CH634572A5 - Verfahren zur herstellung von pyridincarbonsaeureamiden. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Pyridincarbonsäure-amiden der Formel I

N

^ : - C - N H - R

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worin R1 für die Methyl- oder Benzylgruppe steht, und der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man das mit einer organischen oder anorganischen Base gebildete Salz einer Pyridincarbonsäure der Formel II

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von bekannten Pyridincarbonsäurederivaten. Die erfin-dungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen eine wertvolle kardiovaskuläre Aktivität und eine antidepressive Wir-s kung auf.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Pyridincarbonsäure-amide entsprechen der allgemeinen Formel I

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N

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R

(II)

i5 worin R1 für Methyl- oder Benzylgruppe steht.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind aus der folgenden Literatur bekannt: Farmacia (Bucuresti) 10,35,81 (1962), ungarische Patentschrift Nr. 162396. Sie werden hergestellt, indem man in einem homogenen oder heterogenen System in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit einem Chlorameisensäureester der Formel III

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a) Pyridincarbonsäure und das entsprechende Pipera-zinderivat der allgemeinen Formel V

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HN

N - R

Y

CI-C02-R

(III),

worin R für eine Alkylgruppe mit 1 -3 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt und das erhaltene Pyridincarbonsäurederivat der Formel IV

(IV)

worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit einem Piperazinderivat der Formel V

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HN N - R \ /

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worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist, umsetzt und gewünschtenfalls aus der erhaltenen Base der Formel I ein Säureadditionssalz herstellt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Salz der Verbindung der Formel II ohne Isolierung weiterverwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Salz der Pyridincarbonsäure ein mit einem tertiären Amin, vorzugsweise mit Triäthylamin oder N-Methylmorpholin, gebildetes Salz verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Salz der Pyridincarbonsäure ein mit einem Alkalimetallhydroxyd, vorzugsweise mit Kaliumhydroxyd, gebildetes Salz verwendet.

in der Schmelze bei 140-250°C etwa 20-25 Stunden mitein-30 ander reagieren lässt, wobei eine etwa 40-60%ige Ausbeute erhalten wird, oder b) aus Pyridincarbonsäure einen Ester oder ein Amid herstellt und diese Verbindung bei den unter a) angegebenen Bedingungen mit einem Piperazinderivat der allgemeinen

35 Formel V umsetzt, wobei die Ausbeute die gleiche wie unter a) ist, oder c) aus Pyridincarbonsäure das Säurechlorid herstellt und dieses bei 0-100°C mit dem Piperazinderivat der allgemeinen Formel V umsetzt, wobei die Ausbeute etwa 68% beträgt.

4°

In eigenen Reproduktionsversuchen wurde die Reaktion gemäss der Verfahrens variante a) thermogravimetrisch verfolgt mit dem Ziel, eine Erklärung für die verhältnismässig niedrige Ausbeute zu finden. Dabei wurde festgestellt, dass 45 beim Schmelzen von Pyridin-2-carbonsäure oder dem gemeinsamen Schmelzen von Pyridin-2-carbonsäure und N-Benzylpiperazin bereits bei 120°C eine unter bedeutendem Gewichtsverlust ablaufende Reaktion eintritt, d.h. dass bei der optimalen Reaktionstemperatur beträchtliche Nebenre-50 aktionen (Decarboxylierung) ablaufen.

Günstiger scheint die unter b) genannte Reaktion zu sein, aber wenn man berücksichtigt, dass die Herstellung des Ausgangsstoffes in einem weiteren chemischen Schritt geschieht, so ist die Gesamtausbeute bestenfalls genau so hoch wie die 55 der Verfahrensvariante a) oder aber schwächer als diese. Aus Gründen des Umweltschutzes verursacht bei der Reaktion der Pyridincarbonsäureamide einesteils die Herstellung dieses Ausgangsstoffes, zum anderen das Binden der bei der Reaktion entstehenden bedeutenden Ammoniakmenge 60 Schwierigkeiten. Ähnliche Schwierigkeiten bereitet bei der Verfahrensvariante c) die Beseitigung der gebildeten Salzsäure.

Bei allen drei Verfahrensvarianten muss die hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel I durch fraktionierte 65 Vakuumdestillation gereinigt werden.

Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren auszuarbeiten, das von den aufgeführten Nachteilen (zum Beispiel niedrige oder mittelmässige Ausbeute, lange Reaktionszeit, hohe Reak

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tionstemperatur, Notwendigkeit der Reinigung durch fraktionierte Vakuumdestillation, Bildung von umweltfeindlichen Nebenprodukten) frei ist.

In überraschender Weise wurde nun gefunden, dass praktisch sämtliche Nachteile des beschriebenen Verfahrens beseitigt werden können und ein verunreinigungsfreies, ausserordentlich reines Produkt erhalten werden kann, wenn man das mit einer organischen oder anorganischen Base gebildete Salz einer Pyridincarbonsäure der allgemeinen Formel II

COOK

zuerst in einem inerten Lösungsmittel mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel III

Cl-CO:-R III,

worin R für eine Alkylgruppe mit 1 -3 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt und danach das erhaltene Produkt, zweckmässig ohne zwischenzeitliche Isolierung, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt und gewünschtenfalls aus der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure ein Salz bildet.

Als hinsichtlich der Reaktion inert ist jedes Lösungsmittel zu betrachten, das unter den Bedingungen der Reaktion nicht reagiert und den Ablauf der Reaktion nicht beeinflusst. Diesen Bedingungen genügen zum Beispiel die folgenden Lösungsmittel: Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Dioxan, Äthylacetat.

Das Salz der Pyridincarbonsäure kann mit einem tertiären Amin, besonders bevorzugt mit Triäthylamin oder N-Me-thylmorpholin, gebildet werden. Von den mit anorganischen Basen gebildeten Salzen ist das Kaliumsalz besonders bevorzugt, jedoch können auch andere Alkalisalze mit Erfolg verwendet werden.

Die Reaktionstemperatur kann innerhalb eines weiten Bereichs variiert werden, ohne dass dies die Ausbeute merklich beeinflusst. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen -20 und +40°C, vorzugsweise zwischen -5 und +20°C.

Die Reinigung des Endprodukts mittels fraktionierter Vakuumdestillation ist im Falle des l-Benzyl-4-(picolo-2'-yl)-piperazins nicht erforderlich, wenn das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt wird, denn in diesem Fall fällt das Produkt in Form seines Dihydrates in kristalliner Form aus.

Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens im Vergleich mit dem aus der Literatur bekannten Verfahren können wie folgt zusammengefasst werden:

a) Zur Ausführung der Reaktion ist keine lange Reaktionszeit erforderlich;

b) die Reaktionstemperatur ist niedrig;

c) es wird kein besonderer Apparat gebraucht;

d) die anfallenden Nebenprodukte verursachen keine Umweltschutzprobleme;

e) die Verbindungen der Formel I werden in praktisch quantitativer Ausbeute und hochrein hergestellt.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne sich indessen auf diese Beispiele zu beschränken.

Beispiel 1 1 -Benzyl-4-(picolo-2' -yl)-piperazin 246,2 g (2,0 Mol) Pyridin-2-carbonsäure werden bei Raumtemperatur in Äthylacetat mit 202,4 g (2,0 Mol) Triäthylamin umgesetzt. Zu dem Reaktionsgemisch werden bei -5 bis 0°C 217,1 g (2,0 Mol) Chlorameisensäureäthylester gegeben,

dann wird das Gemisch bei der angegebenen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Danach wird zu dem Gemisch innerhalb einer halben Stunde die Lösung von 352,5 g (2 Mol) N-Benzylpiperazin in 400 ml Äthylacetat gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch bei 10°C 2 Stunden lang gerührt. Dann wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylalkohol gelöst und mit Wasser ausgefällt. 615 g (97%) l-Benzyl-4-(picolo)-2'-yl)-piperazin-dihydrat werden erhalten, das bei 81 -82°C schmilzt.

Analyse für C17H23N3O • 2H2O:

Ber.: C 64,33% H 7,30% N 13,24%

Gef.: C 64,25% H 7,42% N 13,15%

Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 165-166CC (Schmelzpunkt gemäss der Literatur: 164°C).

Beispiel 2

1 -Methyl-4-(nicotino-3 ' -yl)-piperazin 16,1 g (0,1 Mol) Nicotinsäurekaliumsalz werden in einem aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran bestehenden Lösungsmittelgemisch bei -5 bis 0°C mit 10,8 g (0,1 Mol) Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Bei der gleichen Temperatur wird zu dem Gemisch die Lösung von 10,0 g (0,1 Mol) Methylpiperazin in Äthylacetat gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei + 10°C 2 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Dichloräthan gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, dann eingedampft und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. 18,25 g (89,0%) Produkt werden erhalten. Siedepunkt: 146-149°C/0,1 Torr.

Analyse für C11H15N3O:

Ber: C 64,36% H 7,34% N 20,47%

Gef.: C 64,15% H 7,43% N 20,56%

Schmelzpunkt des Dihydrochlorides: 130°C.

Beispiel 3

1 -Methyl-4-(isonicotino-4' -yl)-piperazin 12,3 g (0,1 Mol) Isonicotinsäure werden in Äthylacetat bei Raumtemperatur mit 10,1 g (0,1 Mol) N-Methylmorpholin zum Salz umgesetzt. Zu dem Reaktionsgemisch werden bei -5 bis 0°C zuerst 9,40 g (0,1 Mol) Chlorameisensäuremethylester, dann bei der gleichen Temperatur die Lösung von 10,0 g (0,1 Mol) N-Methylpiperazin in Äthylacetat gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch bei + 10°C zwei Stunden lang gerührt. Dann wird vom N-Methylmor-pholin-hydrochlorid abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Ausbeute: 17,2 g (84%), Siedepunkt: 147-149°C/0,2Torr.

Analyse für Ci 1H15N3O:

Ber.: C 64,36% H 7,37% N 20,47%

Gef.: C 64,52% H 7,48% N 20,31%

Schmelzpunkt des Dihydrochlorides: 271°C.

s

10

15

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