CH633963A5 - Antitumour composition - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft antitumoral wirkende Mittel.

60 Es ist schon bekanntgeworden, dass copolymere, komplexe Cu11- und Co n-Salze der Äthylenmaleinsäure gegen das Walker-Sarkom wirksam sind [J. Med. Chem. 12 (1969), 1180].

Polyäthylen-Sorbitanmonooleat (Tween 80) ist schon für 65 die Immunisierung gegen den hyperdiploiden Ehrlich-Tu-mor verwendet worden [Experientia 29 (1973), 710],

. Weiterhin wurden Polykationen verschiedenen Typs, z.B. Polyamidamine, Poly-N-morphinoäthylacrylamid und

N-Oxid-Polymere auf Hemmung der Metastasierung geprüft mit dem Ergebnis, dass nur die Tumorzellaussaat, nicht aber das Metastasenwachstum in situ bzw. Lymphknotenmetastasen beiflusst werden konnten [J. Med. Chem. 16 (1973), 496].

Ferner wurde die Wirksamkeit von Polymeren mit Carb-oxylgruppen gegen das Sarkom 180 in Abhängigkeit vom Molekulargewicht, der Ladungsdichte sowie der Metall-Bin-dungsfähigkeit der Polycarboxylgruppen beschrieben [Dissertation Abstr. Intern. B 33 (1973), 5745].

Polyanionen, z.B. Poly-Ammoniumacrylat, Acrylsäure-acrylamid sowie Copolymere des Äthylen-Maleinsäureanhydrids sollen im Zusammenhang mit ihrer Antitumorwirkung einen Heparin-ähnlichen Effekt, daneben eine Virushemmung besitzen und ausserdem die Immunreaktionen steigern [J. Med. Chem. 17 (1974), 1335].

Andere Autoren prüften auf Verhinderung der Cytotoxi-zität von Quarz auf Kulturen von Makrophagen [Brit. J. Pharmacol. 38, (1970)], wobei sich je nach Versuchsanordnung Wirkungsunterschiede zwischen sterisch verschiedenen Formen des Moleküls ergaben.

Ein Kondensat aus Poly-oxypropylen und Poly-oxyäthy-len (Pluronic F 68) erwies sich als wirksam gegen den Meta-stasenangang des Walker 256 Ascites Tumors, wahrscheinlich durch Beeinflussung der Blutgerinnungsfahigkeit [Cancer 29 (1972), 171].

In therapeutischen Versuchen am Sarkom 180 mit poly-meren Pyrimidin-Verbindungen vom Typ N-Puryl- (oder py-rimidyl)-N-puryl-pyrimidyl-äthylendiamin zeigte sich eine 25%ige Verlängerung der Überlebenszeit der tumortragenden Mäuse, wobei die zusätzliche Einführung von 1-Deoxy-ribose-5-fluoropyrimidin in das Molekül die Wirkung verstärkte.

Aus allen diesen Arbeiten geht hervor, dass die Antitumorwirkung der bisher untersuchten Polymere an den verwendeten experimentellen Tumoren oft nur an der unteren

3 633 963

Grenze der Signifikanz liegt und verschiedentlich nur auf prophylaktische oder adjuvantive Effekte beschränkt ist. Nachteilig erscheint ausserdem, dass die zitierten Untersuchungen vielfach an allogenen, zur Spontanregression nei-s genden Mäusetumoren und nicht systematisch und unter kliniknahen Versuchsanordnungen durchgeführt wurden.

Meist fehlen Angaben zur Toxizität der Präparate, obwohl die Applikation hoher Dosierungen von Substanzen mit einem Molekulargewicht von über 30 000 eine mangelhafte io Ausscheidung bzw. Speicherung in den Geweben vermuten lässt.

Es wurde nun gefunden, dass wasserlösliche Homo- oder Copolymerisate, die zumindest zum Teil aus ungesättigten Mono- oder Polyhydroxyverbindungen oder deren Estern 15 oder Urethanen aufgebaut sind, starke antitumorale Eigenschaften besitzen.

Das erfindungsgemässe antitumoral wirkende Mittel ist gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem wasserlöslichen Homo- oder Copolymerisat, das ungesättig-20 te Mono- oder Polyhydroxyverbindungen oder deren Ester oder Urethane eingebaut enthält.

Überraschenderweise zeigen diese Substanzen insbesondere im Molekulargewichtsbereich von 1000 bis 50 000 signifikante kurative Wirkungen an soliden Tumoren synge-25 ner Systeme in einem breiten Dosisbereich von 0,5 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 5 bis 250 mg/kg unter kliniknahen Versuchsanordnungen und Applikationsarten. Die therapeutische Breite der Substanzen erweist sich dabei also ungewöhnlich gross (LD 50, i.v. : 5000 mg/kg, therapeutische 30 Dosis: 0,5 bis 500 mg/kg).

Die erfindungsgemässen-Mittel stellen somit eine wichtige Bereicherung der Therapie dar.

Besonders eignen sich als Wirkstoffe für die erfindungs-35 gemässen Mittel Homo- oder Copolymerisate der folgenden Formeln:

ch2-o-r ch--c-

^ i

"(y)- (z);

(I)

ch2-0-r t-ch2-ch x (y)— (z)

^ ch2-o-r &

ch2-ch-

-(y)- (z)-

(III)

ch-o-r ch2-o-r

CH2-c-

coochch2-o-r

V

B

(y)- (z)-

(iv)

633963

Darin bedeuten

R H, -OR' oder -C-NH-R",

A li o o

R' Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl,

R" Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl, A Wasserstoff oder Methyl B Wasserstoff oder Methyl

Y und Z Einheiten von mit den ungesättigen Homo- oder Polyhydroxyverbindungen bzw. deren Estern oder Ure-thanen polymerisierbaren Monomeren mit der Massgabe, dass die Wasserlöslichkeit des Copolymerisats gewährleistet ist,

q = 10 bis 100 Mol-%

p = 0 bis 90 Mol-% und r = 0 bis 90 Mol-%.

Als copolymerisierbare Monomere Y und Z können beispielsweise verwendet werden: Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, Fumarsäure, Acrylsäure, gegebenenfalls in Salzform, Acrylamid, Fumar- oder Maleinsäurehalbamide, gege-s benenfalls in Salzform, Styrol, Hydroxyalkyl-(meth)-acrylat, Sulfoalkyl-(meth)-acrylat, Yinylpyrolidon, Vinylcaprolac-tam, Vinylpyridin, Yinylimidazol, Allylhydantoin oder Methacrylsäuresalicylat.

Die Mengenanteile der einzelnen Comonomeren, die die io erfmdungsgemäss enthaltenen Copolymerisate aufbauen, lassen sieh in weiten Grenzen variieren. Jedoch muss die Zusammensetzung derart gewählt sein, dass ein wasserlösliches Copolymerisat entsteht.

