DD213212A5 - Verfahren zur herstellung von 4-methyl-6-phenyl-pyridazin-derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-6-phenyl-pyridazin-Derivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Pyridazin-Derivate mit Wirkung auf das Zentralnervensystem fuer die Behandlung von Angstzustaenden. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel hergestellt, worin R:H oder OH darstellt, R tief 1 die Gruppe (siehe Rueckseite) darstellt, in der n gleich 0 oder 1 ist und X und Y zusammen betrachtet eine Oxoethylengruppe bedeuten, sowie die Saeureadditionssalze dieser Verbindung.

Description

Berlin-, dsn 20.12.1983

AP C 07 D/254 354/5 62 710/11

Verfahren zur Herstellung von 4-Hethyl-6-phenyl~pyridazin-Derivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ^--Hethyl-ö-phenyl-pyridazin-Derivaten» die eine Wirkung auf das Zentralnervensystem zeigen*

Die erfindungsgetnäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel!, beispielsweise für die Behandlung von Angstzuständen,

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Seit einigen Oahren werden Pyridazin—Derivate als Medikamente vorgeschlagen* In einer großen Zahl dieser Fälle handelt es sich um aktive Substanzen* die eine Wirkung auf das kardiovaskuläre System zeigen und insbesondere einen hypo— tensiven oder vasodilatatorischen Effekt aufweisen. Seltener hat man dagegen bei den Pyridazin-Derivaten eine anti-in— flammatorische und analgetische Wirkung erwähnt.

Schließlich beschreibt das FR-PS 2 141 697 eine Gruppe von Produkten'». die der folgenden allgemeinen Formel entspricht:

in der

R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt_t

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Ar sin aromatischer Rest ist, R^ eine Gruppe

bedeutet, in der η gleich 2 oder 3 ist und Y und Z eine niedere Alkylgruppe sind oder

stellt ein heterocyclisches Radikal dar»

Diese Verbindungen sind durch eine psychotrope Wirkung vom Typ der Psychostiraulanzien charakterisiert*

Eine spätere Untersuchung der Verbindung» in der R^ gleich CH₃ ist'V Ar Phenyl bedeutet und R₂ die Gruppe ^CHgCH^N Ο darstellt, die die Internationale Freibezeichnung "*Minaprin^H erhalten hat, zeigte* daß es sich um einen neuen Typus von psychotroper Wirkung handelt»; den man als "desinhibitorische' Aktivität bezeichnet hat* Außerdem zeigt das Produkt bei einer Dosis von höher als 100 mg/kg per os eine konvulsive Wirkung»

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Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Pyridazine Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften_# insbesondere mit Wirkung auf das Zentralnervensystem, für die Behandlung von Angstzuständen,

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde»; neue Pyridaxin-Derivate mit den gevninschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden*

Erfindungsgemäß wird eine Gruppe von Pyridazin*-Derivaten der allgemeinen Formel I

h-ergestellt _f in der

R H oder OH darstellt,

CH₂CH₂OX R₁ die Gruppe »

(O)

darstellt», in der η gleich O oder 1 ist und X und Y zusammen betrachtet eine Oxoethylengruppe bedeuten*

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. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel Ϊ*

Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung von verschiedenen Verbindungen der Formal I«

Die Verbindungen der Formel I werden im allgemeinen ausgehend von in geeigneter Weise substituierten 3-Chlor-pyridazinon erhalten* Man verwendet als Ausgangsprodukt ein Produkt der Formel I, in der X und Y Wasserstoff sind und führt die Reaktionen entsprechend dem folgenden Schema durch:

CH₀CH₀ 0

>- 2 2 n

„„„.,„. *,„ _{ru rH} . _K|/ · \ HaI-OCH₀-HaI Pyridazin — NH — CH — CH₀ — N -.*, 2 ^,

Pyridazin - NH - CH₂ - CH₂ -

CH₂CH₂

QH

Pyridazin - NH - CH₂ - CH₂ - N \

(I) X und Y=C- CH H O

ο _λ '

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Durch Reaktion eines Haloacetyl-halogenids in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan und in Anwesenheit eines alkalischen Mittels wie wäßriger Sodalösung erhält man bei feiner Temperatur zwischen -10 und 0 ⁰C das tertiäre Arain 2*

Dieses führt nach Reaktion mit einem Alkalialkoholat wie Natriummethylat in Methanol, bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, zur Verbindung (I)₁ in der X und Y eine Oxo» ethylengruppe darstellen. Diese Verbindung wird dann in Form eines Salzes, wie das Hydrochloride isoliert.

Wenn der sich in 5-Stellung des Pyridazin-Ringes befindliche Phenylring durch eine OH—Gruppe (R = OH) substituiert werden soll, so ist es vorteilhaft, gemäß» der vorstehend beschriebenen Methode die entsprechende Verbindung der Formel I herzustellen* in der die Phenylgruppe an gleicher Stelle einen Alkoxy-*Substituenten trägt, um diese dann nach einer bekannten Methode zu desalkylieren, beispielsweise mittels Einwirkung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure unter Rückfluß,

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach klassischen Methoden unter Einwirkung von Säure auf eine warme Lösung der Base in ihre Salze überführt werden, wobei man das Lösungsmittel in der Weise wählt* daS das Salz unter Abkühlung kristallisiert»

Die als Ausgangsprodukte verwendeten 3-Chlor-pyridazine werden ausgehend von entsprechenden 2H-3-Pyridazonen durch Einwirkung eines Oberschusses an Phosphoroxychlorid erhalten·

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Die 2FN-3-Pyridazone sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren» xixe die Umsetzung von Hydrazin mit f. —Ketocarbon säuren oder deren Derivaten erhalten werden,

Ausführunqsbeispiel

Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung gegeben·

Beispiel 1

pyridazin, Dihydrochlorid (CM 30 311) Formel I* R = H, R₁ = CH^CHgNH^CHgCHgOH

Dieses Beispiel beschreibt ein Verfahren» das es gestattet, eine Verbindung herzustellen * in der X und Y Wasserstoff bedeuten und die als Ausgangsprodukt für das erfindungsgeraäße Verfahren verwendet wird»

Man erhitzt eine Mischung von 7,7 g 3~ChIor-4«Methy1-6-phenyl-pyridazin und 15 g N-(2^Hydroxy-ethyl)-ethylendiarain in 50 ml n-Butanol in Anwesenheit von 2 g Kupferpulver 48 Stunden lang unter Rückfluß» Dann gießt man die Reaktionsmischung in 100 ml Wasser und extrahiert mit Ether» Man extrahiert die etherische Phase mit einer Lösung von 5N— Schwefelsäure und stellt die wäßrige Phase durch Zugabe von NaOH-Pastillen alkalisch.

Man zentrifugiert die Kristalle und kristallisiert sie aus einer Isopropylether-Isopropanol-Mischung um* Fp: 91 °C»

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Dihydrochlorxd:

Man löst 3,9 g der Base in warmem Isopropanol und fügt dann 2,44 ml konz_# Salzsäure hinzu· Nach Abkühlung kristallisiert das Dihydrochlorid. Man zentrifugiert und kristallisiert aus Isopropanol um» Fp: 144 C»

Man verfährt wie in Beispiel 1* ersetzt jedoch das N—(2-Hydroxyethyl)-ethylendiamin durch eine äquivalente Menge N₁-Ethyl-N₁»-(2-hydroxyethyl)-ethylendiamin und erhält auf die gleiche Weise 3-£2-iN-Ethyl-(2«-hydroxy-ethyl)j-ethylaminoJ-4~methyl-6-phenyl-pyridazi,n (SR 95 084), isoliert in Form des Dihydrochloride* Das sehr hygroskopische Produkt zersetzt sich oberhalb 140 ⁰C,

Seispiel 2

3*-£2—^>~0xo-4—tnorphinyll— ethylamino^ -4~tnethyl-6-phenyl pyridazinV Hydrochlorid (CM 30 488)

Formel I R = H; R₄ β -CH₀CH₀-N 0

y ·.

Man löst 5,4 g CM 30 311 (Beispiel 1} in 100 ml Dichlormethan und gibt dann eine Lösung von S g Soda in 100 ml Wasser hinzu* Dann kühlt man die Mischung auf -10 ⁰C bis -5 °C ab und fügt tropfenweise unter starkem Röhren 2,2 g Chloracetylchlorid hinzu. Anschließend rührt man noch 12 Stunden und verdampft dann das Lösungsmittel bis zur Trockne* Man löst den Rückstand in 50 ml wasserfreiem

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Methanol und fügt dann eine Lösung von Natriuramethylat hinzu, erhalten durch Einwirkung von 0,46 g Natrium auf 50 ml Methanol. Man erhitzt 6 Stunden lang unter Rückfluß und dampft dann bis zur Trockne ein» Dann nimmt man den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Ethylacetat» Man trocknet die Lösung» dampft bis zur Trockne ein und erhält ein Öl_#

Hydrochloride

Man lost die Base in einer minimalen Menge an warmem Isopropanol und fügt 1 Äquivalent konzentrierte Salzsäure hinzu* Dann gibt man Ether zu und läßt kristallisieren» Fp: 190 bis 191 °C_#

Die erfindungsgemäßen Produkte wurden hinsichtlich ihrer zu bestimmenden Wirkung auf das Zentralnervensystem und ihrer Toxizität pharmakologischen Tests unterzogen*

