CH634843A5 - Process for the preparation of substituted purine derivatives. - Google Patents
Process for the preparation of substituted purine derivatives. Download PDFInfo
- Publication number
- CH634843A5 CH634843A5 CH1046677A CH1046677A CH634843A5 CH 634843 A5 CH634843 A5 CH 634843A5 CH 1046677 A CH1046677 A CH 1046677A CH 1046677 A CH1046677 A CH 1046677A CH 634843 A5 CH634843 A5 CH 634843A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- acid
- preparation
- mixture
- formula
- purine derivatives
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 title claims description 3
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 title claims 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 3
- ONSWVOSXVUHESJ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCO ONSWVOSXVUHESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 2-hydroxyethoxymethyl Chemical group 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical group N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- CSMCRCLIPQDIKB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-diaminopurin-9-yl)methoxy]ethanol Chemical compound NC1=NC(N)=C2N=CN(COCCO)C2=N1 CSMCRCLIPQDIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QNXFUWFRTWSSOK-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-n-(6-oxo-3,7-dihydropurin-2-yl)acetamide Chemical compound O=C1NC(N(C(C)=O)C(=O)C)=NC2=C1NC=N2 QNXFUWFRTWSSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFEQOLXBMLXKDE-UHFFFAOYSA-N 2-(acetyloxymethoxy)ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOCOC(C)=O XFEQOLXBMLXKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000003139 primary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000005619 secondary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- JXBPYDQBIDJOPX-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-diacetamidopurin-9-yl)methoxy]ethyl acetate Chemical compound C(C)(=O)NC1=NC(=C2N=CN(C2=N1)COCCOC(C)=O)NC(C)=O JXBPYDQBIDJOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 241000700626 Cowpox virus Species 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241001135569 Human adenovirus 5 Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KLUTVBXWIFFOPM-UHFFFAOYSA-N N-(6-amino-7H-purin-2-yl)formamide Chemical compound C(=O)NC1=NC(=C2NC=NC2=N1)N KLUTVBXWIFFOPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N bis-4-nitrophenyl phosphate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 201000003740 cowpox Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-Derivate der Purine 2-Amino-adenin und Guanin. 20 Die 9-(2-HydroxyäthoxymethyI)-derivate der Purine zeigen sowohl bei in vitro- als auch bei in vivo-Versuchen eine Wirkung gegen Viren, insbesondere gegen die Klassen der DNA- und der RNA-Viren. Im besonderen wirken diese Verbindungen gegen den Adenovirus, beispielsweise gegen 2s das Adenovirus 5 und das Rhinovirus. Ganz besonders wirken sie gegen die Kuhpocken- und Herpes-Viren, einschliesslich gegen Herpes simplex, Herpes zoster und Wind-pocken-Viren bei Säugetieren, die Krankheiten, wie beispielsweise Keratitis herpetica bei Kaninchen und Encepha-30 litis herpetica bei Mäusen hervorrufen.
Beispiele von 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-derivaten der Purine, welche eine besonders gute Wirkung gegen Viren zeigen, sind das 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin und das 2-Amino-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)adenin. 35 Man kennt bereits eine ganze Reihe von Herstellungsverfahren für die 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-derivate des Purins. So können sie beispielsweise durch Entfernen einer Schutzgruppe aus der 2-StelIung in der Seitenkette hergestellt werden. Andererseits lassen sie sich durch Umwandlung des 40 2- und/oder 6-Substituenten am Purinring in einen anderen Substituenten (siehe Hauptpatent) herstellen.
Es hat sich nun herausgestellt, dass einige 9-(2-Hydroxy-äthoxymethyl)-derivate der Purine auf eine neue und vorteilhafte synthetische Weise hergestellt werden können. 45 Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Purinderivate der Formel I
O
bedeuten, vorausgesetzt, dass R2 Wasserstoff bedeutet, wenn R1 Hydroxy bedeutet, hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X1 und X2 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, hydrolysiert.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X1 und X2 gleich sind und jede eine Methylgruppe bedeutet, hydrolysiert.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein primäres oder sekundäres aliphatisches Amin in wässriger oder alkoholischer Lösung, ein Alkoxyd in alkoholischer Lösung oder ein Hydroxyd in wässriger oder alkoholischer Lösung verwendet.
5. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 auf Verbindungen der Formel II, welche dadurch hergestellt werden, dass man das Guanin oder 2-Aminoadenin, worin die 2- und
>
ch2.o.ch2.ch2.oh worin R Amino oder Hydroxy bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart einer Base eine Verbindung der Formel II
55
n
N
H0N
n-
■n
60
3
634 843
0
x -c-n r
(II)
0
ch20ch2ch2-0-c-x'
worin R1 Hydroxy oder — NR2.CX\
II
O
X1 und X-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkyl- oder Phenylgruppe, und R2 Wasserstoff oder
CX1,
II
O
bedeuten, vorausgesetzt, dass R2 Wasserstoff bedeutet, wenn R' Hydroxy bedeutet, hydrolysiert.
Bedeuten X1 und X2 Alkylgruppen, so weisen sie vorzugsweise I bis 4 Kohlenstoffatome auf, vorzugsweise sind sie gleich und bedeuten jeweils eine Methylgruppe.
Die für die Hydrolyse verwendete Base kann ein wässriges oder alkoholisches primäres oder sekundäres aliphatisches Amin, ein Alkoxyd in Alkohol oder ein wässriges oder alkoholisches Hydroxyd sein, beispielsweise Natriumalkoxyd oder Hydroxyd. Die bevorzugte Base ist ein wässriges primäres aliphatisches Amin, beispielsweise wässriges Methylamin. Je nach der verwendeten Base kann die Hydrolyse bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis zur Temperatur des Dampfbades durchgeführt werden. Im allgemeinen gilt, je niederer die Reaktionstemperatur um so länger ist die Reaktionszeit, jedoch um so geringer sind die Nebenreaktionen.
Eine Verbindung der Formel II, worin R1 NR2CX'
II
O
und R2
CX1
O
bedeuten, kann in einer Stufe vollständig hydrolysiert werden, beispielsweise unter Verwendung von wässrigem Methylamin. Andererseits und noch bevorzugter ist das Verfahren, bei dem die Verbindung der Formel II in zwei Schritten entacyliert wird. Beim ersten Schritt kann eine einzelne
CX'-
II
O
Gruppe aus der 2- und 6-Stellung am Purinring durch milde
20
30
35
40
50
60
65
Hydrolyse bei Zimmertemperatur unter Verwendung von beispielsweise Butylamin in einem niederen Alkohol entfernt werden. Die zweite Stufe der Hydrolyse, bei der die restlichen
CX1-
O
Gruppen entfernt werden sollen, wird in der Regel unter Verwendung einer stärkeren Base, wie beispielsweise wässrigem Methylamin, durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe der Formel II sind neu. Diese Verbindungen werden erfindungsgemäss durch Umsetzen von Guanin oder 2-Aminoadenin, worin die 2- und 9-, oder die 2-, 6- und 9-Stellungen acyliert sind, mit einem Diester von 2-Oxa-1,4-butandioI in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure, wie beispielsweise Schwefelsäure, Sulfonsäuren, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Met-hansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure, Sulfamin-säure, bis-(p-Nitrophenyl)phosphat oder Polyphosphor-säure, hergestellt.
Das acylierte Purin kann wiederum durch Umsetzen des entsprechenden Purins mit einem Säureanhydrid, wie beispielsweise Essigsäureanhydrid, oder anderer Acylierungs-mittel, wie beispielsweise einem Säurehalogenid, hergestellt werden.
Um den Diester des 2-Oxa-1,4-butandiols herzustellen, kann Dioxolan mit einem Säureanhydrid in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure, wie beispielsweise eine der oben aufgeführten, umgesetzt werden.
Die Herstellung der Edukte und Ausführungsbeispiele der Erfindung werden nachfolgend anhand der Beispiele näher beschrieben:
Beispiel 1 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)guanin Zu einer Mischung von 102 g Essigsäureanhydrid, 15 g Essigsäure und 5,0 g p-Toluolsulfonsäure, die auf 10°C abgekühlt war, wurden 70 g Dioxolan unter Rühren hinzugefügt und derart gekühlt, dass die Temperatur des Gefässes nie über 40°C stieg. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und 300 ml Toluol und 50 g Diacetylguanin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann bei Rückflusstemperatur unter Rühren 16 Stunden lang erhitzt. Sodann wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, 50 ml Chloroform zugesetzt und das feste Produkt durch Filtrieren entfernt. Der Filterkuchen wurde sorgfältig mit Chloroform ausgewaschen und getrocknet. Der getrocknete Filterkuchen wurde zu 350 ml 40%-igem wässrigem Methylamin gegeben und das Gemisch bei Rückflusstemperatur unter Rühren 40 Minuten erhitzt, sodann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zu einer dicken Aufschlämmung eingedampft. Die Aufschlämmung wurde abgekühlt und filtriert und der Filterkuchen mit Äthanol ausgewaschen und getrocknet. Es resultierten 27 g 9-(2-Hydroxyäthoxy-methyl)guanin (mehr als 90% rein), Schmelzpunkt 255 bis 257°C.