Beispiele für erfmdungsgemäss enthaltene Homo- oder 15 Copolymerisate, die ungesättigte Mono- bzw. Polyhydroxyverbindungen oder deren Ester oder Urethane eingebaut enthalten, sind folgende:

ch-ococh-I 1 5

CE0- c

<= i

CHjOCOCHJ

ch. 0h i 2

CH2 - Ç

ch20h cho-0-c0-nh-cht

( 1 2 3

4- ch2 - ç.

ch2-0-c0-nh-ch5

4

ch2-0-c0-ch5 ch0 - c ch--ch-

ch2-0-c0-ch3

co-nh,

cho-0-c0-cho-ch \ 2 l 5

ch0 - c ch_-ch-

2 | 2 ,

ch2-o-co-ch2-oh5

c00h

ch^-0-c0-ch_-ch

CH. -

t c

2 ~"3

ch0 - ch

I 2 t ch2-0-c0-ch2-ch /

0—, I

cho-0-c0-cho-ch3

ch2 - c ;

ch2-0-c0-ch2-ch5

CH« -

ch2-0-00-(g)

ch„-ch-ò I

c0-nh,

C

i ch,

ch--ch-

0—

n-'° 3

hn-od-o-hû

-(■—ho-2ho ó - sho-a-

hn-oo-o-hd

«KO «MO

1 1 2

oû 00 ho- ho

ç , ho ho 0 - 2h0

Vo-n.«i «ko i i ho-2ho

2t f

00 00 ho- ho

— ho ho 0 - 2h0

ho-2ho

J~1

ho" ho

+■ ho - sh0 d - sho-V

^ 2 ' /

ho- ho

0:

ysy ho-2ho ho - 2h0 ó - 2h0-^

ho-2ho hn-oo-o-2ho o - 2ho-a-

^^-HN-oo-O-2HO

î($ho)o-hû-oo-o-2ho

/ ô - 2ho-a-

^ho^-hn-oo-o-^ho

^o-hk-oo-o-2ho

I

-f ò - 2h0 a-

v L £ z 1 '

v h0-hk-00-0-hd

2hn- ho (ovoo-o-^ho r 1 z N—' 1 2 \ 4 ho" ho 0 " ho—j—

<g^00-0-2HÌ

h000 <^ov00-0-2h0

/ 1 2 1 2 \ "f HO- HO 0 " HO 4~

<0V00-0-*HÌ

£96 ££9

Ç

633 963

6

4

CH2-0-C0-NH2

CH, - C

2 I

CH-O-CO-NH

CH - CH

i i

CO

co

4

ch,-o-co-nh-ch,

i * 5

-ch_ - c ch2-o-co-kh-ch5

ch--ch-

<= i

4

o-co-ch,

ch,-o-co-nh-ch,

i 2 3

ch2- c ch2-0-c0-nh-ch5

f ch,-o-co-nh-ch, i 2 3 _ch2 - ç

CH2=0=C0-=RB«CH^

CH2-CH

(è)

CH,

CH,-C 2 I

c00-ch2-ch2-n^

"chJ

CH,

9-

4-

CH,-O-CO-NH-CH, i 2 3 CH, - C

£ i

CH2-0-C0-NH-CH5

CH,-CH-

^ i

°*U

4

CH,-O-CO-NH-CH, CH_

/ i 2 3 , 3 N

4-ch2 - ç ch2-c j-

CH2-0-C0-NH-CH5 CONH2

ÇH,-O-CO-NH-CH, CH,

. I « 3 i 3

CH, - C CH, - C —

£ I 2 I

CH-O-CO-NH-CH ' COO

NaOOC

ch2-o-co-nh-ch5 ch

4- ch2 - c ch2 - ç ch ch

CH2-0-C0-NH-CH, COO COONa COONa

B

NaOOC

ch2-o-co-nh-ch-(ch3)2 v ch2 - c ch2-ch -—j-

ch?-o-co-nh-ch-(ch,)0

2 3 2 Oj]

633 963

ch2-o-co-nh-ch(ch3)2

ch2 - c ch2-ch ch2-o-co-nh-ch(ch3)2 oh

CÏÏO-0-C0-NH-C.HQ r ? 4 9

f CH2 - c — CH2-CH—4-

chg-o-co-SH-c^

CHo-0-C0-NH-/ÏT\

/ l 11 \ / \

-f—ch' - c CH CH 4-

\ 2 • /—\ l I J

CH2-0-C0-NH-/ h y COONa COONa

CH2-0-C0-NH-

j7 \

—f- CHn - C CH.-CH )—

v <- i /—\ ^ i y ch0 - o-co-nh-/o) / n\

^°*LJ

ÇH2-o-co-ra-<g>

-a^ch2 - c ch2-ch—j

CH2-0-C0-NH-^q^ !>H

ÇH2-0-C0-NH^\

-LCH2 - C —— CH CH j—

CH2-0-C0-NH-^^ COONa COONa ch2-o-co-nh-ch3

-L CH_ - C CH CH 4-

v 2 i i i y

CH2-0-C0-NH-CH5 COONa COONa ch2-oh

-(- ch2 -ch ch2 - c ch ch

CH2-0H COONa COONa ch2-oh

-(- CH2 - CH CH2 - C CH CH

CH2-0H COONa COONa

CH--O-CO-NH-CH

( i 2 3 v

—CH- - C CH--CH - CH : CH 4-

^ I 0 | i i J

CH -O-CO-NH-CH COONa. COONa

-fCH~-CH y-

^ I

CH2-0-C0-NH-CH3

-fch2~ch ch2-ch h ch2-0-c0-ch2-ch3 cooh

-fch2-ch ch2-ch

ch2-0-c0-ch2-ch3 co-nh2

4-

-fch2-ch ch2-ch-

ch9-o-co-nh-ch. ^n>

-Û

4ch2-ch ch2-ch

ch2-0-c0-nh-ch3 ch2-nh2

4ch,-ch-

^ I

ch2-0-c0-nh-c(ch3)3

-fch~-ch-

^ 1

ch2-oh

-fCH -CH-

ch2-oh

-ch2-ch-

û

;0

-CH—

CO i

ONa

-ch i

CO

nh-c3h?

-fCH2-CH-

ch2-o-co-nh2

ch2-ch

ûr

633963

-fch2-ch ch2-ch

ch2-o-co-nh-ch3 o-co-ch3

ch-

-fCH2-CH-

CH2-c-

ch->-o-co-nh-ch.

^H3

coo-CH2-ch2-Nvch

CH,

i

4CH2-CH CH2_C

CH2-0-C0-NH-CH3 CONH2

4ch9-ch-

' i

CH2-0-C0-NH-CH3

CH,

I -J

ch9-c

i

- COO-

NaOOC

4CH2-CH CH CH

CH2-0-C0-NH-^~H^ COONa COONa

-fCH2-CH CH2-CH

CH2-O-CO-NH

4CH--CH CH-j-CH-CH CH h

^ I ^ t I

CH2-0-C0-NH-CH3 COONa COONa

4ch9-ch-

^ i

CH2OH CH2OH

4CH 2 -CH

CH-O-CO-NH-CH,

CH«-0-C0-NH-CH~ Z c,

10

4ch9-ch-

^ i

-CH--CH-

CH-O-CO-CH-

CO-NH,

ch2-o-co-ch3

-fCH--CH-

ch-o-co-ch2-ch3 ch2-o-co-ch2-ch3

-ch~-ch

^ i

"Û

4CH2-CH CH2-CH

CK-0-C0-@ COOH

ch2-o-co-^5)

4CH2 -CH )■

CH-0-C0-NH-C,H_

i 3 '

CH2-0-C0-NH-C3H7

-fCH^-CH-

^ i

CH2-OH

-ch,-ch-

^ i

M

Cr

-fCH 2 - CH CH—

CH~TOH CO ONa

-CH— CO ONa

-fchph-

CH-O-CO-NH-CH.

-CH^-CH

*• i

CH 2~0-C0-NH-CH 3

-fCH2-CH-

ch-o-co-nh-ch3

ch2-0-c0-nh-ch3

-CH2-CH

11

633 963

-fch~-c z i

CH3

CH CH ~-C CH -OH-

^ t i • «

CH-O-CO-NH-CH3 COO _ COONa COONa ch2-o-co-nh-ch3

NaOOC

-fCH2-CH-

ch-o-co-nh-ch-(ch3)2

ch2-o-co-nh-ch-(ch3)2

CH--CH—

-fCH9-CH-

^ i

CH-0-C0-NH-C4H9 . CH2-0-C0-NH-C4H9

CH2-CH-

°tb

-fCH2-CH CH-

-CH-

t

CH-0-C0-NH-CH3 COONa COONa

CH2-0-CO-NH-CH3

-fCH--CH-

coo-ch2-ch2—o-co-nh— ch3

CH--CH— ^ •

°û

n ch3

4CH--CH — CH~-C )—

. j—v 2 , n

C00-CH2-CH2-0-C0-NH-^H^ COO>^g^

NaOOC

ch3 CH3

-fCH~-C CH--C CH CH b

Z , z t | | n

COO-CH2-CH2-0-CO-NH-CH3 COOs.^\ COONa COONa

NaOOC

633 963 12

-fCH-CH CH-.-CH-

2 V ^

C00-CH2-CH2-0-C0-NH-C3H7 COONa

CH3 CH3

-ecn2-c -ch2-c hr

COO-CK 0-O-CCNH- CH -, COO-CH 0 -CH „ -Nr Cil ^

i 3 2 2 \CHJ

-fCH~-CH CH CH h~

2 i /^\ . i n ro-co-@

C00-CH-CH2-0-C0 -\KJ) COONa COONa

Die erfmdungsgemäss in den Homo- oder Copolymerisa-ten eingebaut enthaltenen ungesättigten Mono- bzw. Polyhydroxyverbindungen sind bekannt. Aus diesen Substanzen können nach bekannten Verfahren durch Veresterung zahlreiche Ester und durch Umsetzung mit Isocyanaten die entsprechende Urethane hergestellt werden.

Die Herstellung der Homo- und Copolymerisate aus den Monomeren erfolgt vorzugsweise durch radikaüsche Polymerisation mit Hilfe von Peroxiden, z. B. Benzoylperoxid, Di-tert.-Butylperoxid, Dilauroylperoxid, Dicumylperoxid, tert.-Butylhydroperoxid, Cumolhydroperoxid, Diacetylper-oxid, Percarbonsäureestern, (z.B. tert.-Butylperacetat, -per-benzoat, -peroktoat, -perpirallat, -perisobutynat), Percarbo-naten (z.B. Isopropylperoxiddicarbonat, Äthylhexylper-carbonat), Arylsulfonylperoxiden (z.B. Acetylcyclohexan-sulfonylperoxid) oder Azoverbindungen (z.B. Azodiiso-buttersäurenitril). Grundsätzlich können alle üblichen Polymerisationstechniken angewandt werden. Bevorzugt sind die Substanz-, Lösungs- und Fällungspolymerisation. Homopo-lymerisate werden besonders durch Polymerisation in Substanz erhalten, bei den Co- und Terpolymerisaten wird die Lösungs- und Fällungspolymerisation bevorzugt.

Nun lassen sich aber einige ungesättige Hydroxyverbin-dungen selbst nicht homo- oder copolymerisieren. Homo-oder Copolymerisate, die Hydroxylgruppen enthalten sollen, können jedoch dadurch hergestellt werden, dass man entsprechende Ester homo- oder copolymerisiert und nachträglich Verseifung der Estergruppen zu den Hydroxygruppen vorzugsweise nach Zemplén am Polymeren durchführt.

Die in den erfindungsgemässen Mitteln enthaltenen Homo- oder Copolymerisate haben bei äusserst niedriger Toxizität eine starke antitumorale Wirkung gegen tierische und menschliche Tumoren und sollen daher zur Bekämpfung von durch Tumoren verursachten Erkrankungen verwendet werden.

Die erfindungsgemässen Mittel werden hergestellt, indem man die Wirkstoffe in physiologischer Kochsalzlösung löst. Die dabei erhaltenen Lösungen wurden intraperitoneal, intravenös oder intramuskulär appliziert. Der therapeutische Dosierbereich reicht von 0,5 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 5 bis 250 mg/kg. Die ungewöhnliche Breite dieses Bereichs beruht auf der enormen Ungiftigkeit der Wirkstoffe. Die Konzentrationen, in denen die Lösungen angewendet werden, liegen dementsprechend bei 0,05 bis 1%.

Die in der Tabelle 2 aufgeführten Substanzen werden in zahlreichen Versuchen unter verschiedenen Testbedingungen am Mäusesarkom 180, ein Teil von ihnen zusätzlich auch am Mäusefibrosarkom MCS 4 auf die Induktion von Tumor-25 Wirkungen geprüft (Tabelle 1).

Die Methodik der Untersuchungen an diesen beiden experimentellen Tumoren sind in den nachstehenden Versuchsbeschreibungen (a) und (b) enthalten. Aus den darin enthaltenen Angaben zur Versuchsauswertung geht hervor, dass 3o Tumorgewichts-Indices < 0,5 als deutliche bzw. gute Wirkungen anzusehen sind.

Versuchsbeschreibung a)

Tumor-Teste am Sarkom MCS 4 auf C57B1-Mäusen 35 Tierart: C57B1-Mäuse

Verfahren: Stammhaltung: 10-14 Tage nach letzter

Transplantation Verimpfung einer Tumorsuspension des MCS4 in 0,5 ml 0,9%iger NaCl-Lösung s. c. oder i.m. auf 20-22 g schwere 40 C57B1-Mäuse.

Vorbereitung von Immun-Screening-Testen: 10-14 Tage nach letzter Transplantation Verimpfung von 8 x 105 Tumorzellen in 0,5 ml 0,9%iger NaCl-Lösung s. c. auf 20 g schwere 45 C57B1-Mäuse.

Behandlung: Wahlweise i.p., s.c., i.m., i.v.-In-jektion der erforderlichen Präparatlösung 1x7 Tage vor oder 7 Tage nach Tumortransplantation.

so Versuchsdauer: Ab Tumortransplantation 4

Wochen. Dann Abtötung der Tiere und Präparation der Tumoren. Auswertungsparameter: Hemmung des Tumorwachstums. Quantitative Ermittlung 55 durch Errechnung eines Tumorgewichts-Index

(TG-Index) nach der Formel

TG-Index = 0 Tumorgewicht der behandelten Tiergruppe 0 Tumorgewicht der Kontrollgruppe

60

Beurteilung der Ergebnisse: TG-Index 1,0-0,8 = keine Wirkung; 0,7-0,6 = Wirkungsandeutung; 0,5-0,4 = deutliche Wirkung; 0,3-0,2 = gute Wirkung; 0,1-0,0 = sehr gute 65 Wirkung.

Rezidivfreiheit bei Versuchsende = Heilung. Beurteilung der Nebenwirkungen: Im Versuchsverlauf Feststellung der Tierverluste, Be-

urteilung des Allgemeinzustandes der Versuchstiere, Bestimmung der Körpergewichtsveränderung, Registrierung der Leukozytenzahlen im peripheren Blut, Suche nach makroskopischen Veränderungen an den Organen.

Versuchsbeschreibung b)

Tumor-Teste am Sarkom 180 auf Swiss-Mäusen Tierart Swiss-Mäuse

Verfahren: Stammhaltung: Am 7. Tag nach letzter Transplantation Verimpfung von 1 x 10® Asciteszel-len des Sarkoms 180 in 0,5 ml 0,9%iger NaCl-Lösung i.p. auf 20-22 g schwere Swiss-Mäuse (Koloniezucht).

Vorbereitung von Screening-Testen: Gleiches Verfahren wie Stammhaltung, jedoch Tumor-zellverimpfung von 5 x 105 Asciteszellen in 0,3 ml s.c.

Behandlung: Wahlweise i.p., s.c., i.m., i.v.-In-jektion der erforderlichen Präparatlösungen, insgesamt 1 x, entweder am 7. Tag vor Tumortransplantation oder am 7. Tag nach Tumortransplantation.

Versuchsdauer: 28 Tage. Dann Abtötung der Tiere und Präparation der Tumoren. Auswertungsparameter: Hemmung des Tumorwachstums. Quantitative Ermittlung

13 633963

durch Errechnung des Tumorgewichts-Index (TG-Index) nach der Formel

TG Index = 0 Tumorgewicht der behandelten Tiergruppe 0 Tumorgewicht der Kontrollgruppe

Beurteilung der Testergebnisse: TG-Index 1,0-0,8 = keine Wirkung; 0,7-0,6 = Wir-lo kungsandeutung; 0,5-0,4 = deutliche Wir kung; 0,3-0,2 = gute Wirkung; 0,1-0,0 =

sehr gute Wirkung. Rezidivfreiheit nach 3 Monaten = Dauerheilung.

Beurteilung der Nebenwirkungen: Im Verls suchsverlauf Feststellung der Tierverluste, Beurteilung des Allgemeinzustandes der Versuchstiere, Bestimmung der Körpergewichtsveränderungen, Registrierung der Leukozytenzahlen im peripheren Blut, Suche nach ma-20 kroskopischen Veränderungen an den Organen.

Die Testergebnisse mit den aufgeführten Präparaten in der Tabelle 1 (Parameter: Tumorgewichts- (TG)-Index) lassen erkennen, dass die Substanzen sowohl am Sarkom 180, 25 ein Teil von ihnen auch am Fibrosarkom MCS 4 bei verschiedenen Dosierungen und Applikationsarten sowie an verschiedenen Behandlungstagen deutliche Tumorhemmwirkungen zu induzieren vermögen.

Tabelle 1

Verbin- Sarkom 180 Fibrosarkom MCS 4

dung

Dosis

Appi.

Behand

Tumor

Dosis

Appi.

Behand

Tumor

mg/kg

lungs-Tag*

gewichts-

mg/kg lungs-Tag*

gewichts

1 x

Index

1 x

Index

I

250

i.p.

-7

0,1

25

i.p.

- 6

0,5

100

i.m.

-7

0,2

50

i.m.

- 4

0,4

II

5

i.p.

+7

0,3

10

i.p.

- 6

0,6

10

i.m.

+7

0,4

50

i.m.

+ 6

0,7

III

10

i.p.

+7

0,2

100

i.p.

+ 6

0,5

10

i.m.

-7

0,2

100

i.m.

+ 6

0,6

IV

250

i.p.

+7

0,3

—

—

—

—

250

i.m.

+7

0,6

—

—

—

—

V

10

i.p.

+7

0,2

—

—

—

10

i.m.

+7

0,3

—

—

—

VI

50

i.p.

-7

0,4

250

i.p.

- 7

0,5

50

i.m.

+7

0,3

10

i.m.

- 6

0,6

VII

25

i.p.

-3

0,3

50

i.p.

- 7

0,4

25

i.m.

+3

0,2

-

VIII

100

i.p.

+7

0,1

100

i.p.

-MO

0,2

25

i.m.

+7

0,2

25

i.m.

+ 6

0,2

IX

1

i.v.

-7

0,2

0,05

i.v.

- 3

0,46

1

i.v.

+7

0,3

0,25

i.v.

- 3

0,52

X

1

i.v.

-7

0,36

0,05

i.v.

+ 2

0,54

5

i.v.

+7

1,09

10

i.p.

- 7

0,49

XI

10

i.p.

-4

0,5

25

i.p.

- 4

0,41

25

i.p.

+3

0,6

50

i.p.

+ 3

0,55

* Tage

-7 =

7 Tage vor Tumortransplantation

Tage +7 = 7 Tage nach Tumortransplantation

Die Strukturfomeln der in der Tabelle 1 genannten Verbindungen I bis XI sind in der folgenden Tabelle 2 ersichtlich.

14

Tabelle 2

/ CELOCOCH-

( 1 5

—UCH2-C CH2 CH

CH2OCÖCH3

0-Ò

n ch2°H

—CH_-C CH CH —

V 2 I » I y n

CHo0H COONÏÏ. COONH, i 44

CH-OCONHCH,

f 1 5

—(— CH--C CH CH

V 2 1 Ii

CHjOCONHCHj COONa COONa

CB^OCOEUCH- COOH

/ ! <= 5 I

-t- CH,-C CH CHr—

x i i i ' n

CB.2OCONHCH5 C0NHCH2CH2CH2

CH,OCONHCH_ / <23 -4- CH.,-CE GH, C CH

"Ù

2

» f

CH,OCONHCH_ 2 3

CHjOH

•Ç- CH2-C CH — CH-)

i i / n

CH20H COONa COONa

CH^-O—CO-NH-CH,

( 1 3 \ 4cVo

CH2-0-C0-NH-CHj

CH-O-CO-NH-CH.

f \ 2 3

—V—CH,-C CH0-CH-

^ 2 | 2 ,

CH--0-C0-NH-CH, N

' o-Q

-fCH 2 -CH-CH 2 -CH 2 )—

0^n ch-0-c0nh-ch3

ch2-o-conh-ch3

1]

4ch2-ch-ch2-ch-

*Q

ch2-0-co-nh-ch3

--f-ch ~ -ch ch - - ch-

^ I ^ t conk2 ch2-0-c0-nh2

15

Experimenteller Teil

633963

1. Monomere Ausbeu- Fp.: °C

te %

l,3-Bis-(amino-carboxy)-2-methy- çg o-co-nh 63,2 178-179

len-propan i 2 2

h9c«c

« I

ch20-c0-nh2

ch0o-co-nh-ch,

I 2 3

l,3-Bis-(methylamino-carboxy)-2- h_c-c 97 84- 86

methylen-propan 2 |

chgo-co-nh-chj ch2o-co-nh-ch(ch3)2

l,3-Bis-(iso-propylamino-carboxy)- h-c-c 87 104-105

2-methylen-propan 2 1

ch20-c0-nh-ch(ch5)2

l,3-Bis-(propylamino-carboxy)-2- chgo-co-nh-chgchgchj 9g g3

methylen-propan h„c-c

2 I

ch20-c0-nh-ch2ch2ch3

l,3-Bis-(butylamino-carboxy)-2- CH20-C0-NH(CH2)3CH3 gg 55_ 55

C 1

ch20-c0-nh(ch2)3ch3

methylen-propan g

2 1

CH20-C0-HN-<2)

l,3-Bis-(cyclohexylamino-carboxy)- H C»C 89 161-162

2-methylen-propan 2 1 /—\

ch2o-co-hn/ h \

)-C0-HN-<^^

ch2°.

l,3-Bis-(phenylamino-carboxy)-2- g çmç 94 129-130

methylen-propan 2 I

ch2o-co-hn-

ch,, o-co-ch,

t <- J

l,3-Diacetoxy-2-methylen-propan ch «c 82 Kp

2 1 96- 98°C

ch2o-co-ch3

ch_0-c0-hoc-ch,

1 * ^ 5

l,3-Dipropioxy-2-methylen-propan h.c-c 50 nD20

I 144(

ch2o-co-h2c-ch3

633 963

16

1. Monomere Ausbeu- Fp.:"C

te %

ch2o-co-((3)

l,3-Dibenzoxy-2-methylen-propan H C«C

2 . 1,5521

ch2O-CO^Q)

3-Aminocarboxy-propen-l CH2=CH 87

ch-o-co-nh2

_ 20

3-Methylamino-carboxy-propen-l CH~=CH 80 rio2

z ■ 1,4430

ch2-0-c0-nh-ch3

3-i-Propylamino-carboxy-pro- ch~=ch 40 no20

pen-1 2 • i 4408

ch2-o-co-nk-ch-(ch3)2

3-Butylamino-carboxy-propen-l ch0=ch 83 nD

z i 1,4490

ch2-0-c0-nh-(ch2)3ch3

3-Cyclohexylamino-carboxy-pro- ch_=ch 90 30- 32

pen-1 ' / \

ch2-o-co-nh-^h y

3-Phenylamino-carboxy-propen-l CH2~CH 65 70

ch2-O-CO-NK-^^

3,4-Bis-(methyl-aminocarboxy)- CH2=CH-CH-O-CO-NH-CH3 85,7 66- 70

buten-1 ch2-o-co-nh-ch3

3,4-Bis-(isopropyl-aminocarboxy)- CH2=CH-CH-0-C0-NH-CH-(CH-j ) 2 87 96- 99 bUten_1 CH2-O-CO-NH-CH- (CH3 ) 2

3,4-Bis-(butyl-aminocarboxy)- ch.,=ch-ch-0-c0-nh- (ch- ) ,ch., 81,2

buten-1 i ch2-o-co-nh-(ch2)3-ch3

ch2-Q-cq-NH-^H"^

CH-O-CO-NH-

45

3,4-Bis-(cyclohexyl-arainocarboxy)- CH9=CH-CH-0-C0-NH-\ H / 85 150-153

buten-1 A '

3,4-Bis-(phenyl-aminocarboxy)- CH~=CH-CH-0-C0-NH-uS) 81 121-123

buten-1 2 | X=l/

17

633 963

1. Monomere Ausbeu- Fp.:"C

te %

ch

2-Methylaminocarboxy-äthylmeth- CH =C 68 nD20

acrylat 2 \c00-CH2-CH2-0-C0-NH-CH3 M590

ch3

2-Isopropylaminocarboxy-äthyl- CH-=C^ ..

methacryIat \COO-CH2-CH2-O-CO-NH-CH-(CH3)2 •

/CH

2-Butylaminocarboxy- CH~=C^ ^6 no20

äthylmethacrylat \ 1,4602 y nC00-CH2-CH2-0-C0NH-(CH2)3CH3

XCH3

2-Cyclohexylaminocarboxy-äthyl- CH2=C. 71 44- 51

methacryIat XOO-CHj-CHj-O-CO-NH-/ H \

/ch-

2-Phenylaminocarboxy-äthylmeth- qjj =C / \ 85 40- 42

2 "N:oo-ch9-ch2-o-co-nh-/0/

acrylat

"2 ""2 x ,

2-Methylaminocarboxy-äthyl- GH2=CH 86,5 n20

acrïlat œ0-CH2-CH2-0-C0-NH-CH3 - 1-4630

2-Isopropylaminocarboxy-äthyl- CH2=CH 63 34_ 37

acrylat «:OO-Œ2-Œ2-O-OO-NH-CR- (CH3 ) 2

2-Butylaminocarboxy-äthylacrylat CH0=CH 71 no2o

' 1,4609

;oo-ch2-ch2-o-co-nh-(ch2) 3œ3

2-Cyclohexylaminocarboxy-äthyl- CH2=CH 65,5 52- 55

aCfylat COO-CH 2-CH2-0-OONH-^H^

2-Phenylaminocarboxy-äthylacrylat CH~=CH 88,5 59

1 « r—\

COO-CH 2-CH 2-O-CO-NH-

633963

18

2. Polymere Beispiel 1 Copolymerisat der Formel

4

ch2-o-co-ch5

ch . c

« •

ch2-0-c0-ch5

CH - CH i i

CO CO

xo^

CH„ -

CH„-OH

8 2

C

I

CH2-0H

CH

t

CH-

i

COONa COONa des Copolymerisats portionsweise ein und erhitzt die Suspension auf 65 °C. Nach 4 Stunden wird abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 485 Gewichtsteile = 97,8% der Theorie; BAY h 5 2021.

Beispiel 2 Copolymerisat der Formel

10

In 1200 Vol.-Teilen Essigsäureäthylester werden 430 Gewichtsteile l,3-Diacetoxy-2-methylenpropan, 245 Gewichtsteile Maleinsäureanhydrid und 15 Gewichtsteile tert.-Butyl-peroktoat gelöst. Nach 6stündigem Rühren bei 80 °C lässt man die viskose Lösung abkühlen und versprüht sie in 3000 Volumteile Benzol, saugt das ausgefällte Polymerisat ab und trocknet.

Ausbeute: 655 Gewichtsteile = 97% der Theorie. Erweichungspunkt: 164-183 °C;

tj rei.: 1,08.

Verseifung zum Na-Salz der polymeren Carbonsäure der Formel

4

CH_-0-C0-NH-CH_ i * 3 CH„ - C

i

CH2-0-C0-NH-CH5

CH0-CH

£ i

N

°ilj

In 2000 Volumteilen Methanol werden 180 Gewichtsteile Natriumhydroxid gelöst. Dann trägt man 540 Gewichtsteile

In 1000 Volumenteilen Benzol werden 210 Gewichtsteile N-Vinylpyrrolidon und 90 Gewichtsteile l,3-Bis-(methyl-20 aminocarboxy-)2-methylenpropan gelöst und auf 80 °C erwärmt. Nach Zugabe von 3 Gewichtsteilen Azodiisobutyro-nitril wird 3 Stunden gerührt. Während dieser Zeit fallt das Polymere aus, es wird abgesaugt, mit Benzol nachgewaschen und getrocknet.

25 Ausbeute: 285 Gewichtsteile = 95% der Theorie; BAY i 7433.

Erweichungspunkt: 183-187 °C il rei.: 1,11 (1 g/100 ml DMF bei 20 °C)

1,81 (5 g/100 ml DMF)

so 2,41 (10 g/100 ml DMF)

Beispiel 3

Copolymerisat der Formel

CH--G-C0-NH-CH, 1 2 3

CH, - C

2 l

CH-O-CO-NH-CH

• <|H3

CH--C —

' i

„ch coo-ch2-ch2-n^

£

ch,

In 200 Volumteilen Wasser werden 20 Gewichtsteile 1,3-Bis(-methylaminocarboxy)-2-methylenpropan und 20 Gewichtsteile Dimethylaminoätnylmethacrylat gelöst und mit 0,8 Gewichtsteilen Azodiisobutyronitril versetzt. Man er- 45 wärmt 2 Stunden unter Rühren auf 70-75 °C. Die Isolierung der in Lösung befindlichen Polymeren erfolgt nach dem Erkalten durch Ausfällen in 1000 Volumteilen Aceton. Nach dem Absaugen und Nachwaschen wird im Vakuum bei 50 °C getrocknet.

Ausbeute: 35,2 Gewichtsteile = 88% der Theorie. Erweichungspunkt: 90-93 °C.

Beispiel 4

Polymeres l,3-Bis-(methylamino-carboxy)-2-methylen- 55 propan der Formel

Lösungsmittels wird das Homopolymerisat getrocknet. Ausbeute: 83 Gewichtsteile = 83% der Theorie. Erweichungspunkt: 122-130 °C.

Beispiel 5

Copolymerisat aus l,3-Diacetoxy-2-methylenpropan und N-Vinylpyrrolidon

4

CH, - C-2 I

CH„-0-C0-CH, I

CH2-0-C0-CH3

CH0-CH-' 1

4

-y— CH2 — C

ch„,-o-co-nh-ch, 1 * 5

CH?-0-C0-NH-CH5

100 Gewichtsteile l,3-Bis-(methylamino-carboxy)-2-me-thylenpropan werden mit 2 Gewichtsteilen Di-tert.-butylper-oxid versetzt und 5 Stunden auf 130-140 °C erwärmt. Dann wird das viskose Polymere durch Eingiessen und Ausrühren in Essigsäureäthylester gereinigt. Nach Abdekantieren des

Das Polymerisat (BAY h 2014) wird nach Beispiel 2 hergestellt. Es ist ein weisses hygroskopisches Pulver mit einem 60 Erweichungspunkt von 152-160 °C und einem K-Wert 24. Das Polymere besteht zu 28% aus l,3-Diacetoxy-2-methy-lenpropan und 72% aus N-Vinylpyrrolidon, bestimmt durch N-Analyse.

Die Ausbeute beträgt 90%.

65

Beispiel 6

Copolymerisat aus l,3-Diacetoxy-2-methylenpropan und Vinylacetat

19

633 963

ch2-o-co-ch5 _(lch2 - ç chj-oh j-

CH2-0-c0-chj o-co-ch^

Analog Beispiel 4 polymerisiert man Vinylacetat und 1,3- Ausbeute 92%, t| rei.: 1,61.

Diacetoxy-2-methylenpropan in Substanz. Nach 5 Stunden werden die restlichen Monomeren im Vakuum abgezogen und das klare hochviskose Polymere ausgegossen. Bei Beispiel 7

Raumtemperatur erstarrt es zu einem spröden glasartigen 10 Terpolymerisat aus Styrol, Maleinsäureanhydrid und

Produkt mit einem K-Wert 47,5. Nach dem Verseifen ist das 1,3-Diacetoxy-2-methylenpropan Polyol wasserlöslich.

. ch2-o-co-ce3

-{-ch2-ch-ch - ch - ch2 - c

co co ch,-o-co-ch,

lyj xo/ 3

Das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellte Polymerisat 20 Beispiel 8

hat den K-Wert 57, einen Erweichungspunkt 208-215 °C Copolymerisat aus l,3-Dipropioxy-2-methylenpropan und fallt in 78%iger Ausbeute an. Nach dem Verseifen zum und Acrylsäure Na-Salz der polymeren Carbonsäure ist das Polymere wasserlöslich.

ch2-o-co-ce2-ch5

ch2 - c ch2-ch ch2-o-co-ch2-ch5

cooh

In 78%iger Ausbeute erhält man ein weisses Pulver, das Beispiel 9

wie in Beispiel 2 hergestellt wurde, mit einem K-Wert 52 und Copolymerisat aus l,3-Dipropioxy-2-methylenpropan einem Erweichungspunkt 176-184 °C. und N-Vinylpyrrolidon ch2-o-co-ch2-ch?

_(_oh2 - ç ch2- çh—)-

ch_-0-c0-ch -ch /itv

* d ■> n-»i x.

Nach dem Verfahren in Beispiel 2 werden 30 Gew.-% Ausbeute: 88%.

l,3-Dipropioxy-2-methylenpropan und 70 Gew.-% N-Vinyl-

pyrrolidon polymerisiert. Das Polymere ist ein weisses hy- 45 Beispiel 10

groskopisches und in Wasser lösliches Pulver mit einem Er- Copolymerisat aus l,3-Dipropioxy-2-methylenpropan weichungspunkt 156-162 °C. und Acrylsäureamid

4

ce,-0-c0-ch--ch_

ch- - c ch,-ch

2 1 2 1

ch2-0-c0-ch2-ch5 c0-nh2

Polymerisiert man 50 Gew.-% l,3-Dipropioxy-2-methy- Erweichungspunkt: 267-283 °C.

lenpropan und 50 Gew.-% Acrylsäureamid wie in Beispiel 2

beschrieben, so erhält man ein wasserlösliches weisses Pul- Beispiel 11

ver. Copolymerisat aus l,3-Dibenzoxy-2-methylenpropan

Ausbeute: 87%; 60 und N-Vinylpyrrolidon

CE,

r2-0-C0^g>

-r— ch, - c ch--ch f

^ 2 1 nz\ 2 ' s ch -0-c0-/o)

\_/ ! -

633 963

20

Analog Beispiel 3 werden 30 Gew.-% l,3-Dibenzoxy-2-methylenpropan und 70 Gew.-% N-Vinylpyrrolidon polymerisiert.

Ausbeute: 95%

T| rei.: 1,11

Erweichungspunkt: 183-195 °C.

Beispiel 12

Copolymerisat aus l,3-Dibenzoxy-2-methylenpropan und Acrylsäure

ch, - c i i

-O-OO^g)

CHj-O-CO-«»

ch--ch-2 |

c00h

50 Gew.-% l,3-Dibenzoxy-2-methylenpropan und 50 Gew.-% Acrylsäure werden wie in Beispiel 2 beschrieben polymerisiert.

Ausbeute: 70%

K-Wert: 52

Erweichungspunkt: 164-170 °C t| rei.: 1,74.

Beispiel 13

Copolymerisat aus l,3-Dibenzoxy-2-methylenpropan und Acrylsäureamid k

-ch_ -

<!H2

c

I

ch,

-o-co-^)

(

-O-OO^Q)

ch„-ch-

i co-hh,

*2 v 2

Wenn man 50 Gew.-% l,3-Dibenzoxy-2-methylenpro-pan und 50 Gew.-% Acrylsäureamid analog Beispiel 2 polymerisiert, so erhält man ein weisses, in Wasser lösliches Polymerisat in 75%iger Ausbeute mit einem Erweichungspunkt bei 300 °C.

Beispiel 14

Copolymerisat aus l,3-Bis-(amino-carboxy)-2-methylen-5 propan und N-Vinylpyrrolidon k

10

ch,-0-c0-hh, I 2 2

ch, - c

2 i ch ch,-ch c i

2-0-c0-hh2

o*L_J

Das Copolymerisat aus 30 Gew.-% l,3-Bis-(amino-carb-oxy)-2-methylenpropan und 70 Gew.-% N-Vinylpyrrolidon 15 wird wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt.

Ausbeute: 94%

K-Wert: 25 T] rei.: 1,20.

Beispiel 15

2o Copolymerisat aus l,3-Bis-(amino-carboxy)-2-methylen-propan und Maleinsäureanhydrid

4

ch2-0-c0-nh2

ch, - c

2 |

ch2-0-c0-nh2

ch i

co

- ch-CO

Wenn man 50 Gew.-% l,3-Bis-(aminocarboxy)-2-methy-lenpropan und 50 Gew.-% Maleinsäureanhydrid wie in Bei-30 spiel 2 copolymerisiert, so erhält man in 60%iger Ausbeute ein weisses Pulver, welches nach dem Verseifen zum Na-Salz der polymeren Carbonsäure wasserlöslich ist.

