CH633537A5 - Derives uraciles et leur procede de fabrication. - Google Patents

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CH633537A5
CH633537A5 CH959178A CH959178A CH633537A5 CH 633537 A5 CH633537 A5 CH 633537A5 CH 959178 A CH959178 A CH 959178A CH 959178 A CH959178 A CH 959178A CH 633537 A5 CH633537 A5 CH 633537A5
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CH
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dioxopyrimidine
fluoro
carboxylate
ethyl
compound according
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Application number
CH959178A
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Koichi Matsumura
Osamu Miyashita
Hiroshi Shimadzu
Naoto Hashimoto
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
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    • A61P31/12—Antivirals
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Description

L'invention se rapporte à de nouveaux dérivés fluoro-uraciles.
Elle concerne plus particulièrement des dérivés fluoro-uraciles 50 présentant un atome de fluor et un groupe ester en position 5, et un groupe alcoylidène- ou cycloalcoylidèneaminooxy en position 6 du noyau uracile.
Les dérivés fluoro-uraciles selon l'invention sont des composés utiles, qui prolongent la durée d'existence des animaux atteints de 55 tumeurs et possèdent une activité antivirale.
L'invention a pour but d'obtenir des dérivés fluoro-uraciles et de fournir des procédés de fabrication de tels dérivés.
D'autres buts de l'invention ressortent de la description ci-après.
L'invention a pour objet un composé ayant la formule suivante:
'C00R. p., o-e=c( 2":
Ri'
représente un radical alcoylidène dans lequel R2 et R3 sont de où Rj représente un groupe alcoyle inférieur, et
633537
4
=C
/N \
r;
représente un radical alcoylidène dans lequel
R2 et R3 sont de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur pouvant être substitué, au choix, par un phényle, un noyau phényle ou un noyau aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant S, N ou O, à condition que R2 et R3 ne soient pas les deux de l'hydrogène, ou un radical cycloalcoylidène ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, auquel un noyau benzénique peut être éventuellement condensé.
Les groupes alcoyles inférieurs Rj, R2 et R3 peuvent être les mêmes ou différents, et peuvent être, par exemple, un groupe alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, propyle, i-propyle, butyle, sec.-butyle, etc.). En outre, les groupes alcoyles, respectivement R2 et R3, peuvent avoir plus de 4, et jusqu'à 6 atomes de carbone (par exemple pentyle, i-pentyle, hexyle). R2 et R3, respectivement, tel un groupe alcoyle, peuvent être substitués par un phényle (par exemple benzyle ou phénéthyle). Les noyaux aromatiques à 5 ou 6 chaînons, hétéro S, N et O, tels que représentés par R2 ou R3, peuvent être par exemple le furyle, le thiényle ou le pyridyle. Comme exemples du groupe cycloalcoylidène ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, comme représenté par r?
./ \
r;
on peut mentionner les groupes cyclohexylidène, cyclopentylidène et cyclobutylidène, et un noyau benzénique peut être condensé à un tel groupe cycloalcoylidène afin de former, par exemple, un groupe indanylidène, benzocyclohexylidène ou fluorénylidène.
Le composé (I) selon l'invention peut être obtenu, par exemple, suivant la méthode ci-après.
Il peut être produit en faisant réagir un composé de formule:
[Ru étant comme défini précédemment: R4—CO étant un reste acide carboxylique (groupe acyle)], avec un composé de formule:
HO—N=C
/S
1
\ /
r;
R2 et R3 étant, respectivement, comme précédemment définis.
Comme exemples de R4, on peut mentionner des alcoyles inférieurs, tels que des groupes méthyle et éthyle, mono-, di- et tri-halogénoalcoyles inférieurs (par exemple mono-, di- et trichloro-méthyle, trifluorométhyle) et phényle.
Conformément au composé (II), le composé (III) peut être utilisé en une quantité appropriée comprise entre 1 et environ 2 équivalents molaires.
La réaction peut être effectuée à une température appropriée, allant de la température correspondant au refroidissement à la glace jusqu'à environ 100°C.
Cette réaction peut être effectuée dans un solvant approprié, tel qu'une cêtone (par exemple l'acétone ou la méthyléthylcétone), un ester (par exemple l'acétate d'éthyle ou l'acétate de butyle), un éther
(par exemple le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le 1,2-diméthoxy-éthane), ou le diméthylformamide, ou un mélange convenable de tels solvants.
La réaction est parfois plus avantageusement conduite en pré-5 sence d'un catalyseur, tel qu'une amine tertiaire (par exemple Pyridine picoline, triéthylamine ou diméthylaniline).
Le composé (I), préparé de la manière précitée, peut être isolé et purifié suivant des méthodes traditionnelles, telles que concentration, extraction par solvants, Chromatographie et recristallisation, io Le composé (I) peut se présenter suivant plusieurs stéréo-isomères, tels que des isomères géométriques et des isomères optiques, en raison de la présence d'atomes de carbone asymétriques aux positions 5 et 6, et du groupe alcoylidèneaminooxy. Il est bien entendu que chacun de ces isomères ainsi que leur mélange entrent 15 dans le cadre de l'invention.
Le composé (II) peut être préparé, par exemple, par fluoration d'un composé de formule:
HN
CO OR
1
(IV)
(n)
'W H
25
Ri étant défini comme précédemment, en présence de R4—COOH.
La fluoration peut être effectuée au moyen d'un agent de fluoration. Comme exemples d'un tel agent de fluoration, on peut mentionner les hypofluorites fluorosulfurés (par exemple penta-30 fluorosulfurefluorite), les hypofluorites fluoroalcoylés inférieurs contenant 1 à 6 atomes de carbone (par exemple trifluorométhyl-hypofluorite, perfluoropropylhypofluorite, perfluoroisopropylhypo-fluorite, perfluoroter.-butylhypofluorite, monochlorohexafluoro-propylhypofluorite et perfluoroter.-pentylhypofluorite) et des com-35 posés difluoroxy (par exemple 1,2-difluoroxydifluoroéthane et difluoroxydifluorométhane). Le fluor moléculaire peut être également employé. Lorsqu'on emploie un agent de fluoration, par exemple le fluor moléculaire, on le fait barboter de préférence à travers le système réactionnel, après l'avoir dilué avec un gaz inerte .40 tel que l'azote ou l'argon.