Beispiel 2 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)guanin Ein Gemisch von 50 g Diacetylguanin, 59,8 g 2-Oxa-1,4-butandiol-diacetat und 1,2 g p-Toluolsulfonsäure in 350 ml Toluol wurde unter Rühren bei Rückflusstemperatur 16 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, filtriert und der Filterkuchen sorgfältig mit Toluol ausgewaschen. Der Filterkuchen wurde getrocknet und zu 350 ml 40%-igem wässrigem Methylamin gegeben. Das Gemisch wurde bei Rückflusstemperatur unter Rühren
634 843
4
40 Minuten lang erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck zu einer dicken Aufschlämmung eingedampft. 200 ml Äthanol wurden sodann der Aufschlämmung zugesetzt, die sodann gekühlt, filtriert und mit Äthanol ausgewaschen und getrocknet wurde. Es resultierten 36 g 9-(2-Hydroxyäthoxy-methyljguanin (mehr als 90% rein).
Beispiel 3
2-Acetamido-9-(2-acetyloxyäthoxymethyl)hypoxanthin Eine Mischung von 1,0 g Diacetylguanin, 0,82 g 2-Oxa-1,4-butandiol-diacetat und 23 mg p-Toluolsulfonsäure in 4 g Mineralöl wurde unter Rühren bei vermindertem Druck über Nacht auf 115°C erhitzt. Das Mineralöl wurde sodann abgegossen. Der Rückstand wurde mit Chloroform verrieben und sodann mit siedendem Methanol extrahiert. Der Methanolextrakt wurde auf 50 ml eingeengt, abgeschreckt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene abgedampft und ergab 0,43 g eines festen Rückstandes. Der Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie (10 g Silicagel in Chloroform, euliert mit Chloroform:Aceton (1:1)) gereinigt, und anschliessend aus Äthanol umkristallisiert. Es resultierten 0,14 g 2-Acetamido-9-(2-acetyloxyäthoxymethyl)hypoxanthin, Schmelzpunkt 202,5 bis 204,5°C.
Beispiel 4
2-Amino-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)adenin a) 89,0 g 2-Formamido-adenin wurden in einen 5-Liter-kolben gegeben, der mit einem Hohlrührer (air-stirrer) und mit einem Rückflusskühler und einem CaCh-Trockenrohr versehen war, und es wurden 41 Essigsäureanhydrid hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur gebracht und 60 Stunden lang dabei gehalten. Am Ende dieser Zeit wurde überschüssiges Anhydrid durch Temperatur 3 Stunden lang gerührt und sodann in einem kalten Raum über Nacht stehen gelassen. Das Produkt wurde durch Filtrieren entfernt und ergab eine cremige Masse, welche mit einmal 500 ml Aceton aufgeschlämmt und erneut filtriert wurde. Sodann s wurde es im Vakuum bei 65°C 3 Stunden lang und anschliessend bei Zimmertemperatur über Nacht getrocknet und ergab 154,2 g (91,7%) eines hellbraunen, harten Feststoffes. Das Produkt wurde durch Lösen in 10 ml/g heissem Dimethylfor-mamid bei 100 bis 110°C gereinigt und ergab eine undurch-lo sichtig braune Lösung. Nach dem Kühlen über Nacht bei 5°C wurde das Reaktionsprodukt durch Filtrieren abgetrennt, mit einmal 250 ml Aceton ausgewaschen und an der Luft getrocknet. Es resultierten 121,7 g (78,8%) 2,6-Diacetamido-9-(2-acetoxyäthoxymethyl)purin.