Beispiel 16

35 Copolymerisat aus l,3-Bis-(methylamino-carboxy)-2-methylenpropan und Vinylacetat kr ch, - c

2 |

ch,,-0-c0-nh-ch_

l ?

ch2-0-c0-nh-ch3

ch0-ch-I

o-co-ch.

50 Gew.-% l,3-Bis-(methylamino-carboxy)-2-methylen- Nach dem Verseifen zum Polyol ist das Polymere wasser-

propan und 50 Gew.-% Vinylacetat werden in Substanz po- 45 löslich. v lymerisiert.

Ausbeute 60% Beispiel 17

Erweichungspunkt: 76-80 °C Copolymerisat aus l,3-Bis-(methylamino-carboxy)-2-

K-Wert: 30 methylenpropan und Maleinsäureanhydrid il rei.: 1,25 (1 g/100 ml DMF 20 °C) so ch2-o-co-nh-ch5

ch, - c ch - ch-

2 i |t ch,-o-co-nh-ch, co co d 5

Bei der Polymerisation von 50 Mol-% l,3-Bis-(mêthyl- seifen zum Na-Salz der polymeren Carbonsäure ist es was-

amino-carboxy)-2-methylenpropan und 50 Mol-% Malein- serlöslich.

säureanhydrid analog Beispiel 2 erhält man in einer Aus- Beispiel 18

beute von 87% das gewünschte Polymer (BAY h 2018) mit 6o Terpolymerisat aus Styrol, Maleinsäureanhydrid und einem Erweichungspunkt von 131-147 °C. Nach dem Ver- l,3-Bis-(methylaminocarboxy)-2-methylenpropan

4

4

ch,-0-c0-hh-chx cb2 - £ —

2 l ch2-0-c0-nh-ch5

21

633963

25 Vol-% Styrol, 50 Mol-% Maleinsäureanhydrid und Nach dem Verseifen zum Na-Salz der polymeren Säure

25 Mol-% l,3-Bis-(methylamino-carboxy)-2-methylenpro- ist es wasserlöslich.

pan werden wie in Beispiel 2 polymerisiert. Das Polymere Beispiel 19

(BAY h 2020) hat einen K-Wert 30 und einen Erweichungs- Copolymerisat aus l,3-Bis-(iso-propylamino-carboxy)-2-

punkt 195-230 °C. Die Ausbeute beträgt 93%. s methylenpropan und N-Vinylpyrrolidon ch2-0-c0-nh-ck-(ch5)2

ch0 - c ch0-ch-

2 , 2 i ch--0-c0-ne-ch-(ch )

5 0=1_J

Analog Beispiel 1 werden 30 Gew.-% l,3-Bis-(iso-pro- Beispiel 20

pylamino-carboxy-2-methylenpropan und 70 Gew.-% N- 15 Copolymerisat aus l,3-Bis-(propylamino-carboxy)-2-Vinylpyrrölidon polymerisiert. methylenpropan und Maleinsäureanhydrid

Ausbeute: 94%

r| rei.: 1,11.

ch,-o-co-nh-ch,-ch.-ch..

/ ,2 223

ch2 - c ch - ch—4-

ch„-0-c0-nh-cho-cho-ch, co co

2 223 ^

Wei in Beispiel 2 beschrieben, werden 50 Mol-% 1,3-Bis- 25 Nach dem Verseifen zum Na-Salz der,polymeren Car-(propylamino-carboxy)-2-methylenpropan und 50 Mol-% bonsäure ist das Polymere wasserlöslich. Maleinsäureanhydrid polymerisiert.

Ausbeute: 91 % Beispiel 21

Copolymerisat aus l,3-Bis-(cyclohexylamino-carboxy)-2-Erweichungspunkt: 148 °C 30 methylenpropan und Maleinsäureanhydrid ch2-0-c0-nh-^jt)

—(-ce, - Ì ch - ch 4-

V 2 I /—s, I I S

ch2-0-c0-nh-^h^ co^ zq

50 Mol-% l,3-Bis-(cyclohexylamino-carboxy)-2-methy- Nach dem Verseifen zum Na-Salz der polymeren Car-

lenpropan und 50 Mol-% Maleinsäureanhydrid werden wie bonsäure ist das Polymere wasserlöslich.

in Beispiel 1 beschrieben polymerisiert. 40

Ausbeute: 62% Beispiel 22

Copolymerisat aus l,3-Bis-(cyclohexylamino-carboxy)-2-11 rei. : 1,18 methylenpropan und N-Vinylpyrrolidon ch2-o-co-nh/F\

r_ch - c ch.-ch—v

^ 2 1 /—v * 1 y ch2-0-c0-nh-^hj) /n\

Analog Beispiel 1 polymerisiert man 30 Gew.-% 1,3-Bis- Beispiel 23

(cyclohexylamino-carboxy)-2-methylenpropan und 70 Gew.- Copolymerisat aus 1,3-Bis-(phenylamino-carboxy)-2-me-% N-Vinylpyrrolidon. thylenpropan und N-Vinylpyrrolidon

Ausbeute: 96%

ri rei.: 1,12. 55

çhj-o-co-sh-o)

X— ch. - c— ch,-ch—4-

ch„-0-c0-kh-/q\

0si 1

30Gew.-% l,3-Bis-(phenylamino-carboxy)-2-methylenpro- ri rei.: 1,18.

pan und 70 Gew.-% N-Vinylpyrrolidon werden analog Bei- 6s spiel 2 polymerisiert. Das Polymere ist wasserlöslich und hat Beispiel 24

einen K-Wert 23. Copolymerisat aus l,3-Bis-(phenylamino-carboxy)-2-me-

Ausbeute: 92% thylenpropan und Maleinsäureanhydrid

633 963

22

ce2 -

CH2-0-C0-ÏÏH

c

ch2-0-c0-nh

50 Mol-% l,3-Bis-(phenylamino-carboxy)-2-methylen-propan und 50 Mol-% Maleinsäureanhydrid werden wie in Beispiel 2 beschrieben polymerisiert.

Ausbeute: 72%

Erweichungspunkt: 118-121 °C.

Nach dem Verseifen zum Na-Salz der polymeren Carbonsäure ist das Polymere wasserlöslich.

Beispiel 25 Copolymerisat aus Acrylsäureamid und Carbamidsäureallylester

-tCH2-CH-

CO-NH.

-CH--CH-CH.

4-

n

-O-CO-NH.

10

15

ch - ch-

co do ^o^ •

50 Mol-% Acrylsäureamit und 50 Mol-% 3,4-Bis-(me-thyl-aminocarboxy-)buten-l werden wie in Beispiel 1 beschrieben polymerisiert.

Ausbeute: 73%

Erweichungspunkt: 197-200 °C

Beispiel 28

Copolymerisat aus N-Vinylpyrrolidon und 3,4-Bis-(me-thyl-aminocarboxy-)buten-1

20

In 100 Gewichtsteilen Benzol werden 20,2 Gewichtsteile Carbamidsäureallylester und 14,2 Gewichtsteile Acrylsäureamid gelöst. Nach Zugabe von 0,35 Gewichtsteilen Azodi-isobutyronitril wird auf 80 °C erwärmt und 6 Stunden gerührt. Während dieser Zeit fällt das Polymere aus, es wird abgesaugt, nachgewaschen und getrocknet.

Ausbeute: (79% d.Th.)

Erweichungspunkt: 270 °C

Beispiel 26

Copolymerisat aus Acrylsäure und 3-Phenyl-aminocarb-oxy-propen-1

■4—CH -CH-

S

<fQ

-CH2-CH-

4

n

CH-O-CO-NH-CH3 CH2-0-C0-NH-CH3

30

Wenn man 50 Mol-% 3,4-Bis-(methyl-aminocarboxy)-buten-1 und 50 Mol-% N-Vinylpyrrolidon analog Beispiel 1 polymerisiert, so erhält man ein weisses, in Wasser lösüches Polymerisat in 87%iger Ausbeute mit einem Erweichungspunkt von 110-112 °C.

T| rei.: 1,07

Beispiel 29

Copolymerisat aus Acrylsäureamid und 3,4-Bis-(butyl-aminocarboxy-)buten-l

CH--CH-

COOH

-CH--CH-CH-

^ r—\ :

-O-CO-NH-v' \

f-CH~-CH-

CO-NH.

-ch--ch-

^ i n

Analog Beispiel 1 werden 50 Mol-% Acrylsäure und 50 Mol-% 3-Phenylaminocarboxy-propen-l polymerisiert. Ausbeute: 85%

Erweichungspunkt: 128-150 °C t] rei.: 1,45

Beispiel 27

Copolymerisat aus Acrylsäureamid und 3,4-Bis-(methyl-aminocarboxy-)buten-1

h

-f—CH~-CH-

-CH-.-CH-

n

CO-NH.

40

ch-o-co-nh-c.hq i 4 9

ch2-0-c0-nh-c4h9

CH-0-C0-NH-CH3 CH2-0-C0-NH-CH.

CH-,

50

Das Copolymerisat aus 50 Mol-% Acrylsäureamid und 50 Mol-% 3,4-Bis-(butyl-aminocarboxy-)buten-l wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.

Ausbeute: 66%

Erweichungspunkt: 270-277 °C

Beispiel 30

Copolymerisat aus 2-Hydroxi-äthylmethacrylat und Ma-leinsäureanhydrid

-fCH_-C-' »

coo-ch2-ch2-oh

Ö

CH-

-CH-

O

n

In 500 Gewichtsteilen Essigsäureäthylester werden 60 Gewichtsteile 2-Hydroxy-äthylmethacrylat, 49 Gewichtsteile 60 Maleinsäureanhydrid und 1 Gewichtsteil tert.-Butylperok-toat gelöst und auf 80 °C erwärmt. Innerhalb von 6 Stunden fällt das Polymere aus. Es wird abgesaugt, mit Essigester nachgewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 92 Gewichtsteile (84% d.Th.)

Verseifung zum Na-Salz der polymeren Carbonsäure der Formel

CH, ■ j

■{—ch--c-

coo-ch2-ch2-ch

CH

i

COONa

CH

COONa

In 500 Volumteilen Methanol werden 40 Gewichtsteile Natriumhydroxid gelöst. Dann trägt man 100 Gewichtsteile des Copolymerisats portionsweise ein und erhitzt die Suspension auf 65 °C. Nach 4 Stunden wird abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet.

Beispiel 31

Polymeres 3,4-Bis-(methylaminocarboxy)-buten-l der Formel

-f-c h2-ch )—

ch-o-co-nh-ch3 ch2-o-co-nh-ch3

100 Gewichtsteile 3,4-Bis-(methyl-aminocarboxy)-buten-1 werden mit 2 Gewichtsteilen Di-tert.-butylperoxid versetzt und 5 Stunden auf 130-140 °C erwärmt. Dann wird das viskose Polymere durch Eingiessen und Ausrühren in Essig-

633963

säureäthylester gereinigt. Nach Abdekantieren des Lösungsmittels wird das Homopolymerisat getrocknet.

Ausbeute: 86 Gewichtsteile — 86% d.Th.

Beispiel 32

Copolymerisat aus N-Vinylpyrrolidon und 3-Methyl-aminocarboxy-propen-1

—fch2-ch ch2-ch h-

o x n. ch.,-o-co-nh-ch,

Tj

In 250 Volum teilen Benzol werden 70 Gewichtsteile Vinylpyrrolidon und 30 Gewichtsteile 3-Methylaminocarb-oxy-propen-1 gelöst und auf 80 °C erwärmt. Nach Zugabe von 1 Gewichtsteil Azodiisobutyronitril wird 5 Stunden gerührt, dabei fallt das Polymere aus, es wird abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute: 93 Gewichtsteile = 93% d.Th.

23

5

10

15

s

Claims (6)

1. 633 963

   2

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Antituraoral wirkende Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem wasserlöslichen Homo-oder Copolymerisat, das ungesättigte Mono- oder Polyhy-droxyverbindungen oder deren Ester oder Urethane eingebaut enthält.
2. 2. Antitumoral wirkende Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer wasserlöslichen Verbindung der allgemeinen Formeln ch--0-r t '

   -<—ch--c-

   ' i ch2-0-r

   (Y)

   (z)

   (I)

   ^ »

   ch2-o-r

   w-

   -(z)-

   (ii)

   ch2-c»

   ch-o-r ch2-o-r ch2-c-

   coochch2-o-r «

   b

   •(y>-

   (iii)

   (iv)

   wonn

   R Wasserstoff, -<jj!-Alkyl, -Ç-Cycloalkyl, -Ç-Aryl-

   O

   O

   o

   -C-NH2) -C-NH-Alkyl, -C-NH-Cycloalkyl oder -C-NH-

   II II J! ![

   o o

   o o

   Aryl,

   A Wasserstoff oder Methyl B Wasserstoff oder Methyl

   Y und Z Einheiten von mit den ungesättigten Mono-oder Polyhydroxyverbindungen bzw. deren Estern oder Ure-thanen copolymerisierbaren Monomeren,

   P = 10 bis 100 Mol %

   q = 0 bis 90 Mol % und r = 0 bis 90 Mol %

   bedeuten.
3. 3. Antitumoral wirkende Mittel nach Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer wasserlöslichen Verbindung der allgemeinen Formeln I bis IV in Anspruch 2, worin Y und Z Einheiten von Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, Fumarsäure, Acrylsäure, gegebenenfalls in Salzform, Acrylamid, Fumar- oder Malein-säurehalbamide, gegebenenfalls in Salzform, Styrol, Hydro-xyalkyl-(methyl)-acrylat, Sulfoalkyl-(meth)-acrylat, Vinyl-pyrrolidon, Vinylcaprolactam, Vinylpyridin, Vinylimidazol, Allylhydantoin oder Methacrylsäuresalicylat bedeuten.
4. 4. Antitumoral wirkende Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem wasserlöslichen Copolymerisat, das 30 Gewichtsteile 1,3-Bis-

   40 (methyl)aminocarboxy-)2-methylenpropan enthält.
5. 5. Antitumoral wirkende Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an dem wasserlöslichen Copolymerisat aus 30 Gewichtsteilen l,3-Bis-(methylamino-carboxy-)2-methylenpropan und 70 Gewichtsteilen N-Vinyl-

   45 pyrrolidon.
6. 6. Verfahren zur Herstellung eines antitumoral wirkenden Mittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens ein wasserlösliches Homo- oder Copolymerisat, das ungesättigte Mono- oder Polyhydroxyverbin-

   50 düngen oder deren Ester oder Urethane eingebaut enthält, in einer physiologischen Kochsalzlösung löst.

   55