Akute Toxizität

Die zu untersuchenden Produkte wurden auf intraperitonealem Weg in steigenden Dosierungen an Gruppen von 10 Mäusen verabreicht» Die durch die Versuchsprodukte hervorgerufene Mortalität wurde innerhalb der auf die Verabreichung folgenden 24 Stünden ermittelt*

Ausgehend von den erhaltenen Resultaten bestimmt man für jede der Testverbindungen die letale Dosis 50 (DLj-q)* d_# h* die Dosis, die bei 50 % der Versuchstiere den Tod

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verursacht* Während der gleichen Untersuchungen ermittelt man ebenfalls die konvulsive Schiveildosis des Produkts, d» h» die Minimaldosis, bei der sich eine konvulsive Wirkung beginnt zu zeigen*

Die ermittelten Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt» In dieser Tabelle wurden vergleichsweise auch zre. bekannte Produkte dargestellt,; beschrieben in dem oben genannten FR-PS 2 141 697,

NH -

S /

Minaprin (Int, Freibezeichnung)

H₃CO

NH -

N=N

~ N O

CM 30 073

Tabelle I

Verbindung	DL50 (mg/kg j i«p*	konvulsive Schwell dosis (ng/kg; i#p#)
Minaprin	63 (52-77)	35
CM 30 073	19 (11-35)	5
CM 30 311	> 200 - ..	200
SR 95 084	100 <. DUjn < 200	200
CM 30 488	Τ1- 300	300

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Die in der Tabelle I dargestellten Zahlen zeigen* daß die erfindungsgemäßen Produkte sine weitaus niedrigere Toxizität

und konvulsive Wirkung besitzen als die Vergleichsverbindungen,

An t id ep re ss iv e Wirk uno;

Dieser Test wurde an weiblichen Mäusen CDI (Charles River) mit einem Gewicht von 18 bis 23 g nach der von PORSOLT (Archives Internationales de Pharmacodynaraie, 1977, 229, 327 - 336}« durchgeführt♦

Das Testprinzip ist das folgende:

Wenn eine Maus in einera mit Wasser gefüllten engen Behälter gebracht wird, sträubt sie sich, dann nach 2 bis 4 Minuten wird sie bewegungslos* treibt mit gekrümmtem Rücken auf dem Bauch, die hinteren Pfoten unter dem Körper und macht nur einige notwendige Bewegungen» um den Kopf über Wasser zu halten» Das ist die genannte Reaktion der Verzweiflung (despair reaction)* Einige psychotrope Mittel, insbesondere de Antidepressiva,, verlängern die Zeitdauer« während der sich die Maus sträubt»

Es wurde die folgende Untersuchungsmethode gewählt: Eine Stunde vor dem Test wurden die zu untersuchenden Verbindungen intraperitoneal verabreicht· Die für den Versuch vorgesehenen Tiers wurden dann in einen engen Behälter (10 χ 10 χ 10 cm) gebracht* der bis zu einer Höhe von 6 cm mit Wasser von 24 ° + 2 ⁰C gefüllt war« Die Tiere wurden

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6 Minuten lang in dem Wasser belassen und dabei die Zeit gemessen, in der das jeweilige Tier zwischen der zweiten und dar sechsten Minute bewegungslos blieb» De kürzer die Zeit ist, desto aktiver ist die Substanz» 3ede Substanz wurde an Gruppen von 10 Mäusen untersucht. Die Resultate sind der Hittelwert von mindestens zwei Versuchen,

Antagonismus der durch Reserpin induzierten Ptosis

Dieser Versuch, beschrieben von GOURET (Oournal de Pharmacologie (Paris),. 1973, 4* (1), 105-128),' wurde an weiblichen Mäusen CDI (Charles River) mit einem Gewicht von 20 g + 1 g durchgeführt'. Das Reserpin ruft 1 Stunde nach intravenöser Verabreichung eine Ptosis hervor; einige Antidepressiva wirken dieser Ptosis entgegen»

Es wurde die folgende Untersuchurigsmethode gewählt: Die zu untersuchenden Verbindungen wurden intraperitoneal verabreicht* Gleichzeitig wurde das Reserpin auf intravenösem Weg in einer Dosierung von 2 mg/kg verabfolgt. Eine Stunde nach der Verabreichung des Reserpins ermittelt man die Anzahl der Tiere, die keine Ptosis zeigen. Dieser Versuch wurde an Gruppen zu 10 Mausen durchgeführt, die Ergebnisse sind ausgedrückt im Prozentsatz der Tiere, die keine Ptosis zeigen und sind der Mittelwert von mindestens zwei Versuchen* Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten Werte sind in Tabelle II aufgeführt. Vergleichsweise wurden ebenfalls die Ergebnisse von zwei bekannten Verbindungen, von Minaprin und CM 30 073» aufge~ nommen.

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Tabelle II

Antidepressive Wirkung

Verbindung	Antagonismus der durch Reserpin induzierten Ptosis (DE50)V (mg/kg, i#P»)	"Behavioral Despair" "Verzweiflungsverhal ten1* % Reduzierung der Dauer der Bewe gungslosigkeit
Minaρrin	5 (4 - 7)	10 mg/kg = -35 % ++
CM 30 073	1 mg/kg = 30 % 5 mg/kg = 60 % Produkt zu toxisch in höheren Dosen	——
CM 30 488	20 (13 - 31)	iw*.w*wt#a»a»«ai «mm*

Dopatninoraitnetische Wirkung

Die doparainoraimet ische Wirkung der erf indungsgecnäßen Produkte wurde an den striären dopaminergischen Rezeptoren der Maus nach der von P* PROTAIS und 3* COSTENTIN (Dournal de Pharmacologie (Paris), 7,'* 251-255 (1976) beschriebenen Technik untersucht _Φ Die einseitige Verletzung der nigrostriären dopaminergischen Neuronen induziert eine Hypertensibilität der Dopamin-Rezeptoren im Bereich des Striatums* Die daraus resultierende Asymmetrie wird durch Drehungen des Tieres in die gegenseitige Richtung zu den am stärksten stimulierten Rezeptoren erkennbar»

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Nach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung auf intraperitonealem Weg zählt man innerhalb einer Periode von zwei Minuten die Anzahl der vom Tier durchgeführten Drehungen· Man drückt die Resultate in Form des Prozentsatzes an Veränderungen im Verhältnis zu den Kontrolltieren aus» die keine Testverbindung erhalten haben«

Die mit den verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten Werte sind in Tabelle III dargestellt * ebenfalls aufgenommen wurden die Ergebnisse zweier Vergleichs— produkte: Minaprin und CM 30 073#

Tabelle

III

Verbindung	Dosis ^mol/kg i*pv	mittlere Anzahl der Selbst drehungen innerhalb von 2 Min» in bezug auf die Tie re, bei denen keine Verab reichung erfolgte (Kontrolle tiere)
Minaprin	5.3	- 91 %
CM 30 073	5|3	O %
CM 30 488	5*3	- 90 %

Aus den Tabellen I, II und III geht hervor^ daB die reprä' sentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung Im großen und ganzen eine antidepressive und dopaminomimeti«- sehe Wirkung in der gleichen Größenordnung wie Minaprin besitzen«

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Im Verhältnis zu Minaprin und vor allem zu CM 30 073 sind die repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung jedoch bedeutend weniger toxisch und haben praktisch keine konvulsive Wirkung»

Daher können die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei allen Angstzuständen des psychomotorischen Verhal· tens verwendet werden. Sie können unter anderem verschrieben werden bei der Hyperkinesie des Kindes, bei maskierter Depression des Erwachsenen* bei ernsthaften depressiven Zustanden» bei der Altersdepression sowie bei Gedächtnistrübungen und derartigen Alterserscheinungen*

Diese Produkte können auf oralem Weg oder durch Injektion verabreicht werden* Die therapeutischen Zusammensetzungen können in fester oder flüssiger Form als Tabletten» Gele, Granulate, Suppositorien oder als Zubereitungen für die Injektion vorliegen* Die Dosierung kann in weiten Sereichen schwanken» wobei sie insbesondere vom Typ und der Schwere der Erkrankung sowie von der Art der Verabreichung abhingt * Sie liegt beim Erwachsenen (auf oralem) meistens zwischen O₄OlO g und 0,500 g_t. gegebenenfalls in Form mehrerer Einzel~ dosen»

Als Beispiel kann man die folgende galenische Zubereitung angeben: Tabletten

CM 30 488 mikrokristalline Zellulose	200 100	mg mg
Laktose	197	mg
Magnesiumstearat	3	mcj

500 mg

Claims (1)

1. 20.12,1983 AP C 07 0/2.54 354/5 - 15 - 62 710/11

   Erf indurtfisanspruch

   1, Verfahren zur Herstellung von Produkten der Foraisl I

   1} N=N'

   in der

   R H oder OH' ist und CH₂CH₂OX

   R₁'" die Gruppe ^ -CH₂-N-Y

   (O)_n

   darstellt* wo η gleich O oder 1 ist und X und Y zusammen betrachtet eine Oxoethylen-Grupp© bedeuten, gekennzeichnet dadurch* daß

   - man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Forms! I verwendet» in der X und Y Wasserstoff sind»

   - man dieses Produkt mit einem Haloacetylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines alka-

   ._ lischen Mittels bei einer Temperatur zwischen —10 und 0 ⁰C zur Reaktion bringt,

   - und man schließlich das erhaltene Produkt mit einem Aikalialkoholat, wie Natriummethylat_f umsetzt.