CH634228A5

CH634228A5 - Verfahren zur herstellung eines neuen antibiotikahaltigen mittels aus kunststoffpartikeln.

Info

Publication number: CH634228A5
Application number: CH1380877A
Authority: CH
Inventors: Dietrich Dr Heusser; Elvira D Dingeldein-Dombrowski
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1976-11-11
Filing date: 1977-11-11
Publication date: 1983-01-31
Also published as: NL7712448A; PT67214A; MX6156E; IT1091778B; SE7712724L; SE8405922D0; JPS615450B2; DK149301C; PT67214B; AT359198B; JPS5366414A; DK499577A; IL53325A0; YU268577A; ATA803877A; ES464067A1; SE440448B; FR2370477B1; NL191080B; US4191740A

Description

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein anti-bioticahaltiges Mittel aus Kunststoffpartikeln zur Verfügung zu stellen, aus dem das Antibiotikum optimal freigesetzt werden kann, ohne dass Gewebeschädigungen durch Zusatzstoffe befürchtet werden müssen.

Erfindungsgemäss wurde die Aufgabe durch das im Patentanspruch 1 definierte Verfahren gelöst.

Für die Herstellung von Knochenzementen, insbesondere für Endoprothesen, sowie von implantierbaren Formkörpern, geht man vorteilhafterweise von einem Perlpolymerisat einer Teilchengrösse von < 30 |4. aus, das dann zu den auch zur Herstellung von Kunststoffpartikeln mit einem Teilchendurchmesser von 1 bis 20 mm gesintert wird, wobei die einzelnen Partikel mindestens teilweise mit Hilfe von Fäden oder Drähten miteinander verbunden werden können. 5 Überraschenderweise wird die Freisetzung der Antibiotika aus den antibiotikahaltigen Kunststoffpartikeln in Gegenwart von Aminosäuren wesentlich verbessert, d.h. unabhängig von der jeweils hergestellten Charge erfolgt eine stetige, langsam abnehmende Abgabe der Antibiotika über einen io längeren Zeitraum. Schon eine geringe Konzentration der physiologisch unbedenklichen Aminosäuren hat diesen Effekt, wobei im Gegensatz zu den nach dem Stand der Technik bekannten Zusatzstoffen eine zellschädigende Wirkung ausgeschlossen ist. Ausserdem hat sich erstaunlicherweise 15 gezeigt, dass die Stabilität des Knochenzements durch den Aminosäurezusatz praktisch nicht beeinträchtigt wird. Sofern die erfindungsgemässe Herstellung des Mittels mit Teilchendurchmessern von 1 bis 20 mm z.B. im Spritzgussverfahren erfolgt, können die dabei erforderlichen Verar-20 beitungstemperaturen erheblich gesenkt werden, wodurch eine im Hinblick auf das Antibiotikum erwünschte, schonende Verarbeitung möglich wird.

Als Zusatz zum beschriebenen antibiotikahaltigen Mittel eignen sich grundsätzlich alle natürlich vorkommenden und 25 physiologisch verträglichen Aminosäuren. Besonders gute Ergebnisse werden mit Aminosäuren erzielt, die mindestens eine Wasserlöslichkeit von etwa 1 g/100 ml haben. Bevorzugt sind aliphatische Monoaminomonocarbonsäuren mit bis zu 5 C-Atomen, wie z.B. Glycin, Alanin, Threonin, Va-30 lin, Serin, Hadroxyprolin, Prolin, vorzugsweise Glycin und Alanin, insbesondere Glycin. Das beschriebene Mittel kann eine Aminosäure oder ein Gemisch mehrerer Aminosäuren enthalten.

Die Menge der zuzusetzenden Aminosäure kann in wei-35 ten Bereichen variiert werden und hängt mindestens teilweise von der Löslichkeit der verwendeten Aminosäure ab. Für Glycin hat sich z.B. ein Zusatz von etwa 1 Gew.-% als besonders günstig erwiesen.

Vorzugsweise enthält das beschriebene Mittel im wesent-40 liehen ein Copolymeres aus Methacrylsäuremethylester und Methylacrylat. Als Antibiotikum enthält das Mittel vorzugsweise Gentamycin. Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform sind die einzelnen Partikel mindestens teilweise mit Hilfe von Fäden oder Drähten miteinander ver-45 bunden.

