CH633790A5

CH633790A5 - Verfahren zur herstellung von 2-oxy-5-isopropyliden-7-hydroxy-9-substituierten-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2h-1-benzoxocinen.

Info

Publication number: CH633790A5
Application number: CH819077A
Authority: CH
Inventors: Charles Wilbur Ryan
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1976-07-06
Filing date: 1977-07-04
Publication date: 1982-12-31
Also published as: CA1090357A; PH15708A; SE7707630L; NL7707461A; ES460383A1; JPS5927349B2; FR2357558A1; DE2729816A1; MX4499E; MX4598E; FR2357558B1; GR66414B; ATA483377A; DK144912C; BG28064A3; DD131470A5; AR222140A1; DE2729816C2; DK144912B; SE428017B

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Her-30 Stellung neuer 2-Oxy-5-isopropyliden-7-hydroxy-9-substituier-ter-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocine, die erhalten werden, indem man ein 5-substituiertes Resorcin mit einem l-Alkoxy-4-(l-hydroxy-l-methyläthyl)-l,4-cyclo-hexadien in Gegenwart eines geeigneten Katalysators kon-35 densiert. Die neuen Benzoxocinderivate eignen sich zur Synthese bestimmter Dibenzo[b,d]pyran-9-one, die wertvolle Arzneimittel zur Behandlung von Angstzuständen, Schmerzzuständen und Depressionen sind.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind 2-40 Oxyderivate von 5-Isopropyliden-7-hydroxy-9-substituierten--2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocinen. Bestimmte Benzoxocinderivate sind bereits bekannt. So konnte das 2-Methyl-5-isopropenyl-7-hydroxy-9-n-pentyl-2,6-metha-no-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin schon durch Umset-45 zen von Bortrifluoridätherat mit 2-(3-Methyl-6-isopropenyl--2-cyclohexenyl)-5-n-pentylresorcin, das man gewöhnlich als Cannabidiol bezeichnet, hergestellt werden [Tetrahedron 22, 1481 (1966) und J. Am. Chem. Soc. 93, 217 (1971)]. Es ist ferner bekannt, dass sich das obige Isopropenylbenzoxocin-50 dérivât durch Umsetzen mit p-Toluolsulfonsäure in das entsprechende Isopropylidenbenzoxocinderivat überführen lässt. Auch die Überführung von 2-Methyl-5-isopropyliden-7--hydroxy-9-n-pentyl-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l--benzoxocin unter sauren Bedingungen in l-Hydroxy-3-n-55 -pentyl-6,6,9-trimethyl-6a,7,8,10a-tetrahydrodibenzo [b,d] -pyran ist bekannt [Tetrahedron Letters No. 56, 4947 (1969)]. Ferner ist auch bereits die Herstellung von 2-Methyl-5-iso-propyliden-7-hydroxy-9-n-pentyl-2,6-methano-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-l-benzoxocin durch Umsetzen von 5-n-Pentyl-60 resorcin mit l-Hydroxy-l-methyl-4-isopropenyl-2-cyclohexen bekannt TJ. Am. Chem. Soc. 96, 5860 (1974)].

Alle oben erwähnten Benzoxocinderivate sind in Stellung 2 durch Methyl substituiert. Aus solchen Verbindungen kann man durch Umlagerung Dibenzo[b,d]pyrane mit einer 9-65 Methylgruppe erhalten.

Es ist jedoch bisher kein Benzoxocinderivat bekannt, das sich zu einem Dibenzo[b,d]pyran-9-on umlagern lässt, da ein derartiges Benzoxocin in Stellung 2 einen Oxosubstituen-

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ten und keine I.^thylgruppe aufweisen muss, und solche 2-Oxoverbindungen bisher nicht zugänglich sind. Bestimmte Dibenzo[b,d]pyran-9-one, die sich aus 2-Oxobenzoxocin-derivaten herstellen lassen, sind besonders wichtige Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen und Angstzuständen (US-PS 3 928 598, 3 944 673 und 3 953 603). Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung 2-Oxy-5-isopropyliden-7-hydroxy-9-substituierter--2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocine, die sich in interessante Dibenzo[b,d]pyran-9-one überführen lassen.

Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von 2-Oxy-5-isopropyliden-7-hydroxy-9-substi-tuierte-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocinen der Formel

HsC-

■r

.CHa

V

r l «/xr

OF

•

/5 /6

a

1 o

worin

Rj für C5-C10-Alkyl, Cg-C10-Alkenyl, C5-C8-Cycloalkyl oder

C5-C8-CycIoalkenyl steht und R2 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet.

Die 2-Oxy-5-isopropyIiden-7-hydroxy-9-alkyl-2,6-metha-no-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocine der obigen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein 1-Alk-oxy-4-(l-hydroxy-l-methyläthyl)-l,4-cyclohexadien der Formel

0-R

î Î

i. i "m

V

1

HO - C - CH I 3 CH

worin R3 für CrC4-Alkyl steht, mit einem in Stellung 5 substituierten Resorcin der Formel

HO,

v / \ /0H

\

an in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Bortrifluorid, Bortribromid und/oder Zinkchlorid als Katalysator bei Temperaturen von —30°C bis 30°C umsetzt, wobei man bei Verwendung von Bortrifluorid oder Bortribromid als Katalysator und Einsatz einer über der äquimolaren Menge liegenden Katalysatormenge bei Temperaturen von 5°C oder darunter arbeitet.

Für die obige Kondensation lassen sich die verschiedensten in Stellung 5 substituierten Resorcine verwenden, bei denen dieser in Stellung 5 vorhandene Substituent dem in obiger Formel definierten Substituenten Rj^ entspricht.

Beispiele für typische Cg-C10 -Alkylgruppen sind n-Pentyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, Isoheptyl, 1,1-Dimethylheptyl, io 1,2,3-Trimethylheptyl, Isodecyl, 1-Äthylheptyl, 1,1-Diäthyl-pentyl oder 1,2-Dimethyloctyl.

Zu Beispielen für Cä-C10-Alkenylgruppen gehören 2-Pen-tenyl, 3-Hexenyl, 1,2-Dimethyl-l-heptenyl, 4-Octenyl, 1,1--Dimethyl-2-heptenyl, l-Äthyl-2-methyl-2-pentenyl oder 1,2,3-15 -Trimethyl-3-heptenyl.

Beispiele für C5-Ca-Cycloalkylgruppen sind Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.

Beispiele geeigneter Cycloalkenylgruppen sind 1-Cyclo-pentenyl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl 20 oder 1-Cyclooctenyl.

Beispiele für in Stellung 5 substituierte Resorcine der oben angegebenen Formel II, durch deren Umsetzung mit den genannten l-AIkoxy-4-(l-hydroxy-l-methyläthyl)-l,4--cyclohexadienen man zu den Verbindungen der Formel I 25 gelangt, sind 5-n-Pentylresorcin, 5-(l,l-Dimethylheptyl)-resorcin, 5-(l,2-DimethyI-l-heptenyl)resorcin, 5-(l-Äthyl-hexyl)resorcin, 5-(3-Hexenyl)resorcin, 5-Cycloheptylresorcin, 5-Cyclooctylresorcin, 5-(l-Cyclohexenyl)resorcin oder 5-(2--Cycloheptenyl)resorcin.

30 Zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen vermischt man vorzugsweise etwa äquimolare Mengen eines in Stellung 5 substituierten Resorcins und eines l-Alkoxy-4-(l--hydroxy-l-methyIäthyl)-l,4-cyclohexadiens in Gegenwart eines geeigneten Katalysators sowie eines organischen Lö-35 sungsmittels, bei Temperaturen von —30°C bis 30°C miteinander. Zu Katalysatoren, die bei einer solchen Umsetzung eingesetzt werden, gehören Bortribromid, Bortrifluorid, im allgemeinen als Diäthylätheratkomplex, und Zinkchlorid. Besonders bevorzugte Katalysatoren sind Bortrifluorid und 40 Zinkchlorid. Es ist zu beachten, dass die Frage, zu welchem bestimmten Produkt das vorliegende Verfahren jeweils führt, bestimmt wird von dem jeweils verwendeten besonderen Katalysator und zusätzlich auch von der verwendeten Katalysatormenge sowie der genauen Reaktionstemperatur. 45 Der bevorzugteste Katalysator ist Zinkchlorid, da die Umsetzung eines in Stellung 5 substituierten Resorcins mit einem 1 - Alkoxy-4-( 1 -hydroxy-1 -methyläthyl)-1,4-cyclohexa-diens in Gegenwart von Zinkchiorid bei Temperaturen von 0 bis 25°C ausschliesslich zur Bildung eines 2,7-Dihydroxy-50 -5-isopropyliden-9-substituierten-2,6-methano-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-l-benzoxocins führt, nämlich einer Verbindung der Formel I, bei der R2 Wasserstoff bedeutet. Die Menge an Zinkchlorid kann bei dieser Umsetzung eine äquimolare Menge oder gewünschtenfalls auch eine überschüssige Men-55 ge mit einem molaren Überschuss von 0,5 bis 5,0, bezogen auf das Resorcin und das Cyclohexadien, sein.

Durch eine bevorzugte Kondensation eines in Stellung 5 substituierten Resorcins und eines l-Alkoxy-4-(l-hydroxy-1--methyläthyl)-l,4-cyclohexadiens in Gegenwart einer äqui-60 molaren Menge Bortrifluorid oder Bortribromid bei einer Temperatur von 25°C erhält man als Produkt das entsprechende 2-Alkoxy-5-isopropyliden-7-hydroxy-9-substituierte--2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H- 1-benzoxocin, nämlich eine Verbindung der Formel I, bei der R2 für Cj-Q-Alkyl 65 steht. Arbeitet man dagegen mit überschüssigem Bortrifluorid oder Bortribromid, beispielsweise mit einem molaren Überschuss von 0,5 bis 5,0 Mol hiervon in bezug auf das Resorcin und das Cyclohexadien, und führt die Umsetzung

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vorzugsweise bei Temperaturen von 0°C bis 5°C durch, dann erhält man als Produkt das entsprechende 2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-substituierte-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahy-dro-2H-l-benzoxocin. Führ man die Kondensationsreaktion z.B. in Gegenwart von überschüssigem Bortrifluorid oder Bortribromid jedoch bei einer Temperatur von 25°C anstatt einer Temperatur von 0°C durch, dann entsteht als Produkt ein Dibenzopyranonderivat, nämlich ein dl-cis-l-Hydroxy-3--substituiertes-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H--dibenzo[b,d]pyran-9-on. Bei Verwendung eines solchen Katalysators sollte man die Temperatur daher bei oder unter 5°C halten.

Die oben beschriebenen Umsetzungen zur Herstellung der Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen. Als Lösungsmittel verwendet man gewöhnlich halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, 1,1-Dichlor-üthan, 1,2-Dichloräthan, Brommethan, 1,2-Dibromäthan,

1-Brom-2-chloräthan, 1-Brompropan, 1,1-Dibromäthan,

2-Chlorpropan, 1-Jodpropan, l-Brom-2-chloräthan, Brombenzol oder 1,2-Dichlorbenzol, aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Toluol oder Xylol, sowie Äther, wie Diäthyläther, Methyläthyläther, Dimethyl-äther oder Diisopropyläther.

Geringe Mengen Wasser im Reaktionsgemisch stören das Verfahren nicht.

Die Temperatur, bei der die Umsetzung durchgeführt wird, liegt zwar allgemein unter 30°C, das bei einer derartigen Reaktion entstandene bestimmte Produkt wird jedoch in gewissem Ausmass von der jeweils gewählten genauen Reaktionstemperatur bestimmt. Bei jeder Temperatur innerhalb des oben angegebenen Bereichs ist die Umsetzung normalerweise jedoch innerhalb von 2 bis 8 Stunden praktisch beendet. Die genaue Reaktionsdauer ist jedoch nicht kritisch, und es kann gewünschtenfalls auch mit längeren Reaktionszeiten gearbeitet werden.

Nach beendeter Reaktion lassen sich die jeweiligen Benzoxocinderivate in üblicher Weise einfach isolieren, indem man das Reaktionsgemisch beispielsweise mit Wasser oder einer verdünnten wässrigen Base wäscht, anschliessend das Lösungsmittel verdampft und das dabei erhaltene Produkt schliesslich aus einem üblichen verhältnismässig nicht polaren Lösungsmittel, wie Hexan oder Methylcyclohexan, umkristallisiert.

Beispiele für typische Benzoxocine der Formel I, die sich nach dem vorliegenden Verfahren herstellen lassen, sind folgende:

2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-n-pentyi-2,6-methano--3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin, 2-Methoxy-5-isopropyliden-7-hydroxy-9-n-decyl-2,6-metha-no-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1 -benzoxocin, 2-Methoxy-5-isopropyliden-7-hydroxy-9-( 1,1 -dimethyloctyl)--2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin, 2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(1.2-dimethylheptyl)-2,6--methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1 -benzoxocin, 2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(2-hexenyl)-2,6-methano--3,4,5,6-tetrahydro-2H-1 -benzoxocin, 2-Methoxy-7-hydroxy-5-isopropyliden-9-(l,2-dimethyl-l--heptenyl)-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin, 2-Methoxy-7-hydroxy-5-isopropyliden-9-( 1 -äthyl-3-pentenyl)--2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1 -benzoxocin, 2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(l-äthyl-2-methyl-2-bute-nyl)-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin, 2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-cyclohexyl-2,6-methano--3,4,5,6-tetrahydro-2H-1 -benzoxocin, 2-Methoxy-5-isopropyliden-7-hydroxy-9-cyclopentyl-2,6--methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1 -benzoxocin, 2-Methoxy-5-isopropyliden-7-hydroxy-9-cycloheptyI-2,6-

-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin, 2-Methoxy-5-isopropyliden-7-hydroxy-9-(l-cyclopentenyl)-2,6--methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin, 2-Methoxy-5-isopropyliden-7-hydroxy-9-(l,2-dimethylheptyl)-5 -2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin, 2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(n-decyl)-2,6-methano--3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin, 2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(n-heptyl)-2,6-methano--3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin, io 2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(l-methylheptyI)-2,6--methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin, 2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(l-cycloheptenyl)-2,6--methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin, 2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(2-cyclooctenyl)-2,6-metha-15 no-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin.

Die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der beschriebenen Benzoxocinderivate benötigten l-Alkoxy-4-(l--hydroxy-l-methyläthyl)-l,4-cyclohexadiene lassen sich durch Reduzieren von p-Alkoxy-alpha,aIpha-dimethylbenzylalkoho-20 len bilden. Zu dieser Reduktion setzt man z.B. das Benzyl-alkoholderivat mit einem Metall, wie Lithium, in Gegenwart von flüssigem Ammoniak sowie einer Protonenquelle, wie Äthylalkohol, um. Diese Umsetzung kann genauso durchgeführt werden wie eine übliche Birch-Reduktion. Die als 25 Ausgangsmaterialien benötigten Resorcine sind leicht zugänglich und lassen sich beispielsweise nach J. Am. Chem. Soc. 70, 664 (1948) herstellen.

Die 2-Oxybenzoxocinderivate der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Hexahydrodibenzopyra-30 nonen. Die 2-Hydroxybenzoxocine, nämlich die Verbindungen der Formel I, bei denen R2 Wasserstoff bedeutet, lassen sich durch Behandeln mit einem Aluminiumhalogenid, wie Aluminiumchlorid, in das entsprechende dl-trans-l-Hydroxy--3-substituierte-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-35 -dibenzo[b,d]pyran-9-on überführen. Durch Umsetzen eines erfindungsgemäss erhaltenen 2-Hydroxybenzoxocins, wie 2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(l,2-dimethylheptyl)-2,6--methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin, mit einem etwa 2 bis 4 molaren Überschuss Aluminiumchlorid in einem 40 Lösungsmittel, wie Dichlormethan, kann es zu einer entsprechenden Umlagerung unter Bildung des dl-trans-l-Hy-droxy-3-( 1,2-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a--hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-ons kommen. Diese dl-trans-Hexahydrodibenzopyranone eignen sich zur Behand-45 lung von Angstzuständen und Depressionen, und sie stellen ferner auch Sedativa sowie Analgetika dar.

Sowohl die 2-Hydroxybenzoxocine als auch die 2-Alkoxy-benzoxocine der Formel I lassen sich durch Behandeln mit Zinn(IV)chlorid in das entsprechende dl-cis-Hexahydro-50 dibenzopyranon überführen. So ergibt sich beispielsweise durch Umsetzen von 2-Propoxy-5-isopropyliden-7-hydroxy--9-n-pentyl-2.6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin mit einer etwa äquimolaren oder einer überschüssigen Menge Zinn(IV)chlorid in einem Lösungsmittel, wie Benzol, eine 55 entsprechende Umlagerung unter Bildung von dl-cis-1-

-Hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro--9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on. Diese cis-Hexahydrodibenzo-pyranone sind zwar ebenfalls pharmakologisch wirksam und eignen sich zur Behandlung von Angst- und Depression-60 zuständen, ihre Wirksamkeit ist jedoch etwas geringer als die der entsprechenden trans-Isomeren. Durch Behandlung solcher cis-Hexahydrodibenzopyranone mit einem Aluminiumhalogenid wie Aluminiumchlorid, kommt es jedoch gewöhnlich zu einer Epimerisierung unter Bildung des entspre-65 chenden biologisch wirksameren trans-Hexahydrodibenzo-pyranons. Durch Umsetzen von dl-cis-l-Hydroxy-3-n-pentyl--6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b.d]-pyran-9-on mit Aluminiumchlorid in Dichlormethan kann

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so unter Epimensierung beispielsweise das entsprechende dl-trans-Hexahydrodibenzopyranon entstehen.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Herstellung 1

l-Methoxy-4-(l-hydroxy-l-methyläthyl)-l ,4-cyclohexadien

Eine Lösung von 33,2 g p-Methoxy-alpha,alpha-dime-thylbenzylalkohol in 500 ml Äthylalkohol gibt man tropfenweise über eine Zeitspanne von 2 Stunden unter Rühren zu einer Lösung von 14,0 g Lithiummetallspänen in 800 ml flüssigem Ammoniak und 200 ml Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe der Lösung des Benzylalkoholderivats wird das Reaktionsgemisch weitere 15 Minuten gerührt. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mit weiterem Äthylalkohol und giesst die hierdurch erhaltene Lösung auf 1000 g Eis. Das dabei entstehende wässrige Gemisch wird mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter wässriger Ammoniumsulfatlösung gewaschen und getrocknet. Durch nachfolgendes Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gelangt man zum gewünschten Produkt in Form eines Öls. Die Destillation diese Öls führt zu 22 g l-Methoxy-4-(l--hydroxy-l-methyläthyl)-l,4-cyclohexadien. Siedepunkt 85 bis 90°C bei 0,3 Torr.

NMR-Spektrum (CDC13): delta 3,55 (s, 3H, Methoxy) delta 1,38 (s, 6H, Isopropyl)

Beispiel 1

2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(l,l-dimethylheptyl)-2,6--methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin

Eine Lösung von 1,0 g l-Methoxy-4-(l-hydroxy-l-methyl-äthyl)-l,4-cyclohexadien in 40 ml Dichlormethan, die 1,18 g 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin enthält, wird in einem Eis-Wasser-Bad auf 5°C gekühlt und gerührt, wobei man über eine Zeitspanne von 5 Minuten tropfenweise 1,5 ml Bor-trifluoriddiäthylätherat zugibt. Anschliessend rührt man das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei 5°C. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit einer 5prozentigen wässrigen Natrium-bicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Durch nachfolgende Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck gelangt man zum gewünschten Produkt in Form eines Öls. Dieses Öl wird zuerst mit n-Hexan behandelt, worauf man es 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen lässt. Das hierbei angefallene verfestigte Öl wird abfiltriert und aus 10 ml Methylcyclohexan umkristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu 580 mg 2,7-Di-hydroxy-5-isopropyliden-9-( 1,1 -dimethy lhepty l)-2,6-methano--3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin, das bei 158 bis 159°C schmilzt.

Analyse für C24H3603 berechnet: C 77,38 H 9,74 gefunden: C 77,33 H 9,55 NMR-Spektrum (CDC13): delta 6,2 und 6,4 (zwei Doublets, 2H, aromatisch)

delta 4,3 (m, IH, C6-H)

Beispiel 2

2-Methoxy-5-isopropyliden-7-hydroxy-9-( 1,1-dimethylheptyl)--2,6-methcino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin

Eine Lösung von 2,02 g 1 -Methoxy-4-(l -hydroxy- 1-me-thyläthyl)-l,4-cyclohexadien in 100 ml Benzol, die 2,36 g 5-(l,l-DimethyIheptyI)resorcin enthält, wird bei einer Temperatur von 25°C gerührt und dabei in einer Menge mit 1 ml Bortrifluoriddiäthylätherat versetzt. Sodann rührt man das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei 25°C, worauf man es mit Wasser sowie mit einer 5prozentigen wässrigen Na-triumbicarbonatlösung wäscht. Nach Trocknen der organischen Lösung wird das Lösungsmittel durch Verdampfen s unter vermindertem Druck entfernt, wodurch man zu 4,4 g Öl gelangt. Nach mehrstündigem Stehen bei 25°C wird dieses Öl fest. Das so gebildete Festprodukt wird mit n-Hexan gewaschen und dann aus Cyclohexan umkristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu 1,55 g 2-Methoxy-5-isopropyl-10 iden-7-hydroxy-9-(l, l-dimethylheptyl)-2,6-methano-3,4,5,6--tetrahydro-2H-l-benzoxocin, das bei 131 bis 133°C schmilzt.

Massenspektralanalyse: Molekularion bei m/e = 386.

Beispiel 3

15 2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(l,l-dimethylheptyl)-2,6--methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l -benzoxocin

Eine Lösung von 2,0 g l-Methoxy-4-(l-hydroxy-l-me-thyläthyl)-l,4-cyclohexadien in 80 ml technisch reinem Di-20 chlormethan und 2,36 g 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin wird in einem Eis-Wasser-Bad auf 5°C gekühlt und dabei in einer Menge mit 3,4 g Zinkchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 4 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0°C und 5°C gerührt. Anschliessend wäscht man das Reaktions-25 gemisch mit Wasser sowie mit verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung. Das Reaktionsgemisch wird getrocknet, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das dabei erhaltene Öl wird beim Stehen bei Raumtemperatur fest. Durch Behandeln dieses festen 30 Materials mit n-Hexan gelangt man zu 1,8 g 2,7-Dihydroxy--5-isopropyliden-9-( 1,1 -dimethylheptyl)-2,6-methano-3,4,5,6--tetrahydro-2H-l-benzoxocin, das bei 153 bis 155°C schmilzt.

35 Beispiel 4

2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(l,l-dimethylheptyI)-2,6--methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin

4,1 g 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin und 4,0 g 1-Meth-40 oxy-4-(l-hydroxy-l-methyläthyl)-l,4-cyclohexadien löst man in 100 ml Dichlormethan und kühlt die Lösung dann in einem Eisbad. Hierauf werden 0,36 ml Wasser und anschliessend 6,8 g Zinkchlorid zugegeben. Anschliessend nimmt man das Reaktionsgemisch aus dem Eisbad und lässt 45 es unter Durchmischen auf Raumtemperatur kommen. Nach 6 Stunden langem Rühren arbeitet man das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 3 beschrieben auf, wodurch man zu 3,0 g 2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(l,l-dimethylheptyl)--2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin gelangt. 50 Eine dünnschichtchromatographische Analyse dieser Verbindung ergibt, dass sie mit dem Produkt von Beispiel 3 identisch ist.

Beispiel 5

55 2-Methoxy-5-isopropyliden-7-hydroxy-9-(l,l-dimethylheptyl)--2,6-methano-3,4,5,6-tetmhydro-2H-l-benzoxocin

Eine Lösung von 4,72 g 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin und 4,0 g l-Methoxy-4-(l-hydroxy-l-methyläthyl)-l,4-cyclo-60 hexadien in 100 ml Benzol wird bei Raumtemperatur gerührt und hierbei mit 2,0 ml Bortrifluoriddiäthylätherat versetzt. Das Gemisch wird anschliessend 6 Stunden gerührt und dann wie in Beispiel 2 beschrieben weiter verarbeitet. Auf diese Weise gelangt man zu 2,8 g 2-Methoxy-5-isopro-65 pyliden-7-hydroxy-9-( 1,1 -dimethylheptyl)-2,6-methano--3,4,5,6-tetrahydro-2H-1 -benzoxocin. Diese Verbindung ist aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch.

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Beispiel 6

4 g l-Methoxy-4-(l-hydroxy-l-methyläthyl)-l,4-cyclo-hexadien und 4,72 g 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin werden in 150 ml Dichlormethan gelöst, und die Lösung wird auf —5°C gekühlt. Unter Rühren gibt man dann 6 ml Bortrifluoriddiäthylätherat zu, wobei man die Temperatur zwischen —5°C und 0°C hält. Das Reaktionsgemisch wird dann 7 Stunden bei 2°C gerührt und anschliessend wie in Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet. Auf diese Weise gelangt man zu 3,1 g 2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(l,l-dimethylheptyl)--2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin, das bei 155 bis 156°C schmilzt.

Herstellung 2

dl-trans-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl--6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

5 Eine Lösung von 100 mg 2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden--9-(l,l-dimethylheptyl)-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l--benzoxocin in 5 ml Dichlormethan wird bei etwa 24°C gerührt und dabei in einer Menge mit 100 mg Aluminiumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend io 6 Stunden bei 24°C gerührt, worauf man es mit lnormaler Chlorwasserstoffsäurelösung sowie mit Wasser wäscht und dann trocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck gelangt man zu einem festen Rückstand, der aus Hexan umkristallisiert wird. 15 Auf diese Weise erhält man dl-trans-l-Hydroxy-3-(l,l-di-methylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H--dibenzo[b,d]pyran-9-on, das bei 160 bis 161°C schmilzt.

v

Claims

633790

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(i)

worin

Rx für C5-C10-Alkyl, C5-C10-Alkenyl, C5-C8-Cycloalkyl oder

C5-C8-Cycloalkenyl steht und R2 Wasserstoff oder CrC4-Alkyl bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-Alkoxy-4-(l-hy-droxy-l-methyläthyl)-l,4-cyclohexadien der Formel

O-R

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur von —5°C bis 25°C arbeitet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel s einen Halogenkohlenwasserstoff verwendet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Zinkchlorid verwendet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, da-

lo durch gekennzeichnet, dass man l-Methoxy-4-(l-hydroxy-l--methyläthyl)-l,4-cycIohexadien mit der Verbindung der Formel II, worin Rj für 1,1-Dimethylheptyl steht, umsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Zinkchlorid verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel Dichlormethan verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Bortrifluorid verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel Dichlormethan verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel Benzol ver-

25 wendet.

15

20

/\ \ /

•

I

HO - C - CH

1
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel II umsetzt, worin Rt für C5-C10-Alkyl steht.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

CH3v/

CHs

S
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Bortrifluorid oder Zinkchlorid verwendet.

! 3 CH

worin Rs für CrC4-Alkyl steht, mit einem in Stellung 5 substituiertem Resorcin der Formel

H0X / \ /°H

K/'

in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Bortrif luorid, Bortribromid und/oder Zinkchlorid als Katalysator bei Temperaturen von —30°C bis 30°C umsetzt, wobei man bei Verwendung von Bortrifluorid oder Bortribromid als Katalysator und Einsatz einer über einer äquimolaren Menge liegenden Katalysatormenge bei Temperaturen von 5°C oder darunter arbeitet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur von — 30°C bis 30°C arbeitet.