DD207713A1 - Substituierte imidazolabkoemmlinge, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

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hydrogen
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Arto J Karjalainen
Kauko O A Kurkela
Esko K Pohjala
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Farmos Oy
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Abstract

DIE ERFINDUNG BETRIFFT EIN VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON SUBSTITUIERTEN IMIDAZOL-ABKOEMMLINGEN FUER DIE ANWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL. ZIEL DER ERFINDUNG IST DIE BEREITSTELLUNG NEUER IMIDAZOL-ABKOEMMLINGE MIT WERTVOLLEN PHARMAKOLOGISCHEN EIGENSCHAFTEN. ERFINDUNGSGEMAESS WERDEN NEUARTIGE VERBINDUNGEN DER FORMELN I UND II HERGESTELLT, WORIN BEISPIELSWEISE BEDEUTEN: R TIEF 1 WASSERSTOFF, ALKYL MIT 1 BIS 4 KOHLENSTOFFATOMEN ODER -CH TIEF 2 OH;R TIEF 2 H ODER CH TIEF 2;R TIEF 3-CH TIEF 3,-CH TIEF 2 CH TIEF 3,-CH TIEF2 CH TIEF 2 CH TIEF 3 U.A.:R TIEF 4 WASSERSTOFF ODER OH;R TIEF 5, R TIEF 6 UND R TIEF 7 GLEICH ODER VERSCHIEDEN H, -CH TIEF 3, -CH TIEF 2 CH TIEF 3, HALOGEN, OH ODER -OCH TIEF 3 U.A.

Description

,:*N .;; 4 νΓ° -> , ^ ! Berlin., den 25.Ii♦-1982 ^4 I OQ i .0' . -P C 07 D/241 554/5
' 60 909/13
Verfahren zur Herstellung substituierter Imidazolabkömmlinge Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von substituierten Imidazolabkömmlingen und deren nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säurezusatzsalzen, auf die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen sowie auf den Einsatz dieser.Zusammensetzungen·
Die erfindungsgemäo hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel· - V
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es sind keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von Imidazolabkömmlingen bekannt·
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Imidazolabkömmlingen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Darlegung des Wesens der Erfindung
per Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Imidazolabkömmlinge mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
[.1982*050950
K 1 £ ε /.
ί %J *J -H·
25.11.1982
WP C 07 D/241 554/6
60 909/18
Erfindungsgemäß werden Imidazolabkömralinge der allgemeinen Formel
oder
N I
hergestellt, in welcher R1 für Wasserstoff, ein Alkyl mit
ι ..-1X, ,
1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -CH2OH steht; R2 ist H oder CH3; R3 ist -CH3; "-CHgCH3, -
-CH — CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2 oder .
; R ist H oder OH; oder R-, und R4 stehen ge-
meinsam für =CH2/ =CH-CH ,
CH
, =C —- CH3 oder
-CH-CH2CH2CH3;
*J ,J ->
/, ύ , 26.11.1982 V.
VVP C 07 D/241 554/6 ' -. 3 - 60 909/18 .
RRRR
8 9 11 10
-I J I '
X ist -CH-CH-, oder -C = C-; R-, Rg und R_ - einander gleich oder ungleich - stehen für H, -CH-, -CH2CH-, ein Halogen, OH oder -OCH3 oder R1- ist Wasserstoff und R- und R bilden gemeinsam eine -0-CH0-O - Brücke zwischen zwei benachbarten Kohlenstoffatomen in der Phenylgruppe;
-, -CH(-CH2CH2CH3)-, -
H2CH3)- oder C=CH3, C=CH-CH3, C=CH-CH2CH3,
^3 C=C-CH3, C=CH-CH CH2CH3; R ist H1 -CH,, -CH2CH ,
^4 . ' .
-CH2CH2CH3, -CH—^CH3, -CH CH2CH2CH3 oder OH; R10 ist H,
CH3
- CH_, -CH0CH-, -CH0CH0CH-, -CH— CH- oder -CH0CH0CH0CH-;
O c. ό c. d. ό ό έ. c. <L ο
: ' . : '- -' . . ,. ^mz ': '
R11 ist H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH-CH3 oder -CH2CH2CH2CH-; η ist P..»4; vorausgesetzt, daß
- wenn R. für OH steht, R. für H oder CH_ steht und R„ für
R- ' steht, σ
dann sind R_, R- und R_ nicht alle gleichzeitig Wasserstoff - vvertn R1, R2 und R. gleichzeitig Wasserstoff darstellen
und R3 steht für
• • Λ'
J
26.11.1982
WP C 07 D/241 554/6 50 909/18
dann sind R', R ' und R_ nicht alle gleichzeitig Wasserstoff;
R8 und Rq nicht gleichzeitig Wasserstoff darstellen und und R10 nicht gleichzeitig Wasserstoff darstellen.
Auf Grund der Tautomerie im Imidazolring handelt es sich bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I und II um 4(5)-substituierte Imidazolabkömmlinge.
Die niohttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen Säurezusatzsalze dieser Verbindungen liegen ebenfalls innerhalb des Geltungsbereiches der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel (I) und (II) bilden sowohl mit,organischen als auch mit anorganischen Säuren Säurezusatzsalze. Somit jkann eine Vielzahl pharmazeutisch nutzbarer Säurezusatzsalze gebildet werden," so beispielsweise Chloride, Bromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Sulfonate, Formate, Ta rt rate, Maleate, Zitrate, Benzoate, Salizylate, Askorbate und dergleichen o
Die Erfindung beinhaltet in ihrem Geltungsbereich pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine der Verbindungen der Formel (I) oder (II) oder ein daraus abgeleitetes nichttoxisches, pharmazeutisch anwendbares Salz sowie einen dafür vorgesehenen verträglichen und pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff enthalten.
25.11.19S2
VVP C 07 D/241 554/6
0 O^ 0 - 5 - . : 50 9C9/1S
Die Erfindung vermittelt beispielsweise die folgenden spezifischen Verbindungen der Formel (Ϊ):
-bis(2-Methylphenyl)hydroxymethy]J itnidazol 4-rr^-(2-Methylphenyl)J-2-raethylbenzylJiinidazol 4-( a£-Phe'nylbenzyl)-5-methyliraidazol ;
4-rrd£.-(2f6-Difnethylphenyl)J-oC-methyl3hydroxyiiiethylJiniidazol 4-Ef i*--(2113-Dimethylphenyl)J- pL -methyljhydroxymethyljimidaaol 4-i ^L t*L -bis(2-Methylphenyl)hydroxyraethyl3-5-methylimidazol 4-rCe^-(2-Methylphenyl)3-2-methylbenzyl]-5-methylimidazol 4-C(^- -Methyl)-2lS-dimethylbenzyl]imidazo!
4-Γ(**· -Methyl )-2 ,3-dimethylbenzylJimidazol 4-C(aL.-Ethyl )-3-methylbenzyljimidazol 4-f(öC-Butyl)-2,3-dimethylbenzyl} inidazol
4-L( c<-Methyl)-2,3-dimethylbenzylj-2-methylimidazol 4-Γ(U -Propyl)-2-methylbenzylJimidazol 4-^(oC -Methyl)-2-methylbenzyIjimidazo! 4-/(<»^-Methyl)-2,5-dimethylbenzylJimidazol 4-XoC -Sthyl-C^ -(3-methylphenyl )-hydroxymethylJiiriidazol A-CeC- Butyl-e^-(2,3-dimethylphenyl)-hydroxymethyl3 imidazol 4-Id. -Methyl-<?C-(2,3-dimethylphenyl)-hydroxyniethyl3-2-
methylimidazol
4-.roÄ.-Propyl-oi.-(2-{nethylphehyl)-hydroxymethylj imidazo! 4-(o<- -Methyl-2-!.chlorbenzyl )imt3azol
-oi -(2-fnethylphenyl)-hydroxytnethylJimidazol -i^ -(2,5-dimethylphenyl)-hydroxyniethylJ imidazol C-bis-(2,3-Oimethylphenyl)hydroxyraethylJimidazol 4-fe4-(2f3-Diraethylphenyl)-2,3-dimethylbenzylJimidazol 4-f( c<.-Ethyl )-2t6-dimethylbenzylJ imidazol 4-[(«si -Ethyl)-2#3-dimetHylbenzyljimidazol l-(4-Imidazolyl)-l-(2,3-dimethylphenyl)ethylen . .l-(4-Imidazoly!)-l^(2#5-dimethylphenyl)ethylen
26.11.1982
IVP C 07 D/241 554/6
60 9G9/1S
l-(4-Imidazolyl)-l-{2,3-dimethy!phenyl)propen l-(4-Imidazolyl)-l-(2,3-dimethylphenyl)penten
Die folgenden spezifischen Verbindungen der ""ormel (H):
4-/"2-(2#5-Oimethylphenyl)-l-tnethylethyl3 imidazol 4-f2-(2,5-Diraethylphenyl)propylJimidazol 4-i2-(2,3-Dimethylphenyl)propyl]imidazol 4-^2-(2,6-0'iniethylphenyl)-l-iTiethylpropylJ iraidazol 4-r2-(2f6-Diraethylphenyl)-2-hydroxyethyl3imidazol 4-(2-Phenylpropyl)iraidazol
4-|l2-(2f6-0imethylphenyl)-l-(nethylethenylJiraidazol 4-/2-(2,6-üimethylphenyl)-l-propenyljiniidazol 4-(2-Methyl-4-phenyl-l-butenyl)iniidazol 4-£2-(4-Chlorphenyl)-l--methylpropylJ imidazol 4-i5-(2,6-Diraethylphenyl)-l-R)ethyl-l-pentenylJimidazol 4-C3-(Z,5-0iinethylphQnyl)-2-methy1-1-propenyllimidazol 4-r2-(2,6-0iinethylphenyl)-l-ethylethenyljiinidazol 4~£2-(2f3-Diniethylphenyl)-l-niethy!ethenyl3imidazol 4-/"2-(2,6-Dimethy !phenyl )-l-isöpropylethenyl3 imidazol 4-r2-(2f5-Dxraethylphenyl)-l-methylethenyl]-2-raethylimidazol 4-r2-(2f6-0imethylphenyl)-l-methylethenylJ-5-niethyliinidazol 4-£'2-(2t6-Oichlorphenyl)-l-raethylethenyl3imidazol 4-Γ5-(2,e-üimethylphenylj-l-methyl-l-pentenyljimidazol 4-r3-(2,6-Dimethylphenyl)-l-ethyl-l-propenyl7iniidazol 4-C5-(2r6-Diniethylpheriyl)-l-methyl-l-pentenylj-5-methyl- '. , . imidazol
4-f5-(2#6-Dimethylphenyl)-l-methylpentylJ imidazol 4-f4-(2l6-Oichlorphenyl)-l-methyl-l-butenyl7inxEiazol 4-r2-(2'#5-Dimethylphenyl)-l-ethylethylJiniidazol 4-£2-(2,6-0iraethylphenyl)-2-ethylethylJiinidazol 4-C2-(3,4-!v1ethylendioxyphenyl )propyljimidazol 4-£2-(2-Brom-4i5-methylendioxyphenyl)propyl3imidazol
25.11.1982
WP C 07 D/241 554/6
60 909/13
Es hat sich gezeigt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete bluthochdrucksenkende Wirkung besitzen. In Vorversuchen hat sich des Weiteren gezeigt, daß sie auch andere wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wie beispielsweise eine antithrombotische sowie diuretische Wirkung, aufweisen.. Darüber hinaus sind antiraykotische und fungizide Eigenschaften festgestellt worden.
Wenngleich auch sämtliche Verbindungen der Formeln (I) und (II) im wesentlichen den Zielen der vorliegenden Erfindung entsprechen, so sind doch bestimmte Gruppen von Verbindungen zu bevorzugen. Eine dieser bevorzugten Gruppen wird durch die Formel (I) repräsentiert,Wobei.R. für Wasserstoff steht, R., ein Alkyl ist und R_, R- und R_ - einander gleich oder ungleich - jeweils für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Halogen stehen« Eine v/eitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen wird durch die Formel (II) repräsentiert, in welcher R_, R- und R_ - einander gleich oder ungleich -
D w / ' .; ·.' . . .. ·:.ο-: ... . . r . ' . ', '
jeweils für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Halogen stehen. Insbesondere jene Verbindungen besitzen wertvolle antimykotische Eigenschaften, in denen η größer als O ist. Insbesondere gute bluthochdrucksenkende Eigenschaften haben sich bei jenen Verbindungen der Formel (II) gezeigt, in denen η für O steht und X ,
,11 — C =
Vio
C-
Ist. '
Erfindüngsgemäß werden die Verbindungen der Formel (I), in denen R> für OH steht sowie die Verbindungen der Forme'l .(II)
— ο —
25.ii.lS82 J7P C 07 D/241 554/S 50 909/13 . . . .
vermittels einer Grignard-Reaktion hergestellt, in welcher ein Imidazolylketon der Formel
0 i]
C-R,
(in welcher R*, R„ und R die bereits genannten Bedeutungen tragen) mit einem Arylalkyltnagnesiutnhalogenid-Abkömmling oder einem Arylmagnesiumhalogenid-Abkömmling der1Formel v
)n.-MgHaI
(in welcher R.,^. und R7 die bereits genannten Bedeutungen tragen, n' für 0»·,5 steht und Hai einem Halogenatora entspricht) zur Reaktion gebracht wird, um Verbindungen der Formel (III) , / ' . ^ \ "'
N.
N J H
OH
l2
R7
(III)
zu ergeben, in der R., R0, R^, R_, R^, R_ und n1 die bereits genannten Bedeutungen haben.
. , . * 2S..U.1982 '
•7? C 07. D/241 554/5
J H ^ a ^ - 9 - · -60 909/13
Bei dem Arylalkylmagnesiumhalogenid-Abkömmling kann es sich beispielsweise um ein Arylalkylmagnesiumbromid-Derivat handeln, welches durch Reagieren des entsprechenden Arylalkylbromid-Abkömmlings mit Magnesium hergestellt wird. \ Zu den geeigneten Lösungsmitteln für diese Reaktion ge-: hört eine Reihe vonEthern, vorzugsweise Tetrahydrofuran. Der Arylalkylmagnesiumhalogenid-Abkömmling wird auf gewöhnliche Weise dadurch hergestellt, daß das in einem geeigneten Lösungsmittel (wie beispielsweise Tetrahydrofuran) befindliche Arylalkylmagnesiurahalogenid-Derivat bei Siedepunkttemperatur des Reaktionsgemisches tropfenweise auf mit Tetrahydrofuran bedeckte Magnesium-Drehspäne aufgebracht wird. Nach dem Reagieren der Magnesium-Drshspäne wird das Gemisch allmählich, gekühlt und mit kleinen Teilmengen des 4-Imidazol-Abkömmlings in fester Fora bzw, mit dem in Tetrahydrofuran-Lösung vorliegenden 4-Imidazol-Abkömmling versetzt. Nach dem Zusetzen wird das Reaktionsgemisch, unter Rückflußbedingungen gekocht, bis der gesarate 4-Imidazol-Abkömniling in Reaktion gegangen ist. Die Reaktionszeit variiert zwischen einer und fünf Stunden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (HI) ist eine Grignard-Reaktion, in welcher eine Verbindung der Formel (IV)
Vn'" \i J7~R5
R-*
25.11.1982
WP C 07 D/241 554/5'
1 Λ h i Γ". -ΊΟ - . .S ' 50 909/18
(in welcher R,..«.R_ und η1 die bereits genannten Bedeutungen tragen) mit einer Verbindung der Formel
R3MgHaI
zur Reaktion gebracht, wird, in welcher R-, einem - bereits definierten Alkyl oder Aryl und Hai einem Halogen entspricht.
Noch ein anderes Verfahren zur"Herstellung von Verbindungen dar Formel (III) ist eine Grignard-Reaktion, bei der ein Imidazol-Karbdnsäurealkyiester - vorzugsweise
der Methylester der Formel .
(in welcher R« und R„ die vorstehenden Bedeutungen tragen) in einem ersten Schritt mit einem Grignard-Reagenten der Formel ~ .
(in welcher R
(CH2)n,-HgHaI
R7 und n1 obige Bedeutungen tragen)
zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formel (IV) zu ergeben, welche ihrerseits in einem zweiten Schritt ohne Isolation mit einem Grignard-Reagenten der Formel ;
25.11.1982
WP C 07 D/241 554/6
60 9C9/1S
R-MgHaI
(in welcher R^. die bereits genannte Bedeutung tragt) zur Reaktion gebracht wird.
Verbindungen der Formel (I), in der R 'für H steht, können durch Reduktion von Verbindungen dar Formel (III), in welcher n' Null ist, mit Wasserstoff gewonnen werden. Ein geeigneter Katalysator ist beispielsweise Palladium-auf- \ Kohlenstoff»
Ungesättigte Verbindungen der Formel (I), in welcher R- und
R4 für..bCH2, =CH-CH3, =CH-CH2CH3, =C — Ci-U oder -CH-CH0CH0CH^ stehen, oder der Formel (II), in welcher R10 " für Wasserstoff steht, werden hergestellt, indem Verbindungsn der Formel (III) '
R>
(III).-
(in welcher R1, R0, R-, R- und. R_ obige Bedeutungen tragen, in v/elcher R_ ein bereits definiertes Alkyi oder Aryl darstellt und in welcher n1 für 0., .5 steht) dehydriert werden, um. eine' Verbindung der Formel (V)
λ ζ- λ
26.11.1982
;VP C 07 D/241 554/6
60 S09/13
oder
zu erlarigert, in welcher R., R„, R^, Rr # R-, sowie η und n1 obiger Bedeutung entsprechen, in welcher R11 ein Alkyl der bereits beschriebenen Art ist und in welcher R0 ein
Alkenyl der vorstehenden Definition ist.
Die Dehydrierung erfolgt vorzugsweise durch Kochen unter Rückflußbedingungen in einer geagneten sauren Lösung wie beispielsweise in konzentrierter Salzsäure oder auch beispielsweise durch Erhitzen mit Kailumhydrogensulfat.
Die Verbindungen der Formel (V) können des weiteren mit r Wasserstoff inΆην/esenheit «eines Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators zu den entsprechenden gesättigten Verbindungen der Formeln (I) und (II) reduziert werden.
- 13 -
26.11.1982
ViP C 07 D/241 554/5 SO 909/18
Verbindungen der Formel (II)« in denen R11 für Wasserstoff steht, werden vermittels einer Wittig-Reaktion hergestellt. Diese beinhaltet das Reagieren eines Iraidazolaldehyds der Formel
CHO
in welcher R und R? die bereits genannten Bedeutungen tragen, mit einem Aralkylidentriphenylphosphoran der Formel ' . '·· · ' ,
vio
(in welcher R_, RQ, R-,, R^0 und η die bereits genannten Bedeutungen tragen) zwecks Erlangung der ungesättigten Verbindungen von Formel (II), die in einem weiteren Schritt in der oben beschriebenen Weise zu den entsprechenden gesättigten Verbindungen der Formel (II) reduziert werden können. -
Die Aralkylidentriphenylphosphorane werden vorzugsweise hergestellt, indem das entsprechende Aralkyltriphenyl-,phosphoniumhalogenid der Formel
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10
(CH2)nrCH -P-
Hal
(in welcher R51 R^, R7, R.- und η den bereits genannten
Bedeutungen entsprechen und Hai für Halogen steht) mit
einem basischen Reagenten - vorzugsweise Butyllithium zur Reaktion gebracht wird.
In den oben beschriebenen Grignard- und Wittig-Synthesen kann das freie Stickstoff atom im Iraidaz.ol-Aus.gangsmaterlal unter Zuhilfenahme verschiedener Methoden geschützt werden. Geeignete schützende Gruppen sind beispielsweise Benzyl-, Triphenylsilyl- oder Dialkoxymethan-Gruppen. Die Beseitigung der schützenden Gruppe kann auf verschiedene Weise erfolgen; dies hängt von der Art der eingesetzten schützenden Gruppe ab. So wird beispielsweise· eine Dialkoxyme-th-a.n— Gruppe durch saure Hydrolyse beseitigt, während eine Senzyl-Gruppe durch Natrium in flüssigem Ammoniak entfernt, wird.
Die vorliegende Erfindung vermittelt noch eine andere Methode zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, Gemäß dieser Verkörperung der Erfindung wird ein.Ausgangs-.,material der Formel (VI) oder. (VII)
?12 ?13
CH -C-C-
' (VI) oder
Q - 15
26.11". 19 82'
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R R ,12 ^Lo ι γ-
R14 R15
(VII)
inwelchem R0, R , R_, R , R_ und n bereits genannten
<£· J 7 Kj ι
Bedeutungen entsprechen; in welchem R10, R1-,, R-, , und R1- - einander gleich oder ungleich - jeweils für Wasserstoff, Hydroxy, Merkapto, Halogen, Amino, ein -C-Alkyl mit ^ 1...7 Kohlenstoffatomen oder
O " · "
-O-C-R stehen, wobei in letztgenanntem Radikai R ein Alkyl ist.; oder inwelchem R10 und R" zur Bildung einer Ketogruppe kombiniert werden können, oder, in welchem R ' und R1C. zur Bildung einer Ketogruppe kombiniert werden können, oder in welchem sowohl R„o und R„ , wie auch R„-, und R^5 gleichzeitig Ketogruppen bilden können; mit einem Reagenten zur Reaktion gebracht, welcher in der Lage ist, das genahnte Ausgangsmaterial· zum entsprechenden Imidazol der Formel
R.
"5
R,
46
oder
V2
W-
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60 909/18 ι,
umzuwandeln, in welcher R., R-, R_, Rn., R-, R7, X und η den bereits genannten Bedeutungen entsprechen. Zu dens Reagenten, die in der Lage sind, das angeführte Ausgangsmaterial in das entsprechende Imidazol zu überführen, gehören NH., + CH^O (oder eine Ammoniak- und Formaldehyd-Quelle) ; .. ' ; . ; ' / ,
. . 0
0 . .
Ή..+ rt .
; H-C-O -NH4 ; HCONH2; R-C-NH2 oder
und NH„#
Die Wahl des geeigneten Reagenten variiert in Abhängigkeit vom jeweils eingesetzten Ausgangsmaterial.
Handelt es sich bei R. um Wasserstoff, dann empfiehlt es sich, Formamid als Reagenten in jenen Fällen einzusetzen, in denen anstelle des Sromatqms in den vorerviähnten Ausgangsstoffen eine Hydroxyl-, Amino- oder Azetyl-Gruppe vor kommt» In diesen Fällen wird Formamid im Oberschuß eingesetzt und wirkt so' teilweise als Lösungsmittel. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Siedepunkttemperatur des Formamids gefahren; die Reaktionszeit reicht von einer Stunde bis zu fünf Stunden^
Wieder ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und (II) umfaßt das Reagieren von Formamid mit einem Benzen-Abkömmling der Formel
Ϊ3
- CH-(
oder
wobei R_, R-, R7, Rg, η und X die bereits genannten Bedeutungen tragen und 0 einem Radikal der Formel
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^ ; ., .-,- -r ,3 '/* . -JiP C 07 D/241 554/6
- .4 j 0 0 *4 0 - 17 - . 60 909/13
Ö 0 0 0
H H Il /V
-C-CH-WH-C-R, C-CHNHCH0 oder -CH-C-R0 entspricht und
t J 2 J^
R2 R2 '· Hai
wobei hier R eine substituierte bzw, unsubstituierte Alkyl-, Arylalkyl- oder Aryl-Gruppe darstellt und R2 sowie Hai die bereits genannten Definitionen tragen. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion \unter kräftigem Kochen des Benzen-Abkömmlings in Formamid, wobei die Reaktionszeit in Abhängigkeit vom jeweils eingesetzten Material variiert.
Typischerweise reichen die Reaktionszeiten von 30 min bib zu acht Stunden, Um die entsprechende Verbindung der, Formel (I) und (II) zu erlangen, muS der Formamidbehandlung eine Reaktion'mit einer geeigneten Säure (z, B, HCl) folgen, wenn es sich bei Q im Ausgangsmaterial um
O O
Il Il
-C-CH-NH^C-R
I
R2
handelt, ;
Ähnlicherv/eise Wird bei Verwendung eines Ausgangsmaterials» bei dem O für Q
Il
-C-CHNHCH,
K2
steht, der Formamidbehandlung eine Hydrierung folgen, um so. zu de.r gewünschten Verbindung der Formel (I) und (II) zu gelangen.
' Λ
- 13 -
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Ein weiteres.Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und (II) besteht aus dem Hydrolysieren einer entsprechenden N~azetylierten Verbindung der Formel
(I) und (II)
, ·. R
. ' ' · ' I :
: C=O .: ·.
oder
wobei es sich bei Y um den durch die Formel (I) und (II) bestimmten Arylalkyl-Rest handelt'; R ist eine Alkyl-Grüp-pe mit 1,*.7 Kohlenstoffatomen oder ein Aryl-Radikal mit δ,.«10 Kohlenstoffatomen. . ,
Vorzugsweise wird die Hydrolyse durch Kochen des Ausgängsmaterials, eines N-azylierten Iraidazol-Abköinnilings, in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure vorgenommen, bis die Reaktion vollendet ist.
Wieder ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbin- · düngen der Formel (I) und (II) umfaß^ das Hydrieren eines Ausgangsmaterials der Formel
*rfX
oder
-:.Ly
"2
Λ*? - 'η·1
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',VP C 07 D/241. 554/6 50 909/13
in Welcher Y die bereits genannte Bedeutpng hat, R' einer Aryl- oder Alkyl-Gruppe und R1' einer Aryl-Gruppe entspricht. Die Hydrierung wird bequemerweise in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators sowie unter einer '//asserstoffatmosphäre unter Umrühren oder unter Einsatz von metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak durchgeführt. Geeignete Katalysatoren sind Platinoxid, Palladium-auf-Kohlenstoff und Raney-Nickel. Die Reaktionstemperaturen variieren in Abhängigkeit vom jeweils verwendeten Ausgangsmaterial und liegen im allgemeinen zwischen 25 und 70 0C. ' '
Noch ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder (II), in denen X für
-CH-CH- steht, beinhaltet das Reagieren eines N-Trialkylsilylimidazols der Formel
(in welcher Y eine Alkyl-Gruppe darstellt'- vorzugsweise Methyl) mit einem Arylalkylhalogenid der Formeln ^
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-CH-HaI
oder
6.
-CH-CH-HaI
(in denen K1R1 R^, R1 R_.#.. und. Rg obige Bedeutungen tragen und Hal ein Halogenatom darstellt) in Anwesenheit einer Lewis-Säure wie beispielsweise Titaniumtetrachlorid, Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid. Als Losungsmittel kann beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform verwendet werden. Die Reaktion wird am besten bei Zimmertemperatur unter 6. «*12stündigern Verrühren der Ausgangsstoffe durchgeführt.
Die Zwischenprodukte der Formel (VI) und (VII) können 2, B. auf folgende Weise hergestellt werden:
Ein Aldehyd der Formel
R.
-(CH2Jn-CHO
in .welcher Kv, Rr, R7 und η obige. Bedeutungen tragen» wird unter alkalischen oder sauren Bedingungen mit einem Keton - vorzugsweise Azeton - zur Reaktion gebracht, um dem Wege der direkten Aldol-Kondensation eine Verbindung der Formel
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Ϊ/Ρ e 07 D/241 .554/6
y / 1 ^ K Λ R - 21 -' . 50 909/13'
V°
Il
.(CH^)n-CH=C-C-CH3 . (VIII)
zu'ergeben, in welcher f?_ einem obig definierten Alkyl
entspricht. .
Diese Verbindung wird in einem zweiten Schritt katalytisch reduziert, um die entsprechende gesättigte Verbindung der Formel
R8
-(CH2Jn-CH2-CH-C-CH3 (IX)
zu ergeben, welche in einem dritten Schritt regioselektiv in Methanol brpmiert wird, um Verbindungen der Formel VII zu erbringen.
Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen 4er der allgemeinen Formel (VII) ist das regioselektive Alkylierungsverfahren von Ketonen> in dem beispielsweise eine Haiogenidverbindung der Formel (X)
(-0
mit einem Trimethylsilylenolether-Abkömmling der ailgemeinen Formel (XI)
, : 26.11.1982
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f ] r^ "7" ./' Q - 22 - SO 909/13
OTMS I R-CH = C - CH, - (XI),
(in welcher,R„'wie oben ein Alkyl ist) in Anwesenheit einer Lewis-Säure wie beispielsweise Zink( II)chlorid zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formel (XII)
ι ι π
CH-CH-CCH-
η 3
-CH-CH-C-CH-- (XII)
3 ν/
zu ergeben.
Die Verbindung der Formel (XII) wird des weiteren·- wie -oben beschrieben ' - b.rb.raiert f um Verbindungen der Formel (VII) zu erbringen.
Handelt es sich bei R„ und R- um Wasserstoff, dann kann noch ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VII) angewendet werden. Dabei wird sin Halogenid der allgemeinen Formel (XIII)
-(CH2J-CH-HaI (XIII)
mit einem mit Lithium versetzten Ν,Π-Dimethylhydrazon von Azeton zur Reaktion gebracht und anschließend hydrolysiert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)
C- 23- -
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SO S09/13
(XIV)
zu gewinnen, welche sodann in. der oben beschriebenen 'weise bromiert wird/ um Verbindungen der Formel (VII) zu ergeben,
Mach einer wieder anderen Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VII) werden Verbindungen, der Formel'' (VIII) selektiv bromiert, wobei als bromierendes Agens beispielsweise 2.-Karboxyethyltriphenylphosphoniumperbroniid der Formel (XV) .
5)3-P
-CH2CH2C-OH
Br.
(XV)
verwendet wird'. .
Noch eine andere .Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VII) besteht in einer gerichteten Aldo!-Kondensation, bei der beispielsweise eine Verbindung der Formel (XVI)
(XVI)
mit der Verbindung (XI) in Anwesenheit einer Lewis-Saure zur Reaktion gebracht wird,worauf sich eine Dehydrierung zwecks Gewinnung einer Verbindung der Formel (XVII)
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U I .^ -Λ ·> -V - 24 - 50 909/13
R10 R11 ° ,1U ,II-,,
-{CH2)n-C = C - G-GH2R2 . (XVII)
anschließt. Diese Verbindung wird ,sodann in der bereits beschriebenen Weise' bromiert, um eine Verbindung der Formel (VII) zu ergeben.
Handelt es sich bei R11 um Wasserstoff, dann können Verbindungen der Formel (VII) aus Verbindungen der Formel (XVI) hergestellt werden, wobei diese mit in der !-Position mit Lithium versetzten Ν,Μ-Dimethylhydrazon von Methylalkyl--. keton der Formel (XVIII) '
N-N-CH '
Il a-
R0 . (XVIII) .
zur Reaktion gebracht v/erden.
Hierbei werden im ersten Schritt Verbindungen der Formel
I10 Ü
C = CH-C-CH0R2 ..(XIX).
erzielt,deren Bromierung' nach der oben beschriebenen Methode vorgenommen wird. ν :
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j ή r° f- / .,-·» ' WP C 07 D/241 554/5
Η· J -./ ij >) - ^ - 25 - - 50 909/18
Die Herstellung von Verbindungen der ^allgemeinen Formel (VIl) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII) kann aber auch durch Hydrierung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung vorgenommen werden. Die Bromierung im zweiten Schritt führt zu Verbindungen der Formel (VII).
Desgleichen/kann eine Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII) vorgenommen werden, wenn es sich bei Rp und R^0 um Wasserstoff handelt. Bei diesem Ver-r fahren wird eine Verbindung der Formel (XX)
R8 ° ·
I 11
(CH2J-CH=C - C-CH
mit einem Alkylierungs-Reagentsn wie etwa Dialkyllithiokuprat (XXI) zur Reaktion gebracht
(R)2 CuLi (XXI)
wodurch über ei'ne 1,4-Konjugationsaddition Verbindungen der-Formel (XIl) Zustandekommen.
Sine weitere Methode zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in der Kondensation eines Aryialkylketons bzw, dessen Vinyloges mit 4-Imidazolaldehyden der Formel (XXII) - ,.
CHO
- 26 -
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Die Kondensation wird beispielsweise in wäßrigem Alkohol vorgenommen und durch Natriumhydroxid katalysiert. Arylalkylketone oder deren Vinyloge haben die allgemeinen Formeln (ΧΧίΐΙ) und (XXIV)
O Il
Il
\/ VT TT "\
(XXIV)
Im ersten Schritt erbringt diese Köndensä'tiön ungesättigte Ketone der Formeln (XXV) und (XXVI)
0 R
(XXV)
0 R Il I
10
-CH=CH-C-C = CH.^
"1
die dann zu den Endprodukten der Formeln (XXVIT) und (XXVIII) hydriert werden ;
25.11.19S2
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CH2-CH-CH2
-M
I V R 3
(XXVlI)
(XXVIII)
Noch ein anderes Verfahren zur Herstellungvon Verbindun gen der Formel (I), in denen R. für Wasserstoff steht, beinhaltet das Reagieren einer Verbindung der Formel
R I
N -^^. R0
R6 R7
(in welcher R, , R«-» R1-, R^ und R7 obige. Bedeutungen tragen und R ein Alkyl mit 1...4 Kohlenstoffatomen ist) mit einem Grignard-Reagenten der Formel
- R3-CH2MgHaI
in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Toluen unter Rückflußkochen zur Erlangung einer Verbindung der Formel
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Wie bereits oben erwähnt, besitzen die ,Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (II) sowie deren nichttoxische, pharmazeutisch brauchbare Säurezusatzsalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wobei sich gezeigt hat, daß sie insbesondere ausgezeichnete bluthochdrucksankende Wirkungen aufweisen. .-.-·'
Untersuchungen haben darüber hinaus gezeigt, daß sie auch andere pharmäkologische Eigenschaften wie beispielsweise antithrombotische Wirksamkeit besitzen. Darüber hinaus sind auch antimykotische und fungizide Eigenschaften gefunden worden, .''. . /..·
Die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), in welcher X für '
-C= C- steht, haben hauptsächlich das trans-Isoraer der Verbindung zum Ergebnis. Das trans-Isoraer kann unter Zuhilfenahme bekannter Methoden wie beispielsweise durch. Erhitzen in Anwesenheit einer Säure oder durch-Bestrahlung mit ultraviolettem Licht in das cis-IsOraer umgewandelt v/erden. .
Die Verabreichung der isomeren Verbindungen der Formel (I) und (II) bzw. deren nichttoxischer, pharmazeutisch' akzeptabler Säurezusatzsalze sowie·davon hergestellter Gemische
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kann parenteral, intravenös oder oral erfolgen. Gewöhnlich wird eine wirksame Menge des Derivats mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägerstoff kombiniert. Der Begriff "wirksame Menge"' umschließt im vorliegenden Textzusammenhang jene Mengen, welche-.die erwünschte Aktivität hervorbringen, ohne dabei nachteilige Nebenwirkungen zu verursachen. Die in einer speziellen Situation angewendete genaue Menge hängt von zahlreichen Faktoren ab, so1 beispielsweise von der Art der Verabreichung, von der Art des Säugers, vom Zustand, zu dessen Beeinflussung das Derivat verabreicht wird, usw. und selbstverständlich auch'von der Struktur des Derivates selbst.
Die*typischerweise in Verbindung mit den Abkömmlingen· ge-' mäS vorliegender Erfindung verwendeten pharmazeutischen Trägerstoffe können fest oder flüssig sein, im allgemeinen werden sie unter Berücksichtigung der vorgesehenen Verabreichungsweise ausgewählt. Als feste Trägerstoffe eignen sich also beispielsweise Laktose, Saccharose, Gelatine und Agar, als flüssige Trägerstoffe eignen sich !Wasser, Sirup, Erdnuß- und Olivenöl, Weitere,geeignete Trägerstoffe sind dem auf dem Gebiet pharmazeutischer Formulierungen Geschulten weithin bekannt. Die Kombination von Wirkstoff und Trägersubstanz kann in eine Vielzahl brauchbarer Formen gebracht werden,-so-, etwa in die Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen und Pudern.
Die bluthochdrucksenkenden Eigenschaften der erfindungs- L gemäßen Imidazol-Abkömmlinge sind unter Anwendung der nachstehenden Vorgehensweise bestimmt worden. Sprague-Dawley-Ratten normaler Körpermasse wurden zunächst mit Urethan anästhesiert* Sodann wuKde die Femurarterie mittels
ι ι
ja*
- 30 -
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eines Polyethylenschlauches mit einem Blutdruckmeßgerät verbunden. Die Prüfsubstanz wurde nun in die Oberschenkelvene injiziert oder intraperitoneal verabreicht, worauf der Blutdruck und die Pulsfrequenz mit einem Meßschreiber aufgezeichnet 'wurden.
In einem weiteren Versuch zur Ermittlung bluthochdrucksenkender Eigenschaften Wurden nichtanästhesierte, spontanen Hochdruck zeigende IVistar-Ratten (5HR) versendet. Die Prüf substanz wurde vermittels einer. Magensonde' peroral verabreicht. Der Blutdruck wurde unter Anwendung einer indirekten unblutigen Methode am Schwanz gemessen.. ,.
Die diuretische Aktivität wurde an Ratten gemessen, indem deren Urinabgabe nährend des.Zeitraumes von 0.,.5 h nach i,p.-Injektion der Verbindungen gesammelt wurde. Zuvor waren die Tiere über Nacht genüchtert und unmitte-lbar vor der Injektion mit 10 ml Wasser p.o. versorgt werden.
Die antithrombotische Wirksamkeit wurde in vitro ermittelt. Gemessen wurde die hemmende Wirkung der Verbindungen gegenüber ADP- und kollageninduzierter Aggregation von Throinbozyten. In dem Test wurden Thrombozyten von einer Kuh verwendet. Einer Menge von 1,2 ml Plasma mit einem Gehalt an 250 000 Thrombozyten/mm^ wurden 50 liI einer Lösung der zu prüfenden Verbindung zugesetzt. Die Aggregation der Thrombozyten wurde bei ^ = 505 nm turbidimetrisch gemessen'. '
Dia . antimikrobialle '.Virksamkeitvvurde in vitro unter -Xnwendung eines qualitativen Tests hinsichtlich antibakterieller und antipilzlicher Wirksamkeit bestimmt; verwendet wurde
- 31 -
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'«J
dabei die Agar-Dif f usionsmeth-ode gegenüber den folgenden
Standardorganismen:
Staphylococcus au reuS 1. Streptococcus pyoqenes, Esche riehia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aerucjinpsus, Candida albicans und Aspercfillus niqer.
Die antipilzliche Wirkung wurde/ in vitro gegenüber den folgenden Pilzen bestimmt: Trichophytpn rubrum, Trichophyton mentäcrophytis, Microsporum caηis, Epidermophyton floccosum , Chry3οspοrum, Candida albicans, Candida quilliermondi und Baccaromyces cerevisiae. Die Pilse wurden in Plattenkultur auf einem Agar-Nährraedium angebaut. Vor der Inkubation wurde die zu prüfende Verbindung zugesetzt. Ein Maß für die Wirksamkeit der Prüfverbindung ist der Radius des Kreises, innerhalb dessen das Wachstum der Pilze gehemmt worden ist.
Die akute Toxizität wurde unter Verwendung von weiblichen Mäusen des NMRI-Stammes im Alter von etwa 7 Monaten und mit einer Hasse von 30...40 g ermittelt. Die Verabreichung der Prüf verbindung erfolgte intravenös, » -\
So zeigte sich, daß die Verbindung 4-/2-(2,6-Dimethylphenyl) -1-fnethylethylJ imidazol, welche einen LD^Q-iiVert" von 40 mg/kg i.v. bei Mäusen aufwies, in der oben beschriebenen Blutdruckuntersuchung an normalgewichtigen anästhesierten Ratten bei einer Dosis von 3 ^g/kg i.v. eine meßbare Blutdrucksenkung hervorrief.Bei einer Dosis von 10 jjg/kg i.v, war die Blutdrucksenkung deutlich erkennbar,;und bei einer Dosis von 100,..300 ^jg/kg i.v. betrug die. Slutdrucksenkung im Mittel 33 %. Die Dauer der Wirkung betrug mindestens 30 min (nach Ablauf dieser Zeitspanne -wurde dis ürrnittlung
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50 9C9/1S
unterbrochen}. Bei peroraler Verabreichung von 2 mg/kg der Verbindung wurde eine Blutdrucksenkung' von mehr'als 40 % erzielt. Die Wirkungsdauer betrug hier mindestens 5 h.
Die Verbindung 4-/"2-(2,5-Dimethylphenyl)-l-methylethyl3-imidazol (LD_ = 40 mg/kg i.v. bei Mäusen)bewirkte eine Blutdrucksenkung um 20 %, gemessen 30 min nach Verabreichung, bei einer Dosis von 100 g/kg i.V.; bei peroraler Verabreichung von 10 mg/kg wurde eine ,,Blutdrucksenkung uiii 25 % erzielt. Die Wirkungsdauer betrug mindestens 5 h.
Die Verbindung, 4- /( o£ -Methyl)-2,S-Dimethylbenzyl} irnidazol (LD „= 150 mg/kg i.v» bei Mäusen) bewirkte in einer Dosis von 1...1O mg/kg i.v. (30 min nach Verabreichung) eine Slutdrucksenkung um 30 %.. .
Die Verbindung 4-£(c£ -Methyl)-2f5-dimethylbenzylJimidazöl (LD - = 40 mg/kg i.v. bei Mäusen) rief bei iOyjg/kg i.v. (nach 3Ö min) eine Blutdrucksenkung um 55 % hervor. Bei peroraler Verabreichung (1 mg/kg) betrug die durch diese Verbindung hervorgerufene Blutdrucksenkung.20.%. Dia Wirkung hielt mindestens 5 h lang an.
Die Verbindung 4-/r2-(2,5-Dimethylphenyl)propylJimidazol (LD;(_G = 200 mg/kg i.v. bei Mäusen) zeigte bei einer Dosis von 3 mg/kg i.v, 3'1O min. nach Verabreichung eine Blutdrucksenkung von 30 %Λ .
Die Verbindung 4-£2-(2,6-Dimethylphenyl)-2-ethylethylJ-imidazol bevvirkte bei Verabreichung von 3-mg/kg i.v. in der Messung 30 min nach Verabreichung eine.Blutdrucksenkung von etwa 25 %, · .
". " ; .-26.11 ..19.82
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" ./, 1 λ ^ / C - 33 - .SO 909/18 > <=f 'j *»/ W "^s- W · '
Die Verbindung 4-£2-(2#S-Dimethylphenyl)-l-ethylethenyljinidazol (LD _ = HO mg/kg i.v. bei Mäusen) zeigte- bei einer Dosis von 3 mg/kg 30 min nach der intraperitonealen Verabreichung eine Blutdrucksenkung von 35 %» . , . <
Die Verbindung 4-(^-Methyl-2-methylbenzyl)imidazol (LDKC = 100 mg/kg i.v. bei Mäusen) ,zeigte 30 min nach intraperitonealer Verabreichung von 0,3 mg/kg einen Blutdruckabfall von 20 %.
Die Verbindung 4-(oL -Methyl-2-chlorbenzyl)-imidazol (LD„g = 140 mg/kg i.v. bei Mäusen) zeigte 30 min nach Verabreichung von 10 mg/kg i.v. einen Blutdruckabfall voni etwa 20 %, , .
Die Verbindung 4-iT2-(2/6-Dichlorphenyl)-l-methylethenylJ-iraidazol (LD_Q = 50 mg/kg i.v. bei Mäusen) zeigte 30 min nach Verabreichung von 0,3 mg/kg i.v. einen Blutdruckabfall von 25 c/
/Q *
Die Verbindung l-(4-Imidazolyl)-l-(2i3-dimethylphenyl)-" ethylen (LD1.- = 100 mg/kg i.v. bei Mäusen) bewirkte 30 min nach Verabreichung von 3 mg/kg i.v. einen 31utdruckabfall von etiva 40 %0 Nach peroraler Verabreichung; von 10 mg/kg wurde ein Blutdruckabfall von 20 % gemessen.'Die Wirkungsdauer betrug mindestens S h.
, Die Verbindung 4-( o*·-Hthyl-2i3-diraethylbe.nzyl)-iniidazöl (LD_0 = 40 mg/kg i.v. bei Mäusen) hatte 30 min nach Verabreichung von 1 mg/kg i.v. einen Blutdruckabfall von 40 -% zur Folge. ' · ;
Im antithrombotischen Versuch hemmte die Verbindung 4-Z"2-; (216-Dimethylphen'yl)-l-methylethenyl^imidazol die kollagen-
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induzierte und die ADP-induzierte Aggregation der Thrombozyten vollständig.
Im Test hinsichtlich der harntreibenden, W/irkung bewirkte die Verbindung 4-£2-(2,5-Dimethylphenyl)-l-methylethyl°)-imidazol· eine Steigerung der Harnabgabe von 227,%, wobei die Messung 3 h nach der Verabreichung der Droge erfolgte; die angewandte Dosis betrug 1 mg/kg i,p.
Im gleichen Test bewirkte die Verbindung 4-/"2-(3,4-Methylendioxyphenyl)propyljimidazol (i-D 50 = ^70 m9.Ag 2-·ν·. ^ei P-Iäusen) eine Steigerung der Harnabgabe von 275 %, gemessen 3 h nach Verabreiphung einer Dosis von 1 mg/kg p.o. Der-entsprechende Viert für eine Dosis von 5 mg/kg p.o. betrug 452 %. ' '. . . ' ; '
Als klinische Dosisbereiche für die orale Verabreichung der erfindungsgeraäßen Verbindungen zur Bluthochdrucksenkung sind Mengen von 0,05. · ·! mg/kg pro Tag veranschlagt worden.
In den nachfolgenden Ausführungsbeispielen, in denen die
ι ' · ;
H-NMR-Spektrumverschiebungen dargestellt 'herden,wurden die NMR-Spektren unter Einsatz eines Perkin-Elmer R 24 oder eines 3ruker!//P80DS-Apparates bestimmt, wobe.i ein externer Tetramethylsilan-Standard verwendet wurde, mit dessen Hilfe die dargestellten cheraischen Verschiebungen ^ ( (f , ppm) tabelliert werden. Die Buchstaben s, d, t und m stehen für Singulett, DouBlett, Triplett bzv;.' Multiple ti: ; Kopplungskonstante iverden - sofern angegeben - in Hertz aufgeführt. Im 'gleichen Zusammenhang wird auch die Anzahl , QQr Wasserstoffatome dargestellt. Die als Basen ausgewiesenen Verbindungen wurden in Deuteriumroethanol, Deuterium-
2S.il',19 82·
**>: , 4 γ* r j Λ -;<ρ C 07 D/241 554/5
r ϊ W U ^,.. W - .35 - 50 909/13
azeton oder Deuteriumchloroform geprüft-, während die Werte für die als Hydrochloride ausgewiesenen Verbindungen in Deuteriumoxid bestimmt wurden. Das vorgestellte "3C-NMR-Spektrum wurde mit einem Bruker-WPSQDS-Apparat ermittelt.
Die Massenspektra wurden mit einem Perkin-Elmer 'RMU-6E-.-. Apparat unter Verwendung eines Direkteinlauf-Systems bestimmt· Bei. der beibehaltenen Temperatur handelte es sich um die niedrigste Temperatur, die zur Verdampfung der als Base vorliegenden Verbindung aufgelandet werden mußte. In den Ausführungsbeispielen werden die stärksten und - aus struktureller Sicht - wichtigsten Fragment-Ionen 'als m/e-v/erte ausgewiesen. Die Intensität des Fragment-Ions in Besiehung zum Haupt-Psak wird als Klammerausdruck angegeben. . ...
AusfQh rungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher, erläutert, .
Aü,sf ühruncjsbeiqoiel 1 '. '·,
4-£a6,o^-bls(2-Methylphenyl)hydroxymethylJ-5-methylimida2öl
4*9 g (0,2 Mol) trockene Magnesium-Drehspäne v/erden mit 50 ml trockenem Tetrahydrofuran bedeckt. Das Gemisch wird ,bis zum. Sieden erhitzt und tropfenweise einer Lösung aus 34 g (0,2 Mol) 2-Bromtoluen in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran in einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß eine gleichmäwigs Reaktion aufrechte'rhaltan wird. Mach Beendigung des Zusetzens wird das Reaktionsgemisch etvia 30 min · lang unter Rückflußbedingungeh gekocht..,- bis die Magnesium-
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.V/P C 07.·D/241 554/6
50 9C9/I3 .
Drehspäne keine weitere Reaktion zeigen. Das Reaktionsgemisch wird nun auf etwa 50 0C abgekühlt und in kleinen Teilmengen mit 9,3 g 5-Methyl-4-imidazol-t<arbonsäuremethyiester versetzt. Nach dem Beendigen des Zusetzens wird das Reaktionsgemisch: für weitere 2 Stunden unter Rückflußbedingungen gekocht, sodann wird das Lösungsmittel abdestilliert, um etwa die Hälfte des Originalvolumens zurückzubehalten« Das Gemisch wird abgekühlt und unter Verrühren in 300 ml kaltes Wasser geschüttet, welches 15 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält. Das Verrühren wird über weitere 15 min hinweg fortgesetzt, sodann wird das Gemisch gefiltert. Bei dem aus dem gesäuerten Wasser abgefilterten Niederschlag handelt es sich um das SuIfatsalz der Verbindung; es wird aus einer-basischen Wasser-Sthariol— . Lösung mit Chloroform extrahiert. Mach dem Eindampfen.wird das Rohprodukt aus Azeton rekristallisiert; Schmelzpunkt 169....1710C. ":; ;. · ; ' ; .. ' ' ' . .. ...
1H-NMR (HCl-Sälz): 1,7 (s, 3H), 2,1 (s, 6H), 4,7 (s, 2H), 7,1 (ra, SH), 8,7 (s, IH)
MS: ,292 (55 %) , 274 (69 ^), 259 (100 %), 232 (7 %) , 217 ... (9 %), 201 (52'%), 199 (72 %),. 167 (IS^), 109 (S3 %).
Ausführunqsbeispiel 2 .. .
A-C oC,oi-bis(2-Methylphenyl)hydroxyfnethyllimidazol
Aus 68,4 g o-Bromtoluen und 9,6 g Magnesium-Drehspänen in 200 ml Tetrahydrofuran wird ein Grignard-Reagens zubereitet. Dieser.Lösung werden bei 50 C 12,5 g 4-Imidazol-Karbonsäuremethylester zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 5 h lang unter RückfluSbedingungen gekocht. :
25.
- 37 -
, 1982
ViP C 07 D/241 554/S 60 909/13
Die Mischung wird sodann in kaltes IVasser geschüttet, welches 50 kl konzentrierte Salzsäure .enthält« Das Hydrochlorid1 des Produktes wird abgefiltert, mit Chloroform gewaschen und aus Isopropanol rekristallisiert; Ausbeute 23 g (73 %), Schmelzpunkt 178...1790C. Die Freisetzung von Hydrochlorid wird mit Natriumhydroxid in Wasser-Ethanol erreicht; Schmelzpunkt 138...140 0C.
1H-NMR, (HCl-SaIz): 1,9 (s, 5H), A,S (S1 3H)1 5,7 (s, IH), 7,0 (s, SH), 8,7 (s, IH)
.Ausführunqsbeispiel 3 · . '..
4i-( tsi ,üL -Diphenyl)hydroxymethyl-5-methyliraidazol ·
Die Verbindung wird durch die in'Ausführungsbeispiel 2 beschriebene, Methode zubereitet,'wobei allerdings anstelle von o-Broratoluen Srombenzen und anstelle von 4-Imidazol-Karbonsäuremethylester 5-Methyl-4-imidazOl-Kärbt)nsäureraethylester verwendet wird; Ausbeute 18,5 g (70 %), Schmelzpunkt 188...190 0C (als Base aus Ethanol)*
1H-NMR: 1,4 (s, 3H), 4,7 (s, 2H); 7,0 (s/ lOH), 7,2 (s, IH) MS: 254 (SQ %), 246 (78%), 231 (23 %) < 218 (20 %) 204 (9.%). 187 (100 %)-, 109 (64 %); 105 (26 %), 77 (34 %) . :
Ausführungsbeispiel 4
4- X/"^-(2-Methylphenyl)3-2-methylbenzylJimidazol
Das Ausgangsmaterial, 4-C^, &*-bis(2-Methy!phenyl)hydroxy methylj-iraidazol,wird in 100 ml Essigsäure aufgelöst. Sodann werden 100 mg,Pd/C zugesetzt, und das Reaktionsge
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WP C 07 D/241 554/ί
60 909/18
misch wird bei etwa 60 0C in einer Viasserstoff atmosphäre kräftig'verrührt, bis die Reaktion .abgeschlossen ist. Das Gemisch wird nun gefiltert und auf ein verringertes Volumen destilliert. Nun werden 70 ml Wasser zugesetzt; das so erhaltene Gemisch wird zweimal mit 20-ml-Teilmengen Chloioforra gewaschen. Die wäßrige Phase wird; mit MaOH alkalisiert und mit Chloroform (3 χ 40 ml) extrahiert. Die zusammengefaßten Chloroformextraktewerden mit Wasser gewaschen (1 χ 10 ml) und über NaoS0„ getrocknet. Die Lösung, wird bis zur Trockne eingedampft. Ausbeute 93 %, Schmelzpunkt 228.,.231 0C (aus Ethanol), Hydrochlorid in Ethylazetat-Isopropanol: Schmelzpunkt 245.,.254 0C,
1H-NMR: 2,1 (S, SH)1 4,7 (S, 2H), 5,8 (s, IH),5,5 (s, IH), 5,9- (m, SH), 8,7 (s, IH) .
Ausführunrq sbeispis1. 5
4-(p*.-Phenylbenzyl)-5-methylimidazol
Die Verbindung, wird nach der in Ausführungsbeispiel 4 beschriebenen Vorgehensweise aus 4-( <A,s>£-Diphenyl)hydroxymethyl-5-methyliniidazol hergestellt, Ausbeute 59 %, Schmelzpunkt 198.,,204 0C, (aus Ethanol),
1H-Ni-IR: 1,6 (s, 3H), 4,5 (S, IH) , 5,3 (S, IH), 5,8 (s, ICH), 7,3. (s, IH). ..... ,. :, ... : . ..; .' .. . . \ ... .
Ausführuncisbeispiel 6
4- Cβί>-(2-^!ethyiphenyl)-ώί·-(2-methyl·benzyl)3-5-methylimidazol
Die Verbindung wird entsprechend der in Ausführungsbeispiel 4 beschriebenen Methode unter Verwendung von 4-
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LVP C 07 D/2 41 554/6 50 909/13
(2-Methylphenyl)hydroxymethyi]-5~methylimidazol als Ausgangsmateriar zubereitet. Ausbeute 79 %, Schmelzpunkt 17,8. ..130 0G (aus IVasser-Ethanol). '
1H-NMR: 1,4 (S1 3H), 1,8 (s, 6H), 4,5 (sy IH), 5,35 (s, IH), 7,1 (m, SH), 7,15 (s, IH).
Ausführunqsbeispiel 7
iraidazol, l~(4-Imidazolyl)-l-(2,3-dimethylphenyl)ethylen und 4~(oi. -Methyl-2,3-dimethylben2yl)imidazol
Zur Hersteilung von 2,3-üimethylmagnesiumbromid im ersten Schritt werden 4,9 g trockene Magnasium-Drehspäne mit 50 .φΙ trockenem Tetrahydrofuran bedeckt. Die Mischung wird bis zum Sieden erhitzt, xeine Lösung aus 37 g 2,3-OiraethylSronibenzen in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise in einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß eine gleichmäßige Reaktion aufrechterhalten wird. Nach Beendigung des Zusetzens wird das Reaktionsgemisch etwa 30 min lang unter Rückflußbedingungen gekocht, bis die Magnesium-Drehspärre zu reagieren aufhören.
Auf die gleiche Weise wird in einem zweiten Becherglas Methylmagnesiumbromid aus 2,4 g Magnesium-Drehspänen und 9,5 g Methylbromid in Tetrahydrofuran hergestellt.
In noch einem anderen Becherglas werden 100 ml trockenes Tetrahydrofuran mit 12,5 g 4-Imidazol-Karbonsäuremethylester versetzt, und das Gemisch wird unter Verrühren auf etwa 50 0C erhitzt. Hierzu wird nun. die bereits hergestellte' ,-2,3-üimethylmagnesiumbromid-Lösung und darauf, unverzüglich
Π- 40 -
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die Methylmagnesiumbromid-Lösung getropft· Um die Reaktion zu vollenden, wird das Gemisch mehrere Stunden, lang unter Rückflußbedingungen gekocht. Das Lösungsmittel wird sodann abdestilliert, um das Volumen auf die Hälfte des Originalvolumens zu reduzieren. Das Gemisch wird abgekühlt und in 35Ö ml kaltes Wasser geschüttet, welches 50 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält ; dabei ist umzurühren. Das Verrühren wird weitere 15 min läng beibehalten, sodann wird das Gemisch gefiltert. .
Der pH-Wert des FiItrats wird auf leicht basisch eingestellt, und das Gemisch wird dreimal mit 50-ml-Portionen. Methylenchlorid extrahiert. Die zusammengefaßten Hethylanchlorid-Extrakte werden mit Wasser gewaschen und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, welcher rohes 4-rC^--{2,3-Diraethylphenyl)- ei-methy^hydroxymethyljimidazol enthält, wird darüber hinaus säuienchromatogräfisch in Kieselgel gereinigt, wobei Chloroformmethanol als Eluent verwendet wirdν
Aus dem obigen Produkt wird nun durch gemeinsames Erhitzen mit Kaliumhydrogensulfat auf 135 0C i-(4-Imidazolyl)-l-(2,3-diraethy!phenyl)-ethylen gewonnen.
1H-NMR (HCl-SaIz): 2,104 (s, 3H), 2,313 (S, 3H), 5,187 (s, 2H), 5,358. (s, IH), -5,106 (S, IH),: 7,03....:. ..7,22 (m, 4H), 8,93 (s, IH) , \. ' . .
1^C-NMR (HCl-SaIz): Signale bei ppm: 13,073, 21,357, ' 113,789,. 119,455, 127,961, 129,475, 132,230, 135,802, 135,498, 135,392, 137,921, 139,949, 140,070- ;
Schmelzpunkt als Base: 137, ..140 0C ·.',.
j- 7
2S.1I.19S2
LVP C 07 D/241 554/51 SO 909/1S.
4-(«£.-Methyl-2,3-dimethylbenzyl)imidazol wird noch der oben beschriebenen Ve rf ahrensv/eisa durch Hydrierung mit Palladium-auf-Kohlenstqff-Katalysator in 2-N HCl gewonnen,
1H-NMR'(HCl-SaIzJ,:.-1»708 (d, 3H) f 2,370 (breites s, 3H), -4,683 (q/ IH), 4,933 (s, 2H), 7,079...7,253 (m, 3H), 7,361 (S, IH), 8,780 (s, IH)
13C-NMR (HCl-Salz): Signale bei ppm,: 16,529, 21,917, 34,562, 117,881, 126,650, 128,385, 131,079, 135,550, 136,952, 140,161, 140,163, 142,855 . .
Durch die gleiche Verfahrensweise wurden beispielsweise auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-(o£ -Methyl-2,5-dimethylbenzyl)irriida2:ol, Schmelzpunkt (Oxalat): 98.. .99 0C
4-( «A-.Ethyl-2,3-dimethylbenzyl)imidazol, Schmelzpunkt (HCl-SaIz): 175...177 0C
-Butyl-2-fnethylbenzyl)imidazol . _Methyl-2,3-dimethylbenzyl)-2-niethyliiiiidazol
Ausführunqsbeispiel 3 4-(2,6-Dirnethylphenyl)-3-buten-2-on
13,4 g (0,1 Mol) 2,5-Oiniethylbenzaldehyd, 100 ml Azeton, 100 ml T/asser und 2 g Calciumhydroxid werden miteinander vermischt und unter Verrühren etwa 20...25 h lang unter Rückflußbedingungen gekocht. Der Miederschlag wird vom abgekühlten Reaktionsgemisch abgefiltert. Dein Filtrat wird unter Umrühren 1 1 Eisvvasser zugesetzt. Das Produkt wird bei einer Ausbeute von etwa 90 % kristallisiert. Schmelz-
„309 -Χίψ ,j
Ov42-
25.11.1982:
WP C 07 D/241 554/6 60 909/18
punkt des rekristallisierten Produktes: 34...35 C.
1H-NMR: 7,55 (IHd1 16,5), 7,00. (3Hs), 6,26 (1 Hd, 16,5), 2,37 (3Hs), 2,31 (6Hs)
Ausf üh rund sbe .!spiel 9 4-(2,6-Diinethylphenyl)-2-,pentanon
Einem Gemisch aus 20 g CuI und 50 ml Tetrahydrofuran (THF) werden tropfenweise unter Verrühren in einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 0 C oder darunter 105 ml Methyllithium zugesetzt, bis sich der Niederschlag, deutlich auflöst. Sodann werden langsam bei 0 C 8,7 g 4-(2,6-üimethylphenyl)-3-buten-2--on in 50 ml THF zugesetzt. Das Verrühren wird über zwei weitere Stunden beibehalten, wobei die Temperatur,allmählich auf +25 C erhöht wird. Das so gewonnene Reaktionsgemisch wird mit 300 ml einer NHvCl-Lösung hydrolysiert. Die Gtherschicht wird entfernt, getrocknet und eingedampft, um das Rohprodukt zu> ergeben.
1H-NMR: 6,85 (3Hs), 3,78 (IHq + t, 7,5), 2,76 (2Hd, 7,5), 2,34 (6Hs), 1,99 (3Hs), 1,27 (3Hd, 7,5)
Nach der gleichen Vorgehensweise wurde die Verbindung 4-Phenyl-2-pentanon hergestellt« ·
1H-MMR: 7,10 (5Hs), 3,26 (IHq + t, 7,5),2,62 (2Hd, Feinstruktur), 1,94 (3Hs), 1,20 (3Hd, 7) ' '. ' '.
Ähnlichenveise 4-(3,4-Oimethylendioxyphenyl)-2-pentanön
1H-MMR: 6,52 (3H1 s), 5,33 (2H, s), 3,20 (IHq +t, 7), 2,67 (2H, d7), 2,04 (3Hs), 1726 (3Hd 7) ·
25,11.1982
'.7P C 07 D/241 554/5
/ A J H >*y /, ',^- 43 - 50 909/IG
Ausfuhrunqsbeispiel 10 ,< . ,
l-8rom-4~(2,5-dimethylphenyl)-2-pentanon
Zu 3,3 g 4-(2,S~Dimethylphenyl)-2-pentanon in 25 ml trockenem Methanol werden 1,04 ml Brom zügig tropfenweise bei einer Temperatur von nicht höher als +5 C zugesetzt. Bis zum Verschwinden der- Sromfärbung wird das Verrühren fortgesetzt, während die Temperatur langsam, bis auf + 20 0C ansteigt. Durch Eindampfen wird das Produkt in einer Ausbeute von mindestens 70 % gewonnen.
1H-MMR: 6,98 (3Hs), 3,30 (IHm), 3,57 (2Hs), 3,02 ,(2Hd)-, 2,35 (SHs), 1,33 (3Hd, 7)
Mach der gleichen Methode wurden die Verbindungen 1-Brom-4-phenyl-2-pentanon und l-Brom-4-(2,5-dimethylphenyl)-3-methyl-2-butanon zubereitet♦
Ahnlicherweise unter Einsatz von zwei Brorn-/:iquivalsnten:
l-Brom-4-(2-brom-4,5-methyiendioxyphenyl)-2-pentanon -.. ·
1H-NMR: 5,9 (IH, s), 5,67 (IH, 3). .5,87 (2Hs), 3,SO (2Hs), 2,9 (3Hm), 1,19 (3Hd 7)
Ausführunqsbeispiel 11 . ,
4-C2-(2,5-Dirnethylphenyl )propylj imidazol '
5,4 g l-Brom-4-(2,6-dimethylphenyl)-2-pentanon, 50 ml Formamid und 5 ml Wasser werden unter Verrühren 3 h lang unter Rüclif lußbedir.gungen- gekocht. Die Mischung wird in 300 ml Wasser (pH 4,..5) geschüttet, mit Ether gewaschen,
.25.11.1982
IVP C 07 D/241 554/6
50 909/18
mit -NaHCO., neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen v/erden 2,5 g Produkt gewonnen. Dieses Produkt wird in Ethylazetat aufgelöst und mit HGl/Ethylazetat versetzt. Das Produkt wird bis zur Trockne eingedampft, mit Ether gewaschen,, mit NaHCO1, neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Dor. Verdampfungsrückstand wird in Ethylazetat aufgelöst, das Finalprodukt wird als Oxalat oder Hydrochlorid ausgefällt* Schmelzpunkt des Hydrochloride: 194...198 0C.
