CH653021A5 - Derives piperidino, piperazino et homopiperazino, n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant. - Google Patents

Derives piperidino, piperazino et homopiperazino, n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant. Download PDF

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CH653021A5
CH653021A5 CH2230/82A CH223082A CH653021A5 CH 653021 A5 CH653021 A5 CH 653021A5 CH 2230/82 A CH2230/82 A CH 2230/82A CH 223082 A CH223082 A CH 223082A CH 653021 A5 CH653021 A5 CH 653021A5
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phenylthio
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CH2230/82A
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Jean-Francois Ancher
Patrick Guerret
Michel Langlois
Jacky-Versailles Tisne
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Delalande Sa
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Description

La présente invention concerne des dérivés pipéridiniques,. pipéraziniques et homopipéraziniques, N-substitués par un
653021
groupe hétérocyclique du type benzimidazole, indole, purine ou benzotriazole, leur procédé de préparation et composition thérapeutique les contenant.
Plus précisément, les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule:
agent basique tel que le carbonate de potassium ou la triéthyl-amine, avec les composés de formule:
r
■\
5 HN
Ar -
v /
V— t PL
X - R
(III)
(I)
(CH2>n dans laquelle:
- le couple (X, n) prend l'une des valeurs suivantes: (N, 1), (N, 2), (CH, 1);
- R représente:
• un atome d'hydrogène,
• un groupe alkylcarbonyle ou alkyloxycarbonyle où le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte de 1 à 5 atomes de carbone,
• un groupe hétérocyclique -carbonyle dans lequel l'hété-rocycle est un noyau furyle, thiényle, tétrahydrofuryle, pyridyle ou [(méthylthio-2) oxadiazole-l,3,4,yle]-5,
• un enchaînement benzoyle, triméthoxy-3,4,5 cinnamo-yle, allyloxycarbonyle, (méthyl-2 propène-1 yl-3) oxycar-bonyle, benzyloxycarbonyle ou phénoxycarbonyle, ou
• un groupe phénylthio, excepté dans les cas où X représente le groupe CH; et
- Ar représente l'un des noyaux suivants: benzimidazol-yl-4(7); (alkyl-2) benzimidazolyl-4(7) dans lequels le reste alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone; (phényl-2) benz-imidazolyl-4(7); (benzyl-2) benzimidazolyl-4(7); purinyl-6, excepté dans le cas où le couple (X, R) prend la valeur (N, H); benzotriazolyl-4(7); indolyl-7; indolyl-4, mais ce uniquement dans le cas où le couple (X, n) prend la valeur (N, 1).
L'invention concerne également les sels d'addition d'acides organiques ou minéraux des dérivés de formule (I).
Parmi ces dérivés selon l'invention, on citera en particulier ceux pour lesquels l'ensemble (X, n, R) prend la valeur (N, 1, H) et Ar représente un groupe benzimidazolyl-4(7); benzo-triazolyl-4(7), indolyl-4 et indolyl-7.
La présente invention a également pour objet des procédés de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels.
Ainsi:
A) Les composés de formule (I) pour lesquels Ar représente le noyau benzimidazolyl-4(7), l'ensemble (X, n) prend la valeur (N, 1), (N, 2) ou (CH, 1) et R a les mêmes significations que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois prendre les valeurs (N, H) et (N, phénylthio), sont obtenus selon un procédé qui consiste en une réduction cyclisante par l'hydrogène en présence d'acide formique, de préférence en autoclave, à température ambiante et en présence de palladium sur charbon à 10%, des composés de formule:
(II)
io dans laquelle n, X et R ont les mêmes significations que dans la formule (II).
Les composés de formule (III) sont quant à eux soit déjà connus, soit préparés selon les méthodes classiques décrites dans la littérature.
15 B) Les composés de formule (I) pour lesquels Ar représente les noyaux: (alkyl-2) benzimidazolyl-4(7) dans lequel le reste alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, (phényl-2) benzimidazolyl-4(7) ou (benzyl-2) benzimidazolyl-4(7), l'ensemble (X, n) prend la valeur (N, 1), (N, 2) ou (CH, 1) et R a 20 les mêmes significations que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois prendre les valeurs (N, H) et (N, phénylthio), sont obtenus par cyclisation des composés de formule:
Or
NH NH
/ \ N X- R
Mch2>„
(IV)
30
dans laquelle n, X et R ont les mêmes significations que dans la formule (II), de préférence en solution alcoolique (éthanol par exemple), avec les chlorhydrates des imidates de formule:
35
R ^
Rl \
NH
OEt
(V)
40 dans laquelle R, représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe benzyle.
Les composés de formule (IV) sont obtenus par hydrogénation, de préférence en milieu alcoolique et en présence de palladium sur charbon à 10%, des composés de formule (II). 45 C) Les composés de formule (I) pour lesquels Ar représente le noyau purinyl-6, l'ensemble (X, n) prend la valeur (N, 1), (N, 2) ou (CH, 1) et R a les mêmes significations que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois prendre les valeurs (N, H) et (N, phénylthio), sont obtenus par con-50 densation, de préférence dans le n-butanol, des composés de formule (III) avec la chloro-6 purine.
D) Les composés de formule (I) pour lesquels Ar représente le noyau benzotriazolyl-4(7), l'ensemble (X, n) prend la valeur (N, 1), (N, 2) ou (CH, 1) et R a les mêmes significations 55 que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois prendre les valeurs (N, H) et (N, phénylthio), sont obtenus par condensation des composés de formule (IV) avec un nitrite de métal alcalin tel que le sodium, de préférence en milieux aqueux et en présence d'acide acétique.
60
dans laquelle n, X, R ont les mêmes significations que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois prendre la valeur (N, H) ou (N, phénylthio).
Les composés de formule (II) sont obtenus par condensation de la chloro-3- nitro-2 aniline, de préférence en solution dans un solvant organique, tel que par exemple le DMF, l'a-cétronitrile, l'acétone, un alcool, le toluène et en présence d'un
65
E) Les composés de formule (I) pour lesquels Ar représente le noyau indolyl-7, l'ensemble (X, n) prend la valeur (N, 1), (N, 2) ou (CH, 1) et R a les mêmes significations que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois prendre les valeurs (N, H) et (N, phénylthio), sont obtenus par réduction cyclisante par l'hydrogène - de préférence en milieu acétate d'éthyle, en présence de palladium sur charbon à 10% et en autoclave - des composés de formule:
653 021
(VI)
5 CH3C0-
9-
NH.
(X)
dans laquelle X, n et R ont les mêmes significations que dans la formule (III).