L'agent de fluoration est de préférence le fluor gazeux ou le tri-fluorométhylhypofluorite. Par rapport au composé (IV), l'agent de fluoration peut être utilisé dans une proportion de 1 à environ 10 mol, de préférence 1,2 à 2,5 mol.
45 La température de réaction peut être choisie dans l'intervalle d'environ —78 à +40°C, de préférence d'environ —20 à +30°C.
Le composé (II) ainsi préparé peut être facilement séparé du mélange réactionnel suivant des méthodes connues. De préférence, par exemple, on évapore le solvant sous pression réduite. Le mélange 50 réactionnel comme tel, sans séparation du composé (II), peut être amené à réagir directement avec le composé (III) de manière à obtenir le composé (I).
Le composé de départ (II) peut également être obtenu suivant les étapes de fluoration du composé (IV) en présence d'eau, pour 55 préparer le composé de formule:
0
(V)
COOR
R! étant défini comme précédemment, et acylation de (V) avec un 65 agent acylant, lequel est un dérivé réactif dans la fonction carboxyle de R4-COOH.
La réaction de fluoration du composé (IV) en présence d'eau peut être conduite de la même manière que la fluoration précitée du
5
633 537
composé (IV) en présence de R4—COOH. L'acylation du composé (V) peut être effectuée suivant des méthodes conventionnelles. Par exemple, le composé (V) peut être acylé par un halogénure (par exemple, chlorure ou bromure) ou un anhydride de l'acide carboxylique R4—COOH en présence d'une base organique (par exemple, une amine tertiaire telle que pyridine, triéthylamine, N-méthyl-morpholine ou diméthylaniline).
Le composé (II) ainsi obtenu ne doit pas nécessairement être séparé, mais le mélange réactionnel comme tel peut être amené à léagir avec le composé (III). Bien entendu, (II) peut être préalablement isolé suivant des méthodes connues (par exemple, élimination du solvant par distillation, recristallisation, Chromatographie, etc.).
Les composés (I) selon l'invention inhibent efficacement la croissance des cellules tumorales, par exemple, les séries de cellules cultivées, dérivées de diverses cellules tumorales telles que les cellules KB (cellules cultivées du carcinome humain du nasopharynx), les cellules C-34 (série de cellules cultivées d'une tumeur fibroblaste virogène in vitro, chez la souris) et les cellules AC (cellules astro-cytomes du rat). En outre, les composés (I) manifestent des effets remarquables de prolongation de la durée de vie des souris atteintes de leucémie (P-388, L-1210). Les composés (I) selon l'invention sont donc d'une valeur appréciable. Les composés (I) selon l'invention produisent une inhibition de la croissance de diverses cellules tumorales chez les mammifères (par exemple rats, souris et êtres humains) et une prolongation de la durée de vie de ces mammifères atteints de leucémies.
Les composés (I) selon l'invention peuvent être administrés seuls ou formulés avec des véhiculeurs pharmacologiquement acceptables, des excipients ou des diluants, de façon courante, par exemple en forme de dosages tels que poudres, granulés, sirops anhydres, comprimés, capsules, suppositoires, injections, etc., soit oralement, soit par voie parentérale.
Tandis que le dosage proprement dit dépend de facteurs tels que l'espèce de l'animal, la maladie à traiter, les conditions et la méthode d'administration, il se fera, dans certains cas, à raison de 25 à 800 mg/kg de poids vif par jour, la limite supérieure étant habituellement d'environ 400 mg/kg de poids vif, et, plus couramment, d'environ 200 mg/kg de poids vif, bien qu'il existe des cas où il est bénéfique de s'écarter des valeurs précitées.
Prolongation de la durée de vie de souris atteintes de leucémie L-1210.
I) Méthode d'essai
Des cellules tumorales 1 x 105 sont transplantées par voie intrapé-ritonéale sur des souris BDFj (C57BL/6 x DBA/2), par groupes de 5 animaux et, après 24 h et par la suite, le produit essayé est administré par voie intrapéritonéale ou orale, à raison de 1 à 9 doses, pour déterminer le temps de survie des animaux, en jours. Les résultats sont exprimés par le rapport du temps moyen de survie, en jours, des animaux traités (T), au temps moyen de survie, en jours, des animaux témoins (C), soit T/C%.
2) Résultats d'essai
Composé
Méthode
Dosage
T/C
d'adminis
(mg/kg/d)
(Prolon
tration
gation de la durée de la vie %)
Ethyl 5-fluoro-6-
Orale
200
157
cyclohexylidène-
»
100
134
aminooxy-1,2,3,4,
5,6,-hexahydro-
Intrapéri
200
114
2,4-dioxopyrimi-
tonéale
100
161
dine-5-carboxylate
»
Exemple 1:
On dissout dans 6 ml d'acétone 4,12 g (20 mmol) de méthyl 5-fïuoro-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-car-boxylate, et l'on ajoute, tout en refroidissant avec de la glace, 2,55 g (25 mmol) d'anhydride acétique et 10 ml de pyridine. La réaction est effectuée tout en agitant pendant une nuit, à température ambiante. On ajoute au mélange réactionnel 2,26 g (20 mmol) de cyclo-hexanoneoxime. On agite le mélange à température ambiante pendant 2 h, puis la réaction est conduite à 65° C pendant 3 h. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, et le résidu est soumis à la Chromatographie sur colonne de gel de silice (système de développement au solvant; chloroforme/acétone=85/15, v/v).