1H-NMR (HCl-SaIz): 8,70 (IHs), 5,9 (4Hs), 3,55 (IHm)1 3,21 (2H1 d 3), 2,39 (SH breites s), 1,45 (3Hd 7)
Nach der gleichen Methode wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-r2-(2iS-Dimethylphenyl)-l-methylet1iylJ^· imidazol, Schmelzpunkt des Oxalats: 151.. .lS5v 0C.-
1H-NMR (Oxalat): 8,75 (IH breites s), 7,05 (IHs), 7,^00 (3HsO, 3,0 (3Hm), 2,20 (6Hs), 1,31 (3Hd);
4-(2-Phenylpropyl)imidazol (als Oxalat)
1H-NMR: 3,52 (IHs), 7,22 (5Hs) ,: 6,97 (IHs), 3,05 (3Hm), 1,35 (3Hd). Schmelzpunkt des Oxalats: 166... .158 °C.
4-^2-(3,4-Methylendioxyphenyl)propyljimidazol
1H-NMR (als Oxalat): 8,70 (IH, s), 7,11 (IH, s), 6,78 (3H, m), 5,95 (2Ή-, sO, 3,08 (3H, m), 1,40 (3H, d) Schmelzpunkt des Oxalats: 154...155 °C.
4-C2-(2',5-Dimethylphenyl)butyl3 imidazol Schmelzpunkt des Oxalats: 175...179 °C.
2S.11.1982'
V/P C' 07 D/241 554/6
' ] '£ 'ΐΖ /. '2 - 45 - , go gcg/rs
1H-NMR: 3,25 (IH, breites s), 6,95 (3Η, s), 6,63 (IH, s), 3,2 (3H, m), 2,45 (3H, s), 2,6..«2,0 (2H, m), 2,06 (3H, s), 1,87 .(3H1 t)
4-r2-(2-Brom-4,5-methylendioxyphenyl)propylJimidazol 4-^2-(2,3-Oimethylph-e'nyl)propylJ imidazol, Schmelzpunkt (Base): 109...120 °C
1H-NMR: 1,25 (d, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,0' (d, 2H), 3,5 (m, IH), 5,25 (s, H2O), 7,0 (m, 3H), 8,09 (s, IH)., 8,65 (s, IH)
Ausführungsbeispial 12 " "
4-(2,6-Di?nethylphenyl)-3-methyl-3-buten-2-on ;
Ein Gemisch aus 13,4 g 2,6-Dimethylbenzaldehyd und 15. ml 2-8utanon Wird unter Verrühren mit gasförmiger HCl gesättigt .,Die Ausgangstemperatur beträgt O 0C und wird in 2 h auf 20.».25 C gesteigert. Das Reaktibnsgemisch .wird in 0,5 1 kaltes Wasser geschüttet, mit Toluen extrahiert und mit einer·NaHCO_-Lösung gewaschen. Der getrocknete Toluenextrakt wird gefiltert, Toluen und freies 2-Butanon* werden abdestilliert. Das Produkt" wird durch Kristallisation aus Di-isopropylether gewonnen. Schmelzpunkt 43...440C.
1H-NMR: 7,38 (IHs), 6,98 (3Hs), 2,42 (3Hs), 2,11 (5Hs), 1,59 (3Hd, 1,4)
Ausführungsbeispiel 15
Einer Mischung aus 3,8 g 4-(2,S-Dimethylphenyl)-3-methyl-3-butsn-2-oh in 50 ml Tetrahydrofuran r;ird eine Lösung aus
25.11.1982
IVP C 07 D/241 554/5
SO 909/13
13 g 2-Karboxyethyltriphenylphosphoniurnperbroniid in 50 -ml Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur tropfenweise zugesetzt»
Das Verrühren wird über zwei weitere Stunden fortgesetzt» Dieser Mischung· werden. 200 ml Wasser und 100 ml Ligroin zugesetzt. Die organische Schicht wird mit einer Na0CO..-' Lösung und Wasser gewaschen. Nach Filtration und Eindampfung werden 5,5 g des Rohproduktes gewonnen, welches 85...90 % l-3rom-4-(2,6-dimethylphenyl)-3-methyi-3-buten-2-on enthält« . ·..-..
"Ii-Ni-IR: 7,51 (XH t breites s), . 7,05 (3Hs), 4,27 (21-is), 2,18 (5Hs), 1,68 (3Hd,.1,3)
Ausführungsbeispiel 14
4-X2-(2,6-Dimethylphenyl)-l-methylethenylJ iraadazol
H-Isomer ·.· ".. . . ; . · ' .
Die Verbindung wird nach der in Ausführungsbeispiel 12 beschriebenen Methode hergestellt, außer daß anstelle von l-3rom-4-(2,5-dimethylphenyl)-2-pentanon l-3rom-4-(2,6-dimethylphenyl)-3-methyl-3-buten-2-on ver\";endet wird» Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 260»..262 °C.
1H-NMR:. 8,82 (IH,.. d), 7,36 (IH, d), 7,20 (IH, breites s), 7,08 (3Hs), 2,20 (6Hs)/ 1,82 (3H , '; d, 1,2) V
Unter Anv;endung der gleichen Vorgehsnsweise wurden die
folgenden Verbindungen hergestellt: . .
4-i2-(2,6-Dichlorphenyl)-l-tiiethyletheny.lj imidazol, Schmelzpunkt des Hydrochlorids: .210,.,212 °C»
- 47 -
25.11.1982 IVP C 07 D/241 554/6 "50 909/13 .
-H-NiIR (HCl-Salz): 1,9 (s, 3H), 4,6 (breites. Signal, .'H3O) f 6,85 (s, IH), 7,O...7,4 (m, 1 + 3H)1 7,5 (s, IH)
4-^2-(2,5-Dimethylphenyl)-l-ethylethenylJimidazol, Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 257...253 °C.
1H-NMR (HCl-Salz): 1,1 (t, 3H), 2,35 (s, SH), 2,4 (q, 2H), 4,8 (breites Signal, H2O), 7,1 (2 χ s, 3 + IH), 7,55 (s, IH), 8,95 (s, IH) .
4-£2-(2,6-Dimethylp.henyl)-l-methylethenylJ-5-raethyiirr.idazol. Schmelzpunkt das Hydrochlorids: 250...252 C.
Ausführunqsbeispiel 15, 4_(oC-Methyl-2,6-dimethylbenzyl)imidazol -
Einem Gemisch aus N-(Trimethylsilyl)imidazo! (1,4 g) und Titaniumtetrachlorid (1,5 ml) in trockenem Chloroform (20 ml) wurde eine Lösung von l-Chlor-l-(2,5-dimethylphenyl)ethan (1*7 g) in trockenem Chloroform (10 mX) zugesetzt.' Nach fünfstündigem Verrühren bsi Zimmertemperatur wurde das Produktgemisch in Wasser geschüttet, mit Ether gewaschen und mit Natriumhydrogenkarbonat neutralisiert. Filtration und Extraktion mit Methylenchlorid ergaben -Methyl)-2,6-dimethylbenzylj imidazol, Ausbeute 33 %, ~
83
(3H, s), 6,56 (IH, s), 4,52 (2H, q S)', 2,11 (6H1 s), \
1,63 (3H, d 5), Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 208...2100C.
loC-NMR (als Hydrochlorid): cf QB„OD.139,8.(IC, s), 139,1 (IC, 3), 137,6 (2C, s), 134,9 (IC, d), 130,8 (2C, d), 128,4 (IC, d), 115,6 (IC,' d), 32,8 (IC, d), 20,6 (2C, q), 17,0
(ic. q) .. ,
1H-MMR: if CDCU 11>4 (IH1 breit), 7,19 (IH, s), 6,
26.11,1982 7P C07 D/241 554/5 43 - 50 909/18
Unter Anwendung der gleichen Methode wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: ·
4-(o/L -Methyl-2-methylbenzyl)imidazol. Schmelzpunkt des "'Hydrochloride: 155,..160 0G.
1H-NMR (IiCl-SaIz): 1,63 (d, 3H), 2,40 (s, 3H), 4,52 (q, IH), 5,10 (s, H2O), 6,9...7,2 (m, 3H), 7,36 (s, IH),
8,83'Cd, IH) '
4-(ffL-Methyl-2,3-dimethyIbenzyl)imidazol
1^C-NMR (HCl-SaIz): 16,529, 21,917, 22,462, 34,562, 117,381, 126,660, 123,385, 131,079, 135,650, 136,952, 140,161, 140,151, 142,355
4-(<?£ -Methyl-2-chlorbenzyl)imidazol. Schmelzpunkt des ' pjca.la.ts·: 214»..216 0C.
AusführungSbQ 1 JSPiQl 1 15' . .
l)imidazol
5,0 g 4-[oi -(2,3-Oimethylphenyl)ethoxym3thylJ-imidazol werden in Toluen aufgelöst. Dieser Lösung werden sodann 22,8 g Ethylmagnesiurnbromid in Tetrahydrofuran zugesetzt, und die Mischung wird 20 h lang unter Rückflußbedingungen gekocht. Nun wird.die Hischung in kalte Salzsäure geschüttet, und der gröSte Teil der organischen Lösungsmittel wird, verdampft. Das Gemisch wird..-mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, verdünnter Natriumhydroxid-Lösung und da nn Wieder, mit:!. Vas ser gewaschen und sodann bis zur Trockne 'eingedampft. . .]
25.11.19-32
IVP C 07 D/241 554/5
60 9C9/13
Der Rückstand, bei dem es sich um das Rohprodukt handelt, wird flüssigkeitschroniQtografisch unter Hinsatz einer Kieselgel-Säule sowie unter Einsatz von Chloroform-Methanol als Eluent weiter gereinigt. Mach der flüssigkeitschromatbgrafischen Reinigung schmilzt das Produkt als Hydrochloric bei 173. ..175 °C..

Claims (10)

  1. ! »ν
    25.11.1932
    VlP C 07 D/241 554/6
    60 909/18
    Ξ r f i η d υ η g sa η sp ru.ch
  2. 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Fo'n?.el
    oder
    in denen R^ für Wasserstoff, ein Alkyl mit l..»4 Kohlenstoffatomen oder -CH2OH steht; R2 für H oder CH, steht;
    R3 für -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3J-CH /CH..,
    -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2 oder
    - steht; in denen R, Viasserstorf
    6 ' 4
    7 ': '
    oder CH darstellt oder in denen R_, und R1 gemeinsam = CHO, =CH-CH_, ^CH-CH0-CH7,
    » J»
    1 2S.11.-1982
    IVP C 07 D/241 554/6 /; ~. - 51 - GO 909/18
    CH3 ·
    = C—.CH, oder =CH-CHOCHC!-U darstellen ; X ist
    P P -.'D . P
    ;β ν-9 . ;νιι ιίιο : ,
    -CH-CH- oder -C = C- ; R_,.„ R-, , und. R7 - einander gleich oder ungleich - stehen für H, -CH_, -CH0CH.,, ein Halogen, OH oder -OCl-U, öder Rr ist Wasserstoff und R^ und R_-
    .3 5 . 5 /
    bilden gemeinsam eine -0-CH0-O - Brücke zwischen· zwei benachbarten Kohlenstoffatomen in der Phenylgruppe;
    Λυο _ -j < «+· _pu ' ,Pl-IP!-? , ,P'-i/'—P!-! PM \_ ,PWf-PH P!-J P'-l \.
    O ' Cm ' O C. O έ~ <— £>
    -CH(-CH Cl-U)1 -CH(-CH CH CH0Ci-U)-. oder ^; C=CU0,
    ^ ' C=CH-CH Ci-U, J^ C=C—Cl-U oder
    C=CH-CH0CH0CH,; Rn ist H, -CHi,, -CH0CH,,- -CH0CH0CH,,
    i-» *— tmJ *** ·—' ^- W ·— ·—* ·—^ . :
    -CH—CH^1 -CH CH0CH2CH3 oder OH; R.Q ist H1 -CH7,
    -CH0CH,, -CH0CH0CH , -CH-^-CH, oder -CH0CK0CH0OH,;
    ' ' ^^ CH3
    R1 ist H, -CH3,--CH2CH,,. -CH2CH2CH,, -CH — CH_ oder
    -CH0CH0CH0CH^.; η steht für Mull bis 4; vorausgesetzt, daß
    4-, £Lm £m O
    ;enn R-
    ?, für
    - wenn R. für OH steht, R für H oder CH7 steht und
    :r steht,
    dann sind R1-, R^ und R_ nicht alle gleichzeitig V/asserstof f . ·
  3. 25.11.1982
    vVP C 07 D/24I 554/6 50 909/13
    - wenn R1, R? und R gleichzeitig Wasserstoff darstellen und R_ steht für
    dann sind R1 Rr und R7 nicht alle gleichzeitig Wasserstoff
    - Rn und R0 nicht gleichzeitig wasserstoff darstellen
    und ' - ' · .
    - R11 und R1P nicht gleichzeitig.Wasserstoff darstellen
    sowie zur Herstellung ihrer nichttoxischen, pharrnazautiseh brauchbaren Saurezusatzsalzs, gekennzeichnet dadurch, daß es. besteht aus .
    a). dem': Reagieren eine;s Imldazolylkstons der Forröel
    (in welcher R1 und R0 obig^e Bedeutungen tragen und R_ einem oben genannten'Alkyl, oder Aryl entspricht) mit einem Arylmagnesiumhalogenid-Abkömmlimg der Formel
    MaHaI
    (in welcher Rr-, 'R und R_ obige Bedeutungen tragen und
    . -O O / .' . · .
    !-!al einem Halogen entspricht) zwecks Erlangung einer Verbindung der Formel (1), in welcher R, für Oi-! steht;
  4. 25.11.1982
    IVP C 07 D/241 554/6
    SG 9C9/18
    b) "dem Reagieren,einer Verbindung der Formel
    R.
    (in welcher Ri··»^7 obige Bedeutungen tragen und n1 für 0...5 steht) mit einer Verbindung der Formel . ' '
    (in welcher R_ einem oben beschriebenen Alkyl oder Aryl entspricht und Hal für Halogen steht) zwecks Erlangung einer Verbindung der Formel
    OH : : I
    die abschließend dehydriert wird - vorzugsweise mit KHSO - um eine Verbindung der Formel (I) oder (II) zu ergeben, in welcher
    fll ^
    X für -C = C- steht und R „ wasserstoff'entspricht;
    c) dem Reagieren eines Imidazolkarbonsäurealkylesters der Formel "
    o .
    Il
    N. ·. ^C-OR1 . ' .
  5. 25.11.1982
    - VVP C Q7 D/241 554/S
    ,j <« -» ' '"-» - 54 - 60 909/13
    (in welcher R. und Ro obigen Bedeutungen'entsprechen 'und η' ein Alkyl ist) in ,einem ersten Schritt mit einem Grignard-FJeagens der Formel
    ,-MgHaI
    (in welcher Rr, R,. und R7 obige Bedeutungen tragen und n' für 0»,,5 steht), um eine Verbindung der Formel
    zu erlangen» die in einem zweiten Schritt mit einem Grignard-Reagens' der Formel
    R3MgHaI
    (in welcher R- einem oben beschriebenen Alkyl oder Aryl entspricht) zur Reaktion gebracht wird, um ein Produkt zu-.gewinnen, welches., in einem abschließenden Schritt dehydriart wird, um eine Verbindung der Formel (IJ oder (IXJ zu ergeben; ^
    d) der katalytischen Reduktion einer Verbindung der Formel
    2S.il.1982
    -VJP C 07 D/241 554/5'
    SO 9C9/1G
    0I-:
    f. , L·,
    -A T J
    ι ώ
    in welcher R±, R2 , R_, Rg und . R7 obige Bedeutungen tragen und R„ einem, oben- beschriebenen Alkvl oder Arv'l entspricht; -~
    e) der Dehydrierung^einer' Verbindung der Formel
    (in welcher R1, R2, R5, Rg, R7 obige Bedeutungen tragen, R_/ einem oben beschriebenen Alkyl oder Aryl entspricht und n1 für 1...5 steht) zwecks Gewinnung einer Verbindung der Formel (II)» in der
    11 10
    X für -C = C- und R.A für Wasserstoff stent;
    f) der katalytischer! Reduktion einer Verbindung der. Formel η
    .C = CH-(CH2)
  6. 26.11,1982
    WP C 07 D/241 554/S
    60 909/13
    (in welcher R., R„, R_, Rr, R7 und π obige Bedeutungen tragen und R„ einem oben beschriebenen Alkyl entspricht), um eine Verbindung der Formel (II) zu ergeben, in welcher
    α ο
    X für -CH-CH- und R für Wasserstoff steht;
    g) dem Reagieren eines Imidazolaldehyds der Fornel
    I 1
    CHO
    (in welcher R1 und R0 obige Bedeutungen tragen) mit. einem Aralkylidentriphenyiphosphoran dor Formel
    (in welcher R , R-, R7, R10 und η obige Bedeutungen tragen) zwecks Erlangung einer Verbindung der Formel (II),
    in welcher X für -C=C- und R1' für Tiasserstoff stehen;
    h) dem Reagieren eines N-trialkylsilylimidazols der i-ormel
    Ti
    X - Si -I
  7. 25.Ii.19Q2
    IVP C 07 D/241 554/5
    50 909/18
    (in welcher'Y' ein Alkyl/ vorzugsweise Methyl, ist) nit einen Aryialkylhalögenid der Formel
    CH-HaI oder
    op
    CH-CH-HaI
    (in der R-,, R1., Rr, R_f R„- und R0 obige Bedeutungen tragen und Hai einem Halogenatom entspricht) in Anwesenheit einer Lewis-Säure zwecks Er-lanquna einer Verbindung
    dor Formel (i) oder (Ij.),
    Vs ?
    in welcher K für -CH-CH- steht;
    i) dem Reagieren eines Ausgangsmaterials der Formel'
    R-,
    ι r ι
    R13
    - CH -
    C-C
    I I
    "14 :
    oder
    - (CH0) -X- C-C
    .* ι ι
    R14 R15
    (in. welcher R0, R-,, R,_, R-, R-. und π obige Gedeutungen tragen, in welcher, R10, R1-, ^1 .-i > Ri·- ~ einander gleich oder ungleich - jeweils für Wasserstoff, Hydroxy,
  8. 25.11.1982
    IVP C 07 D/2 41 554/δ
    GC 909/18
    Merkapto, Halogen, Amino, -O-Alkyl mit 1*.,7 Kohlenstoffatomen oder -O-C-R stehen.,'wobei, .in letzterem Radikal R einer Alkyl-Gruppe entspricht; oder in-welcher R1? und R. ' oder R1 ? und R1n. unter Bildung einer Ketogruppe "zusammengefaßt werden oder in welcher sowohl R. o und R1 Ί als auch R1^ und R1 ^ gleichzeitig Ketogruppen bilden' können) mit einem Reagenten., welcher ,in der Lage ist, das genannte Ausgangsmaterial in das entsprechende Imidazol zu überführen; . ' -
    j). dem Reagieren eines Formamids mit einer Verbindung der Formel -'.· '
    R.
    o
    Ϊ8-
    CH-O oder
    -X-(CH0) -O v 2'n ~
    in welcher R-,- Rr, R-, R„ und η obige Bedeutungen tragen und Q '
    O II
    für -C-CH-NH-C-R, -C-CHNHCH oder -CH - C - R
    Hai
    (worin Hai ein Halogenatom und R eine substituierte oder unsubstxtuierte Allyl-, Aralkyl- oder Aryl-Gruppe
    ist) steht, vorausgesetzt, daß
    · /- . · · ':: ·.-«' · : f . ' . - ' / . ·.
    a) wenn O für -C-CH-NH-C-R steht, sich der Reaktion
    rv2
    mit Formamid eine Behandlung des Zwischenproduktes
  9. 25.11.1932 . WP C 07 D/241 554/S - 59 - ' 50 909/13
    mit Säure anschließt; und
    b)wenn 0 für -C-CHNHOH0 steht, sich der Reaktion
    mit Formamid die Hydrierung des Zwischenproduktes anschließt;
    k) dem Hydrolysieren einer Verbindung der Formel
    ' C=O
    oder N - Y
    N ι C=O
    wobei Y der durch die Formel (I) und (II) bestimmte Arylalkyl-Rest ist, und wobei R einer Alkyl-Gruppe mit 1«#.7 Kohlenstoffatomen oder einem Aryl-Radikal mit 6t.,10 Kohlenstoffatomen entspricht; ,
    1) dem Hydrieren einer Verbindung der Formel
    - ' N.' ^ -Y .·
    N _^ Y
    ρ
    , oder
    H . - . CI-U
  10. 26.11.1982
    WP C 07 D/241 554/5
    •αϊ 55 4 .6 -60-- .,.609«/"
    R' '
    CH9
    1 Y
    N *
    in welcher Y der im vorangegangenen, Schritt genannten Bedeutung entspricht, in welcher R1 eine Aryl- oder Alkyl-Gruppe darstellt und in welcher R'' für eine Aryl-Gruppe steht;
    Ri) dem Reagieren einer Verbindung der Formel
    (in welcher R1, R«» R5» R s unc^ R-, die bereits genannten Bedeutungen tragen und R einer Alkyl-Gruppe mit l..„4 Kohlenstoffatomen entspricht) mit einem Grignard-Reagens der Formel
    R3-CH2MgHaI
    (in welcher11 R-, der bereits genannten Bedeutung entspricht), um eine Verbindung der Formel
    '25.11.1982
    WP C 07 D/241 554/6 SO 9C9/1S
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