CH633561A5 - Verfahren zum herstellen eines gold-komplexes. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen eines Gold-Komplexes der Formel IV, das «Auranofin» genannt ist.
Auranofin ist eine oral wirksame therapeutische wirkende Verbindung, die beim Menschen wie ein antiarthritisches Arzneimittel zur Behandlung verwendbar ist (J. Med. Chem. 15, 1095 [1972], US-Patent Nr. 3 635 945).
Das hier beschriebene Synthese-Verfahren erfolgt nach der Gleichung:
CH2CAc
•/VW Y + XAUP(C2HS)3 + M2S —^
II III
In dieser Reaktion ist Brom, Chlor oder Tosyloxy (Toluol-sulfonyloxy), Brosyloxy (p-Bromphenylsulfonyloxy), Triflu-ormethansulfonyloxy oder Mesyloxy (Methansulfonyloxy); 15 Ac ist Acetyl, M ist Kalium oder Natrium und X ist Chlor, Brom oder Iod. Vorzugsweise ist Y Chlor oder Brom.
Die Konfiguration in der 1-Stellung von den Zucker-Ausgangskomponenten ist entweder a oder ß.
Der Fachmann sieht, dass die Verdrängung von einem 2» a-Halogenid die gewünschte ß-Konfiguration liefern wird, die im Auranofin vorhanden ist (SN2). Der Schwefel enthaltende Ester als Ausgangsstoff, wie Tosyloxy, wird andererseits in der ß-Konfiguration sein, da man keine Veränderung in der Konfiguration während der Auranofin erzeugenden 25 Reaktion erwarten kann (SN 1).
Die Reaktion wird vorzugsweise mit annähernd äquimo-laren Mengen des reagierenden 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-a-D-glucopyranosyl-Esters (1), und des reagierenden Gold-tri-äthylphosphin (I) Halogenid (II) durchgeführt, mit Natrium-30 oder Kaliumsulfid (III) in einem Lösungsmittelsystem, in welchem die Reagenzien in Berührung gebracht werden können. Zum Beispiel kann ein inertes System mit 2 Schichten (Organisches Lösungsmittel mit Wasser) verwendet werden. Das meistens gebrauchte organische 35 Lösungsmittel ist ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Tretrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylentetrachlorid oder o-Dichlorbenzol. Andere mit Wasser unmischbare organische Lösungsmittel können auch verwendet werden, wie aromatische Kohlenwasserstoffe z.B. 40 Benzol, Toluol oder Xylol, oder Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan. Im Vergleich mit den halogenierten Kohlenwasserstoffen haben diese einen geringen Vorteil.
Eine andere mögliche Lösung besteht im Zusatz einer Katalysator-Übertragungsphase, wie einem Crown-Äther. 45 Die Reaktionsbedingungen können verändert werden,
aber die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur mit Rühren während einer halben Stunde bis 6 Stunden durchgeführt oder bis die Reaktion vollständig ist. Ein Erwärmen kann bis zur Rückflusstemperatur erfolgen, jedoch ohne 50 merklichen Vorteil, und im Falle von hochsiedenden
Lösungsmitteln kann die Reaktionstemperatur auf etwa 75°C begrenzt werden.
Die Ausgangskomponenten für die Reaktion sind bekannt, z.B. ist ein 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-a-D-glucopyranosyl-Halo-55 genid, wie das Bromid, in Carbohydrate Chemistry, 2. Band, Seite 434 (1963) R. L. Whistler et al., beschrieben. Andere werden in gleicher Weise hergestellt. Typische Tosyl-,
Brosyl-, Trifluormethansulfonyl- und Mesyl-Ester werden z.B. aus 2,3,4,6-Tetra-acetyl-ß-glucose mit den im gleichen 60 Band (Seiten 244-245) beschriebenen allgemeinen Reaktionsmethoden hergestellt. Die Goldtertiär-phosphinhaloge-nide sind in B. M. Sutton et al., J. Med. Chem. 15, 1095 (1972) beschrieben.
Das Reaktionsprodukt wird mit Standardmethoden abge-65 trennt, z.B. wird die organische Schicht abgeschieden, gewaschen und eingedampft, um das gewünschte Rohauranofin zu liefern, welches darauf durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt werden kann.
633561
Es wird vermutet, dass das Alkalimetallsulfid zunächst mit dem Gold-tertiärphosphinhalogenid reagiert, um das Natriumsalz des Gold-thiol-tertiär-phosphins zu erzeugen,
welches seinerseits mit dem Zuckerester reagiert. Bis heute besteht kein auf Erfahrung gegründeter Beweis für diese Reaktionsfolge.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 1,2 g (5 mM) Natriumsulfid-monohydrat in 20 ml Wasser wurde zu einer Mischung von 2,0 g (5 mM) 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-a-D-glucopyranosyl-bromid und 1,7 g (5 mM) Gold-triäthylphosphinchlorid in 20 ml Chloroform und 20 ml Wasser gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 1 St. wurden die Schichten abgetrennt. Die Chloroformschicht wurde gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, um ein öliges Rohauranofin zu liefern. Dieser Stoff wurde auf einer Alu-Säule (Woelm) mit Chloroform chromatographiert, um festes Auranofin zu liefern, welches nachher aus Äthanol-Wasser umkristallisiert wurde, um ein weisses, festes Produkt zu erzeugen.
Schmp.: 99-102°C (a)o (1% Methanol) = -52,4°.
Mit Kaliumsulfid und/oder 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-a-D- , glucopyranosyl Chlorid wird ein gleichartiges Produkt erzeugt. Methylenchlorid kann Chloroform ersetzen.
Beispiel 2
Eine Mischung von 3,4 g (10 mM) Gold-triäthylphosphinchlorid mit 10 mM l-ß-Tosyloxy-2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-glucose und 10 mM Kaliumsulfid in 80 ml Methylenchlorid s und 30 ml Wasser wird bei 0°C während 1 St. und nachher bei Raumtemperatur während 5 St. gerührt. Die organische Schicht wird abgeschieden, gewaschen, filtriert und das Filtrat wird abgedampft, um Rohauranofin zu erzeugen,
welches wie im ersten Beispiel gereinigt wird.
io Wenn man den Mesyloxy- oder Brosyloxy-Ester in äqui-molaren Mengen verwendet, wird das gleiche Produkt erhalten.
Beispiel 3
Eine Chloroformlösung (25 ml) von 1 g (1,5 mM) bis ls (Gold(triäthylphosphin))sulfid (Aust. J. Chem. 19,547 (1966), mit Natriumsulfid und 2 molaren Äquivalenten von Triäthylphosphinchlorid in Chloroform-Wasser hergestellt) und 0,6 g (1,5 mM) 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-a-D-glucopyra-nosyl-bromid wurde bei Raumtemperatur während 48 St. 20 gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft.
Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Benzol-Äther (0-* 50%) gereinigt. Das erhaltene Zwischenprodukt wurde aus Methanol-Wasser kristallisiert, um Auranofin,
25 Schmp. = 109-111°C, (a)o (1% Methanol) = -53,3°, zu erzeugen.
Das Bromid kann auch in Chloroform zur Chloroform-Wasser-Mischung zugegeben werden, um das bis-Sulfid ohne Sulfidabscheidung herzustellen.
B
Claims (4)
- 633561PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zum Herstellen eines Gold-Komplexes der FormelCH-OAcAcOsauf(c2h5)3AcOoac in welcher Ac Acetyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel ch2oacAcOoac in welcher Y Brom, Chlor, Tosyloxy, Brosyloxy, Trifluor-methansulfonyloxy oder Mesyloxy bedeutet, mit Natriumoder Kaliumsulfid und Gold-triäthylphosphin-chlorid, -bromid oder -iodid umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Y a-Brom oder a-Chlor ist.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Gold-triäthylphosphin(I)-chlorid mit 2,3,4,6-Tetra-O-acetylglucopyranosylbromid in einem aus einem haloge-nierten Kohlenwasserstoff und Wasser gebildeten zweipha-sigen Lösungsmittel umgesetzt wird, bis die Reaktion vollständig ist.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass Methylenchlorid verwendet wird.CH-OAcSAuF(C2H.i,IV AcOio Auranofin IVOAC
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