On obtient, par la méthode précitée, 4,0 g de méthyl 5-fiuoro-6-cyclohexylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxo-pyrimidine-5-carboxylate; p.f. (point de fusion) 171-175°C (dé-comp.) (recristallisé par l'acétone/chloroforme/hexane).
NMR (DMSO-d6)8:1,66 (6H, singlet large), 1,9-2,6 (4H, large à deux pics), 3,82 (3H, s), 5,58 (1H, dxd; après addition de DzO, d, J= 1Hz), 8,97 (1H, large), 11,07 (1H, large).
Analyse élémentaire pour C12H16FN305:
Calculé: C 47,84 H 5,35 N 13,95%
Trouvé: C 47,82 H 5,37 N 13,87%
Exemple 2:
On dissout dans 10 ml d'acétone 8,80 g (40 mmol) d'éthyl-5-fluoro-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-car-boxylate, et l'on ajoute, en refroidissant à la glace, 5,10 g (50 mmol) d'anhydride acétique et 10 ml de pyridine. On fait réagir le mélange à température ambiante pendant une nuit. (On prélève un échantillon du mélange réactionnel, le solvant est séparé par distillation sous pression réduite, et l'on mesure le spectre NMR du résidu, afin de s'assurer qu'on a produit de l'éthyl-6-acétoxy-5-fluoro-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate.)
Spectre NMR (DMSO-d6) S: (en plus des pics attribuables à l'acide acétique, pyridine, etc., restants) 1,24 (3H, t, J=7Hz), 1,93 (3H, s), 4,33 (2H, q, J=7 Hz), 6,28 (IH, q assez large), 9,19 (1H, large), 11,04 ( — 1 H, large).
A ce mélange réactionnel, on ajoute 4,52 g (40 mmol) de cyclo-hexanoneoxime, avec 10 ml de pyridine. Le mélange est chauffé à 60° C pendant 1 h. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, et le résidu est soumis à la Chromatographie sur colonne de gel de silice (développement par solvant; chloroforme/ acétone=87,5/12,5, v/v).
On obtient, par la méthode précitée, l'éthyl 5-fluoro-6-cyclo-hexylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate; p.f. 185-187° C (décomp.) (recristallisé par l'acétone/chloroforme/hexane).
NMR (DMSO-de) 6:1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,56 (6H, singlet large), 1,9-2,6 (4H, large à deux pics), 4,32 (2H, q, J=7Hz), 5,43 (1H, dxd, JHF= 1Hz, JHH= 5Hz), 8,98 (1H, large), 11,07 (1H, large).
Analyse élémentaire pour C13Hi8FN305 :
Calculé: C 49,52 H 5,75 N 13,33%
Trouvé: C49,61 H 5,69 N 13,31%
Exemple 3:
On répète le mode opératoire de l'exemple 2, excepté qu'on utilise 9,04 g (80 mmol) de cyclohexanoneoxime, à la place de 4,52 g (40 mmol) du même réactif. On obtient par cette méthode, 10,5 g d'éthyl 5-fluoro-6-cyclohexylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate.
Exemple 4:
On laisse reposer à température ambiante pendant une nuit une solution préparée à partir de 8,80 g (40 mmol) d'éthyl 5-fluoro-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
633537
6
5,10 g (50 mmol) d'anhydride acétique, 20 ml de pyridine et 10 ml d'acétone. Après addition de 4,38 g (60 mmol) d'acétoxime, le mélange est amené à réagir à 50-60° C pendant 3 h. Le mélange réactionnel est purifié suivant une méthode identique à celle décrite dans l'exemple 1. Par le mode opératoire précité, on obtient 7,40 g d'éthyl 5-fluoro-6-isopropylidèneaminoQxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate; p.f. 173-178°C (décomp.) (recristallisé par l'acétone/chloroforme/hexane).
NMR (DMSO-d6) 8:1,20 (3H, t, J=7Hz), 1,75 (3H, s), 1,77 (3H, s), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 5,42(1H, dxd, JHF= 1Hz, JHh=5Hz), 8,92 (1H, large), 11,02 (1H, large).
Analyse élémentaire pour C10H14FN3Os :
Calculé: C 43,64 H 5,13 N 15,27%
Trouvé: C 43,63 H 5,09 N 15,21%
Exemple 5:
Une solution préparée à partir de 6,60 g (30 mmol) d'éthyl 5-fluoro-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxypyrimidine-5-car-boxylate, 3,27 g (32 mmol) d'anhydride acétique, 10 ml de pyridine et 10 ml d'acétone est abandonnée pendant une nuit à température ambiante. Après addition de 5,22 g (35 mmol) de phénylacétoxime, le mélange est chauffé à 50-60° C pendant 2 h. Le produit de la réaction est purifié suivant une méthode identique à celle décrite dans l'exemple 1. Par le mode opératoire précité, on obtient 7,02 g d'éthyl 5-fluoro-6-phénylisopropylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate; p.f. 135-139°C (recristallisé par l'acétone/chloroforme/hexane).
NMR (DMSO-dô) S: 1,23 (3H, t, J=7Hz), 1,67 (3H, s), 3,37 (2H, s), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 5,50 (1H, dxd, Jhf=0,5Hz, Jhh = 5Hz), 9,03 (1H, large), 11,15 (1H, large).
Analyse élémentaire pour C! 6H18FN305 :
Calculé: C 54,70 H 5,16 N 11,96%
Trouvé: C 54,54 H 4,95 N 11,86%
Exemple 6:
Une solution préparée à partir de 6,60 g (30 mmol) d'éthyl 5-fluoro-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-car-boxylate, 3,27 g (32 mmol) d'anhydride acétique, 10 ml de pyridine et 10 ml d'acétone, est abandonnée pendant une nuit à température ambiante. On ajoute ensuite 7,40 g (35 mmol) de benzylphényl-cétoxime et l'on fait réagir le mélange à 60° C pendant 3 h. Le mélange réactionnel est purifié de la même manière que dans l'exemple 1. Par le mode opératoire précité, on obtient 7,40 g de 5-fiuoro-6-(a,P-diphényl)éthylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate; p.f. 173-175°C (recristallisé par l'acétone/chloroforme).
