CH634060A5 - Verfahren zur herstellung neuer (3-amino-5-substituierter-6-fluorpyrazinoyl- oder -pyrazinamido)-guanidine und deren derivate. - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen (3-Amino-5-substituierten-6-fluorpyrazinoyl- oder 45 -pyrazinamido)-guanidinen und deren Derivate, welche an den Guanidin-Stickstoffatomen Substituenten aufweisen. Diese Verbindungen besitzen wertvolle natriuretische Eigenschaften.
Ähnliche Verbindungen, insbesondere (3-Amino-5-substi-•50 tuiert-6-halogenpyrazinoyl)-guanidine und (3-Amino-5-sub-stituiert-6-halogenpyrazinamido)-guanidine sind in den US-PSen 3 313 813 bzw. 3 300 494 beschrieben. Die erfindungsge-mässen (3-Amino-5 substituiert-6-fluorpyrazinoyl)-guani-dine oder (3-Amino-5-substituiert-6-fluorpyrazinamido)-55 guanidine werden jedoch in keiner der Patentschriften offenbart.
Die 6-Fluorderivate werden in der US-PS 3 313 813 weder beansprucht noch beschrieben, da sich in 6-Stellung gemäss Spalte 1, Zeilen 28 bis 30 Halogenatome oder halogenhaltige 60 Reste, wie Chlor-, Brom- oder Jodatome oder Trifluorme-thylgruppen, befinden.
Analog werden in der US-PS 3 300 494, Spalte 1, Zeilen 20 bis 22 zwar die 6-Halogenderivate erwähnt, jedoch wird der 6-Substituent als ein Halogensubstituent, wie ein Chlor-, 65 Brom- oder Jodatom oder ein Trihalogenmethylrest,
beschrieben. An keiner Stelle der genannten Patentschriften wird ein 6-Fluorderivat speziell offenbart oder beansprucht. Tatsächlich konnte ein solches Derivat in den genannten
3
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Patentschriften auch gar nicht erwähnt werden, da die zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen erforderlichen Vorläufer bzw. Zwischenprodukte, d.h. die Nieder-aIkyl-3-amino-5-substituiert-6-fluorpyrazinoate, damals noch unbekannt waren. Beim Zeitpunkt der Einreichung der vorgenannten beiden US-Patentschriften war noch keine Methode zur Einführung eines 6-Fluoratoms in das Pyrazi-noat bekannt.
Ein einzigartiger und überraschender Vorteil der erfin-dungsgemäss herstellbaren (3-Amino-5-substituiert-6-fluor-pyrazinoyl- oder -pyrazinamido)-guanidine im Vergleich zu anderen 6-Halogenanalogen besteht in der wesentlich geringeren Toxizität. Die akute orale Toxizität von (3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-guanidin gegenüber Mäusen ist z.B. mehr als lOmal so hoch wie jene des entsprechenden 6-Fluorana-logen.
Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung neuer (3-Amino-5-substituierter-6-fIuorpyrazinoyl-oder -pyrazinamido)-guanidinverbindungen der allgemeinen Formel I
R NR1
I«
.CONH(NII) CNR2R3 n
(I)
in der R eine Aminogruppe, einen Alkylaminorest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Di-alkylaminorest, wobei die Alkylreste bis zu 5 Kohlenstoffatome aufweisen,
bedeutet,
R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
R: ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxy-nieder-alkylrest, ein Arylrest, wie eine Phenylgruppe, ein substituierter Arylrest, wobei der Substituent ein Halogenatom oder ein Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen ist, ein Aralkylrest, vorzugsweise eine Bezyl-oder Phenäthylgruppe, oder ein substituierter Aralkylrest, wobei die Substituenten Halogenatome oder Alkylreste mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen darstellen, ist,
wobei R1 und R2 auch zu einer Alkylenbrücke mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen verknüpft sein können, wobei eine durch Kohlenstoff überbrückte Kette entsteht,
R- ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei R2 und R3 auch verknüpft sein und zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können, und R2 und R3 auch verknüpft sein und zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden können, der ausser dem die Reste R2 und R3 tragenden Stickstoffatom zusätzliche Stickstoffatome oder Sauerstoffatome beinhaltet, so dass ein Pipe-ridin- oder Morpholinring gebildet wird, und n 0 oder 1 ist,
sowie deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt werden jene Verbindungen der Formel I, bei denen R eine Aminogruppe, R1, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom und n 0 oder 1 sind, sowie deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze.
Wie erwähnt, können auch die nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen hergestellt werden; bevorzugt werden die nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, die sich von einer nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Säure,
wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Methansulfon- oder Isethionsäure, ableiten.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind z.B. (3,5-Diamino-6-f]uorpyrazinoy])-gua-5 nidin und dessen Hydrochlorid sowie (3,5-Diamino-6-fluor-pyrazinamido)-guanidin und dessen Hydrochlorid. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen stellen aufgrund ihrer diuretischen und natriuretischen Eigenschaften wertvolle Wirkstoffe dar. Sie unterscheiden sich von den mei-io sten bekannten, wirksamen Diuretika jedoch darin, dass sie die Ausscheidung von Natriumionen selektiv erhöhen, ohne eine Steigerung der Kaliumionenausscheidung zu verursachen. Der durch bekannte Diuretika verursachte Kaliumverlust führt häufig zu einer schwerwiegenden Muskel-15 schwäche. Da die neuen Verbindungen praktisch frei von dieser eine Kaliumverarmung hervorrufenden Wirkung sind, weisen sie als Diuretika einen entscheidenden Vorteil auf. Man kann die genannten Verbindungen als Diuretika zur Behandlung von Ödemen, Hypertonie und anderen, auf eine 20 solche Therapie ansprechenden Erkrankungen verwenden.
Wenn man die neuen Pyrazinoylguanidine z.B. zusammen mit anderen Diuretika einsetzt, die bekanntermassen die gleichzeitige Ausscheidung von Kaliumionen mit den Natriumionen bewirken, verringern sie die Kaliumionenaus-25 scheidung und tragen somit zur Überwindung dieses unerwünschten Effekts der anderen Diuretika bei. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können daher in Kombination mit anderen Klassen von Diuretika (wie Hydrochlorthiazid) zur Verhinderung des Kaliumverlusts 30 eingesetzt werden, welcher durch die anderen Diuretika ansonsten verursacht werden würde. Ausserdem eignen sich die genannten Verbindungen selbst als Diuretika und/oder Saluretika.
Man kann die erfindungsgemäss erhältlichen Verbin-35 düngen Warmblütern, unter Einschluss des Menschen, z.B. in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Elixieren oder Injektionspräparaten verabreichen. Die Arzneimittel können eine oder mehrere neue Verbindung(en) als einzige Wirkstoffkomponente oder aber in Kombination mit anderen Diuretika 40 oder sogar anderen therapeutischen Stoffen enthalten.
Die genannten neuen Verbindungen werden mit Vorteil in Dosen von etwa 5 bis etwa 750 mg/Tag (oder auch in etwas höheren oder geringeren Dosen) verabreicht. Die bestimmte angewendete Dosis hängt vom Ermessen des Arztes ab. Vor-45 zugsweise werden die Verbindungen in Form von Teildosen zwei- bis viermal täglich verabreicht.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
\N/\:O2R4
in der
R die vorgenannte Bedeutung hat und 60 R4 einen Nieder-alkylrest oder die Benzylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
NR1
H2N(NH)nC-NR2R3
(II)
in der R1, R2, R3 und n jeweils die vorgenannte Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
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4
Im nachfolgenden Reaktions-Schema ist das erfindungsge- enthält auch die Herstellung der im erfindungsgemässen Ver-mässe Verfahren dargestellt, und dieses Reaktions-Schema fahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formel III.
Nn/\:O2R4
HF, He
>
(IV)
NH.
(XXX)
NR1
II
H2N(NH)„C-NR2R3 (II)
NR
ONH(NH)nCNR2R3 (I)
worin R, R1, R2, R3 und n jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R4 einen Nieder-alkylrest oder die Benzylgruppe darstellt.
Bei der schematisch angegebenen Synthese kann ein Nieder-alkyl-3-amino-5-substituiert-pyrazinoat (Verbindung IV) mit Helium, verdünntem Fluorgas in flüssigem Fluorwasserstoff als Lösungsmittel zum Nieder-alkyl-3-amino-5-sub-stituiert-6-fluorpyrazinoat (Verbindung III) umgesetzt werden. Die Verbindung III wird ihrerseits mit Guanidin oder Aminoguanidin oder deren Derivaten (Verbindung II) erfindungsgemäss zur gewünschten Verbindung (Verbindung I) umgesetzt.
Die Reaktion zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel III besteht somit vorzugsweise in der Umsetzung eines Nieder-alkyl-3-amino-5-substituiert-pyrazinoats mit heliumverdünntem Fluorgas in Gegenwart von flüssigem Fluorwasserstoff, wobei ein 6-Fluorderivat (Ausgangsverbindung III) erhalten wird. Obwohl Niederalkylester erwähnt werden (wobei der Methylester bevorzugt wird), kann man einen von einem beliebigen anderen Alkohol abgeleiteten Ester einsetzen, da der betreffende Esterrest im gewünschten Endprodukt nicht auftritt.
Bei dieser speziellen Umsetzung wird bevorzugt das mit Helium verdünnte Fluorgas durch flüssigen Fluorwasserstoff geleitet, in welchem die Verbindung der Formel IV bereits gelöst wurde. Die Umsetzung wird in der Regel bei sehr niedrigen Temperaturen, vorzugsweise bei etwa -78°C, durchgeführt. Im allgemeinen ist die Reaktion nach 2 bis 8 Std. abgeschlossen. Die Verbindung (III), welche selbst eine neue Verbindung darstellt, kann durch Abdampfen des flüssigen Fluorwasserstoffs isoliert und anschliessend durch Sublimation oder Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren, d.h. die Umsetzung des 6-Fluoresters (Formel III) mit Guanidin, Aminoguanidin oder deren Derivaten (Formel II) zu den gewünschten Verbindungen (Formel I), wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen mit oder ohne Lösungmittel (wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol) durchgeführt. Die Reaktion kann
30 bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen am Dampfbad (1 Min. bis 2 Std. oder länger) vorgenommen werden. Das gewünschte Produkt wird gewöhnlich durch Anreiben mit Wasser aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch gewonnen. Zur Reinigung führt man das Produkt häufig in ein umkri-35 stallisierbares Salz über; die Base kann durch Zugabe von wässrigem Alkali wiedergewonnen werden.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Methoden zur Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern; es ist jedoch keinerlei Beschränkung auf die angewendeten 40 bestimmten Verfahrensbedingungen oder die speziellen erzeugten Verbindungen beabsichtigt.
Beispiel 1
(3,5-Diamino-6-fluorpyrazinoyl)-guanidin 45 Stufe A: Methyl-3,5-diamino-2-pyrazinoat
Ein Gemisch von 14,2 g (0,07 Mol) Methyl-3,5-diamino-6-chlorpyrazinoat, 9 g 5%iger Palladium-Aktivkohle als Katalysator, 4 g (0,1 Mol) Magnesiumoxid und 250 ml Methanol wird in einer Wasserstoffatmosphäre 18 Std. bei 25°C und so einem Anfangsdruck von 2,1 kg/cm2 geschüttelt. Anschliessend filtriert man das Reaktionsgemisch und extrahiert die Feststoffe mit einem heissen Lösungsmittelgemisch aus 500 ml 2-Propanol und 250 ml Wasser. Die Methanollösung und der 2-Propanol/Wasser-Extrakt werden vereinigt und 55 auf 100 ml eingeengt. Man erhält 10 g (85%) Methyl-3,5-di-aminopyrazinoat vom Fp. 252 bis 254°C.
Analyse CeHsN-iOi:
60 Ber.: C 42,85 H 4,80 N 33,32 Gef.: C 43,15 H 4,76 N 33,11
Stufe B: Methyl-3,5-diamino-6-fluorpyrazinoat
In einem mit Hilfe eines Trockeneis/Aceton-Bades auf 65 -78°C gekühlten Kel-FR-Reaktor werden 6 g Methyl-3,5-di-aminopyrazinoat und 70 ml flüssiger Fluorwasserstoff vorgelegt. Man leitet durch die Lösung während 5'Zi Std. bei -78°C einen Strom eines Fluor/Helium-Gemisches (Vol.-Verhältnis
5
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1:4) und anschliessend einen kräftigen Stickstoffstrom zur Austreibung des Lösungsmittels. Der bei der Umsetzung erhaltene Rückstand wird mit 60 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Man dampft zur Trockene ein, löst den Rückstand in 75 ml Wasser und neutralisiert die Lösung mit wässriger Natronlauge. Man erhält 5 g Methyl-3,5-diamino-6-fluorpy-razinoat, das man durch Sublimation (140 bis 150°C/0,05 mm Hg) und Umkristallisation aus 2-Propanol reinigt.
Stufe B
Gemäss Beispiel 1, Stufe B), wobei man jedoch anstelle von Methyl-3,5-diamino-2-pyrazinoat die nachstehenden Reaktionskomponenten einsetzt, erhält man die ebenfalls s nachstehend angeführten Produkte:
Reaktionskomponente
Produkt
Analyse C6H7FN4O2:
Ber.: Gef.:
C 38,71 C 38,49
H 3,79 H 3,58
N 30,10 N 29,96
F 10,21 F 10,45
Stufe C: (3,5-Diamino-6-fluorpyrazinoyl)-guanidin Eine Lösung von 1,45 g Natriummethylat in 25 ml Methanol wird unter Rühren mit 3 g Guanidin-hydrochlorid versetzt. Nach 15 Min. filtriert man das abgeschiedene Natriumchlorid ab, engt die Guanidinlösung auf 6 ml ein, setzt 960 mg Methyl-(3,5-diamino-6-fluorpyrazinoat) zu und erhitzt den Ansatz 5 Min. am Dampfbad. Beim Anreiben des Reaktionsgemisches mit Wasser erhält man 600 mg (3,5-Di-amino-6-fluorpyrazinoyl)-guanidin, das nach Umfällung aus wässriger Salzsäure (unter Zugabe von wässriger Natronlauge) bei 233°C schmilzt.
Analyse CóHsFNìO:
Methyl-3-amino-5 10 aminopyrazinoat Methyl-3-amino-5 amino-pyrazinoat Methyl-3-amino-5 amino-pyrazinoat 15 Methyl-3-amino-5 mino-pyrazinoat Methyl-3-amino-5-aminopyrazinoat Methyl-3-amino-5-aminopyrazinoat
20
•dimethyl- Methyl-3-amino-5-dimethyl-
amino-6-fluorpyrazinoat ■methyl- MethyI-3-amino-5-methyl-
amino-6-fluorpyrazinoat -äthyl- Methyl-3-amino-5-äthyl-amino-6-fluorpyrazinoat -propyla- Methyl-3-amino-5-propyl-
amino-6-fluorpyrazinoat isopropyl- Methyl-3-amino-5-isopropyl-
amino-6-fluorpyrazinoat •diäthy 1- Methy 1-3 -amino-5-diäthyl-amino-6-fluorpyrazinoat
Stufe C
Gemäss Beispiel 1, Stufe C), wobei man jedoch anstelle von Methyl-3,5-diamino-6-fluorpyrazinoat die nachste-25 henden Reaktionskomponenten einsetzt, erhält man die ebenfalls nachstehend angeführten Produkte:
Reaktionskomponente
Produkt
Ber.: C 33,80 H 3,78 F 8,91 Gef.: C 33,97 H 3,91 F 9,18
35
Durch Auflösen des (3,5-Diamino-6-fluorpyrazinoyI)-gua-nidins in heisser, wässriger Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Methansulfon- bzw. Isethionsäure erhält man das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Methansulfonat bzw. Isethionat von (3,5-Diamino-6-fluor-pyrazinoyl)-guadinin.
40
Methyl-3-amino-5-dimethyl-amino-6-fluorpyrazinoat
Methyl-3-amino-5-methyl-
amino-6-fluorpyrazinoat
Methyl-3-amino-5-äthyl-
amino-6-fluorpyrazinoat
MethyI-3-amino-5-propyl-
amino-6-fluorpyrazinoat
Methyl-3-amino-5-isopropyl-
amino-6-fluorpyrazinoat
Methyl-3-amino-5-diäthyl-
amino-6-fluorpyrazinoat
(3-Amino-5-dimethyl-
amino-6-fluorpyrazinoyl)-
guanidin
(3-Amino-5-methylamino-6-
fluorpyrazinoyl)-guanidin
(3-Amino-5-äthylamino-6-
fluorpyrazinoyl)-guanidin
(3-Amino-5-propylamino-6-
fluorpyrazinoyl)-guanidin
(3-Amino-5-isopropylamino-
6-fluorpyrazinoyl)-guanidin
(3-Amino-5-diäthylamino-6-
fluorpyrazinoyl)-guanidin
Beispiel 2
Stufe A
Gemäss Beispiel 1, Stufe A), wobei man jedoch anstelle von Methyl-3,5-diamino-6-chlorpyrazinoat die nachstehenden Reaktionskomponenten einsetzt, erhält man die ebenfalls nachstehend angeführten Produkte:
45
Beispiel 3 bis 16 Gemäss Beispiel 1, Stufe C), wobei man jedoch anstelle der Guanidin-Reaktionskomponente die nachstehenden Reaktionskomponenten einsetzt, erhält man die ebenfalls nachste-s0 hend angeführten Produkte:
Beispiel Reaktionskomponente
Produkt
Reaktionskomponente
Produkt
Methyl-3-amino-5-dimethyl-
amino-6-chlorpyrazinoat
Methyl-3-amino-5-methyl-
amino-6-chlorpyrazinoat
Methyl-3-amino-5-äthyl-
amino-6-chlorpyrazinoat
Methyl-3-amino-5-propyl-
amino-6-chlorpyrazinoat
Methyl-3-amino-5-isopropyl-
amino-6-chlorpyrazinoat
Methyl-3-amino-5-diäthyl-
amino-6-chlorpyrazinoat
Methyl-3-amino-5-dimethyl-
aminopyrazinoat
Methyl-3-amino-5-methyl-
aminopyrazinoat
Methyl-3-amino-5-äthyl-
aminopyrazinoat
Methyl-3-amino-5-propyl-
aminopyrazinoat
Methyl-3-amino-5-iso-
propylaminopyrazinoat
Methyl-3-amino-5-diäthyl-
aminopyrazinoat
55
65
(2- Hydroxyäthyl)-guanidin
Methylguanidin
Phenylguanidin Benzylguanidin 1,1 -Dimethy lguanidin l-(3,5-Diamino-6-fluorpy-razinoy l)-3 -(2-hydroxy-äthyl)-guanidin l-(3,5-Diamino-6-fluorpy-razinoy l)-3 -methylguanidin l-(3,5-Diamino-6-fIuorpy-
razinoyl)-3-phenylgua-
nidin
1 -(3,5-Diamino-6-fluorpy-
razinoyl)-3-benzylgua-
nidin l-(3,5-Diamino-6-fluorpy-
razinoyl)-3,3-dimethyl-
guanidin
634060
Beispiel Reafctionskomponente
Produkt
8 1,2-Dimethylguanidin
9 1,1-Dibutylguanidin
10 1,1-Diäthylguanidin
11 1-Amidinopyrrolidin
12 4-Amidinomorpholin
13 Allylguanidin
14 Aminoguanidin
15 2-Amino-2-imidazolin
16 l-Amino-3-(2-hydroxy-äthyl)-guanidin
1 -(3,5-Diamino-6-fluorpy-
razinoyl)-2,3-dimethyl-
guanidin
1 -(3,5-Diamino-6-fluorpy-
razinoyl)-3,3-dibutylgua-
nidin
1 -(3,5-Diamino-6-fluorpy-razinoyl)-3,3-diäthyl-gua-nidin l-(3,5-Diamino-6-fluorpy-
razinoyI)-3,3-tetramethy-
lenguanidin l-(3,5-Diamino-6-fluorpy-razinoyl)-3,3-(3-oxapenta-methylen)-guanidin
1-(3,5-Diamino-6-fluorpy-razinoyl)-3-allyl-guanidin (3,5-Diamino-6-fluorpy-razinamido)-guanidin
2-(3,5-Diamino-6-fIuorpy-razinamido)-2-imidazolin 1 -(3,5-Diamino-6-fluorpy-razinamido)-3-(2-hydro-xyäthyl)-guanidin
Anwendungs-Beispiel Trockengefüllte Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 25 mg
10
(3,5-Diamino-6-fluorpyrazinoyl)-
guanidin-hydrochlorid
Milchzucker
Mangesiumstearat
Pulvergemisch pro Kapsel
25 mg 298 mg 2 mg 325 mg
Man vermischt das (3,5-Diamino-6-fluorpyrazinoyl)-gua-nidin-hydrochlorid von Beispiel 1 mit dem Milchzucker und dem Magnesiumstearat und zerkleinert das Gemisch zu is einem Pulver mit einer Korngrösse von 250 (im (60 mesh). Das Pulver wird dann in Kapseln eingefüllt (jeweils 325 mg in Kapseln Nr. 2).
Nach der obigen Rezeptur können auch Presstabletten oder Kapseln hergestellt werden, welche andere erfindungs-20 gemässe Verbindungen enthalten.
Nach der vorgenannten Methode kann man auch trockengefüllte Kapseln mit einem Gehalt von jeweils 25 mg (3,5-Diamino-6-fluorpyrazinamido)-guanidin herstellen, indem man 25 mg dieser Verbindung anstelle der 25 mg des (3,5-25 Diamino-6-fluorpyrazinoyl)-guanidin-hydrochlorids einsetzt.
B
Claims (2)
- 6340602PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen FormelR FNH.NR'^W^CONH(NH) CNR2R3 n(I)in derR eine Aminogruppe, einen Alkylaminorest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Dialkylaminorest, wobei die Alkylreste bis zu 5 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen darstellt,R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxy-nieder-alkylrest, ein Arylrest, ein substituierter Arylrest, wobei der Substituent ein Halogenatom oder ein Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen ist, ein Aralkylrest oder ein substituierter Aralkylrest, wobei die Sub-stituenten Halogenatome oder Alkylreste mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen darstellen, ist, wobei R1 und R2 auch zu einer Alkylenbrücke mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen verknüpft sein können,R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei R2 und R3 auch verknüpft sein und zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können, und R2 und R3 auch verknüpft sein und zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden können, der ausser dem die Reste R2 und R3 tragenden Stickstoffatom zusätzliche Stickstoffatome oder Sauerstoffatome beinhaltet, und n 0 oder 1 ist, sowie nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R weiter oben definiert ist, sowie deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze herstellt.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, bei denen R eine Amino-s gruppe ist und n den Wert 0 hat, nämlich 3,5-Diamino-6-fluorpyrazinoyl)-guanidin und dessen nichttoxische, pharmakologisch verträgliche Salze.4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Salz das Hydrochlorid, nämlich 3,5-Diamino-6-io fluorpyrazinoyl)-guanidin-hydrochlorid herstellt.5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, bei denen R eine Dimethyl-aminogruppe ist und n den Wert 0 hat, nämlich (3-Amino-5-dimethylamino-6-fluorpyrazinoyl)-guanidin und dessen15 nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze.6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, bei denen R eine Isopropyl-aminogruppe ist und n den Wert 0 hat, nämlich (3-Amino-5-isopropylamino-6-fluorpyrazinoyl)-guanidin und dessen20 nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze.7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, bei denen R eine Aminogruppe ist und n den Wert 1 hat, mämlich (3,5-Diamino-6-fluorpyrazinamido)-guanidin und dessen nicht-toxische,25 pharmakologisch verträgliche Salze.8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Salz das Hydrochlorid, nämlich (3,5-Diamino-6-fluor-pyrazinamido)-guanidin-hydrochlorid herstellt.9. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von (3,5-30 Diamino-6-fluorpyrazinoyl)-guanidin, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, bei denen R1, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom, R eine Aminogruppe, n 0 und R4 eine Methylgruppe sind.10. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von (3,5-35 Diamino-6-fluorpyrazinamido)-guanidin, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, bei denen R eine Aminogruppe, R1, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom, n 1 und R4 eine Methylgruppe sind.40(III)nn/\X>2R4in derR die vorgenannte Bedeutung hat undR4 einen Nieder-alkylrest oder die Benzylgruppe darstellt,mit einer Verbindung der allgemeinen FormelNR1IIH2N(NH)nC-NR2R3(II)in der R1, R2, R3 und n jeweils die vorgenannte Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der FormelR F/,NvNHXN/^CONH(NH)nCNH
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