Das beschriebene Mittel eignet sich insbesondere zur Infektionsprophylaxe bei stark verschmutzten, ausgedehnten Weichteilwunden oder Trümmerzonen bei offenen Knochenbrüchen, wie sie etwa bei Unfällen häufig auftreten, im Sinne so einer temporären Ausfüllung einer potentiell infizierten Wundhöhle mit unsicherem Hautverschluss. Damit ist es möglich, Antibiotika in Depotform lokal, d.h. unmittelbar an den infizierten oder gefährdeten Stellen, anzuwenden. Darüber hinaus kann die Applikation beliebig unterbrochen 55 und auch gezielt wiederholt werden. Besonders einfach ist bei grösseren Wunden die Einbringung von miteinander verbundenen Partikeln, da dann alle Partikel z. B. durch Ziehen an einem Fadenende mühelos entfernt werden können.

Ein weiteres wichtiges Anwendungsgebiet ist die Kno-60 chenchirurgie, insbesondere die Behandlung von posttraumatischer Osteomyelitis. Das neue Mittel eignet sich für die Ausfüllung von osteomyelitischen Höhlen. Erstaunlicherweise sprosst Bindegewebe in die Zwischenräume zwischen den Kunststoffpartikeln ein. Das Material wird somit 65 trotz des Infektes wie im aseptischen Milieu inkorporiert. Auch eignet sich das Mittel zur Schaffung eines aseptischen Transplantatlagers für eine eventuell spätere Einbringung von körpereigener Spongiosa. Das neue Mittel eignet sich

auch zur offenen Füllung osteomyelitischer Höhlen, wenn ein primärer Hautverschluss nicht möglich ist. Die oberste Schicht der Partikel kann dann abgehoben werden; die darunterliegenden Partikel sind bereits weitgehend in Bindegewebe eingescheidet, so dass eine Hautübertragung möglich wird.

Das beschriebene Mittel eignet sich vor allem auch zur Verankerung von Gelenk-Endoprothesen, zur festen Verbindung von Knochen, zum Einzementieren von Implantaten und ähnlichen chirurgischen Verfahren. Es kann aber auch in Form von implantierbaren Formkörpern eingesetzt werden, wobei die Aushärtung innerhalb oder ausserhalb des Körpers erfolgen kann.

Kunststoffmaterialien für chirurgische Zwecke auf der Basis von Polymethacrylaten und/oder Polyacrylaten sind im Prinzip bekannt. Sehr gebräuchlich ist zum Beispiel ein Knochenzement, der in einer Normalpackung zwei Beutel mit je etwa 40 g Pulver und 2 Ampullen mit je 20 ml Flüssigkeit enthält. Das Pulver ist ein feines Perlpolymerisat (Teilchendurchmesser < 30 (x) aus Methacrylsäuremethylester mit einem Copolymeranteil von Methylacrylat. Als Katalysator sind dem Pulver etwa 0,5 Gew.-% Dibenzoylperoxid zugesetzt. Zur Kennzeichnung des Materials sind bei der Herstellung Spuren von Chlorophyll miteinpolymerisiert. Als Röntgenkontrastmittel kann das Pulver zusätzlich zum Beispiel Zirkondioxid enthalten. Die zugehörige Flüssigkeit besteht aus monomerem Methacrylsäuremethylester, dem als Beschleuniger etwa 0,7 Gew.-% Dimethyl-p-toluidin sowie als Stabilisator Spuren von Hydrochinon zugesetzt sind. Auch diese Flüssigkeit ist in der Regel zur Kennzeichnung mit Spuren von Chlorophyll eingefärbt. Das in Polyäthylenbeuteln abgepackte Pulver ist mit Äthylenoxid sterilisiert. Die Flüssigkeit ist steril filtriert und in Glasampullen abgefüllt.

Beim Zusammenmischen von 2 Gew.-Teilchen Pulver mit 1 Gew.-Teil Flüssigkeit reagiert das Dibenzoylperoxid mit dem Dimethyl-p-toluidin in der Flüssigkeit, wodurch die radikalische Polymerisation angeregt wird. Die Mischung ist so abgestimmt, dass sie schon nach etwa 1 Minute als Teig verwendet werden kann. Dieser Teig bleibt für etwa 4 Minuten knetbar und beginnt dann unter Wärmeentwicklung auszuhärten. Nach 6 Minuten ist die Polymerisation im wesentlichen abgeschlossen. Während der elastischen Phase wird der Teig als Knochenzement bzw. Knochenkitt mit den zu verbindenden Teilen zusammengebracht und härtet in der Regel dort aus. Die Formgebung und die Aushärtung kann jedoch auch ausserhalb des Körpers erfolgen; dann werden die geformten Teile während oder nach der Aushärtung in den Körper verbracht.

Der für die vorliegende Erfindung verwendbare Kunststoff wird vorzugsweise zu einem Perlpolymerisat zur Herstellung des neuen Mittels polymerisiert.

Die Teilchendurchmesser liegen zwischen 1 und 20 mm, vorzugsweise zwischen 7 und 10 mm. Das Granulat bzw. das Material in Form von Kügelchen kann sowohl unmittelbar vor der Operation hergestellt als auch in fertiger Form bezogen werden. Selbstverständlich muss stets Sterilität gewahrt sein. Die Teilchen können miteinander durch Fäden oder Drähte verbunden werden. Das kann z.B. in der Form geschehen, dass man das Material, solange es sich noch im verformbaren Zustand befindet, wie Perlen auf eine Schnur oder auf einen Draht aufreiht oder Fäden in das Material eindrückt. Als Fäden kann beliebiges chirurgisches Nahtmaterial verwendet werden oder auch hochlegierter Stahldraht, wie er in der Knochenchirurgie Verwendung findet. Ein Mittel in dieser Form hat den Vorteil, dass es während der Operation einfacher zu handhaben ist und im Falle einer Reoperation besser wieder entfernt werden kann. Auch eine

634 228

zunächst nur vorübergehende Füllung bei einer vorläufigen Versorgung wird auf diese Weise möglich. Die verwendeten Drähte sind ausserdem röntgenkontrastfähig. Dadurch wird z.B. eine eventuell erwünschte Entfernung der Partikel aus dem Bindegewebslager erleichtert; auch die temporäre Einbringung des Mittels in eine Markhöhle wird möglich, z.B. nach Entfernung eines Marknagels wegen Markhöhlen-phlegmone.

Zur Herstellung des neuen Mittels wird in den Kunststoff ein Antibiotikum und mindestens eine Aminosäure inkorporiert. Das kann in der Weise erfolgen, dass man beide Komponenten vor der Polymerisation in den Kunststoff einbringt. Als Antibiotikum kommen grundsätzlich alle Antibiotika in Betracht, die durch die bei der Polymerisation bzw. Sinterung auftretenden Temperaturen nicht geschädigt und die in der erwünschten Weise aus dem Kunststoff freigesetzt werden.

Darüber hinaus sollen die Antibiotika chemische Stabilität gegenüber den verwendeten Kunststoffen besitzen. Ihr Wirkungsspektrum soll grampositive oder gramnegative Erreger oder vorzugsweise beide Gruppen umfassen. Möglichst sollen die Erreger im Hinblick auf die verwendeten Antibiotika eine verzögerte Resistenzentwicklung aufweisen. Aus der Vielzahl der in Frage kommenden Antibiotika seien z.B. die folgenden genannt: Erythromycin, Lincomycin, Clindamycin, Novobiocin, Vancomycin, Fusidinsäure, Rifamycin, Polymyxine, Neomycin, Kanamycin, Tobramycin und insbesondere Gentamycin. Auch Penicilline und Cephalosporine kommen in Betracht. Die Aminoglycosid-Antibio-tika sind dabei wegen ihres breiten antibakteriellen Spektrums und ihrer Wärmestabilität besonders geeignet.

Gentamycin z.B. ist ein Aminoglycosid-Antibiotikum, das überwiegend bakterizid gegen grampositive und vor allem gramnegative Keime wirkt. Alle diese Keime können aber eine chronische Osteomyelitis unterhalten, so dass dieses Antibiotikum bereits unter Ausnutzung der lokalen oder systemischen Wirkung bei Osteomyelitis verwendet worden ist. Erfindungsgemäss wird durch die Zugabe von Aminosäure eine verbesserte Freisetzung von Gentamycin gerade aus Kunstharzen auf Basis von Polymethacrylaten und/oder Polyacrylaten erreicht. Die sehr gute Wasserlöslichkeit dieses Antibiotikums wirkt sich insbesondere in Gegenwart von Aminosäuren, z.B. Glycin, offenbar sehr günstig auf eine Diffusion aus dem Kunststoff aus. Das gute Diffusionsvermögen ermöglicht nach einem anfänglichen Konzentrationsabfall eine nahezu konstante Freigabe, die über einen ausserordentlich langen Zeitraum nur langsam abnimmt. Damit ist auch noch nach Monaten ein ausreichender Schutz gewährleistet. Das ist ein grosser Vorteil gegenüber der bisher üblichen Behandlung, bei der die freigesetzte Antibiotikamenge mehr oder weniger stark schwankte. Ausserdem sind durch die Art des Zusatzstoffes Zellschädigungen im Gewebe ausgeschlossen.

Weder der Vorgang der Polymerisation bzw. Sinterung noch die physikalischen Eigenschaften des Kunststoffmaterials sollen die Wirksamkeit der Antibiotika ungünstig beeinflussen. Das neue Mittel besitzt auch den Vorteil, dass der Kunststoff noch vor der Einführung in den Körper ausgehärtet ist. Es entfällt somit im Knochengewebe die Wärmeentwicklung beim Auspolymerisieren, was bedeutet, dass die Operation schonender durchgeführt werden kann. Auch kann bei dem extrakorporal ausgehärteten Kunststoff die Gefahr verringert werden, dass während der Operation noch Restmonomere freigesetzt werden, so dass ein potentielles Risiko hinsichtlich des Herz-Kreislaufsystems entfällt.

Die Menge des zuzusetzenden Antibiotikums kann in weiten Bereichen variiert werden und hängt im wesentlichen ab von der Aktivität des Antibiotikums. Im allgemeinen lie3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

634 228

4

gen die Zusätze bei 0,2 bis 15 Gew.-% an Antibiotika, bezogen auf das Polymere. Für Gentamycin haben sich z.B. Zusätze zwischen 1 und 4 Gew.-% als besonders günstig erwiesen (berechnet auf Gentamycinbase). Die übrigen Antibiotika werden vorzugsweise ebenfalls in ihrer antimi-krobiellen Aktivität adäquaten Mengen beigemischt. Den gängigsten Handelspackungen mit noch nicht auspolymeri-siertem Kunststoff können z.B. 0,5 oder 1 g Gentamycin für etwa 60 g Polymerisat (40 g Pulver und 20 ml Flüssigkeit) zugesetzt werden. Es können aber auch andere Antibiotikazusätze oder Gemische von Antibiotika gewählt werden. Beispielsweise kann ein wesentlich höherer Zusatz geboten sein, wenn eine verhältnismässig kleine Höhle auszufüllen ist, aber doch eine bestimmte wirksame Dosis des Antibiotikums eingeführt werden soll. Bei Erregerwechsel oder Resistenz gegenüber dem inkorporierten Antibiotikum kann das beschriebene Mittel auch leicht entfernt und gegebenenfalls durch ein anderes mit einem oder mehreren anderen Antibiotika ersetzt werden.

Das neue Mittel soll vornehmlich zur Infektionsprophylaxe an den Grenzflächen zwischen Knochenzement und Knochen bzw. Endoprothese und Gewebe, bei Weichteilwunden oder offenen Knochenbrüchen sowie zur Behandlung der chronischen Osteomyelitis Verwendung finden. Bei der Durchführung der Operation kann das pulverförmige Perlpolymerisat, das die Antibiotika und Aminosäuren enthält, mit der monomerhaltigen Flüssigkeit gemischt und der erhaltene plastische Teig in den Körper eingebracht und in der gewünschten Weise ausgeformt werden. Es kann auch aus dem Knochenzement ein Formkörper hergestellt werden, der dann in den Körper implantiert werden kann. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, dass die Wundhöhle mit dem beschriebenen Mittel sorgfältig ausgefüllt bzw. die an Fäden oder Drähten befindlichen Kügelchen eingelegt werden. Durch die Dimensionen der Partikel wird eine optimale Ausfüllung der Höhle ermöglicht. Das neue Mittel hat sich in zahlreichen Operationen hervorragend bewährt.

Bei der Behandlung der Osteomyelitis wird ein sehr rasches Versiegen der eitrigen Sekretion beobachtet. Offene, mit dem beschriebenen Mittel ausgefüllte Höhlen sehen völlig reizlos aus und zeigen keine Entzündungszeichen. Als Ausdruck der Infektfreiheit werden die Partikel langsam von Bindegewebe umschlossen. Die Lage der Partikel kann darüber hinaus sehr gut kontrolliert werden, da die Kunststoff-5 teilchen im Röntgenbild klar zu erkennen sind. (Prozentuale Konzentrationsangaben in den Beispielen sind gewichtsmäs-

sig.)

Beispiel 1

io 40 g eines sterilen, feinen Perlpolymerisats (Teilchendurchmesser < 30 n), bestehend aus einem Copolymerisat von Methacrylsäuremethylester und Methylacrylat, das zusätzlich 0,5% Dibenzoylperoxid, Spuren Chlorophyll und 15% Zirkondioxid als Röntgenkontrastmittel enthält, wer-15 den mit 0,5 g Gentamycinsulfat und 0,4 g Glycin gut vermischt. Das erhaltene Pulver wird sodann mit 20 ml einer Flüssigkeit gemischt, die aus monomeren Methacrylsäuremethylester besteht mit einem Zusatz von etwa 0,7% Dimethyl-p-toluidin und etwa 0,006% Hydrochinon. Aus der 20 nach gründlicher Durchmischung entstehenden Paste werden Kügelchen mit einem Durchmesser von etwa 7 mm geformt. Nach etwa 6 Minuten sind die Partikel erhärtet. Gegebenenfalls kann eine Sterilisation, z.B. durch Begasung mit Äthylenoxid, angeschlossen werden. Die Kügelchen 25 können sodann zur Infektionsprophylaxe bei Weichteilwunden oder Trümmerzonen bei offenen Knochenbrüchen oder auch zur Füllung osteomyelitischer Höhlen eingesetzt werden.

30 Beispiel 2

Analog Beispiel 1 werden Kügelchen mit einem Durchmesser von 7-10 mm geformt. Zu 60 g Polymerisat werden 1 g Gentamycinsulfat und 0,6 g Glycin zugesetzt. Noch vor der vollständigen Aushärtung werden die erhaltenen Partikel 35 mit einem Abstand von etwa 2 mm wie Perlen auf einen Faden (chirurgischer, hochlegierter Stahldraht) mit einem Durchmesser von etwa 0,1 mm aufgezogen. Man lässt die Kügelchen in diesem Zustand aushärten. Bei der Anwendung kann die «Perlenschnur» auf jeder beliebigen Länge 40 abgeschnitten werden.

Claims

634228

1. Verfahren zur Herstellung eines neuen antibiotikahaltigen Mittels aus Kunststoffpartikeln auf Basis von Poly-methacrylaten und/oder Polyacrylaten, wobei ein Antibiotikum in die zu polymerisierenden Bestandteile eingebracht und die Mischung vor der Aushärtung in Partikel mit einem Teilchendurchmesser von 1-20 mm überführt wird, dadurch gekennzeichnet, dass man der Reaktionsmischung vor der Polymerisation zusätzlich 0,3-5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Endproduktes, mindestens einer Aminosäure zusetzt und anschliessend die Polymerisationsreaktion durch Zugabe eines Acrylat- und/oder Methacrylatmono-meren durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aminosäure Glycin zusetzt.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man etwa 1 Gew.-% Glycin zusetzt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Antibiotikum Gentamycin zusetzt.

Es ist bekannt, dass Antibiotika, insbesondere Gentamycin, aus Kunststoffen auf Basis von Polymethacrylaten und/ oder Polyacrylaten protrahiert freigesetzt werden. Dabei folgt einem steilen initialen Konzentrationsabfall als Ausdruck der Freisetzung aus den äussersten Schichten des Kunststoffs eine fast konstante, über lange Zeiträume langsam abnehmende Freisetzung. Diese antibiotikahaltigen Kunststoffe sind bisher als Knochenzement zum Befestigen von Endoprothesen, z.B. Hüfttotalendoprothesen, oder bei der Auswechslung infizierter Endoprothesen verwendet worden. Zur Infektionsbekämpfung und -prophylaxe werden hierbei die Antibiotika vor der Auspolymerisation des Kunststoffes zugefügt. Ferner ist bekannt, dass Kunststoffteilchen in Form eines Granulates oder kleiner Kügelchen mit einem Teilchendurchmesser von 1 bis 20 mm als Trägersubstanz für Antibiotika hierfür besonders geeignet sind.

Aus der DE-OS 2 511 122 ist ferner bekannt, dass ein Antibiotikum aus dem Knochenzement in höherer Konzentration freigesetzt werden kann, wenn der Knochenzement zusätzlich Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumbromid und/oder Kaliumbromid enthält.

Die Anwendung dieser Zusatzstoffe ist jedoch problematisch, da sie eine zellschädigende Wirkung haben und deshalb in der Chirurgie nicht angewendet werden sollen.

Es hat sich weiterhin gezeigt, dass die Freisetzung der Antibiotika aus Kunststoffpartikeln nicht optimal erfolgt und von Charge zu Charge schwanken kann. Ausserdem werden bei einigen Herstellungsverfahren solcher Kunststoffpartikel zuweilen Temperaturen erreicht, bei denen Anteile des Antibiotikums zersetzt werden, so dass dieser Anteil für die Therapie nicht mehr zur Verfügung steht.