ls d) Diese 121,7 g2,6-Diacetamido-9-(2-acetoxyäthoxy-methyl)purin wurden zu einer gerührten Lösung von 608,5 ml einer 40%-igen wässrigen Methylaminlösung während eines Zeitabschnittes von 5 Minuten gegeben. Die Zugabe war von einer schwach exothermen Reaktion begleitet, welche die 20 Temperatur des Gemisches auf35°C ansteigen Hess. Sämtliche Feststoffe wurden innerhalb weniger Minuten gelöst. Nach 2,5stündigem Rühren zeigte die Dünnschichtchromatographie des Gemisches die Vollendung der Umsetzung an. Das Gemisch wurde sodann im Vakuum auf einem Was-25 serbad bei 45 bis 50°C eingeengt und ergab eine dicke Masse brauner Kristalle. Diese wurde sodann mit 545 ml (7 ml/g) 15 Minuten lang aufgeschlämmt, um das N-Methylacetamid zu entfernen und anschliessend im Vakuum filtriert. Der Filterkuchen wurde mit einmal 200 ml Aceton ausgewaschen und 30 luftgetrocknet und ergab 74,7 g (96,0%) rohes hydratisiertes 2-Amino-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)adenin als hellbraune Kristalle. Diese wurden im Vakuum bei 80°C 18 Stunden lang getrocknet und ergaben 69,3 g (89,0%) trockenes Produkt.
B
Claims (3)
- 6348432PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten der Formel I(I)0X -C-N(ii)09-, oder die 2-, 6- und 9-Stellung acyliert sind, mit einem Diester des 2-Oxa-1,4-butandiols in Gegenwart einer katalyti-schen Menge einer starken Säure umsetzt.
- 6. Anwendung nach Anspruch 5 des Verfahrens nach ; einem der Ansprüche 2 bis 4.
- 7. Anwendung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säurekatalysator p-Toluolsulfonsäure verwendet.o.chn.ch„.oh worin R Amino oder Hydroxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart einer Base eine Verbindung der Formel IIch2och2ch?ro-c-x2worinR1 Hydroxy oder — NR2.C.X! ;iiOX1 und X2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkyl- oder Phenylgruppe; und R2 Wasserstoff oder-CX1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71810576A | 1976-08-27 | 1976-08-27 | |
| US05/773,135 US4146715A (en) | 1975-08-27 | 1977-02-28 | 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH634843A5 true CH634843A5 (en) | 1983-02-28 |
Family
ID=27109837
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1046677A CH634843A5 (en) | 1976-08-27 | 1977-08-26 | Process for the preparation of substituted purine derivatives. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT357566B (de) |
| CA (2) | CA1096863A (de) |
| CH (1) | CH634843A5 (de) |
| CS (1) | CS196384B2 (de) |
| DD (1) | DD131856A6 (de) |
| DK (1) | DK147857C (de) |
| FI (1) | FI64160C (de) |
| GB (1) | GB1567671A (de) |
| NL (1) | NL7709458A (de) |
| NO (2) | NO147186C (de) |
| SE (2) | SE432764B (de) |
| YU (1) | YU41079B (de) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4880820A (en) * | 1983-06-24 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Guanine derivatives |
| US4918219A (en) * | 1983-10-31 | 1990-04-17 | Warner-Lambert Company | Glycerine derivatives |
| IE842642L (en) * | 1983-10-31 | 1985-04-30 | Harvard College | Purine Derivatives |
| YU45690B (sh) * | 1984-12-22 | 1992-07-20 | Krka Tovarna Zdraviln.Sol.O. | Postopek za pripravo 9-(2-hidroksietoksimetil)-gvanina |
| EP0564006A3 (en) * | 1987-05-04 | 1993-12-15 | Krka Tovarna Zdravil | Process for preparing purine derivatives and novel purine derivatives |
| HU214841B (hu) * | 1993-09-10 | 1998-06-29 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Eljárás 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin előállítására |
| DE19536164A1 (de) * | 1995-09-28 | 1997-04-03 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hyroxyethoxy)methyl]guanin (Acyclovir) |
| IT1276126B1 (it) * | 1995-11-14 | 1997-10-27 | Archimica Spa | Procedimento per la preparazine di 9-((2-idrossietossi)metil) guanina |
| WO1997024357A1 (en) * | 1995-12-28 | 1997-07-10 | Mallinckrodt Chemical, Inc. | Process for synthesis and purification of a compound useful in the preparation of acyclovir |
-
1977
- 1977-08-24 YU YU2022/77A patent/YU41079B/xx unknown
- 1977-08-26 SE SE7709606A patent/SE432764B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 CS CS775615A patent/CS196384B2/cs unknown
