CH634845A5 - Pharmaceutically useful pyrimido(1,2-a)benzimidazole derivatives and corresponding preparations. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Pyrimido-[1s2-a]-benzimidazolderivate der Formel:

worin R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, eines oder zwei von A6, A7, A8 und A9, die gleich oder verschieden sind, Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-Hydroxyalkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthioreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen oder Benzoylreste bedeuten, während die übrigen von A6, A7, A5 und A9 Wasserstoff bedeuten, oder ein benachbartes Paar von A6, A7, A8 und A9 zusammen einen zweiwertigen Alkylendioxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden und das andere Paar von A6, A7, A8 und A9 Wasserstoff bedeutet, wobei, falls nur eines der Symbole A6, A7, A8 und A9 ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mindestens eines der übrigen von A6, A7, A8 und A9 von Wasserstoff verschieden ist.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten, eines oder zwei von A6, A7, A8 und A9, die gleich oder verschieden sind, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Äthyl, Propyl, Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyäthyl, 1-Hydroxypropyl, 1-Hydroxybutyl, Methylthio, Äthylthio, Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Cyano oder Benzoylreste bedeuten, während die übrigen von A6, A7, A8 und A9 Wasserstoff bedeuten, oder ein benachbartes Paar von A6, A7, As und A9 zusammen Methylendioxy oder Isopropylidendioxy bedeuten und das andere Paar von A6, A7, A8 und A9 Wasserstoff bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zwei von A6, A7, A8, A9 6,7-, 7,8-, 8,9oder 6,9 Dimethyl, 7,8-Dichlor, 7-Chlor-8-methyl, 7-Methyl-8-chlor, 7,8-Dirnethoxy, 7,8-Diisopropoxy oder 7,8-Methylendioxy bedeuten, während die übrigen von A6, A7, A8 und A9 Wasserstoff bedeuten, oder eines von A6, A7, A8 und A9 7- oder 8-Acetyl, -Butyryl, -Benzoyl, -Methylthio, -Äthylthio, -Äthylsulfinyl, -Cyano oder -1-Hydroxyäthyl bedeutet und die übrigen von A6, A7, A5 und A9 Wasserstoff bedeuten.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Methylreste bedeuten, mindestens zwei von A6, A7, A8 und A9 Wasserstoff bedeuten und die übrigen von A6, A7, A8 und A9 beliebige der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff haben.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Methylreste bedeuten, A7 und eines von A6, A8 und A9 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff haben und die übrigen von A6, A8 und A9 Wasserstoff bedeuten.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Methylreste bedeuten, A8 und eines von A6, A7 und A9 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff haben und die übrigen von A6, A7 und A9 Wasserstoff bedeuten.

7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Methylreste bedeuten, A7 und/oder A5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff haben und die übrigen von A6, A7, A8 und A9 Wasserstoff bedeuten.

8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass A7 oder A8 Cyano, Acetyl, 1-Hydroxyäthyl oder Benzoyl bedeutet.

9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass A7 und A8 zusammen Methylendioxy bedeuten oder Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxyreste bedeuten.

10. Als Verbindung nach Anspruch 1 das 7-Acetyl-, 8-Acetyl-, 7-Benzoyl-, 8-Benzoyl-, 7-Cyano-, 8-Cyano-, 7,8-Diisopropoxy- und 7,8-Methylendioxy-3 ,4-dihydropyrimido-[1 ,2-a]- benzimidazol-2(1H)-on sowie 7-Benzoyl- und 8-Benzoyl-4 methyl3 ,4-dihydropyrimido-[1 ,2-a]-benzimidazol-2( 1H)-on.

11. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger enthält.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Pyrimido[1,2-a]benzimidazolderivate, welche die Blutplättchenagglutination hemmen.

Verschiedene 3,4-Tetrahydropyrinudo[1 ,2-a]-benzimida- zolderivate sind als diuretisch wirksame Verbindungen beschrieben worden (US-Patent Nr. 4 167 569). Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass gewisse, den oben erwähnten strukturell verwandte 3,4-Tetrahydropyrimido[1,2-a]benzi midazolderivate die Agglutination der Blutplättchen zu hemmen vermögen, ohne jedoch nenneswerte diuretische Eigenschaften aufzuweisen.

Die erfindungsgemässen Pyrimido[ 1 ,2-a]benzimidazolderi- vate entsprechen der Formel:

worin R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, eines oder zwei von A6, A7, A8 und A9, die gleich oder verschieden sind, Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-Hydroxyalkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthioreste mit 1 bis 6 Kohlenstoff

atomen, Alkylsulfinylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen oder Benzoylreste bedeuten, während die übrigen von A6, A7, A8 und A9 Wasserstoff bedeuten, oder ein benachbartes Paar von A6, A7, A8 und A9 zusammen einen zweiwertigen Alkylendioxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden und das andere Paar von A6, A7, A8 und A9 Wasserstoff bedeutet, wobei, falls nur eines der Symbole A6, A7, A8 und A9 ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mindestens eines der übrigen von A6, A7, A8 und A9 von Wasserstoff verschieden ist.

Es ist ersichtlich, dass die Verbindungen der Formel I Derivate von 3,4-Dihydropyrimido[1 ,2-a] benzimidazol-2(1H)-on sind, welches Ringsystem überall in der vorliegenden Beschreibung so numeriert wird, wie es in der folgenden Formel:

dargestellt ist.

Es ist ersichtlich, dass die Verbindungen der Formel I, worin Rl Wasserstoff bedeutet, in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen können, von denen eine in Formel II wiedergegeben ist. Es versteht sich, dass die in dieser Beschreibung verwendeten Strukturbezeichnungen und die in dieser Beschreibung verwendete Nomenklatur sich auf die wahrscheinlichste und überwiegende tautomere Form beziehen, dass aber die Erfindung auch Verbindungen der Formel I, worin Rl Wasserstoff bedeutet, umfasst, die in einer beliebigen tautomeren Form oder als Gemisch derartiger Formen vorliegen.

Es ist weiter ersichtlich, dass je nach der Art der Substituenten R2 und R3 und der Substituenten A6, A7, As und A9 eine Verbindung der Formel I ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten kann und daher in racemischen Formen oder optisch aktiven Formen isoliert werden kann. Diese Beschreibung bezieht sich auf beliebige racemische oder optisch aktive Formen einer Verbindung der Formel I, welche die obigen nützlichen Eigenschaften hat; es ist bekannt, wie man eine optisch aktive Form erhalten kann, z.B. durch Aufspaltung einer racemischen Form oder durch Synthese aus einem optisch aktiven Ausgangsmaterial, und wie man die biologischen Eigenschaften der optischen Isomeren durch den im folgenden beschriebenen Test feststellen kann.

Eine spezielle Bedeutung für eines der Symbole Rl, R2 und R3, wenn es einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist z.B. Methyl oder Äthyl.

Lediglich als Beispiel seien spezielle Bedeutungen für die Symbole A6, A7, A8 und A9 angegeben: Wenn es sich um ein Halogenatom handelt: Fluor, Chlor oder Brom; wenn es sich um einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handelt: Methyl, Äthyl oder Propyl; wenn es sich um einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handelt: Methoxy, Äthoxy oder Isopropoxy; wenn es sich um einen Alkanoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen handelt: Acetyl, Propionyl oder Butyryl; wenn es sich um einen 1-Hydroxyalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handelt: Hydroxymethyl oder ein 1-Hydr- oxyalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. 1-Hydroxyäthyl, 1-Hydroxypropyl oder 1-Hydroxybutyl; wenn es sich um einen Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handelt:Methylthio oder Äthylthio; und wenn es sich um einen Alkylsulfinylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handelt: Methylsulfinyl oder Äthylsulfinyl.

Spezielle Bedeutungen für spezifische Substituenten, die am Benzolring eines Benzoylrestes vorhanden sein können, wenn eines der Symbole A6, A7, A8 und A9 einen solchen Rest darstellt, sind lediglich beispielsweise: wenn es sich um ein Halogenatom handelt: Fluor, Chlor oder Brom; wenn es sich um einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handelt: Methyl; und wenn es sich um einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handelt: Methoxy.

Eine spezielle Bedeutung für einen zweiwertigen Alkylendioxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenn ein benachbartes Paar der Symbole A6, A7, A8 und A9 einen solchen Rest bildet, ist z.B. Methylendioxy oder Isopropylidendioxy.

Besonders geeignete Anordnungen von Bedeutungen der Symbole A6, A7, A8 und A9 sind z.B. diejenigen, bei denen zwei dieser Symbole Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und ein Halogenatom oder Halogenatome bedeuten oder einen zweiwertigen Alkylendioxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden und der Rest dieser Symbole Wasserstoff bedeutet oder bei denen eines dieser Symbole ein Alkanoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein 1-Hydroxyalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkylsulfinylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cyano oder ein Benzoylrest, der gegebenenfalls wie oben definiert substituiert ist, während die restlichen dieser Symbole Wasserstoff bedeuten.