Les composés de formule (VI) sont obtenus par condensation des composés de formule (III) avec le chloro-3 nitro-2 phénylacétonitrile, obtenu quant à lui par action du cyanure de sodium, de préférence en milieu alcoolique, sur le bromo-méthyl-1 nitro-2 chloro-3 benzène.
F) Le composé de formule (I) pour lequel Ar représente le noyau indolyl-4, l'ensemble (X, n) prend la valeur (N, 1) et R représente l'atome d'hydrogène, est obtenu par hydrogé-nolyse - de préférence en milieu éthanolique et en présence de palladium sur charbon à 5% - du composé de formule (I) de structure particulière:
Le composé de formule (X) quant à lui est obtenu par réduction cataly tique en présence de palladium sur charbon à io 10%, en milieu éthanolique, du composé de formule:
8"
15 CH^O-fl I
(XI)
— N\ / ~
(la)
obtenu par aromatisation par un ferricyanure de méthal alcalin tel que le potassium, notamment en milieu aqueux, de l'in-doline de formule:
fV Q - COO^J)
(VII)
HN
20 qui est obtenu par acétylation par l'anhydride acétique de la nitro-4 indoline. Cette dernière est préparée par une synthèse en 3 stades et qui consiste à traiter le dinitro-2,6 toluène par le paraformaldéhyde en présence d'éthylate de sodium, en solution dans le DMSO, puis à traiter le (dinitro-2,6) phényl-2 25 éthanol ainsi obtenu par le sulfure de sodium, en présence de bicarbonate de sodium, en solution dans l'eau et le méthanol et enfin à cycliser l'(amino-2 nitro-6) phényl-2 éthanol obtenu par l'acide bromhydrique à 48%.
G) Les composés de formule (I) pour lesquels Ar repré-30 sente le noyau benzimidazolyl-4(7), (alkyl-2) benzimidazol-yl-4(7) dans lequel le reste alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, (phényl-2) benzimidazolyl-4(7), (benzyl-2) benz-imidazolyl-4(7), purinyl-6, benzotriazolyl-4(7) ou indolyl-7 et l'ensemble (X, n, R) prend la valeur (N, 1, H) ou (N, 2, H), 35 sont obtenus:
- soit par coupure par l'acide bromhydrique de préférence à 48% des composés de formule (I) de structure particulière:
40
Cette dernière est obtenue par hydrolyse acide, notamment à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N, du composé de formule:
Ar,
-1/ \ -
\_ /
fru
COOEt
(Ib)
(C<yn
45
CH^O-N
w
M N - COO
■^O
(VIII)
obtenu par condensation, dans le DMF et en présence de tri-éthylamine, du chloroformiate de benzyle avec le composé de formule:
dans laquelle n prend la valeur 1 ou 2 et A^ représente les groupes cités immédiatement ci-dessus,
- soit par coupure par la baryte [Ba(OH)2] aqueuse de formule (Ib),
50 les composés de formule (Ib) étant préparés conformément aux procédés exposés aux points A) à E) ci-dessus.
H) Les composés de formule (I) pour lesquels l'ensemble (X, n, R) prend la valeur (N, 1, phénylthio) ou (N, 2, phénylthio) sont obtenus par condensation de la N-phénylthio-55 phthalimide avec les composés de formule (I) de structure particulière:
ch3CO-N
N- H
Ar - N N - H
(IX) «o \ /
(CHA
(le)
dans laquelle n prend les valeurs 1 ou 2 et Ar a les mêmes si-lui-même obtenu par condensation, dans le butoxy-éthanol, 65 gnifications que dans la formule (I).
en présence de carbonate de potassium et de fluorure de po- Les composés de formule (le) sont obtenus conformément tassium, du chlorhydrate de bis-chloroéthylamine avec le au protocole décrit aux paragraphes G) et F) ci-dessus, composé de formule: I) Les composés de formule (I) de structure particulière:
653021
6
/ \ - (benzoyl-4 pipérazino-l)-3 nitro-2 aniline (Point de fu-
Ar - N N - COR sion: 190 °C)
V f (Id) - [(tétrahydrofuranoyl-2)-4 pipérazino-1]-3 nitro-2 ani-
( QH ) line (Point de fusion: 156 °C)
2 n s - (nicotinoyl-4pipérazino-l)-3 nitro-2 aniline (Point de fusion: 188 °C)
dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la for- - (carbéthoxy-4 homopipérazino-l)-3 nitro-2 aniline mule (I) et R2 représente un groupe alkyle ou alkyloxy dans (Huile)
lesquels le reste alkyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone, — (carbéthoxy-4 pipéridino)-3 nitro-2 aniline (Point de fu-
un noyau phényle, furyle, thiényle, pyridyle, tétrahydro- io sion: 77 °C)
furyle, [(méthylthio-2) oxadiazole-1,3,4 yle]-5 ou triméth- 2ème stade: maléate du (carbéthoxy-4 pipérazino-l)-4 (7) oxy-3,4,5 styryle ou un groupe allyloxy, (méthyl-2 propène-1 benzimidazole (I)
yl-3) oxy, phénoxy ou benzyloxy, déjà obtenus selon les pro- On laisse agiter pendant deux heures, en autoclave, à tem-
tocoles décrits aux paragraphes A) à E) ci-dessus peuvent éga- pérature ambiante et sous pression d'hydrogène une suspen-lement être obtenus, selon la nature de R2, par condensation îs sion de 7 g de (carbéthoxy-4 pipérazino-l)-3 nitro-2 aniline des composés de formule (le) avec les chlorures d'acide (ou (II) obtenue au stade précédent et de 1,4 g de palladium sur chloroformiates) ou les anhydrides d'acide, respectivement de charbon à 10% en suspension à 50% dans l'eau, dans 200 ml formule: d'acide formique à 99%. Puis on ajoute 4 ml d'acide chlorhy-
drique 11 N et porte au reflux pendant deux heures et trente R2 COC1 (XII) ou 20 minutes. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'eau, neutralise à l'aide d'ammoniaque, extrait au chlo-(R2C0)20 (Xlla) roforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, éva pore le filtrat, le dissout dans l'acétone et ajoute une solution dans lesquelles R2 a les mêmes significations que dans la for- de 2,6 g d'acide maléique dans 20 ml d'acétone. On filtre le mule (Id), cette condensation étant de préférence effectuée 25 précipité obtenu et le recristallise dans l'éthanol. On isole dans la pyridine ou dans un solvant organique aprotique tel ainsi 4 g du composé attendu.
