DK150858B - Fremgangsmaade til fremstilling af auranofin - Google Patents

Description

150858

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af auranofin, der anvender en reaktionsdygtig 2,3,4,6-tetra- O-acetylglucopyranosylester, såsom et bromid eller chlorid, sammen med triethylphosphinguldchlorid i nærværelse af et monovalent alkali-5 metalsulfid.

Auranofin er et oralt aktivt terapeutisk middel, der er nyttigt som antiarthritisk middel til mennesker (J.Med.Chem.15, 1095 (1972), U.S. patent nr. 3.635.945).

2

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved krav l's kendetegnende del anførte, repræsenteres ved følgende diagram: CHo0Ac -5- ' " ~

Ac 0 OAc 1 CH-OAc 11 111

K

AcO >- SAuP (C0Hc) _ ^ ^ ^

AcO OAc

Auranofin I denne reaktion er Y brom, chlor, tosyloxy (toluolsulfonyloxy), 5 brosyloxy (p-bromphenylsulfonyloxy), trifluormethansulfonyloxy eller mesyloxy (methansulfonyloxy), Ac er acetyl, M er et monovalent alkali= metal, såsom kalium eller natrium, og X er chlor, brom eller jod. Af bekvemmelighedsgrunde er Y fortrinsvis chlor eller brom, og X er også chlor, brom eller jod.

10

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er fordelagtig sammenlignet med den fra U.S. patent nr. 3.635.945 kendte fremgangsmåde, fordi den er mere miljøvenlig, idet den undgår anvendelse af de ildelugtende mercapto-forbindelser. Desuden er fremgangsmåden ifølge opfindelsen mere øko-15 nomisk.

Konfigurationen i 1-stilling -i sukkerudgangsmaterialerne (I) er vist at være enten α eller β. Fagfolk vil se, at fortrængning af et a-ha= logen vil give den ønskede β-konfiguration, som er til stede i aura= 20 nofin (SN2). De svovlholdige esterudgangsmaterialer, såsom tosyloxy, vil på den anden side være i β-konfiguration, da man ikke kan forvente nogen ændring i konfiguration ved reaktion til dannelse af auranofin (SN1).

Udtrykket "bortgående gruppe" er den, der er defineret i den kendte 3 150858 cleofil gruppe, som i dette tilfælde er triethylphosphinguldthiogrup-pen. Se Organic Chemistry, Morrison og Boyd, 3. udgave (1973). Som o-venfor defineret er den bortgående gruppe et reaktionsdygtigt halogeneller en reaktionsdygtig sulfonyloxy-molekylgruppe skabt under nucleo= fil substitution.

5

Reaktionen udføres mest bekvemt ved at bringe ca. ækvimolære mængder af en reaktionsdygtig 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-oo-D-glucopyranosylester (I), et reaktionsdygtigt triethylphosphinguld(I)halogenid(II) og enten natrium- eller kaliumsulfid (III) til at reagere i et opløsnings-10 middelsystem, hvori reaktionsdeltagerne kan bringes i berøring med hinanden. F. eks. kan der mest bekvemt anvendes et indifferent tofaset system af organisk opløsningsmiddel og vand. Det mest almindeligt anvendte organiske opløsningsmiddel er en halogeneret kulbrinte, såsom tetrachlorkulstof, chloroform, methylendichlorid, ethylentetra= 15 chlorid eller o-dichlorbenzen. Andre med vand ublandbare organiske opløsningsmidler kan også anvendes, såsom benzenoide opløsningsmidler, såsom benzen, toluen eller xylen eller kulbrinter, såsom cyklohexan. Disse giver ringe fordel frem for halogenerede kulbrinter.

20 Betingelserne for reaktionen kan varieres af fagfolk, men mest nyttigt udføres reaktionen ved ca. stuetemperatur under omrøring i fra 1/2 til 6 timer, eller indtil reaktionen er fuldendt. Opvarmning til reaktionens tilbagesvalingstemperatur kan benyttes, men uden nogen udtalt fordel, og hvor det drejer sig om højt kogende opløsningsmidler, kan re-25 aktionstemperaturen begrænses til ca. 75°C.

Udgangsmaterialerne til reaktionen er velkendte, f. eks. er et repræsentativt 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-a-D-glucopyranosylhalogenid, bromi= det beskrevet i Methods in Carbohydrate Chemistry, bind 2, side 434 30 (1963) af R.L. Whistler med flere. Andre fremstilles på lignende måde.

Repræsentative tosyl, brosyl, trifluormethansulfonyl og mesylestere fremstilles f. eks. af 2,3,4,6-tetraacetyl-3-glucose ved de almene reaktionsmetoder, der er beskrevet i samme bind, side 244-245. De ter= tiære phosphinguldhalogenider er beskrevet af B.M. Sutton med flere i 35 J. Med. Chem. 15, 1095 (1972).

Reaktionsproduktet isoleres ved standardmetoder. F. eks. fraskilles det organiske lag, vaskes og inddampes til dannelse af den ønskede rå auranofin, som så kan renses ved kromatografi eller fraktioneret krystallisation.

4 150858 5 Det antages, at alkalimetalsulfidet reagerer i begyndelsen med det tertiære phosphinguldhalogenid til dannelse af natriumsaltet af den tertiære phosphinguldthiol, som på sin side reagerer med sukkeresteren. Der haves dog på dette tidspunkt intet eksperimentelt, bevis for denne trinvise reaktion.

10

De følgende eksempler illustrerer opfindelsen nærmere. Alle temperaturer er i grader Celsius.

Eksempel 1.

15

En blanding af 1,2 g (5 mmol) natriumsulfidmonohydrat i 20 ml vand blev sat til en blanding af 2,0 g (5mmol) 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-a-D-glucopyranosylbromid og 1,7 g (5 mmol) triethylphosphinguld(I)chlo= rid i 20 ml chloroform og 20 ml vand. Efter omrøring ved stuetempe-20 ratur i en time blev lagene adskilt. Chloroformlaget blev vasket, tørret over magniumsulfat, filtreret og filtratet inddampet under reduceret tryk til dannelse af olieagtige rå auranofin. Dette materiale blev ledet over en aluminiumsøjle (Wohlm) under anvendelse af chlo= roform til dannelse af fast auranofin, som så blev omkrystalliseret 25 af ethanol-vand til dannelse af et hvidt fast stof, smeltepunkt 99-102°C [a]p5 (1% methanol) = -52,4°. Udbytte 0,2 g (6%).

Ved i stedet for at anvende kaliumsulfid og/eller 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-a-D-glucopyranosylchlorid fås et lignende produkt. Methylen= 30 chlorid kan benyttes i stedet for chloroform.

Eksempel 2.

En blanding af 3,4 g (10 mmol) triethylphosphinguld(I)chlorid med 10 35 mmol l-3-tosyloxy-2,3,4,6-tetra-0-acetylglucose og 10 mmol kaliumsul= fid i 80 ml methylenchlorid og 30 ml vand omrøres ved 0°C i en time og derefter ved stuetemperatur i 5 timer. Det organiske lag fraskilles, vaskes, filtreres og filtratet inddampes til dannelse af rå auranofin,

Claims (3)

5 150858 Ved i stedet at anvende mesyloxy eller brosyloxyesterne i molært ækvi= valente mængder fås samme produkt. Eksempel 3. i En chloroformopløsning (25 ml) af 1,0 g (1,5 mmol) bis[(triethylphos= phin)auro]sulfid (Aust. J. Chem. 19, 547 (1966) fremstillet ved reaktion af natriumsulfid med 2 mol ækvivalenter triethylphosphinchlorid i chloroform-vand) og 0,6 g (1,5 mmol) 2,3,4,6-tetra-0-acetyl-a-D-glu= copyranosylbromid blev omrørt ved stuetemperatur i 48 timer. Opløsnings-L0 midlet blev fjernet ved reduceret tryk. Remanensen blev renset over si= licagel med benzol-ether (0 —>50%). Det fremkomne produkt blev krystalliseret af methanol-vand til dannelse af auranofin, smeltepunkt 109-111°C, [a]^ (1% methanol) = -53,3°. Udbytte 0,2 g (20%). .5 Patentkrav.

1. Fremgangsmåde til fremstilling af auranofin med formlen CH OAc AcO -j4f/ \ SAuP (C2H5) 3 / { ACO OAC kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel CH9OAc J-* AcO Y /¾ 150858 hvor Ac er acetyl, og Y er brom, chlor, tosyloxy, brosyloxy, trifluor= methansulfonyloxy eller mesyloxy, omsættes med natrium- eller kaliumsulfid og triethylphosphinguld(I)chlorid, bromid eller jodid i et tofaset opløsningsmiddelsystem omfattende en halogeneret kulbrinte og 5 vand.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Y er α-brom eller a-chlor.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den halogenerede kulbrinte er methylenchlorid.