NMR (DMSO-d6) 8:1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,15 (2H, s), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 5,76 (1H, env. d, J=5Hz), 9,08 (1H, large), 11,20 (1H, large).
Analyse élémentaire pour C2iH2oFN305 :
Calculé: C 61,01 H 4,88 N 10,16%
Trouvé: C 60,90 H 4,70 N 10,03%
Exemple 7:
Une solution préparée à partir de 6,60 g (30 mmol) d'éthyl-5-fluoro-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-car-boxylate, 3,27 g (32 mmol) d'anhydrate acétique, 10 ml de pyridine et 10 ml d'acétone est abandonnée pendant une nuit à température ambiante. On ajoute ensuite 5,15 g (35 mmol) de 1-indanoneoxime, et l'on fait réagir le mélange à 60° C pendant 3 h. Le mélange réactionnel est purifié de la même manière que dans l'exemple 1. Par le mode opératoire précité, on obtient 3,38 g d'éthyl 5-fluoro-6-(l-indanylidène)aminooxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine ; p.f. 190-193°C (décomp.) (recristallisé par l'acétone/chloroforme/hexane).
NMR (DMSO-d6) 8:1,23 (3H, t, J=7Hz), 2,56-3,10 (4H, m large), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 5,57 (1H, dxd, Jhf=0,5Hz, Jhh=5Hz), 7,40 (4H, large), 9,00 (1H, large), 11,10 (1H, large).
Analyse élémentaire pour C16H16FN305. H20:
Calculé: C 52,32 H 4,94 NI 1,44%
Trouvé: C 52,70 H 4,34 N 11,33%
Exemple 8:
Une solution préparée à partir de 8,80 g (40 mmol) d'éthyl-5-fluoro-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-car-boxylate, 4,60 g (45 mmol) d'anhydride acétique, 10 ml de pyridine et 10 ml d'acétone est abandonnée à température ambiante pendant une nuit. On ajoute ensuite 8,46 g (60 mmol) de méthyl-2-thiényl-cétoxime, et l'on fait réagir le mélange à 60° C pendant 3 h. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, et le résidu est purifié comme dans l'exemple 1. Par le mode opératoire précité, on obtient 6,68 g d'éthyl 5-fluoro-6-(a-2-thiényl)éthylidène-aminooxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxy-late; p.f. 201-204°C (décomp.) (recristallisé par l'acétone/chloroforme/hexane).
NMR (DMSO-d6) 8:1,20 (3H, t, J=7Hz), 2,20 (3H, s), 4,31 (2H, q, J=7Hz), 5,62 (1H, d, J=5Hz; après addition de D20, s), 7,0-7,8 (3H, m), 9,00 (1H, large), 11,17 (1H, large)
Analyse élémentaire pour C13HI4FN305S:
Calculé: C 45,48 H 4,11 N 12,24%
Trouvé: C 45,33 H 4,04 N 12,22%
Exemple 9:
Une solution préparée à partir de 4,62 g (21 mmol) d'éthyl 5-fluoro-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-car-boxylate, 2,25 g d'anhydride acétique, 10 ml de pyridine et 10 ml d'acétone, est abandonnée à température ambiante pendant une nuit. On ajoute ensuite 3,3 g (24,2 mmol) de méthyl 4-pyridylcétoxime, et l'on fait réagir le mélange au bain-marie, à environ 90° C pendant 3 h.
Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est purifié comme dans l'exemple 1. Par le mode opératoire précité, on obtient 6,1 g d'éthyl-5-fluoro-6-(a-4-pyridyl)-éthylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate.
NMR (DMSO-d6) 8:1,20 (3H, t, J=7Hz), 2,16 (3H, s), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 5,75 (1H, dxd, Jhf=0,5Hz, Jhh=5Hz), 7,50-8,55 (4H, m), 9,10 (1H, large), 11,27 (1H, large).
Exemple 10:
Dans un mélange de 12,5 ml de pyridine et 6,5 ml d'acétone, on dissout 5,5 g d'éthyl 5-fluoro-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate et, avec addition de 3,2 g d'anhydride acétique, la solution est agitée pendant une nuit à température ambiante.
On ajoute ensuite 3,9 g de benzaldoxime et 6,5 ml de pyridine, et l'on fait réagir le mélange à température ambiante pendant 1 h et à 50° C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est ensuite concentré et dissous dans environ 100 ml d'acétate d'éthyle. La solution est lavée à l'eau, séchée et concentrée à sec, ce qui fournit une huile orange pâle. Ce produit huileux est soumis à la Chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant de développement; benzène/acétone = 10/1, v/v). Par le mode opératoire précité, on obtient 2,1 g d'éthyl 5-fluoro-6-benzylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate sous la forme d'une poudre cristalline blanche; p.f. 198-199°C (décomp.).
Spectre NMR (DMSO-d6) 8:1,24 (3H, t, J=7Hz), 4,34 (2H, qua., J=7Hz), 5,64 (1H, dxd, J= 1Hz, 4 Hz), 7,36-7,80 (5H, m), 8,40 (1H, s), 9,03 (1H, large), 11,15 (1H, large).
Analyse élémentaire pour C14Hl4FN305 :
Calculé: C 52,02 H 4,37 N 13,00%
Trouvé: C 52,18 H 4,21 N 13,12%
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
633537
Exemple 11:
Dans 200 ml d'acide acétique, on dissout 1,84 g (10 mmol) d'éthyl l,2,3,4-tétrahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate, et l'on fait barboter un gaz mixte à 15% fluor/azote v/v) à travers la solution, à une température de 20-25° C. Après avoir introduit 1,5 équivalent molaire de fluor, la solution est agitée à cette température pendant 1 h supplémentaire. L'acide acétique est séparé par distillation sous pression réduite et le solvant résiduel est encore évaporé sous vide pour obtenir 3,0 g d'éthyl-5-fluoro-6-acétoxy-l,2,3,4,5,6-tétrahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate brut, sous la forme d'une huile visqueuse.
Spectre NMR (DMSO-dfi) S : (en plus des pics attribuables à l'acide acétique) 1,24 (3H, t, J=7Hz), 2,11 (3H, s), 4,35 (2H, q, J=7Hz), 6,21 (1H, dxd, J=5,5Hz et 2Hz; après addition de D20, d, J=2Hz), 9,13 (1H, large), 11,3 (1H, large).
On dissout l'huile précitée dans une petite quantité d'acétone et l'on ajoute une solution de 2,26 g (20 mmol) de cyclohexanoneoxime dans 5 ml de pyridine. Le mélange est agité à température ambiante pendant 1 h, et chauifé à 60° C pendant une autre heure. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est chromatographié comme dans l'exemple 2. Par le mode opératoire précité, on obtient 2,6 g d'éthyl 5-fluoro-6-cyclohexylidèneaminooxy-
I,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate. Les composés (I) ci-après peuvent être préparés de la même manière que précédemment décrit, et suivant les méthodes indiquées dans les exemples précédents:
éthyl 5-fluoro-6-isobutylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate;
éthyl 5-fluoro-6-(a-méthyl)butylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexa-hydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate;
éthyl 5-fluoro-6-(a-méthyl)propylidèneaminooxy-l ,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate;
éthyl 5-fluoro-6-(a-méthyl)pentylidèneaminooxy-l ,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate.
Exemple 12:
On mélange de l'éthyl 5-fluoro-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate (6,60 g, 30 mmol), de l'anhydride acétique (3,27 g, 32 mmol), de la pyridine (10 ml) et de l'acétone (10 ml), et on laisse reposer une nuit à la température ordinaire (18-23°C). On ajoute à ce mélange de la cyclobutanoneoxime (3,82 g, 45 mmol) et de la pyridine (5 ml), et l'on chauffe à 60° C pendant 2 h. Les matières volatiles sont ensuite éliminées sous pression réduite et la masse restante est chromatographiée sur colonne de gel de silice, avec chloroforme/acétone=85/15 (v/v) pour donner 4,78 g d'éthyl 5-fluoro-6-cyclobutylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxo-pyrimidine-5-carboxylate; p.f. 188-189° C (recristallisé par l'acétone/chloroforme/hexane).
Spectre NMR (dans DMSO-d6) S: 1,18 (3H, t, J = 7Hz), 1,7-2,3 (2H, m), 2,5-3,1 (4H, m), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 5,32 (1H, dxd, J = 1Hz et 5Hz; après addition de D20, d, J= 1Hz), 8,90 (1H, large),
II,00 (1H, large).
Analyse élémentaire pour Q [H^F^O; :
Calculé: C 46,00 H 4,91 N 14,63%
Trouvé: C 45,85 H 4,80 N 14,85%
Exemple 13:
Suivant un mode opératoire identique à celui de l'exemple 2 ou 12, on prépare les composés ci-après, à partir des produits initiaux correspondants:
a) Ethyl5-fluoro-6-cyclopentylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexa-hydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate; p.f. 170-171°C (recristallisé par l'acétone/chloroforme/hexane).
Spectre NMR (dans DMSO-d6) 8:1,20 (3H, t, J = 7Hz), 1,5-2,1 (4H, m), 2,1-2,7 (4H, m), 4,27 (2H, q, J=7Hz), 5,36 (1H, dxd, J=5Hz et 1Hz, après addition de D20, d, J = 1Hz), 8,90 (1H, large), 11,0 (1H, large).
Analyse élémentaire pour C12Hi6FN305 :
Calculé: C 47,85 H 5,35 N 13,95%
Trouvé: C 47,72 H 5,18 N 14,06%
b) Ethyl 5-fluoro-6-[a-(2-furyl)éthylidène]aminooxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate; p.f. 196-197°C (recristallisé dans l'acétone/chloroforme/hexane)
Spectre NMR (dans DMSO-dtì) 8:1,22 (3H, t, J=7Hz), 2,06 (3H, s), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 5,60 (1H, dxd, J= 1Hzet 5Hz; après addition de D20, d, J = 1Hz), 6,57 (1H, dxd, J= 1Hz et 3Hz), 6,82 (IH, d, J = 3Hz), 7,77 (1H, d, J= 1Hz), 9,07 (1H, large), 11,13 (1H, large).
Analyse élémentaire pour C13H14FN306:
Calculé: C 47,71 H 4,31 N 12,84%
Trouvé: C 47,54 H 4,15 N 12,91%
c) Ethyl6-éthylidèneaminooxy-5-fluoro-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate (mélange à quantités presque égales d'isomères E et Z); p.f. 128-129°C.
Spectre NMR (dans DMSO-d6) 8:1,18 (3H, t, J = 7Hz), 1,70 et 1,73 (total 3H, d+d, J=5,5Hz), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 5,41 (1H, m), 7,01 et 7,52 (total 1H, q+q, J=5Hz), 8,93 (1H, large), 11,02 (1H, large).
Analyse élémentaire pour C9Hi2FN305 :
Calculé: C 41,38 H 4,63 N 16,09%
Trouvé: C 41,38 H 4,57 N 16,08%
d) Ethyl 5-fluoro-6-a,a-diphénylméthylidèneaminooxy-
1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate ; p.f. 184-185° C.
Spectre NMR (dans DMSO-d6) 8:1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 5,58 (1H, d, J=4,5Hz), 7,33 (10H, large), 9,35 (1H, large), 11,53 (1H, large).
Analyse élémentaire pour C20H18FN3O5 :
Calculé: C 60,15 H 4,54 N 10,52%
Trouvé: C 60,00 H 4,43 N 10,63%
e) Ethyl 5-fluoro-6-a,a-diisobutylméthylidèneaminooxy-
1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate; p.f. 145-146°C.
Spectre NMR (dans DMSO-d6) 8: 0,83 ( 12H, d large, J=5Hz), 1,24 (3H, t, J=7Hz), 1,67-2,0 (6H, m), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 5,38 (1H, dxd, J=4,5Hzet 1Hz), 8,83 (1H, large), 10,97 (1H, large)
Analyse élémentaire pour C16H26FN305 :
Calculé: C 53,47 H 7,29 NI 1,69%
Trouvé: C 53,61 H 7,39 NI 1,47%
f) Ethyl 5-fluoro-6-(E)-hexylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexahy-dro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate; p.f. 128-129° C.
Spectre NMR (dans DMSO-d6) 8:0,6-1,75 (12H, m), 1,83-2,38 (2H, m), 4,26 (2H, q, J = 7Hz), 5,34 (1H, dxd, J=5Hz et 1Hz), 7,46 (1H, t, J = 5,5Hz), 8,83 (1H, large), 10,75 (1H, large).
Analyse élémentaire pour C13H20FN2O5 :
Calculé: C 49,21 H 6,35 N 13,24%
Trouvé: C 49,17 H 6,37 N 13,23%
g) Ethyl 5-fluoro-6-(Z)-hexylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexa-hydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate.
Spectre NMR (dans DMSO-dô) 8: presque superposable avec celui de l'isomère E, excepté que le signal à 8 7,46 (1H, t), dans le cas de ce dernier composé, est déplacé vers 8 6,89 (1H, t, J = 5,5Hz).
Exemple 14:
Dans une suspension de 5,0 g d'éthyl l,2,3,4-tétrahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate dans 100 ml d'acide acétique, on fait passer un mélange gazeux de fluor/azote = 1/3 (v/v), sous une
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
633537
8
agitation suffisante, à environ 18-25° C, jusqu'à disparition de l'absorption UV à 270 nm due à la pyrimidine de départ. On utilise environ 1,55 équivalent molaire de fluor. Le solvant est ensuite séparé et éliminé sous pression réduite pour donner un solide blanc, lequel est trituré avec du toluène et rassemblé par filtration, pour obtenir, après séchage sous vide, 4,9 g d'éthyl 6-acétoxy-5-fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate, sous la forme d'un solide blanc cristallin; p.f. 128-135° C.
Spectre NMR (dans DMSO-d6) 8:1,25 (3H, t, J=7Hz), 2,11 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7Hz), 6,19 (1H, dxd, J=2Hz et 5,5 Hz), 9,13 (1H, large), 11,33 (1H, large).
On dissout ce composé 6-acétoxy (2,62 g) dans un mélange de 2,5 ml d'acétone et 5 ml de pyridine. On ajoute à la solution 4,529 g de cyclohexanoneoxime, et l'on chauffe la solution à 60° C pendant 1 h. Les solvants sont évaporés sous pression réduite, et le résidu est chromatographié sur gel de silice avec chloroforme/acétone= 87,5/12,5 (v/v) pour donner 2,65 g d'éthyl-6-cyclohexylidène-aminooxy-5-fluoro-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate.
Exemple de référence 1
Dans 400 ml d'eau, on met en suspension 15,04 g (80 mmol) de méthyl 1,2,3,4-tétrahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate mono-hydraté, et l'on agite vigoureusement la suspension à température ambiante. On fait ensuite passer un gaz mixte de fluor et d'azote (1:3, v/v), à un débit d'environ 45 ml/min pendant 6,6 h, tout en refroidissant éventuellement avec de l'eau pour empêcher que la température de réaction s'élève au-delà de 28° C (consommation de fluor: 1,95 équivalent molaire).
Le mélange réactionnel étant refroidi, le fluorure d'hydrogène est neutralisé par addition de 15,6 g de carbonate de calcium suivie de l'addition de 5,2 g de sulfite acide de sodium. On sépare les produits insolubles par filtration, et le filtrat est concentré sous pression réduite et séché sous vide, ce qui permet d'obtenir 23,7 g de poudre.
On ajoute à cette poudre 500 ml d'acétone, on sépare les produits insolubles par filtration, et l'acétone est séparée par distillation sous pression réduite. Le résidu est soumis à la Chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant de développement; acétone/chloroforme = 1/3, v/v). Par le mode opératoire précité, on obtient 13,0 g de méthyl 5-fluoro-6-hydroxy-l ,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxo-pyrimidine-5-carboxylate; p.f. 171-172°C.
Spectre NMR (DMSO-d6) 8:3,80 (3H, s), 4,90 (1H, m: après addition de deutêrium, d, JHF=4Hz), 7,13 (1H, d, J=5Hz), 8,53 (1H, large), 10,85 (1H, large).
Analyse élémentaire pour C6H7FN2Os :
Calculé: C 34,96 H 3,42 N 13,59%
Trouvé: C 35,07 H 3,41 N 13,58%
Exemple de référence 2:
Dans 200 ml d'eau, on met en suspension 920 mg d'éthyl 1,2,3,4-tétrahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate et, sous intense agitation à température ambiante, on fait barboter à travers la suspension 5 un gaz mixte de fluor (25 v/v%) et d'azote. Le produit de départ se dissout en temps voulu pour fournir une solution homogène.