que le chlorure de méthylène, le DMF ou le THF et en pré- Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspon-
sence de triéthylamine. dants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le
Ainsi que cela a été indiqué plus haut, les sels des dérivés tableau I ci-après et de numéros de code: 2 à 12,14 à 23 et 30. de formule (I) peuvent être formés avec des acides organiques 30
et minéraux. Parmi les acides organiques, on peut citer no- Exemple 2
tamment l'acide maléique et parmi les acides minéraux, on ci- phényl-2 (carbéthoxy-4 pipérazino-l)-4 (7) benzimidazole tera l'acide bromhydrique et l'acide chlorhydrique. (I)
Ces sels peuvent êtres préparés par simple réaction du dé- Numéro de code 28 rivé de formule (I) avec l'acide, tous deux éventuellement en 351er stade: (diamino-2,3 phényl)-4 carbéthoxy-1 pipérazine solution dans un solvant approprié tel que l'acétone ou l'éth- [IV]
anol par exemple. On hydrogène en autoclave, à température ambiante et
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple sous une pression de 150 millibars, pendant 1 h 30 mn, une pour illustrer l'invention. suspension de 5 g de (carbéthoxy-4 pipérazino-l)-3 nitro-2
40 aniline [(II)] et de 0,5 g de palladium sur charbon à 10% dans Exemple 1 100 ml d'éthanol. Puis on filtre, évapore le filtrat et cristallise
(carbéthoxy-4 pipérazino-1)-4 (7) benzimidazole, maléate le résidu dans l'éther éthylique. On isole ainsi 2,8 g du com-(I) posé recherché.
Numéro de code: 13 • Rendement: 63%
1er stade: (carbéthoxy-4 pipérazino-1)-3 nitro-2 aniline (II) 45 • Point de fusion: 107 °C
On porte à reflux pendant 15 heures une suspension de Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspon-
6,9 g de chloro-3 nitro-2 aniline, de 5,7 g de N-carbéthoxy-pi- dants, on obtient les composés de formule (IV) nécessaires à pérazine [(III)] la synthèse des composés de formule (I).
et de 5 g de carbonate de potassium dans 15 ml de D.M.F. 2ème stade: phényl-2 (carbéthoxy-4 pipérazino-1)-4 (7) benz-Puis on verse dans de l'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, 50 imidazole (I)
sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristal- On porte à reflux pendant 30 minutes une solution de Use le résidu dans l'éther isopropylique. On isole ainsi 7 g du 2,7 g de (diamino-2,3 phényle)-4 carbéthoxy-1 pipérazine ob-composé attendu. tenue au stade précédent et de 2,2 g de chlorhydrate de phén-
• Rendement: 69% ylimidate [(V), Ri = C6H5] dans 30 ml d'éthanol. Puis on éva-
• Point de fusion: 110 °C 55 pore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, éva-Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspon- pore le filtrat et cristallise le résidu dans un mélange d'acétate dants, on obtient les composés de formule (II) selon l'inven- d'éthyle et d'éther isopropylique. On isole ainsi 2,6 g du com-tion nécessaires à la synthèse des composés de formule (I) et posé attendu.
notamment les suivants: 60 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspon-
- (acétyI-4 pipérazino-1 )-3 nitro-2 aniline (Point de fu- dants, on obtient les composé de formule (I) figurant dans le sion: 142 °C) tableau I ci-après et de numéros de code: 26 et 27.
- [(méthyl-2) propionyl-4 pipérazino-1]-3 nitro-2 aniline
(Point de fusion: 143 °C) Exemple 3
- [(furoyl-2)-4 pipérazino-1]-3 nitro-2 aniline (Point de 65 (carbéthoxy-4 pipérazino-1)-6 purine (I)
fusion: 155 °C) Numéro de code: 25
- [(thiénoyl-2)-4 pipérazino-1]-3 nitro-2 aniline (Point de On porte à 60 ° C pendant 30 minutes une solution de 1,5 g fusion: 138 °C) de chloro-6 purine et de 3,3 g de N-carbéthoxypipérazine
653 021
[(III)J dans 15 ml de butanol. Puis on filtre, rince à l'éther éthylique, lave le précipité à l'eau et le recristallise dans l'étha-nol. On obtient ainsi 2 g du composé attendu.
Exemple 4
(éthoxycarbonyl-4 pipérazino-1)-4 (7) benzotriazole (I)
Numéro de code: 38
A un mélange de 17 ml d'acide acétique et 35 ml d'eau, on ajoute 7,5 g de (diamino-2,3 phényl)-4 carbéthoxy-1 pipérazino [(IV) obtenue au 1er stade de l'exemple 2], puis on refroidit la solution à 0 °C, ajoute en 30 minutes une solution de 2,3 g de nitrite de sodium dans 7,6 ml d'eau et laisse revenir à température ambiante. Après 2 heures à température ambiante, on neutralise à l'aide d'ammoniaque et filtre. Le filtrat est saturé de chlorure de sodium puis extrait à l'aide de chloroforme. On ajoute le produit obtenu par filtration, à la phase chloroformique, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice (Chromatographie liquide à moyenne pression), l'élution étant réalisée avec de l'acétate d'éthyle. Le produit résultant de cette Chromatographie est ensuite recristallisé dans un mélange éther isopropylique (50%) - alcool isopropylique (50%); on isole ainsi 5,6 g du produit attendu.
suspension de 5,7 g de (benzyloxycarbonyl-4 pipérazino-l)-4 indole [(la), numéro de code: 40] et de 0,6 g de palladium sur charbon à 5% dans 100 ml d'éthanol. Puis on filtre, évapore le filtrat et Chromatographie (Chromatographie liquide à s moyenne pression) le résidu sur une colonne de silice [élution par le mélange CH2C12 (90%) - méthanol (9%) - ammoniaque (1 %)]. Le produit résultant est ensuite sublimé (point de sublimation = 160 °C sous 0,05 mm de Hg). On isole ainsi 2 g du produit attendu.
10
Exemple 7
(benzyloxycarbonyl-4 pipérazino-1)-4 indole (la)
Numéro de code: 40
A une solution portée au reflux de 9,5 g de ferricyanurè de i5 potassium dans 200 ml d'eau, on ajoute 9,5 g de (benzyloxy-carbonyl-4 pipérazino-1)-4 indoline (VII). Puis on laisse à reflux pendant 2 heures et ajoute de nouveau 9,5 g de ferricya-nure de potassium dans 100 ml d'eau. On laisse au reflux 3 heures, puis on filtre et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases 20 organiques sont évaporées et le résidu est chromatographié sur colonne de silice (chromatographié liquide à moyenne pression), l'éluant étant constitué par le mélange acétate d'éthyle) (40%)-n-heptane (60%). On isole ainsi 5,7 g du produit attendu.
25
Exemple 5 (carbéthoxy-4 pipérazino-1)-7 indole (I)
Numéro de code: 29 1er stade: chloro-3 nitro-2 phénylacétonitrile
On laisse agiter 24 heures à température ambiante une solution de 2,2 g de bromométhyl-l nitro-2 chloro-3 benzène et de 0,5 g de cyanure de sodium dans 40 ml d'alcool absolu.
Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et Chromatographie le résidu sur colonne de silice [éluant : n-heptane (75%) - acétate d'éthyle (25%)]. On obtient ainsi 1 g du composé attendu.
• Rendement: 60%
• Point de fusion: 62 °C
• Formule brute: C7H5CIN2O2
• Poids moléculaire: 184,58
2ème stade: (carbéthoxy-4 pipérazino-1)-3 nitro-2 phénylacétonitrile (VI)
On porte à 130 °C pendant 4 heures un mélange de 3 g de chloro-3 nitro-2 phénylacétonitrile obtenu au stade précédent et de 50 ml de N-carbéthoxy pipérazine [(III)]. Puis on jette sur de la glace, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et Chromatographie le résidu sur colonne de silice [éluant : n-heptane (70%) - acétate d'éthyle (30%)]. On obtient 2,6 g du produit attendu.
• Rendement: 50%
• Point de fusion: 85 °C
• Formule brute: Ci5H18N404
• Poids moléculaire: 318,33
3ème stade: (carbéthoxy-4 pipérazino-l)-7 indole (I)
On hydrogène en autoclave, sous une pression de 20 kg et à 80 °C pendant 3 heures, une suspension de 1,9 g de composé de formule (VI) obtenu au stade précédent, et de 0,9 g de palladium sur charbon à 10% dans 60 ml d'acétate d'éthyle. Puis on filtre, évapore le filtrat et chromatographié le résidu sur une colonne de silice [éluant : n-heptane (60%) - acétate d'éthyle (40%)]. On obtient ainsi 1 g du composé attendu.
Exemple 6 Pipérazino-4 indole (I)
Numéro de code: 41
On hydrogène sous pression et température ambiante une
Exemple 8
(benzyloxycarbonyl-4 pipérazino-1)-4 indoline (VII)
On chauffe à 80 °C pendant 3 heures une solution de 30 12,5 gd'acétyl-1 (benzyloxycarbonyl-4 pipérazino-1)-4 indoline (VIII) dans 400 ml d'acide chlorhydrique 1 N. Après refroidissement, on neutralise par l'ammoniaque, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore la phase organique et Chromatographie le résidu sur une colonne de silice (chromatographié li-35 quide à moyenne pression), l'élution étant réalisée par le mélange acétate d'éthyle/heptane (60/40). On obtient ainsi 9,4 g (Rendement = 81%) du produit attendu (huileux).
Spectre de RMN S ppm (CDC13) = 7,35, s et 5,2, s (7 H: 40 COOCH2QH5) 7,0, m et 6,25, m (3 H aromatiques) 3,55, m / \
et 2,9, m (12 H: N^j et -CH2-CH2-)
Exemple 9
Acétyl-1 (benzyloxycarbonyl-4 pipérazino-l)-4 indoline « (VIII)
A une solution refroidie à 0 °C de 13 g d'acétyl-1 pipérazino-4 indoline (IX) dans 450 ml de D.M.F., on ajoute 23 ml de triéthylamine, puis 11 ml de chloroformiate de benzyle. On agite à température ambiante pendant 20 minutes puis on 50 évapore le solvant, reprend la résidu dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle, décante, sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est chromatographié sur une colonne de silice (chromatographié liquide à moyenne pression), l'élution étant réalisée par le mé-55 lange acétate d'éthyle/n-heptane (50/50). On isole ainsi 13 g (Rendemant = 70%) du produit attendu.
• Point de fusion: 150 °C
• Formule brute: C22H25N203
• Poids moléculaire: 365,44
60
Exemple 10
Acétyl-1 pipérazino-4 indoline (IX)
A une solution portée au reflux de 15,1 g de chlorhydrate de bis-chloréthylamine dans 400 ml de butoxyéthanol, on 65 ajoute 11,8 g de carbonate de potassium, puis 5 g de fluorure de potassium, puis 14,8 g d'amino-4 acétyl-1 indoline (X). On laisse au reflux pendant 9 heures, puis on évapore le solvant et Chromatographie le résidu sur une colonne de silice (chroma-
653 021
tographie liquide à moyenne pression), l'élution étant réalisée par le mélange chloroforme (93%) - méthanol (6,5%) - ammoniaque (0,5%). On ìsole ainsi 4,3 g (Rendement = 21 %) du produit attendu.
• Point de fusion: 160 °C
• Formule brute: Q4H19N3O
• Poids moléculaire: 245,32
Exemple 11
Acétyl-1 amino-4 indoline (X)
On hydrogène sous une pression de 40 kg d'hydrogène et à une température de 80 °C, une suspension de 20 g d'acétyl-1 nitro-4 indoline (XI) et de 4 g de palladium sur charbon à 10% dans 600 ml d'éthanol. Puis on filtre, évapore le filtrat. On obtient un produit cristallisé qui correspond au composé attendu.
• Point de fusion: 178 °C
• Rendement: ~ 100%
• Formule brute: CioH12N20
• Poids moléculaire: 176,21
Exemple 12
Acétyl-1 nitro-4 indoline (XI)
On dissout 35 g de nitro-4 indoline dans 100 ml d'anhydride acétique, puis dilue à l'aide d'éther isopropylique et filtre le précipité obtenu qui correspond au composé attendu.
• Point de fusion: 143 °C
• Rendement: ~ 100%
• Formule brute:C10H]0N2O3
• Poids moléculaire: 206,20
Exemple 13
nitro-4 indoline
On porte au reflux pendant 15 heures un mélange de 42 g d'(amino-2 nitro-6) phényl-2 éthanol dans 500 ml d'acide bromhydrique à 48%. Puis on dilue par 2 litres d'eau, filtre, neutralise la phase aqueuse à l'aide d'ammoniaque, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice (chromatographié liquide à moyenne pression), l'élution étant effectuée par le mélange d'acétate d'éthyle/n-heptane (85/15). On obtient ainsi 8,2 g de bromo-7 nitro-4 indoline (Point de fusion = 112 °C), puis 14,2 g de nitro-4 indoline (Point de fusion = 105 °C).
Nous noterons ici que la bromo-7 nitro-4 indoline acéty-lée selon l'exemple 12 puis hydrogénée selon l'exemple 11 conduit également à l'acétyl-1 amino-4 indoline (X).
glace, neutralise à l'aide d'acide chlorhydrique, filtre, extrait la phase aqueuse à l'aide d'acétate d'éthyle et ajoute à la phase organique le précipité obtenu lors de la filtration. On sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On chromato-5 graphie le résidu sur une colonne de silice [chromatographié liquide à moyenne pression - éluant : heptane/acétate d'éthyle (90/10)]. On obtient ainsi 77 g du produit attendu.
• Rendement: 87%
• Point de fusion: 68 °C
10 • Formule brute: C7H8N2O5
• Poids moléculaire: 212,16
Exemple 16
(pipérazino-1)-4 benzimidazole, tribromhydrate (I) 15 Numéro de code: 1
On chauffe à 110 °C pendant 3 heures une solution de 1,5 g de composé de formule (I), de numéro de code 13, préparé à l'exemple 1, dans 60 ml d'acide bromhydrique à 48%. Puis on évapore le solvant sous vide, cristallise le résidu dans 20 l'éthanol et le filtre. On isole 2 g du composé attendu.
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code 32 à 37,39 et 42 figurant dans le tableau I ci-aprs.
25 Exemple 17
dichlorhydrate du pipérazino-4 (7) benzotriazole (I) Numéro de code: 39
On porte au reflux pendant 2 heures une solution de 3,6 g d'(éthoxy-carbonyl-4 pipérazino-1)-4 (7) benzotriazole [(I), 30 numéro de code 38] dans 200 ml de baryte 0,5 N. Puis on rajoute 200 ml de baryte (0,5 N), laisse 2 heures au reflux et rajoute à nouveau 50 ml de baryte (0,5 N) et laisse 3 heures au reflux. Après refroidissement, on neutralise par barbotage de gaz carbonique dans le milieu réactionnel, puis on filtre, éva-35 pore le filtrat, dissout le précipité de filtration et le résidu dans le chlorofome, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Ce résidu est chromatographié sur une colonne de silice [chromatographié liquide à moyenne pression - éluant : mélange chlorure de méthyle (80%) / méthanol (19%) / am-40 moniaque (1%)]. Le produit ainsi isolé est ensuite cristallisé dans le minimum d'éthanol. On obtient ainsi 1,55 g de produit que,l'on dissout à chaud dans 50 ml d'éthanol. On ajoute 4 ml d'éthanol chlorhydrique 8 N et filtre le précipité obtenu. On obtient ainsi 1,21 g du produit attendu.
45 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé (I) de numéros de code 1,32 à 37 et 42 figurant dans le tableau I.
Exemple 14 (amino-2 nitro-6) phényl-2 éthanol On chauffe à 55-60 °C une solution de 53 g de (dinitro-2,6) phényl-2 éthanol dans 600 ml de méthanol, puis on introduit une solution de 216 g de sulfure de sodium et de 67,2 g de bicarbonate de sodium dans 750 ml d'eau. On laisse 1 heure à 60 °C, puis dilue par 2 litres d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient ainsi 42,1 g (Rendement = 92%) du produit attendu (cristallisé).
• Point de fusion: 92 °C
• Formule brute: C8H10N2O3
• Poids moléculaire: 182,18
Exemple 15 (dinitro-2,6) phényl-2 éthanol
A une solution de 76 g de dinitro-2,6 toluène dans 400 ml de DMSO, on ajoute 12,6 g de paraformaldéhyde, puis 28,5 g d'éthylate de sodium. On laisse agiter à température ambiante pendant 96 heures, puis verse le milieu réactionnel sur 2 kg de
Exemple 18
50 (phénylthio-4 pipérazino-1 )-4 (7) benzimidazole (I)
Numéro de code: 24
On chauffe au reflux pendant 4 heures une suspension de 6,1 g de composé de formule (I), de numéro de code 1 et préparé à l'exemple 16 et de 8,4 g de N-phénylthiophthalimide 55 dans 300 ml de benzène et 30 ml d'éthanol. Puis on refroidit à 10 °C, filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, filtre, évapore le filtrat et Chromatographie le résidu sur une colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle). On obtient 2,9 g de composé après cristallisation dans l'éther éthylique.
60
Exemple 19
(n-pentanoyl-4 pipérazino-1)-4 (7) benzimidazole (I)
Numéro de code: 5
A une solution refroidie à 0 °C de 5,2 g de composé de for-65 mule (I) de numéro de code 1 et préparé à l'exemple 16, dans 100 ml de D.M.F., on introduit en 10 mn 9,5 ml de triéthyl-amine et laisse en contact 30 mn, puis on ajoute en 15 mn, 1,9 ml de chlorure de l'acide n-pentanoique et on laisse en contact
653 021
1 heure et 30 mn. Puis on verse dans de l'eau glacée, extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans un mélange éther isopropyli-que-alcool isopropylique (50:50). On isole ainsi 1,1 g du composé attendu.
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et de numéros de code 2 à 4,6 à 23,38 et 40.
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O T3
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O
•o o •o o
T3
Tableau I (suite)
Numéro Ar- ' \ Forme Formule brute de ~N X~R
Code \—( CH )
2 n
8 -O"C0"O base CI8H18N4O ' H.1
9 do. . -i^^N)-C0-<^~^ do. C16H20N4O2
10 do. -0-C°^ do" C17H17N5O
11 do. do- C23H26H4O4
0 . DMe
R-rN
12 do. "O"C0"^^SCH3 do- C15H16N602S
JL/ /—\
13 Vii—-1^ ^N-COOEt maléate Ci8H22N406
H
substitution en ^(7)
r\ -C00E
14 do. -N^yN-COOEt do. C19H24N406
/~\
15 do. -N^ ^N-COQCHg base C13H,6N402
/*~\
16 do. -N ^N-COO^V do. CI5H18N402
17 do. do" Ci6H2oN402
Poids- Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE molé- de ment culaire fusion e c)
306,36 230 52
300,35 220 35
307,35 204 46
422,47 219 50
344,39 170 45
390,39 173 45
404,41 157 70
260,29 144 56
286,33 160 71
300,35 142 77
%
C
H
N
Cai.
70,56
5,92
18,29
Tr.
70,42
6,10
18,28
Cai.
63,98
6,71
18,66
Tr.
63,76
6,76
18,87
Cai.
66,43
5,58
22,79
Tr.
66,41
5,49
22,51
Cai.
65,38
6,20
13,26
Tr.
65,66
6,28
13,15
Cai.
52,31
4,68
24,40
Tr.
52,06
4,65
24,34
Cai.
55,38
5,68
14,35
Tr.
55,47
5,80
14,25
Cai.
56,42
5,98
13.86
Tr.
56,57
6,05
13,85
Cai.
59,98
6,20
21,53
Tr.
59,83
6,10
21,43
Cai.
62,92
6,34
19,57
Tr.
62,84
6,24
19,44
Cai.
63,98
6,71
18,66
Tr.
63,78
6,82
18,92
Tableau I (suite) / \
Numéro Ar- -M X-R Forme Formule brute
^—(CH_)
Code 2 n
—V / \
18 — -N N-COO-^ base C15H20N4O2
substitution en J}(7)
/—\
19 do. -N N-COOC^IL do. C16H22N402
w 1 yt|
20 do. -r/ y;-coo-j_. do. C16H22N402
21 do. -iQ-COOY d°' ci6H22N402
-ìf^-COQ^Q do. C19H2oN402
22 do.
/—\
23 do. -N^N-COO-0 do. CI8H18N402
r~\
25 Uj-Vi/ /N-COOEt do. C12H16N602
h
24 do. "I{ /"S~0 do< CI7H18N4S
Poids moléculaire
288,34
Point de fusion co
159
Rendement
(0/
67
ANALYSE ELEMENTAIRE % C H N
Cal. Tr.
62,48 6,99 62,40 7,12
19,43 19,64
302,37
302,37
302,37
110
209
160
68
65
45
Cal. Tr.
Cal. Tr.
63,55 7,33
63,63 7,13
63,55 7,33
63,75 7,32
18,53 18,76
18,53 18,70
Cal. 63,55 7,33 18,53 Tr. 63,49 7,51 18,34
336,38
322,36
153
197
51
64
Cal. 67,84 5,99 16,66
Tr.
Cal. Tr.
67,58 5,91 16,92
67,06 5,63 66,85 5,70
17,38 17,46
310,41
145
31
Cal. 65,77 5,85 18.05 Tr. 65,66 5,73 17.74
276,30
>260
71
Cal. 52,16 5,84 30,42 Tr. 51,99 5,77 30,56
Tableau I (suite) Numéro Arde
Code
■N X-R V-(CH„)
2 n
Forme
Formule brute
26
substitution »n '4 |(7)
o -COOEt chlorhydrate C15H2iClN402
27
28
-ni 3
W 2
•■substitution en H |(7) '■I
Vf
29
.N'
I V
^ubr.titution on H (7)
ÇU
do.
do.
do.
base do.
do.
C21H24N4O2
C20H22N4O2
C15H19N3O2
30
Substitution en 4(7)
-»TV
\ f
COOEt do.
C15H19N3O2
32
Substitution en U(7)
/ \ \7H
base hydratée
C,2H16N4 + 0,7% H20
Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE
molé- de ment % C H N
culaire fusion (%)
(°C)
324,81 202 55
364,43 158 55
350,41 171 73
273,23 154 60
Cal. 55,46 6,52 17,25
Tr. 55,16 6,39 17,43
Cal. 69,21 6,64 15,38
Tr. 69,26 6,85 15,64
Cal. 68,55 6,33 15,99
Tr. 68,76 6,46 16,02
Cal. 65,93 7,01 15,38
Tr. 65,95 7,13 15,08
273,23 168
47
Cal. 65,93 7,01 15,38 Tr. 65,78 7,06 15,47
217,81 206
32
Cal. 66,17 7,49 25,72 Tr. 66,09 7,65 25,29
Tableau I (suite) Numéro Arde
Code
33
34
littori on 1.1(7)
-N X-n Forme
V.c'a. >n
-N N-H base \ /
do.
do.
Formule brute c13h18n4
C14H20N4
35
36
37
38
Substitution ■ en.'1(7)
n
1 ■ H ■ Substitution en '-1(7)
substitution en 4(7)
N
"\r^
tS
substitution en 4(7)
do.
-/""Y,,
w.
î-î-h base hydratée base dichlor-hydrate hydraté
/—v
-N N-COOEt base \ !
c,5h22N4 + 0,7% h20
c12h16n4
ci7H20c12n4 + 0,7% h20
Ci3H17N502
Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE
molé- de ment % C H N
culaire fusion (°/
(#C)
230,31 212 43
244,33 266 70
Cal. 67,79 7,88 24,33
Tr. 67,50 8,18 24,06
Cal. 68,82 8,25 22,93
Tr. 68,67 8,39 22,63
260,18
148
48
Cal. 69,24 8,60 21,54 Tr. 69,06 8,48 21,43
216,80
190
45
Cal. 66,48 7,44 25,85 Tr. 66,75 7,26 26,05
353,72 >266
53
Cal. 57,72 5,78 15,84 Tr. 57,73 5,86 15,18
275,31 158 73
Cal. Tr.
56,71 6,22 56,80 6,32
25,44 25,74
Tableau I (suite) Numéro Arde
Code
-N X-R \—(CH_)
2 n
Forme
39
40
'N^
N -/~~VH
Y ' w substitution en 4(7)
I
H
-N N-
"*0
diHCl base
41 do.
42
N /
Çcp -O»
do.
do.
Formule brute C10H15C12N5
C20H21N3O2
C12H15N3 Ci2H15N3
Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE molé- de ment % C H N
culaire fusion ( °C)
276,17 196 57
335,38 135 62
201,26 208 58
201,26 174 29
Cal. 43,39 5,47 25,36 Tr. 43,77 5,45 25,62
RMN: 5 ppm (CDC13) = 8,2, m (NH); 7,35, s, 7, m (10 H aromatiques); 5,2, s (CH2-0); 3,7 et 3,2
(N*~ >J~)
Cal. 71,61
Tr. 71,45
Cal. 71,61 7,51 20,88
Tr. 71,49 7,71 20,89
15
653 021
Les dérivés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acide ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des activités pharmacologiques en particulier dans le domaine cardiovasculaire, notamment comme antihypertenseurs.
L'activité antihypertensive a été mise en évidence par administration par voie orale des composés selon l'invention chez des rats S.H.R. (génétiquement hypertendus). L'enregistrement de la pression artérielle est effectuée à l'aide d'un appareil APELAB-BP recorder 8002 -, et un compteur électromécanique permet une lecture directe de la fréquence cardiaque. Les mesures sont effectuées aux temps 0 heure, 2 heures, 4 heures, 6 heures et 24 heures, après administration des composés étudiés.
La toxicité aiguë est évaluée par voie i.v. chez la souris selon la méthode de MILLER et TAINTER décrite dans Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57,261, (1944).
Pour illustrer l'invention, les résultats obtenus avec quel-5 ques composés selon l'invention rassemblés dans le tableau II ci-après, tableau dans lequel les symboles AHY, APA et AFC ont les significations suivantes:
AHY = % rats dont la pression artérielle baisse d'une valeur supérieure ou égale à 20% de la valeur initiale ou est ra-io menée à une valeur inférieure à 150 mm de Hg,
APA = % de variation de la pression artérielle de l'ensemble des animaux testés par rapport à la pression initiale,
AFC = % de variation de la fréquence cardiaque de l'ensemble des animaux testés par rapport à la fréquence initiale.
Tableau II
No. de code
Toxicité aiguë
Activité antihypertensive (rat S.H.R.)
des composés
(souris)
Dose
Temps
AHY
APA AFC
selon l'inven
DL 50 en
(mg/kg/p.o.
tion testés mg/kg/i.V.
1
125
50
4
100
- 29
0
6
71
- 19
0
24
28
- 9
-
7
3
à 200(0%)
50
2
28
- 15
5
4
14
- 8
5
6
57
- 14
■
1
24
43
- 9
-
4
7
à 200 (0%)
50
2
100
- 31
—
5
4
86
- 23
-
11
6
86
- 23
—
8
24
0
- 2
—
9
12
0% à 1000 (p.o.)
50
2
100
- 43
_
12
4
100
- 38
-
13
6
86
- 30
6
24
43
- 18
13
13
160
50
2
100
- 40
•
2
4
100
- 35
0
6
86
- 34
0
24
28
- 14
-
5
17
à 200(0%)
50
2
100
- 26
+
8
4
33
- 15
+
8
6
67
- 21
+
3
24
33
- 11
0
21
195
50
2
86
- 27
_
7
4
71
- 23
+
3
6
100
- 25
+
1
24
14
- 6
-
6
24
0% à 1000 (p.o.)
50
2
71
- 21
+
2
4
100
- 23
0
6
57
- 19
0
24
14
- 0
-
3
653 021
16
1 uuieuu 11 ( ouuej
Nò. de code
Toxicité aiguë
Activité antihypertensive (rat S.H.R)
des composés
(souris)
Dose
Temps
AHY
APA
AFC
selon l'inven
DL 50 en mg/kg/p.o.)
tion testés mg/kg/i.V.
25
à 200(0%)
50
2
57
- 21
+ 2
4
42
- 22
+ 7
6
61
- 20
+ 2
24
0
- 3
+ 15
26
200
50
2
100
- 30
- 9
4
100
- 26
- 5
6
86
- 22
- 2
24
14
- 8
+ 2
30
185
50
2
42
- 15
- 2
4
28
- 18
- 3
6
70
- 23
- 2
24
56
- 21
- 4
39
96
25
4
80
- 26
- 7
6
100
- 34
- 5
24
40
- 17
+ 5
41
35
10
2
86
- 38
0
4
100
- 46
- 8
6
86
- 27
- 2
24
28
- 19
- 2
42
70
10
2
33
- 15
- 10
4
50
- 25
- 10
6
100
- 29
- 22
24
17
- 19
+ 7
Comme le montre le tableau II, les composés selon l'in- L'invention a enfin pour objet des compositions pharma-
vention, peu toxiques, présentent une activité antihypertensi- ceutiques qui renferment, à titre de princip(s) actif(s), au ve suffisamment intéressante pour permettre leur emploi en moins l'un des médicaments définis ci-dessus en association thérapeutique. avec un support pharmaceutiquement acceptable. Ces com-
La présente demande a ainsi également pour objet l'appli- 45 positions seront normalement administrées par voie orale cation, à titre de médicaments, notamment pour le traitement sous forme de comprimés, dragées, gélules,... à des doses des troubles du système cardiovasculaire et en particulier pouvant aller jusqu'à 500 mg/jour (en une ou plusieurs prises)
comme médicaments antihypertenseurs, les dérivés de formu- de principe actif.
le (I) et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. 50
C

Claims (16)

  1. 653021
    i REVENDICATIONS 1. Dérivés pipéridiniques, pipéraziniques et homopipéra-ziniques répondant à la formule générale:
    Ar - N
    (I)
    ( CH_) 2 R
    dans laquelle:
    - le couple (X, n) prend l'une des valeurs suivantes: (N, 1),(N,2),(CH, 1);
    - R représente:
    • un atome d'hydrogène,
    • un groupe alkylcarbonyle ou alkyloxycarbonyle où le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte de 1 à 5 atomes de carbone,
    • un groupe hétérocyclique-carbonyle dans lequel l'hété-rocycle est un noyau furyle, thiényle, tétrahydrofuryle, pyri-dyle ou [(méthylthio-2) oxydiazole-l,3,4,yle]-5,
    • un enchaînement benzoyle, triméthoxy-3,4,5 cinnamo-yle, allyloxycarbonyle, (méthyl-2 propène-1 yl-3) oxycarbo-nyle, benzyloxycarbonyle ou phénoxy-carbonyle, ou
    • un groupe phénylthio, excepté dans les cas où X représente le groupe CH; et
    - Ar représente l'un des noyaux suivants: benzimidazol-yl-4(7); (alkyl-2) benzimidazolyl-4(7) dans lequel le reste alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone; (phényl-2) benzimi-dazolyl-4(7); (benzyl-2) benzimidazolyl-4(7); purinyl-6, excepté dans le cas où le couple (X, R) prend la valeur (N, H); benzotriazolyl-4(7); indolyl-7; indolyl-4, mais ce uniquement dans le cas où le couple (X, n) prend la valeur (N, 1), ainsi que leurs sels d'addition d'acide.
  2. 2. Dérivés et sels correspondants selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'ensemble (X, n, R) prend la valeur (N, 1, H) et Ar représente un groupe benzimidazolyl-4(7), benzo-triazolyl-4(7), indolyl-4 ou indolyl-7.
  3. 3. Dérivés et sels correspondants selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'ensemble (Ar, X) prend la valeur (benzimidazolyl-4(7), (N), et le couple (R, n) prend l'une des valeurs suivantes: (H, 1), (COCH3,1), (CO—<. , 1),
    (CO -yU, 1) (COC4H9n, 1), (CO-fj , l), ÇO-Q 1),
    (CO-0,1), (CO~Ò> , 1) (CO-Qì 1)
    /Pv
    (co-^r£oaP31) (CO-<_0>-SCH3,I)
    0CH„
    de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels Ar représente le noyau benzimidazolyl-4(7), l'ensemble (X, n) prend la valeur (N, 1), (N, 2) ou (CH, 1) et R a les mêmes significations que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois 5 prendre les valeurs (N, H) et (N, phénylthio), caractérisé en ce qu'il consiste a) en une réduction cyclisante par l'hydrogène en présence d'acide formique des composés de formule:
    (II)
    15
    dans laquelle n, X, R ont les mêmes significations que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois prendre la valeur (N, H) ou (N, phénylthio), puis éventuellement b) à salifier les composés ainsi obtenus.
    20 7. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels Ar représente le noyau: (alkyl-2) benzimidazolyl-4(7) dans lequel le reste alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, (phényl-2) benzimi-dazolyl-4(7) ou (benzyl-2) benzimidazolyl-4(7), l'ensemble 25 (X, n) prend la valeur (N, 1), (N, 2) ou (CH, 1) et R a les mêmes significations que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois prendre les valeurs (N, H) et (N, phénylthio), caractérisé en ce qu'il consiste a) à cycliser les composés de formule:
    N X- R
    McfO ri n
    (IV)
    35 NH2 Nh'2
    dans laquelle n, X et R ont les mêmes significations que dans la formule (II) définie à la revendication 6, avec les chlorhy-40 drates des imidates de formule:
    R
    <
    .NH OEt
    (V)
    45
    50
    (COOEt, 1), (COOEt, 2), (COOCH3,1), (COO , 1), (COO , 1), (COO—< , 1), (COOC4H9,1), «
    (COO -f- ,1), (COO^f ,1), (COO ^0,1),
    (COO0,1), (S0,1).
  4. 4. Médicament, en particulier à activité antihypertensive, «0 caractérisé en ce qu'il est constitué par l'un des composés ou sels pharmaceutiquement acceptables objet des revendications 1 à 3.
  5. 5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe(s) actif(s), au moins un composé 65 selon la revendication 1 en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.
  6. 6. Procédé de préparation des composés de formule (I) et dans laquelle Rj représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe benzyle, puis éventuellement b) à salifier les composés ainsi obtenus.
  7. 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels Ar représente le noyau purinyl-6, l'ensemble (X, n) prend la valeur (N, 1), (N,2) ou (CH, 1) et R a les mêmes significations que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois prendre les valeurs (N, H) et (N, phénylthio), caractérisé en ce qu'il consiste a) en la condensation de la chloro-6 purine sur les composés de formule:
    HN
    r
    \
    /X-H
    (III)
    ■(ayn dans laquelle X, n et R ont la même signification que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois prendre la valeur (N, H) ou (N, phénylthio), puis éventuellement b) à salifier les composés ainsi obtenus.
  8. 9. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels Ar représente un noyau benzotriazolyl-4(7), l'ensemble (X, n) prend la valeur (N, 1), (N, 2) ou (CH, 1) et R a les mêmes significations que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois prendre les valeurs (N, H) et (N, phénylthio), caractérisé en ce qu'il consiste a) à condenser les composés de formule (IV) définis à la revendication 7 avec un nitrite de métal alcalin puis éventuellement b) à salifier les composés ainsi obtenus.
  9. 10. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sèls d'addition d'acide, pour lesquels Ar représente le noyau indolyl-7, l'ensemble (X, n) prend la valeur (N, 1), (N, 2) ou (CH, 1) et R a les mêmes significations que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois prendre les valeurs (N, H) et (N, phénylthio), caractérisé en ce qu'il consiste a) en une réduction cyclisante par l'hydrogène des composés de formule:
    - N X - R (dii
    2;n
    (VI)
    dans laquelle X, n et R ont les mêmes significations que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois prendre la valeur (N, H) ou (N, phénylthio), puis éventuellement b) à salifier les composés ainsi obtenus.
  10. 11. Procédé de préparation du composé de formule:
    /T~V_ / \
    (' M M
    N N - COC'
    v_y r\
    (la)
    M -
    N - COO
    (VII)
    puis éventuellement b) à salifier le composé ainsi obtenu.
  11. 12. Procédé de préparation du composé de formule (I) et de ses sels d'addition d'acide, pour lesquels Ar représente le noyau indolyl-4, l'ensemble (X, n) prend la valeur (N, 1) et R représente l'atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste a) à hydrogénolyser le composé de formule:
    (la)
    3 653 021
    dans lequel le reste alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, (phényl-2) benzimidazolyl-4(7), (benzyl-2) benzimid-azolyl-4(7), purinyl-6, benzotriazolyl-4(7) ou indolyl-7 et l'ensemble (X, n, R) prend la valeur (N, 1, H) ou (N, 2, H), carac-5 térisé en ce qu'il consiste a) à traiter les composés de formule:
    10
    Ar - N\ - COOEt \_,/
    ^2 n m
    dans laquelle n prend la valeur 1 ou 2 et Ar! représente les groupes cités immédiatement ci-dessus par la baryte is [Ba(OH)2] aqueuse ou l'acide bromhydrique, puis éventuellement b) à salifier les composés ainsi obtenus.
  12. 14. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels l'ensemble (X, n, R) prend la valeur (N, 1, phénylthio) ou (N, 2, phénylthio), 20 caractérisé en ce qu'il consiste a) à condenser de la N-phényl-thiophthalimide avec les composés de formule:
    Ar
    25
    (le)
    dans laquelle n prend la valeur 1 ou 2 et Ar a les mêmes significations que dans la formule (I), puis éventuellement b) à sali-30 fier les composés ainsi obtenus.
  13. 15. Procédé de préparation des composés de formule (I) de structure particulière:
    35
    Ar - vf - COR_
    Y_ / 2 .'-(CVn
    (Id)
    et de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'il consiste a) à aromatiser par le ferricyanure d'un métal alcalin, l'indo-line de formule:
    40 dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (I) et R2 représente un groupe alkyle ou alkyloxy dans lesquels le reste alkyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone, un noyau phényle, furyle, thiényle, pyridyle, tétrahydro-furyle, [(méthylthio-2) oxadiazole-1,3,4 yle]-5 ou triméth-45 oxy-3,4,5 styryle ou un groupe allyloxy, (méthyl-2 propène-1 yl-3) oxy, phénoxy ou benzyloxy et de leurs sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'il consiste a) à condenser les com» posés de formule (le) définis à la revendication 14, avec les chlorures d'acide ouchloroformiates ou les anhydrides so d'acide, respectivement de formule:
    R2COCl (R2C0)2)0
    (XII) ou paia)
    55
    défini à la revendication 11, puis éventuellement b) à salifier le composé ainsi obtenu.
  14. 13. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels Ar représente le noyau benzimidazolyl-4(7), (alkyl-2) benzimidazolyl-4(7)
    où R2 a la même signification que dans la formule (Id), puis éventuellement b) à salifier les composés ainsi obtenus.
  15. 16. Procédé selon la revendication 9, caractérisé enee que la condensation entre les composés de formule (IV) et le ni-
    60 trite de métal alcalin est réalisée en milieu aqueux et en présence d'acide acétique.
  16. 17. Composé de formule (VII) pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 11.
    65
CH2230/82A 1981-04-24 1982-04-13 Derives piperidino, piperazino et homopiperazino, n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant. CH653021A5 (fr)

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