- 1977-08-26 DK DK380377A patent/DK147857C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 NL NL7709458A patent/NL7709458A/xx active Search and Examination
- 1977-08-26 GB GB35914/77A patent/GB1567671A/en not_active Expired
- 1977-08-26 FI FI772548A patent/FI64160C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 AT AT620177A patent/AT357566B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 NO NO772959A patent/NO147186C/no unknown
- 1977-08-26 DD DD7700200760A patent/DD131856A6/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 CH CH1046677A patent/CH634843A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 CA CA285,592A patent/CA1096863A/en not_active Expired
-
1980
- 1980-06-20 CA CA354,538A patent/CA1096864A/en not_active Expired
-
1982
- 1982-07-20 NO NO822502A patent/NO150119C/no unknown
-
1983
- 1983-08-23 SE SE8304549A patent/SE447113B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO147186C (no) | 1983-02-16 |
| DD131856A6 (de) | 1978-07-26 |
| YU41079B (en) | 1986-12-31 |
| NO772959L (no) | 1978-02-28 |
| FI64160C (fi) | 1983-10-10 |
| NO150119B (no) | 1984-05-14 |
| SE7709606L (sv) | 1978-02-28 |
| ATA620177A (de) | 1979-12-15 |
| CA1096863A (en) | 1981-03-03 |
| GB1567671A (en) | 1980-05-21 |
| SE8304549D0 (sv) | 1983-08-23 |
| SE8304549L (sv) | 1983-08-23 |
| DK380377A (da) | 1978-02-28 |
| SE447113B (sv) | 1986-10-27 |
| DK147857B (da) | 1984-12-24 |
| CS196384B2 (en) | 1980-03-31 |
| FI64160B (fi) | 1983-06-30 |
| YU202277A (en) | 1983-02-28 |
| NO822502L (no) | 1978-02-28 |
| DK147857C (da) | 1985-06-10 |
| NO150119C (no) | 1984-08-22 |
| SE432764B (sv) | 1984-04-16 |
| FI772548A7 (fi) | 1978-02-28 |
| CA1096864A (en) | 1981-03-03 |
| NL7709458A (nl) | 1978-03-01 |
| NO147186B (no) | 1982-11-08 |
| AT357566B (de) | 1980-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2539963C2 (de) | Purinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten | |
| DE68929277T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten | |
| DE69229492T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von azyklischen Nukleosiden | |
| DE3036390A1 (de) | Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen | |
| DE2929596A1 (de) | Verfahren zur herstellung von oxoalkyl-xanthinen | |
| DE2918261C2 (de) | ||
| EP0045375A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Chinolinen, Naphthyridinen und anderen Stickstoff-bi-heterocyclen | |
| CA1096863A (en) | Improved process for preparing 9-substituted derivatives of guanine and adenine | |
| CH632759A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer substituierter purine. | |
| DD292003A5 (de) | Verfahren zum herstellen von 2-amino-oxazolin-verbindungen | |
| DD246301A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 9-(2-hydroxyaethoxy-methyl)granin | |
| DE2708827A1 (de) | Substituierte purinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen | |
| DE3889248T2 (de) | Verfahren zu Herstellung von Purinverbindungen. | |
| DE69017627T2 (de) | Isochinolinderivate und ihre Salze als Proteasehemmer. | |
| DE2555183C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von p-Nitrobenzyl-7-phenoxy- und -7-phenylacetamidodeacetoxycephalosporanat | |
| DE69115849T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-(3-Dimethylaminopropionyl)forskolin | |
| EP0393499A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Carbovir und neue Zwischenprodukte dafür | |
| DE60203011T2 (de) | Verbesserte synthese verzweigter acyclischer nukleoside | |
| DE1962261C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,6- Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimido[5,4-d]pyrimidin | |
| DE2065698B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidon | |
| AT366055B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 9-hydroxyaethoxymethylguaninderivaten | |
| EP0180732A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Acylamino-4-alkoxy-phenyl-beta-hydroxysulfonen und -sulfon-schwefelsäureestern | |
| CH605922A5 (en) | Quinazolines prepn. | |
| DE60212466T2 (de) | Verfahren zur direkten herstellung von 5-alkoxy und 5-acyloxy analogen von campthothecin oder mappicene keton | |
| AT412212B (de) | Verfahren zur herstellung von penciclovir und famciclovir |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |