DK147857B - Fremgangsmaade til fremstilling af 9-(2-hydroxyephoxymethyl)guanin eller9-(2-hydroxyethoxymethyl)adenin - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 9-(2-hydroxyephoxymethyl)guanin eller9-(2-hydroxyethoxymethyl)adenin Download PDFInfo
- Publication number
- DK147857B DK147857B DK380377AA DK380377A DK147857B DK 147857 B DK147857 B DK 147857B DK 380377A A DK380377A A DK 380377AA DK 380377 A DK380377 A DK 380377A DK 147857 B DK147857 B DK 147857B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mixture
- hydroxyethoxymethyl
- guanine
- give
- filtered
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- -1 2-HYDROXYETHOXYMETHYL Chemical class 0.000 title claims description 11
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 title 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine Natural products O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- PEIRNIBZTBBIHT-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-aminopurin-9-yl)methoxy]ethanol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2COCCO PEIRNIBZTBBIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical group N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- QNXFUWFRTWSSOK-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-n-(6-oxo-3,7-dihydropurin-2-yl)acetamide Chemical compound O=C1NC(N(C(C)=O)C(=O)C)=NC2=C1NC=N2 QNXFUWFRTWSSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFEQOLXBMLXKDE-UHFFFAOYSA-N 2-(acetyloxymethoxy)ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOCOC(C)=O XFEQOLXBMLXKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONSWVOSXVUHESJ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCO ONSWVOSXVUHESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSMCRCLIPQDIKB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-diaminopurin-9-yl)methoxy]ethanol Chemical compound NC1=NC(N)=C2N=CN(COCCO)C2=N1 CSMCRCLIPQDIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000003139 primary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- UNADEJREIUXXMI-UHFFFAOYSA-N (4-acetyloxy-3-oxobutyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCCC(=O)COC(C)=O UNADEJREIUXXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSLZTCOOLWRMD-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,2,3-tetraacetyl-7H-purin-4-yl)ethanone Chemical compound C(C)(=O)C12N(C(N(C=C2NC=N1)C(C)=O)(C(C)=O)C(C)=O)C(C)=O UPSLZTCOOLWRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXBPYDQBIDJOPX-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-diacetamidopurin-9-yl)methoxy]ethyl acetate Chemical compound C(C)(=O)NC1=NC(=C2N=CN(C2=N1)COCCOC(C)=O)NC(C)=O JXBPYDQBIDJOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000436806 Goose adenovirus 5 Species 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KLUTVBXWIFFOPM-UHFFFAOYSA-N N-(6-amino-7H-purin-2-yl)formamide Chemical compound C(=O)NC1=NC(=C2NC=NC2=N1)N KLUTVBXWIFFOPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVSVCUQNNJMHKV-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-N-[9-acetyl-2-(diacetylamino)purin-6-yl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)N(C1=NC(=C2N=CN(C2=N1)C(C)=O)N(C(C)=O)C(C)=O)C(C)=O MVSVCUQNNJMHKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N bis-4-nitrophenyl phosphate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000005619 secondary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
147857
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanin eller 9-(2-hydroxyethoxymethyl)-adenin med formlen
R
Λ «ν aX>
2 I
CH2.O.CH2.CH2.OH
hvori R betegner amino eller hydroxy.
Disse to forbindelser har antiviral virkning overfor forskellige grupper af DNA og RNA virus både ved in vivo og in vitro 147857 2 forsøg. Særligt er disse forbindelser virksomme som antivirale midler overfor adenovirus som f.eks. adenovirus 5 og rhinovirus.
De er særlig virksomme som antivirale midler overfor vaccinia, og herpes virus, herunder simplex, zoster og varicella hos pattedyr. Disse virus forårsager sådanne sygdomme, som keratitis herpetica hos kaniner og encephalitisk herpetica hos mus.
Der kendes en række fremgangsmåder til at fremstille 9—(2— hydroxyethoxymethyl)derivater af puriner. Por eksempel kan de fremstilles ved at fjerne en beskyttende gruppe fra 2-stillingen på sidekæden. Alternativt kan de dannes ved omdannelse af 2-og/eller 6-substituenten på purinringen til den anden substituent (se dansk patentansøgning nr. 3926/75).
I tysk offentliggørelsesskrift 2.539.963 beskrives forskellige fremgangsmåder til fremstilling af de nævnte forbindelser.
Disse fremgangsmåder omhandler sådanne, hvori forbindelser beskyttet ved endestillingen af kæden i 9-stillingen déblokeres ved basisk hydrolyse, samt sådanne, hvori forbindelser beskyttet ved 2- og/eller 6-stillingerne déblokeres ved solvolyse med vandig eller alkoholisk ammoniak eller ved alkoholyse.
I det tyske fremlæggelsesskrift drages der et klart skel mellem på den ene side mulige blokeringsgrupper i 2- og/eller 6-stillingerne og de til fjernelse af sådanne grupper nødvendige betingelser, og på den anden side mulige blokeringsgrupper ved terminalstillingen i sidekæden i 9-stillingen og de til fjernelse af sådanne grupper i denne stilling nødvendige betingelser, og det har ikke været nærliggende at foretage en samtidig fjernelse af blokerende grupper i 2-, 6- og 9-stillingerne.
Det har nu overraskende vist sig, at blokerende acylgrupper i 2-, 6- og 9-stillingerne kan fjernes i et enkelt trin ved basisk hydrolyse og under opnåelse af mere tilfredsstillende udbytter end hvad der fås ved de kendte fremgangsmåder, hvorfor fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man i nærværelse af en base hydrolyserer en forbindelse med formlen II (se krav 1), 1 2 112 hvori R betegner hydroxy eller -NR .CX , og X og X , der er ens 0 eller forskellige, hver betegner en alkyl- eller phenylgruppe, 2 1 og R betegner hydrogen eller -CX , under den forudsætning, at når 0 1 2 12 R betegner hydroxy, betegner R hydrogen. Dersom X og X er alkyl- 3 147857 grupper, har de fortrinsvis 1-4 carbonatomer og mest foretrukken er de ens og betegner hver en methylgruppe.
At fremgangsmåden ikke har været nærliggende fremgår endvidere af Bowles et al: "J. Med. Chem.}september 1963, side 471-480", hvor der beskrives en deacyleringsproces, hvor en 9-acetyl-gruppe fjernes fra et purinderivat, hvorved den beskyttende ace-tylgruppe i 2-stillingen forbliver intakt og fjernes i et påfølgende trin. På denne baggrund er det overraskende, at en fremgangsmåde, hvor beskyttelsesgrupper i to eller tre forskellige stillinger fjernes, kan udføres med godt udbytte under anvendelse af ensartede betingelser.
Den anvendte base til hydrolysen kan være en vandig eller alkoholisk primær, sekundær eller tertiær alifatisk amin, et alkoxid i alkohol, eller et vandigt eller alkoholisk hydroxid, f.éks. natriumalkoxid eller -hydroxid. Den foretrukne base er en vandig primær alifatisk amin f.eks. vandig rnethylamin. Afhængig af den anvendte base kan hydrolysen udføres ved en temperatur fra stuetemperatur til temperaturen af et dampbad. Sædvanligvis giver lavere reaktionstemperatur længere reaktionstid, men færre sidereaktioner.
1 2 1
Et mellemprodukt af formlen II, hvori R betegner -NR CX ,
O
2 1 og R betegner -CX , kan fuldstændig hydrolyseres i et trin ved f.eks.
2) at anvende vandig rnethylamin. Alternativtog mere foretrukkeitkan mellemproduktet af formlen II deacyleres i to trin. I det første trin fjernes en enkelt -C-X^-gruppe fra 2- og 6-stillingen på
O
ringen ved mild hydrolyse ved stuetemperatur, idet man f.eks. anvender butylamin i en lavere alkohol.
Hydrolysens andet trin til fjernelse af de tiloversblevne -jj-X1-grupper udføres, idet man anvender en stærkere base, som O
f.eks. vandig rnethylamin.
Udgangsmaterialerne med formlen II er hidtil ukendte. Disse forbindelser kan fremstilles ved at omsætte guanin eller 2-amino-adenin, hvori 2-og 9-, eller 2-, 6-og 9-stillingerne er acylerede, med en diester eller 2-oxa-l,4-butandiol i nærværelse af en katalytisk mængde af en stærk syre som f.eks. svovlsyre, sulfonsyrer som para-toluensulfon-, methansulfon- eller 4 147857 trifluormethansulfonsyre, sulfaminsyre, bis-(p-nitrophenyl)phosphat eller polyphosphorsyre.
Den acylerede purin for sit vedkommende kan fremstilles ved at omsætte den passende purin med et syreanhydrid som f.eks. eddike-syreanhydrid eller et andet acylerende middel, f.eks. et syre-halogenid. For at fremstille diesteren af 2-oxa-l,4-butandiol, omsættes dioxolan med et syreanhydrid i nærværelse af en katalytisk mængde af en stærk syre som f.eks. en af de ovenfor nævnte syrer.
Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)guanin.
Til en blanding af eddikesyreanhydrid (102 g), eddikesyre (15 g ) og p-toluensulfonsyre (5,0 g) afkølet til 10°C sattes dioxolan (70 g) under omrøring og afkøling med en sådan temperatur, at reaktionsblandingens temperatur aldrig oversteg 40°C. Herefter afkøledes blandingen til stuetemperatur, og toluen (300 ml) og diacetylguanin (50 g) tilsattes. Herefter opvarmedes reaktionsblandingen med tilbagesvaling under omrøring i 16 timer. Derefter afkølede man til stuetemperatur, og chloroform (50 ml) tilsattes.
Det faste produkt fjernedes ved filtrering. Filterkagen vaskedes grundigt med chloroform og tørredes. Den tørrede filterkage sattes til 40% vandig methylamin (350 ml), og blandingen opvarmedes med tilbagesvaling under omrøring i 40 minutter, hvorefter den afkøledes og-filtreredes. Filtratet inddampedes under reduceret tryk til en tyk opslæmning. Opslæmningen afkøledes og filtreredes, og filterkagen vaskedes med ethanol og tørredes,hvorved man opnåede 9—(2— hydroxyethoxymethyl)guanin (27 g, mere end 90% rent), smp. 255-257°C. Udbytte =56%.
Eksempel 2 9- (2-Hydroxyethoxymethyl)guanin.
En blanding af diacetylguanin (50 g), 2-oxa-l,4-butandiol-diacetat (59,8 g) og p-toluensulfonsyre (1,2 g) i toluen (350 ml) opvarmedes under omrøring med tilbagesvaling i 16 timer. Herefter afkøledes blandingen til stuetemperatur og filtreredes. Filterkagen vaskedes grundigt med toluen. Filterkagen tørredes, og den sattes til 40% vandig methylamin (350 ml). Blandingen opvarmedes under omrøring med tilbagesvaling i 40 minutter, hvorefter den .afkøledes til stuetemperatur og filtreredes. Filtratet inddampedes under re- 5 147857 duceret tryk, hvorved man opnåede en tyk opslæmning. Ethanol (200 ml) sattes til opslæmningen, som herefter afkøledes og filtreredes.
Den vaskedes med ethanol og tørredes, hvorved man fik 9-(2-hydroxy-ethoxymethyl)guanin (36 g, mere end 90% rent). Udbytte = 75%.
Eksempel 3 2-Acetamidcr9- (2-acetyloxyethoxymethyl) hypoxanthin.
En blanding af diacetylguanin (1,0 g), 2-oxo-l,4-butandiol-diacetat (0,82 g) og p-toluensulfonsyre (23 mg) i mineralsk olie (4 g) opvarmedes under omrøring ved 115°C ved reduceret tryk natten over. Den mineralske olie dekanteredes fra. Resten tritureredes med chloroform, hvorefter den ekstraheredes med kogende methanol. Methanolekstrakten koncentreredes til 50 ml, afkøledes med is og filtreredes. Filtratet inddampedes til tørhed, hvorved man fik en fast rest (0,43 g). Den faste rest rensede ved søjlechromatografi (silicagel, 10 g, i chloroform; eluering med 1:1 chlorofor:acetone), hvorefter man omkrystalliserede med ethanol til opnåelse af 2-acet-amido-9-(2-acetyloxyethoxymethyl)hypoxanthin (0,14 g), smp. 202,5-204,5°C.
Eksempel 4 2-Amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)adenin.
(a) 2-Formamidoadenin (89,0 g) anbragtes i en 5-liter kolbe udstyret med en luftomrører og tilbagesvalingskondensator (CaC^ i tørrerøret). Hertil sattes eddikesyreanhydrid (4 liter). Blandingen blev bragt til kogning med tilbagesvaling, og blev holdt her i 60 timer. Efter denne tid fjernedes overskud af anhydrid ved destillation ved atmosfærisk tryk, indtil ca. 3,5 liter déstillat opnåedes. Destillationen fortsattes under reduceret tryk for at fjerne det meste af det tilbageblevne anhydrid. Den mørkebrune reaktionsblanding blev en viskos gummiagtig masse efter afkøling til stuetemperatur. Herefter opløstes den i dichlormethan, filtreredes for at fjerne eventuelle opslæmmede faste stoffer, og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum, hvormed man opnåede 211,0 g (> 100%) 2,6-bis-(diacetyl-amino)-9-acetylpurin. Forsøgsudbyttet var 96,7%, baseret på NMR, når man gik ud fra eddikesyreanhydrid.
(b) penta-acetylpurin (174 g ) anbragtes sammen med 1,4-diacetoxy-2-oxobutan (126,8 g) i en kolbe, der var udstyret med en luftomrører og tørrerør. Herefter anbragtes denne blanding i et oliebad ved 6 147857 130°C og omrørtes i nogle få minutter for at homogenisere blandingen. Dernæst sattes syrekatalysatoren p-toluensulfonsyre (2,74 g) til på én gang, og man fortsatte opvarmningen i 4 timer, efter hvilket tidsrum man fandt en næste kvantitativ omdannelse til produkter. Herefter afkøledes blandingen til stuetemperatur og oplagredes under-tør nitrogen.
(c) Fusionsproduktet (208,5 g) opløstes i ethanol (5 ml/g) ved stuetemperatur og overførtes til en kolbe udstyret med en dryppetragt, luftomrører og termometer, n-butylamin (140,4 g) tilsattes dernæst dråbevis i løbet af 2 timer, og den exotherme reaktion kontrolleredes under anvendelse af et vandbad. Maksimumtemperaturen, som reaktionen måtte nå op på, var kun 30°C. Produktet begynde at udskille fra reaktionsblandingen i løbet af tilsætningen. Efter at tilsætningen var afsluttet, omrørtes blandingen ved stuetemperatur i 3 timer, hvorefter den anbragtes natten over på et koldt sted. Herefter fjernedes reaktionsproduktet ved filtrering, hvorved man opnåede en pastaagtig masse, der opslæmmedes med acetone (1 x 500 ml) og atter filtreredes. Man tørrede i vakuum ved 65°C i 3 timer, hvorefter blandingen henstod natten over ved stuetemperatur. Herved opnåedes 154,2 g (91,7%) af et lysebrunt hårdt fast stof. Produktet rensedes ved opløsning i varm dimethylformamid (10 ml/g) ved 100-110°C, hvorved man opnåede en uigennemsigtig brun opløsning. Efter afkøling natten over ved 5°C, fjernedes produktet ved filtrering, vaskedes med acetone (1 x 250 ml) og lufttørredes til opnåelse af 121,7 g (78,8%) 2,6-diacetamido-9-(2-acetoxyethoxymethyl)purin.
(d) 2,6-Diacetamido-9-(2-acetoxyethoxymethyl)purin (121,7 g) sattes til en omrørt opløsning af vandig methaylamin (608,5 ml af en 40% opløsning) i løbet af 5 minutter. Tilsætningen fulgtes af en mild exotherm proces, der hævede blandingens temperatur til 35°C
og alt fast materiale opløstes i løbet af få minutter. Efter omrøring i 2 1/2 time angav tyndtlagschromatografi af blandingen, at reaktionen var løbet til ende. Herefter koncentreredes blandingen i vakuum på vandbad ved 45 til 50°C, hvorved man opnåede en tyk masse af brune krystaller. Disse opslæmmedes med acetone (545 ml, 7 ml/g) i 15 minutter for at fjerne N-methylacetamid og vakuumfiltreredes. Kagen rensedes med acetone (1 x 200 ml) og lufttørrede, hvorved man opnåede 74,7 g (96,0%) af rå hydratiseret 2-amino-9-(2-hydroxy-ethoxymethyl))adenin i form af lysebrune krystaller. Disse tørredes i vakuum ved 80°C i 18 timer, hvorved man opnåede 69,3 g (89,0%). af tørt produkt.
7 147857
Eksempel 5 2-Acetamido-9-(2-acetyloxyethoxymethyl)hypoxan-thin (6,19 g) blev suspenderet i 1N natriumhydroxid (40 ml)og opvarmet til tilbagesvaling i 1 time. Blandingen blev afkølet, neutraliseret med 6N saltsyre og produktet filtreret fra. Det faste stof blev vasket med isvand (10 ml) og med acetone (15 ml) og tørret under vakuum natten over. Der blev opnået 4,13 g (91,8%) 9-(2-hydroxyethoxy-methyl)guanin, smp. 255-257°C.
Eksempel 6 2-Acetamido-9-(2-acetyloxyethoxymethyl)hypoxan-thin (6,19 g) blev opslæmmet i en opløsning af natrium-methylat (3,24 g) i methanol (40 ml). Blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 1 time og henstillet til afkøling. Der blev tilsat iseddike (3,96 g), og blandingen blev udhældt i vand (40 ml). Efter afkøling til 0 C blev det resulterende bundfald filtreret fra, vasket med koldt vand (15 ml) og med acetone (15 ml) og tørret under vakuum til opnåelse af 4,03 g (89,6%) 9-(2-hydroxy-ethoxymethyl)guanin, smp. 255-257°C.
Eksempel 7 2-Acetamido-9-(2-acetyloxyethoxymethyl)hypoxan-thin (6,19 g) blev sat til en opløsning af kaliumhydroxid (3,96 g) i ethanol (40 ml) og opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Blandingen blev henstillet til afkøling, og der blev tilsat iseddikesyre (3,96 g). Blandingen blev udhældt i vand (40 ml) og 50 ml vand blev tilsat. pH blev indstillet til 7,0 med vandig natriumhydroxid og blandingen afkølet med isvand og filtreret. Det faste stof blev vasket med koldt vand (20 ml) og med acetone (20 ml) og tørret under vakuum til opnåelse af 4,0 g (88,9%) 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanin, smp. 225-257°C.
Claims (2)
- 2-Acetamido-9-(2-acetyloxyethoxymethyl)hypoxan-thin (6,19 g) blev opslæmmet i triethylamin (5 g) og vand (40 ml) og blandingen opvarmet til tilbagesvaling i 2 timer. Blandingen blev henstillet til afkøling til 0°C og filtreret. Det faste stof blev vasket med vand (15 ml) og med acetone (15 ml) og tørret under vakuum til opnåelse af 4,34 g (96%) 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanin, smp. 255-257°C.
- 1. Fremgangsmåde til fremstilling af 9-(2-hydroxyethoxymethyl)-guanin eller 9-(2-hydroxyethoxymethyl)adenin med formlen R JL -v aX> 2 1 CH2.O.CH2.CH2.OH hvori R betegner amino eller hydroxy, kendetegnet ved, at man i nærværelse af en base hydrolyserer en forbindelse med formlen II R1 1. ii 2^^N^VN//^ O X -C-NR* | U CH.0.CH2·cH2-0-c-X2 1 2 112 hvori R betegner hydroxy eller -NR .C.X , og X og X betegner det O samme eller er forskellige og hver betegner en alkyl- eller phenyl- 2 1 1 gruppe, og R betegner hydrogen eller -CjX , forudsat at når R O
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71810576A | 1976-08-27 | 1976-08-27 | |
| US71810576 | 1976-08-27 | ||
| US05/773,135 US4146715A (en) | 1975-08-27 | 1977-02-28 | 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines |
| US77313577 | 1977-02-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK380377A DK380377A (da) | 1978-02-28 |
| DK147857B true DK147857B (da) | 1984-12-24 |
| DK147857C DK147857C (da) | 1985-06-10 |
Family
ID=27109837
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK380377A DK147857C (da) | 1976-08-27 | 1977-08-26 | Fremgangsmaade til fremstilling af 9-(2-hydroxyephoxymethyl)guanin eller9-(2-hydroxyethoxymethyl)adenin |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT357566B (da) |
| CA (2) | CA1096863A (da) |
| CH (1) | CH634843A5 (da) |
| CS (1) | CS196384B2 (da) |
| DD (1) | DD131856A6 (da) |
| DK (1) | DK147857C (da) |
| FI (1) | FI64160C (da) |
| GB (1) | GB1567671A (da) |
| NL (1) | NL7709458A (da) |
| NO (2) | NO147186C (da) |
| SE (2) | SE432764B (da) |
| YU (1) | YU41079B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4880820A (en) * | 1983-06-24 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Guanine derivatives |
| IE842642L (en) * | 1983-10-31 | 1985-04-30 | Harvard College | Purine Derivatives |
| US4918219A (en) * | 1983-10-31 | 1990-04-17 | Warner-Lambert Company | Glycerine derivatives |
| YU45690B (sh) * | 1984-12-22 | 1992-07-20 | Krka Tovarna Zdraviln.Sol.O. | Postopek za pripravo 9-(2-hidroksietoksimetil)-gvanina |
| EP0289992B1 (en) * | 1987-05-04 | 1994-04-27 | Kemijski Institut | Process for preparing purine derivates |
| NZ261573A (en) * | 1993-09-10 | 1997-02-24 | Recordati Chem Pharm | Process for the preparation of acyclovir (9-(2-hydroxy)-ethoxymethyl guanine) |
| DE19536164A1 (de) * | 1995-09-28 | 1997-04-03 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hyroxyethoxy)methyl]guanin (Acyclovir) |
| IT1276126B1 (it) * | 1995-11-14 | 1997-10-27 | Archimica Spa | Procedimento per la preparazine di 9-((2-idrossietossi)metil) guanina |
| WO1997024357A1 (en) * | 1995-12-28 | 1997-07-10 | Mallinckrodt Chemical, Inc. | Process for synthesis and purification of a compound useful in the preparation of acyclovir |
-
1977
- 1977-08-24 YU YU2022/77A patent/YU41079B/xx unknown
- 1977-08-26 CS CS775615A patent/CS196384B2/cs unknown
- 1977-08-26 SE SE7709606A patent/SE432764B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 NL NL7709458A patent/NL7709458A/xx active Search and Examination
- 1977-08-26 NO NO772959A patent/NO147186C/no unknown
- 1977-08-26 CA CA285,592A patent/CA1096863A/en not_active Expired
- 1977-08-26 DK DK380377A patent/DK147857C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 GB GB35914/77A patent/GB1567671A/en not_active Expired
- 1977-08-26 FI FI772548A patent/FI64160C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 CH CH1046677A patent/CH634843A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 DD DD7700200760A patent/DD131856A6/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 AT AT620177A patent/AT357566B/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-06-20 CA CA354,538A patent/CA1096864A/en not_active Expired
-
1982
- 1982-07-20 NO NO822502A patent/NO150119C/no unknown
-
1983
- 1983-08-23 SE SE8304549A patent/SE447113B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1567671A (en) | 1980-05-21 |
| SE447113B (sv) | 1986-10-27 |
| CA1096863A (en) | 1981-03-03 |
| ATA620177A (de) | 1979-12-15 |
| AT357566B (de) | 1980-07-25 |
| DK147857C (da) | 1985-06-10 |
| YU41079B (en) | 1986-12-31 |
| CA1096864A (en) | 1981-03-03 |
| FI64160C (fi) | 1983-10-10 |
| DD131856A6 (de) | 1978-07-26 |
| NO147186B (no) | 1982-11-08 |
| CS196384B2 (en) | 1980-03-31 |
| YU202277A (en) | 1983-02-28 |
| SE8304549D0 (sv) | 1983-08-23 |
| NO147186C (no) | 1983-02-16 |
| SE7709606L (sv) | 1978-02-28 |
| FI64160B (fi) | 1983-06-30 |
| SE8304549L (sv) | 1983-08-23 |
| NL7709458A (nl) | 1978-03-01 |
| NO822502L (no) | 1978-02-28 |
| FI772548A7 (fi) | 1978-02-28 |
| CH634843A5 (en) | 1983-02-28 |
| NO150119C (no) | 1984-08-22 |
| NO150119B (no) | 1984-05-14 |
| DK380377A (da) | 1978-02-28 |
| NO772959L (no) | 1978-02-28 |
| SE432764B (sv) | 1984-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76086B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antivirala purinderivat. | |
| US3450693A (en) | Method of synthesizing adenosine,2',3'-o-isopropylidene-adenosine and intermediates thereof | |
| AU607840B2 (en) | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides | |
| CZ283182B6 (cs) | Guaninové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| NO144216B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme purinforbindelser og salter derav | |
| NO167805B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive estere av 9-(2-hydroksyetoksymetyl)guanin. | |
| CZ278366B6 (en) | Novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| MATSUMOTO et al. | A convenient synthesis of 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine (acyclovir) and related compounds | |
| DK147857B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 9-(2-hydroxyephoxymethyl)guanin eller9-(2-hydroxyethoxymethyl)adenin | |
| CA2188181C (en) | Preparation of purines | |
| KR940010033B1 (ko) | 항비루스 활성을 갖는 화합물의 제조방법 | |
| US4910307A (en) | Process for preparing purines | |
| CA2046755C (en) | /2r/-2-[di/2-propyl/phosphonylmethoxy]-3-p-toluenesulfonyloxy-1-trimethylacetoxypropane, its preparation and use | |
| Parikh et al. | Analogs of Nucleotides. II. Phosphonate Esters of Ribose and Glucopyranosyl Purine Derivatives1 | |
| Verheyden et al. | Halo sugar nucleosides. IV. Synthesis of some 4', 5'-unsaturated pyrimidine nucleosides | |
| EP0653435B1 (en) | Process for large scale preparation of 2',3'-didehydro-2',3'-dideonucleosides | |
| US3014900A (en) | Process for the preparation of ketosidopurines | |
| US3328389A (en) | Process for preparing nucleotide derivatives | |
| US3501456A (en) | Arabinofuranosyl nucleosides and intermediates | |
| CA1075237A (en) | Purine derivatives | |
| US5583225A (en) | Syntheses of acyclic guanine nucleosides | |
| US3585189A (en) | Unsaturated nucleosides and processes for their preparation | |
| HU196207B (en) | Process for preparing 9-/2-hydroxy-ethoxy/-methyl-guanine | |
| SU932991A3 (ru) | Способ получени производных пурина | |
| RU2111967C1 (ru) | Способ получения ацикловира |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |