CH634571A5 - Procede de preparation d'un derive du thiophene et derive obtenu par ce procede. - Google Patents

Procede de preparation d'un derive du thiophene et derive obtenu par ce procede. Download PDF

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CH634571A5 CH1130178A CH1130178A CH634571A5 CH 634571 A5 CH634571 A5 CH 634571A5 CH 1130178 A CH1130178 A CH 1130178A CH 1130178 A CH1130178 A CH 1130178A CH 634571 A5 CH634571 A5 CH 634571A5
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Description

634571
2
REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de l'acide nitro-5 thénoïque-2 de formule:
L'invention concerne notamment un procédé pour la préparation de l'acide nitro-5 thénoïque-2 de formule:
O-N-l J-COOH 2 \q/
par réaction entre le nitro-5 formyl-2 thiophène de formule:
0
II
-ch
02N-
V
et un hypohalogénure de métal alcalin formé extemporanément au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin et d'un halogène, ou formé dans le milieu réactionnel, caractérisé en ce que l'on introduit dans une suspension aqueuse de nitro-5 formyl-2 thiophène:
— soit de l'acide acétique ou un mélange d'acide acétique/acétate de métal alcalin puis un mélange d'hydroxyde de métal alcalin et d'halogène,
— soit un halogène puis une solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin,
— soit un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin ou un mélange d'acétate de métal alcalin/acide acétique puis un halogène,
de façon que la réaction d'oxydation se déroule à un pH compris entre 4,5 et 11.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on introduit une solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin dans un milieu réactionnel formé d'une suspension aqueuse de nitro-5 formyl-2 thiophène à laquelle on a ajouté au préalable un halogène, l'introduction de l'hydroxyde étant telle que le pH du milieu réactionnel se maintienne entre 7 et 11 au cours de la réaction d'oxydation.
3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'introduction de l'hydroxyde est telle que le pH du milieu réactionnel se maintienne entre 7 et 8 au cours de la réaction d'oxydation.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on introduit un halogène dans un milieu réactionnel formé d'une suspension aqueuse de nitro-5 formyl-2 thiophène à laquelle on a ajouté, au préalable, un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin ou un mélange acétate de métal alcalin/acide acétique, de façon que la réaction d'oxydation se déroule à un pH compris entre 4,5 et 11.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un mélange d'hydroxyde de métal alcalin et d'halogène est introduit dans un milieu réactionnel formé d'une suspension aqueuse de nitro-5 formyl-2 thiophène à laquelle on a ajouté au préalable de l'acide acétique ou un mélange d'acide acétique/acétate de métal alcalin, de façon que la réaction d'oxydation se déroule à un pH compris entre 4,5 et 6,5.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le métal alcalin est le sodium.
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'halogène est le brome.
8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la réaction d'oxydation a lieu à une température comprise entre la température ambiante et 80° C.
9. Acide nitro-5 thénoïque-2 obtenu en application du procédé selon l'une des revendications 1 à 8.
02n-
V
0
II
-ch
(d
La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à un procédé de préparation d'un dérivé du thiophène ainsi qu'au dérivé obtenu par ce procédé.
L'acide nitro-5 thénoïque-2 est un produit connu ayant été publié notamment dans «Chemical Abstracts» 47,2166 C.
io Ce produit est particulièrement intéressant pour la préparation de composés possédant des propriétés pharmacologiques. Par exemple, l'acide nitro-5 thénoïque-2 peut être utilisé pour la préparation de composés antiparasitaires tels que ceux décrits dans «Chimie Thérapeutique» 5,270-273 (1970).
15 Les méthodes décrites dans la littérature chimique pour la préparation de l'acide nitro-5 thénoïque-2 au départ du nitro-5 formyl-2 thiophène sont essentiellement utilisables en laboratoire.
Leur extrapolation au niveau industriel est difficile, voire à déconseiller totalement.
20 Par exemple, on a cité dans «Chemical Abstracts» 47,2166 C, un procédé de préparation de l'acide nitro-5 thénoïque-2 consistant à ajouter du nitro-5 formyl-2 thiophène à un mélange d'acide nitrique et d'acide acétique, puis à traiter par l'acide sulfurique concentré le diacétate ainsi formé, ce qui fournit 33% d'acide nitro-5 thénoïque-2. 25 Comme on le précisera par la suite, un procédé basé sur l'ajout de cet aldéhyde à un milieu réactionnel est absolument à prohiber sur le plan industriel.
D'autre part, «Bull. Soc. Chim.», France, 1152, 701-702, de même que « J. Am. Chem. Soc.» 74,1356-1357 (1952) citent un pro-30 cédé de préparation de l'acide nitro-5 thénoïque-2 par oxydation du nitro-5 formyl-2 thiophène au moyen de permanganate de potassium.
Il est parfaitement évident que, au niveau industriel, l'utilisation de permanganate de potassium comme agent oxydant se révélerait 35 assez onéreuse.
La recherche d'un procédé industriel pour l'obtention de l'acide nitro-5 thénoïque-2 reste donc d'un intérêt primordial.
Jusqu'à présent, la synthèse d'acides carboxyliques aromatiques par oxydation d'aldéhydes aromatiques au moyen d'halogènes en mi-40 lieu basique n'a été que peu étudiée.
A titre d'exemple d'une telle méthode, on citera «Chemical Abstracts» 50,11503 e (1958), qui renseigne au sujet de l'oxydation du furfural au moyen d'hypobromite de sodium en milieu alcalin.
Ce procédé consiste essentiellement à introduire du brome dans 45 une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, puis à ajouter le furfural à ce milieu réactionnel maintenu à 0°C en vue d'obtenir l'acide furoïque-2.
Etant donné la similitude de structure chimique entre l'acide furoïque-2 et l'acide nitro-5 thénoïque-2, il paraît évident d'utiliser le so procédé décrit précédemment au départ du nitro-5 formyl-2 thiophène.
Cependant, un tel procédé adapté à la préparation de l'acide nitro-5 thénoïque-2 est à proscrire au niveau industriel.
En effet, le nitro-5 formyl-2 thiophène présente une toxicité parti-55 culièrement importante causant chez les manipulateurs de sérieux problèmes d'allergie cutanée. Cette toxicité impose, surtout à l'échelle industrielle, la mise en œuvre de cet aldéhyde en évitant au maximum sa manipulation, ce qui empêche, par conséquent, toute purification de ce produit.
60 Par conséquent, il est essentiel de trouver un procédé de préparation de l'acide nitro-5 thénoïque-2 au départ du nitro-5 formyl-2 thiophène présentant les qualités suivantes:
— simplicité de mise en œuvre,
— utilisation du nitro-5 formal-2 thiophène brut en évitant au « maximum sa manipulation, par exemple en évitant sa purification et son addition à un milieu réactionnel,
— rendements élevés,
— prix de revient aussi faible que possible.
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On a tenté d'appliquer, à la préparation de l'acide nitro-5 thénoïque-2, la méthode décrite dans Chemical Abstracts cité précédemment après avoir modifié l'ordre d'introduction des réactifs de façon à éviter tout ajout du nitro-5 formyl-2 thiophène au milieu réactionnel. A cet effet, on s'est inspiré de la méthode décrite dans le 5 brevet d'Allemagne Démocratique N° 116.452. Cette méthode repose essentiellement sur l'ajout de brome à un milieu réactionnel maintenu à 10°C, milieu obtenu au départ d'une suspension aqueuse de nitro-5 formyl-2 thiophène à laquelle on a ajouté, à 0°C, une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. Cependant, des essais ont montré io que cette modification apportée au procédé décrit dans «Chemical Abstracts», cité ci-dessus, est totalement inacceptable.
En effet, au départ, par exemple de 0,1 mol de nitro-5 formyl-2 thiophène, de 0,2 mol d'hydroxyde de sodium aqueux et de 0,1 mol de brome, il n'a pas été possible d'obtenir l'acide souhaité. 15
Des résultats semblables ont été obtenus au départ du nitro-5 formyl-2 furanne utilisé dans les mêmes conditions.
Par contre, toujours dans les mêmes conditions opératoires, le nitro-4 formyl-2 thiophène a fourni l'acide brut correspondant avec un rendement de 45%, ce qui représente un rendement de 33% en 20 acide pur.
On a maintenant découvert, suivant la présente invention, qu'il est néanmoins possible d'obtenir l'acide nitro-5 thénoïque-2 au départ d'un halogène, d'un hydroxyde de métal alcalin et du nitro-5 formyl-2 thiophène tout en évitant l'introduction de cet aldéhyde 25 dans le milieu réactionnel.
Suivant un des aspects du procédé de l'invention, on introduit une solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium, à un milieu réactionnel formé d'une suspension aqueuse de nitro-5 formyl-2 thiophène à laquelle on a ajouté un halo- 30 gène, tel que le chlore, le brome ou l'iode, l'introduction de l'hydroxyde étant telle que le pH du milieu se maintienne entre 7 et 11, de préférence entre 7 et 8, au cours de la réaction d'oxydation.
On utilisera par exemple une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium que l'on introduira dans le milieu réactionnel à une tempéra- 35 ture comprise entre la température ambiante et 40° C, la réaction d'oxydation proprement dite se déroulant à une température comprise entre la température ambiante et 80° C.
De cette manière, on a pu obtenir, au départ de 0,1 mol de nitro-5 formyl-2 thiophène, de 0,2 mol d'hydroxyde de sodium aqueux et de <10 0,1 mol de brome, l'acide nitro-5 thénoïque-2 avec un rendement de 98,5% en produit brut ou 81 % en produit pur, le pH du milieu réactionnel variant de 7 à 9,5 au cours de la réaction.
En outre, on a maintenant découvert, suivant un autre aspect de la présente invention, qu'il est possible d'obtenir l'acide nitro-5 45 thénoïque-2 avec un rendement supérieur à 80% en produit pur, en introduisant un halogène tel que le chlore, le brome, ou l'iode, à une suspension aqueuse de nitro-5 formyl-2 thiophène à laquelle on a ajouté, au préalable, un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin ou un mélange acétate de métal alcalin/acide acéti- so que, de façon que la réaction d'oxydation se déroule à un pH compris entre 4,5 et 11.
Le carbonate ou bicarbonate de métal alcalin sera, par exemple, le carbonate ou bicarbonate de sodium.
L'halogène sera introduit dans le milieu réactionnel à une tempé- 55 rature comprise entre la température ambiante et 40° C et la réaction d'oxydation proprement dite se déroulera à une température comprise entre la température ambiante et 80° C.
A titre d'exemple, un essai effectué dans un milieu maintenu à pH = 4,6 au moyen d'un mélange acide acétique/acétate de sodium, en 60 utilisant le nitro-5 formyl-2 thiophène et le brome, a fourni l'acide nitro-5 thénoïque-2 brut avec un rendement de 98,5% ou l'acide pur avec un rendement de 81 %. Dans les mêmes conditions opératoires, le nitro-4 formyl-2 thiophène n'a fourni que 10% d'acide nitro-4 thénoïque-2 brut et le nitro-5 formyl-2 furanne n'a donné que 5% 65 d'acide nitro-5 furoïque-2.
De même, dans un milieu réactionnel maintenu à un pH compris entre 11 et 8,6 au moyen de carbonate de sodium, on a obtenu, au départ de nitro-5 formyl-2 thiophène et de brome, 98,2% d'acide nitro-5 thénoïque-2 ou 81% d'acide pur alors que, dans les mêmes conditions opératoires, le nitro-4 formyl-2 thiophène a fourni un rendement pratiquement nul en acide nitro-4 thénoïque-2.
On signalera également que dans un milieu réactionnel maintenu à un pH compris entre 8 et 7,3 au moyen de bicarbonate de sodium, le nitro-5 formyl-2 thiophène et le brome ont fourni l'acide nitro-5 thénoïque-2 brut avec un rendement de 98,2%, ce qui représente un rendement de 81 % d'acide pur. Par contre, dans les mêmes conditions opératoires, le nitro-4 formyl-2 thiophène n'a donné que 71% d'acide brut correspondant ou 56% d'acide pur alors qu'un autre aldéhyde aromatique, à savoir l'hydroxy-4 méthoxy-3 benzaldéhyde, a fourni un rendement totalement nul en acide hydroxy-4 méthoxy-3 benzoïque.
On a également constaté, suivant un autre aspect de la présente invention, qu'un mélange d'halogène et d'hydoxyde de métal alcalin, c'est-à-dire un hypohalogénure de métal alcalin, tel que l'hypochlo-rite, l'hypobromite ou l'hypo-iodite de sodium, ajouté à une suspension aqueuse de nitro-5 formyl-2 thiophène maintenue à un pH compris entre 4,5 et 6,5 au moyen d'acide acétique ou d'un mélange d'acide acétique/acétate de métal alcalin, fournit l'acide nitro-5 thénoïque-2 pur avec un rendement d'au moins 76%.
Cet hypohalogénure pourra être préparé au départ d'une solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin par addition d'halogène à une température comprise entre — 5°C et 0°C, puis ajouté, au milieu réactionnel, à une température comprise entre la température ambiante et 40° C.
L'acétate de métal alcalin sera de préférence l'acétate de sodium et la réaction d'oxydation proprement dite aura lieu à une température comprise entre la température ambiante et 80° C.
Compte tenu des différents aspects de l'invention énoncés précédemment, l'acide nitro-5 thénoïque-2 de formule I pourra être obtenu, suivant le nouveau procédé, par oxydation du nitro-5 formyl-2 thiophène de formule:
0
o2n-
\£/
il
-c-oh
(ii)
au moyen d'un hypohalogénure de métal alcalin formé extemporané-ment au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin et d'un halogène ou formé dans le milieu réactionnel, procédé suivant lequel on introduit dans une suspension aqueuse de nitro-5 formyl-2 thiophène:
— soit de l'acide acétique ou un mélange acide acétique/acétate de métal alcalin puis un mélange d'hydroxyde de métal alcalin et d'halogène,
— soit un halogène puis une solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin,
— soit un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin ou un mélange acétate de métal alcalin/acide acétique puis un halogène,
de façon que la réaction d'oxydation se déroule à un pH compris entre 4,5 et 11.
L'halogène sera le chlore, le brome ou l'iode, avec toutefois une préférence pour le brome.
Le métal alcalin sera, par exemple, le sodium tandis que la réaction d'oxydation en elle-même aura lieu à une température comprise entre la température ambiante et 80° C.
Il est clair d'après l'ensemble des résultats énumérés ci-dessus que le procédé de l'invention constitue un avantage incontestable sur les procédés suggérés par l'art antérieur.
En effet, les trois mises en œuvre de réactifs constituant dans leur ensemble le procédé de l'invention apparaissent équivalentes quant au rendement fourni en acide nitro-5 thénoïque-2, ce qui n'est sûrement pas le cas lorsqu'on met en œuvre les nitro-4 formyl-2 thiophène ou furanne en vue d'obtenir les acides correspondants.
D'autre part, le procédé de l'invention se révèle supérieur aux procédés connus pour la préparation de l'acide nitro-5 thénoïque-2.
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En effet, le procédé de l'invention est parfaitement utilisable au niveau industriel puisqu'il répond aux critères énumérés précédemment, à savoir:
— simplicité de mise en oeuvre,
•— utilisation du nitro-5 formyl-2 thiophène brut sans manipulation excessive,
— rendements élevés, plus de 2.5 fois supérieurs au rendement offert par le procédé décrit dans «Chemical Abstracts» 47,2166 C, et
— faible prix de revient.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent le procédé de l'invention:
Exemple 1 :
Préparation de l'acide nitro-5 thénoïque-2 par oxydation au moyen d'hypohalogênures formés dans le milieu réactionnel
I. Oxydation en présence d'acétate de sodium/acide acétique
Dans un ballon de 250 ml équipé d'un agitateur central, d'un thermomètre et d'un réfrigérant et contenant 15,7 g (0,1 mol) de nitro-5 formyl-2 thiophène, on introduit 16,4 g (0,2 mol) d'acétate de sodium, 16 ml d'acide acétique et 100 ml d'eau épurée. On maintient la suspension sous bonne agitation et on chauffe vers 40° C. On ajoute alors, en 15 à 20 min, au moyen d'une ampoule à brome, 16 g (0,1 mol) de brome. Au bout de ce temps, la température est de 70° C. On laisse réagir 1 h à 80° C, puis on verse le milieu réactionnel dans de l'eau glacée additionnée d'acide chlorhydrique et on extrait à l'éther. Durant la réaction d'oxydation, le pH du milieu réactionnel se maintient à 4,6.
On sèche la phase éthérée sur du sulfate de sodium et on évapore à sec au moyen de l'évaporateur rotatif. On recristallise le produit brut dans un mélange 70/30 d'heptane/dichloro-1,2 éthane et on glace à 0e'C.
De cette manière, on obtient 17 g d'acide nitro-5 thénoïque-2 brut, ce qui représente un rendement brut de 98,5%.
Rendement en produit pur: 14 g ou 81 %.
Point de fusion du produit pur: 161°C.
II.Oxydation en présence de carbonate ou de bicarbonate de sodium
Dans un ballon de 250 ml équipé d'un agitateur central, d'un thermomètre et d'un réfrigérant et contenant 15,7 g (0,1 mol) de nitro-5 formyl-2 thiophène, on introduit 100 ml d'eau épurée et soit 33,6 g (0,4 mol) de bicarbonate de sodium, soit 21,2 g (0,2 mol) de carbonate de sodium. A température ambiante, on ajoute alors en 10 à 15 min 20,8 g (1,3 mol) de brome. La température s'élève d'elle-même à 35-40° C. La réaction du brome est immédiate et s'accompagne d'un dégagement d'anhydride carbonique. On élève la température à 80° C jusqu'à homogénéité du milieu réactionnel, c'est-à-dire durant 30 à 35 min. On refroidit jusqu'à 40°C et on verse, goutte à goutte, de l'acide chlorhydrique à 37% pour régénérer l'acide thénoï-que formé. On sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium et on porte à sec au moyen d'un évaporateur rotatif. On recristallise le solide brut obtenu dans un mélange 70/30 d'heptane/dichloro-1,2 éthane et on glace à 0°C.
De cette manière, on obtient 17 g d'acide nitro-5 thénoïque-2 en utilisant soit le bicarbonate de sodium, soit le carbonate de sodium.
Rendement en produit brut: 98,2%
Rendement en produit pur : 14gou81%.
L'utilisation de 0,4 mol de bicarbonate de sodium maintient le pH du milieu entre 8 et 7,3 durant la réaction alors que l'emploi de 0,2 mol de carbonate de sodium maintient le pH entre 11 et 8,6.
III. Oxydation en présence d'hydroxyde de sodium
Dans un ballon de 250 ml équipé d'un agitateur central, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome et contenant 15,7 g (0,1 mol) de nitro-5 formyl-2 thiophène, on introduit 100 ml d'eau épurée puis, en une seule fois, 16 g (0,1 mol) de brome.
Dès cette opération terminée, on ajoute une solution de 8 g d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau.
Durant l'addition de la solution d'hydroxyde de sodium, la température du milieu réactionnel s'élève jusqu'à 40° C et la coloration apportée par le brome disparaît. On abandonne ensuite 1 h à 80° C. Au cours de la réaction d'oxydation, on remarque que le pH varie de 7 à 9,5. On verse le mélange dans de l'eau additionnée d'acide chlorhydrique, puis on extrait avec deTéther l'acide thénoïque formé. On sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium et on porte à sec à l'évaporateur rotatif. On recristallise le solide brut obtenu dans un mélange 70/30 d'heptane/dichloro-1,2 éthane et on glace à 0°C.
De cette manière, on obtient 17 g d'acide nitro-5 thénoïque-2 brut, ce qui représente un rendement de 98,2%.
Rendement en produit pur: 14 g ou 81 %.
Exemple 2:
Préparation de l'acide nitro-5 thénoïque-2 par oxydation au moyen d'hypohalogênures préalablement préparés a) Hypobromite de sodium
Dans un ballon de 250 ml équipé d'un agitateur central, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit 100 ml d'eau et 10,4 g (0,26 mol) d'hydroxyde de sodium. Dès la dissolution terminée, on refroidit et on maintient le milieu entre — 5e C et 0° C. On ajoute alors, en 20 min, 20,8 g (0,13 mol) de brome et on transvase le mélange réactionnel dans une ampoule à brome.
b) Oxydation
Dans un ballon de 250 ml équipé d'un agitateur central, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome et contenant 15,7 g (0,1 mol) de nitro-5 formyl-2 thiophène, on introduit 60 ml d'eau et soit 16 ml d'acide acétique, soit 16 ml d'acide acétique et 16,4 g d'acétate de sodium. On agite la suspension et on ajoute, en 10 min, la solution d'hypobromite de sodium préalablement préparée. Dès les premières gouttes d'hypobromite, le milieu réactionnel se colore en rouge, ce qui indique la formation de vapeurs de brome. Cette coloration se maintient pendant toute la durée de la réaction d'oxydation. Dès la fin de l'addition, on chauffe et on maintient le mélange à 80°Cjusqu'à homogénéité, c'est-à-dire après 2 h. Durant la réaction d'oxydation, le pH du milieu réactionnel se maintient à 5,1. On verse alors le mélange dans de l'eau additionnée d'acide chlorhydrique et on extrait à l'éther. On sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium et on la porte à sec à l'évaporateur rotatif. On recristallise le solide brut obtenu dans un mélange 70/30 d'heptane/dichloro-1,2 éthane et on glace à 0°C.
De cette manière, on obtient, en présence d'acide acétique seul, 16 g d'acide nitro-5 thénoïque-2 brut, ce qui représente un rendement de 92%
Rendement en produit pur: 13 g ou 75%.
Au départ de 0,5 mol d'hypobromite de sodium et de 0,1 mol de nitro-5 formyl-2 thiophène et en présence d'acide acétique/acétate de sodium, comme mentionné précédemment, on a obtenu 16 g d'acide nitro-5 thénoïque-2 brut, ce qui représente un rendement de 92%.
Rendement en produit pur : 13 g ou 7 5 %.
pH du milieu réactionnel en cours d'oxydation: 5,5.
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