Lorsque 2,6 équivalents molaires du gaz précité sont introduits, on mesure le spectre d'absorption ultraviolet du mélange réactionnel. La réaction est achevée lorsqu'on ne décèle plus la présence de 10 produit de départ n'ayant pas réagi.
Le mélange réactionnel est agité avec 1,10 g de carbonate de calcium pendant un certain temps, puis on sépare par filtration les matières insolubles. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite, ce qui fournit un résidu solide blanc. Ce produit solide est 15 mis en suspension dans 50 ml d'acétone, on sépare les insolubles par filtration, et la solution d'acétone est soumise à la Chromatographie sur gel de silice (solvant de développement, chloroforme contenant 1,5 v/v% de méthanol). La fraction riche en composé recherché est concentrée sous pression réduite, ce qui fournit un solide blanc. Ce 20 dernier est recristallisé par le méthanol/chloroforme/hexane, ce qui donne 561 mg de prismes incolores d'éthyl-5-fluoro-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate; p.f. 163-615°C.
Spectre NMR (DMSO-d6) 8:1,22(3H, t, J=7Hz), 4,28(2H, q, 25 J=7Hz), 4,93(1H, dxd, JHF=3Hz, J=5Hz; après addition de deutêrium, d, Jhf-3Hz), 6,3(1H large), 8,48(1H, large), 10,80(1H, large).
Analyse élémentaire pour C7H9FN2Os :
30 Calculé: C 38,19 H 4,12 N 12,73%
Trouvé: C 37,90 H 3,94 N 12,87%
Exemple de référence 3 :
Dans 200 ml d'acide acétique, on dissout 850 mg (5,0 mmol) de 35 méthyl l,2,3,4-tétrahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylateet, à 18-19°C, on fait barboter à travers la solution un mélange gazeux de 10% de fluor et N2 (v/v). Après introduction de 23,2 mmol de fluor, le solvant est séparé par distillation sous pression réduite, et le résidu est dissous dans un mélange de 5 ml d'acétone et 20 ml de benzène. 4o La solution est passée sur colonne de gel de silice (10 g), et l'élution est effectuée au benzène/acêtone=4/l (v/v). L'éluat (environ 150 ml) est concentré à sec sous pression réduite. Par le mode opératoire précité, on obtient 1,00 g de méthyl 6-acétoxy-5-fluoro-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate, sous la forme d'un 45 solide jaune pâle.
Spectre NMR (DMSO-d6): 8 2,08 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,23 (1H, dxd, J=6Hz et 2Hz) ; après addition de deutêrium, d, J=2Hz), 9,10 (1H, large), 11,33 (1H, large).

Claims (25)

  1. 633 537
    2
    REVENDICATIONS 1. Composé, caractérisé en ce qu'il présente la formule suivante :
    0
    -F
    •COOR1
    0-N=C.
    -fK 6 >
    où Ri représente un groupe alcoyle inférieur, et
    =C
    / \
    R,"
    R,-
    représente un radical alcoylidène dans lequel représente un radical alcoylidène dans lequel
    R2 et R3 sont de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur pouvant être substitué par un phényle ou bien ils représentent un noyau phényle ou un noyau aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant S, N ou O, à condition que R4 et R3 ne soient pas les deux de l'hydrogène, ou un radical cycloalcoylidène ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, auquel un noyau benzénique est éventuellement condensé.
  2. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que
    Rr
    =C
    / \
    r;
    représente un radical alcoylidène dans lequel
    R2 et R3 sont de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, un benzyle, un phényle, un thiényle, un pyridyle ou un furyle, à condition que R2 et R3 ne soient pas les deux de l'hydrogène, un radical cycloalcoylidène ayant de 4 à 6 atomes de carbone, ou un indanylidène. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que
    R-
    =C
    / \
    •2v r.;
    représente un radical alcoylidène dans lequel R2 et R3 sont de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, un benzyle, un phényle, un thiényle ou un furyle, à condition que R2 et R3 ne soient pas les deux de l'hydrogène, un cyclobutylidène, un cyclopentylidène, un cyclo-hexylidène, ou un indanylidène.
  3. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que
    ./
    " \ /
    r;
    représente un radical alcoylidène dans lequel R2 et R3 sont de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, à condition que R2 et R3 ne soient pas les deux de l'hydrogène, ou un radical cycloalcoylidène ayant de 4 à 6 atomes de carbone.
  4. 5. Méthyl 5-fluoro-6-cyclohexylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexa-hydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate, en tant que composé selon la revendication 1.
  5. 6. Ethyl 5-fluoro-6-cyclohexylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexa-hydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate, en tant que composé selon la revendication 1.
  6. 7. Ethyl 5-fluoro-6-isopropylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexa-hydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate, en tant que composé selon la revendication 1.
  7. 8. Ethyl 5-fluoro-6-phénylisopropylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate, en tant que composé selon la revendication 1.
  8. 9. Ethyl 5-fluoro-6-(a,P-diphényl)éthylidèneaminooxy-
    5 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate, en tant que composé selon la revendication 1.
  9. 10. Ethyl 5-fluoro-6-(l-indanylidène)aminooxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate, en tant que composé selon la revendication 1.
    io 11. Ethyl 5-fluoro-6-(a-2-thiényl)éthylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate, en tant que composé selon la revendication 1.
  10. 12. Ethyl 5-fluoro-6-(a-4-pyridyl)éthylèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate, en tant que composé
    15 selon la revendication 1.
  11. 13. Ethyl 5-fluoro-6-benzylidèneaminooxy-I,2,3,4,5,6-hexa-hydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate, en tant que composé selon la revendication 1.
  12. 14. Ethyl 5-fluoro-6-isobutylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexa-
    20 hydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate, en tant que composé
    selon la revendication 1.
  13. 15. Ethyl 5-fluoro-6-(a-méthyl)butylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate, en tant que composé selon la revendication 1.
    25 16. Ethyl5-fluoro-6-(a-éthyl)propylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate, en tant que composé selon la revendication 1.
  14. 17. Ethyl 5-fluoro-6-(a-méthyl)pentylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate, en tant que composé
    30 selon la revendication 1.
  15. 18. Ethyl 5-fluoro-6-cyclobutylidèneammooxy-l,2,3,4,5,6-hexa-hydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate, en tant que composé selon la revendication 1.
  16. 19. Ethyl 5-fluoro-6-cyclopentylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexa-
    35 hydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate, en tant que composé
    selon la revendication 1.
  17. 20. Ethyl 5-fluoro-6-[a-(2-furyl)éthylidène]aminooxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate, en tant que composé selon la revendication 1.
    io 21. Ethyl 6-éthylidèneaminooxy-5-fluoro-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate, en tant que composé selon la revendication 1.
  18. 22. Ethyl 5-fluoro-6-a,a-diphénylméthylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate, entant
    45 que composé selon la revendication 1.
  19. 23. Ethyl 5-fluoro-6-a,a-diisobutylméthylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate, en tant que composé selon la revendication 1.
  20. 24. Ethyl 5-fluoro-6-(E)-hexylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexa-
    50 hydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate, en tant que composé
    selon la revendication 1.
  21. 25. Ethyl 5-fluoro-6-(Z)-hexylidèneaminooxy-l,2,3,4,5,6-hexa-hydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylate, en tant que composé selon la revendication 1.
    55 26. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un composé selon la revendication 1, et un véhiculeur pharmacologiquement acceptable.
  22. 27. Procédé de fabrication d'un composé ayant la formule suivante:
    où Rj représente un groupe alcoyle inférieur et
    3
    633537
    =c
    / \
    représente un radical alcoylidène dans lequel R2 et R3 sont de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur pouvant être substitué par un phényle ou bien ils représentent un noyau phényle ou un noyau aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant S, N ou O, à condition que R2 et R3 ne soient pas les deux de l'hydrogène; ou un radical cycloalcoylidène ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, auquel un noyau benzénique peut être éventuellement condensé, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule:
    O-CO-R/
    où Ri est défini comme précédemment ; R4—CO — est un résidu acide carboxylique,
    avec un composé ayant la formule:
    HO—N=C
    /2Xi
    I
    \ /
    Râ
    ou
    R,\
    =C
    / \
    r;
    est défini comme précédemment.
  23. 28. Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce que
    =C
    /N
    I
    \ /
    r;
    où Rj représente un groupe alcoyle inférieur, et
    Rr
    =C
    /
    \
    r;
    l'hydrogène ou un alcoyle inférieur pouvant être substitué, au choix par un phényle ou bien ils représentent un noyau phényle ou un noyau aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant S, N ou O, à condition que R2 et R3 ne soient pas les deux de l'hydrogène; ou un radical cycloalcoylidène ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, auquel un noyau benzénique peut être éventuellement condensé, caractérisé en ce qu'on effectue la fluoration d'un composé ayant la formule:
    S>
    HM
    -CO OR
    1
    (IV)
    0 N'
    H
    15 où R! est tel que précédemment défini,
    en présence d'un acide carboxylique, en vue de fournir un composé de formule:
    0
    (II)
    O-CO-R/
    où Rj est tel que précédemment défini; R4—CO— est un reste acide carboxylique, et en ce qu'on fait réagir le composé de formule (II) avec un composé de formule:
    HO—N=C
    /S
    I
  24. \ ./ R3
    (III)
    35
    OU
    y \
    \ /
    Râ
    est tel que précédemment défini.
    représente un radical alcoylidène dans lequel R2 et R3 sont de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, un benzyle, un phényle, un thiényle, un pyridyle ou un furyle, à condition que R2 et R3 ne soient pas les deux de l'hydrogène, un radical cycloalcoylidène ayant de 4 à 6 atomes de carbone, ou un indanylidène.
  25. 29. Procédé de fabrication d'un composé ayant la formule:
    (I)
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5913780A (ja) * 1982-07-13 1984-01-24 Takeda Chem Ind Ltd フルオロウラシル誘導体および抗腫瘍剤
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3277092A (en) 1963-05-02 1966-10-04 Hoffmann La Roche 5, 6-substituted dihydro-5-fluoropyrimidines
US3360523A (en) * 1964-06-17 1967-12-26 Du Pont 3, 5, 6-substituted hydrouracils
US3406023A (en) * 1966-10-31 1968-10-15 Du Pont Herbicidal method
US3954758A (en) * 1970-05-27 1976-05-04 Pcr, Inc. Process for fluorinating uracil and derivatives thereof
CH553195A (de) * 1971-03-19 1974-08-30 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung neuer 2,6-dichlor-benzaldoximo-(s-triazinyl-(6))-aether.
US3987045A (en) * 1971-05-03 1976-10-19 Basf Aktiengesellschaft Disperse dyes based on isoindolene derivatives
US3954759A (en) * 1972-07-13 1976-05-04 Pcr, Inc. Process for preparation of 6-substituted 5-fluorouracil derivatives
DE2401619C2 (de) * 1974-01-14 1986-04-03 Kailash Kumar Prof. Dr. 2359 Lentföhrden Gauri Fungistatisch wirksame Uracilderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2602175B2 (de) * 1975-01-22 1978-05-03 Asahi Kasei Kogyo K.K., Osaka (Japan) 1 -Alkanoyl-5-fluor-uracilderivate und ihre Verwendung
US4071519A (en) * 1975-11-05 1978-01-31 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated 1-Carbamoyl-5-fluorouracil derivatives
US4080455A (en) * 1975-12-16 1978-03-21 Taisho Pharmaceutical Company Limited 5-Fluoropyrimidin-4-one compositions

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