Spezifische geeignete Anordnungen von Bedeutungen der Symbole A6, A7, A8 und A9 sind z.B. diejenigen, bei denen zwei dieser Symbole 6,7-, 7,8-, 8,9- oder 6,9-Dimethyl, 7,8-Dichlor, 7-Chlor-8-methyl, 7-Methyl-8-chlor, 7,8-Dimethoxy, 7,8-Diisopropoxy oder 7,8-Methylendioxy bedeuten und der Rest dieser Symbole Wasserstoff bedeutet oder bei denen eines dieser Symbole 7- oder 8-Acetyl, -Butyryl, -Benzoyl, -p-Chlorbenzoyl, -Methylthio, -Äthylthio, -Äthylsulfinyl, -Cyano oder -1 Hydroxyäthyl bedeutet und der Rest dieser Symbole Wasserstoff bedeuten.

Man wird einsehen, dass die obige allgemeine Definition verschiedene spezielle und einzelne erfindungsgemässe Verbindungen umfasst, nämlich diejenigen Verbindungen der Formel I, worin eines der Symbole Rl, R2, R3, A6, A7, A8 und A9 eine der oben definierten speziellen oder spezifischen Bedeutungen hat und der Rest dieser Symbole beliebige der definierten allgemeinen, speziellen oder spezifischen Bedeutungen hat.Spezifische Gruppen von Verbindungen der Formel I, die von besonderem Interesse sind, umfassen jedoch diejenigen Verbindungen der Formel I, worin (1) Rl Wasserstoff bedeutet; (2) Rl einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Äthyl, bedeutet; (3) Rl, R2 und R3 alle Wasserstoff bedeuten; ; (4) eines der Symbole A6, A7, A8 und A9 ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, ein weiteres oder zwei weitere der Symbole A6, A7, A8 und A9 ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen 1-Hydroxyalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkylsulfinylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyano oder einen Benzoylrest, der gegebenenfalls wie vorstehend definiert substituiert ist, bedeutet oder ein weiteres benachbartes Paar der Symbole A6, A7, A8 und A9 zusam men einen zweiwertigen Alkylendioxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und der Rest der Symbole A6, A7, A8 und A9 Wasserstoff bedeutet; (5) eines, zwei oder drei der Symbole A6, A7, A8 und A9 Alkanoylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-Hydroxyalkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthioreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen oder Benzoylreste, die gegebenenfalls wie oben definiert substituiert sind, bedeuten oder ein benachbartes Paar der Symbole A6, A7, A8 und A" zusammen einen zweiwertigen Alkylendioxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden und die restlichen der Symbole A6, A7, As und A9 Wasserstoff bedeuten; und in jedem Falle die restlichen der Symbole A6, A7, A8, A9, R1, R2 und R3 beliebige der obigen allgemeinen, speziellen oder spezifischen Bedeutungen haben.

Weitere spezifische Gruppen von erfindungsgemässen Verbindungen, die besonders bevorzugt werden, umfassen diejenigen Verbindungen der Formel I, worin (a) R2 Wasserstoff bedeutet, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Methylgruppen bedeuten, mindestens zwei der Symbole A6, A7, A8 und A9 Wasserstoff bedeuten und die restlichen der Symbole A6, A7, A8 und A9 beliebige der oben definierten, von Wasserstoff verschiedenen Bedeutungen haben; (b) Rl, R2 und R3 die oben unter (a) definierten Bedeutungen haben, A7 und eines der Symbole A6, A8 und A9 beliebige der oben definierten Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff haben und der Rest der Symbole A6, A5 und A9 Wasserstoff bedeuten;; (c) Rl, R2 und R3 die oben unter (a) definierten Bedeutungen haben, A8 und eines der Symbole A6, A7 und A9 beliebige der oben definierten Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff haben und die restlichen der Symbole A6, A7 und A9 Wasserstoff bedeuten; (d) Rl, R2 und R3 die oben unter (a) definierten Bedeutungen haben, A7 und/oder A8 beliebige der oben definierten Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff haben und die restlichen der Symbole A6, A7, A5 und A9 Wasserstoff bedeuten.

Weitere Gruppen von bevorzugten Verbindungen umfassen diejenigen Verbindungen, die in beliebigen der obigen Gruppen (a) bis (d) definiert sind, worin ausserdem (i) A7 oder As Cyano, Acetyl, 1-Hydroxyäthyl oder Benzoyl bedeutet; oder (ii) A7 und A8 zusammen einen zweiwertigen Methylendioxyrest, Äthoxy oder Isopropoxy bedeuten.

Spezielle erfindungsgemässe Verbindungen sind in den Beispielen beschrieben, aber spezifische bevorzugte Verbindungen sind 7- und 8-Acetyl-, 7- und 8-Benzoyl-, 7- und 8-Cyano-, 7,8 Diisopropoxy- und 7,8-Methylendioxy-3 ,4-dihydropyrimido [1,2-a]-benzimidazol-2(1H)-on sowie 7- und 8-Benzoyl-4-me thyl-3,4-dihydropyrimido-[1,2-a]-benzirnidazol-2(1H)-on.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach belie frigen bekannten allgemeinen Verfahren für die Synthese von malogen Verbindungen erhalten werden. Derartige Verfahren Werden im folgenden erläutert, wobei Rl, R2, R3, A6, A7, A8 md A9 beliebige der oben definierten Bedeutungen haben: (a) Umsetzung eines 2-Aminobenzimidazols der Formel:

mit einem Äthylenderivat der Formel: R3-CH=CRZ-Co-Z II worin Z ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy oder Äthoxy, bedeutet.

Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, ausgeführt und durch Erhitzen, z.B.

auf die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, beschleunigt werden. Die Reaktion wird jedoch vorzugsweise bei einer Temperatur von beispielsweise 15 bis 80 C ausgeführt.

Wenn man eine Verbindung der Formel IV, worin Z ein Halogenatom bedeutet, verwendet, kann zweckmässig auch eine geeignete Base, z.B. ein tertiäres Amin, wie Triäthylamin, vorhanden sein.

Die Ausgangsmaterialien der Formel m können nach in der Benzimidazolchemie angewandten Standardmethoden erhalten werden. Wenn Rl Wasserstoff bedeutet, können die Ausgangsmaterialien somit in Analogie zu 2-Alninobemiimidazol hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung eines 1,2-Diaminobenzols der Formel:

mit Cyanamid oder Cyanogenbromid oder -chlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base. Wenn Rl einen Alkylrest bedeutet, können die Ausgangsmaterialien in Analogie zu 2-Methylaminobenzimidazol erhalten werden, z.B. durch Umsetzung eines Alkylamins mit einem 2-Brom- oder 2-Chlorbenzimidazol, das seinerseits zweckmässig z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit Harnstoff und anschliessende übliche Halogenierung mit Phosphoroxybromid oder -oxychlorid erhalten wird.Wenn Rl einen Alkylrest bedeutet, können die Ausgangsmaterialien der Formel III durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einem entsprechenden N-Alkylcyanamid in Gegenwart von Base hergestellt werden.

Man wird einsehen, dass das Verfahren (a), wenn der Ben zolring A asymmetrisch substituiert ist, im allgemeinen ein Gemisch von Stellungsisomeren liefert. Diese Isomeren können nach herkömmlichen Verfahren der organischen Chemie, z.B.

durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, getrennt werden.

(b) Cyclisierung einer Verbindung der Formel:

worin Q Hydroxyl oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die Cyclisierung wird vorzugsweise thermisch durch Erhitzen einer Verbindung der Formel VI auf eine Temperatur im Bereich von z.B. 50 bis 250 "C ausgeführt. Ein inertes Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z.B. Methanol, Dimethylformamid oder Diphenyläther, kann zweckmässig vorhanden sein.

Wenn Q einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Cohlenstoffatomen bedeutet, kann die Reaktion zweckmässig auch in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumäthylat oder -methylat, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z.B.

Äthanol oder Methanol, und bei einer Temperatur im Bereich von z.B. 50 bis 250 "C ausgeführt werden.

Wenn Q Hydroxyl bedeutet, kann die Cyclisierung auch in Gegenwart eines Wasserabspaltungsmittels, z.B. einer starken Mineralsäure, wie Polyphosphorsäure, oder eines Carbodiimi des, wie Dicyclohexylcarbodiimid, und zweckmässig in Gegen ;wart eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, z.B. im Falle eines Carbodiimids von Chloroform, und bei einer Temperatur im Bereich von z.B. 15 bis 100 "C ausgeführt werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel VI können ausgehend von einem entsprechend substituierten o-Nitroanilin nach herkömmlichen Verfahren erhalten werden, wie sie beispielsweise in den Beispielen und im folgenden Schema 1 beschrieben sind.

Reagentien: (a') Base, z.B. ein quaternäres Ammoniumhydroxyd (b') Wasserstoff und Palladium auf Kohle (c') CN-Br (für Rl = Wasserstoff) oder ein Alkylcyanamid (für Rl = Alkyl), dann starke Base, z.B.

Natriumhydroxyd (d') wässrige starke Base, z.B. Natriumhydroxyd Alternativ und zweckmässig kann ein entsprechend substituiertes o-Nitro-chlor- oder -brom-benzol mit einer 3-Aminopropionsäure der Formel:

umgesetzt werden, zweckmässig bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 150 "C und vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z.B. 2-Methoxyäthanol, und in Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B. Natriumhydrogencarbonat. Dadurch wird ein Zwischenprodukt der Formel:

verhalten, das in dem obigen Schema 1 verwendet werden kann.

Die Ausgangsmaterialien der Formel VI können zweckmässig hergestellt und in situ ohne getrennte Isolierung und Reinigung im Verfahren (b) verwendet werden.

Ein spezieller Vorteil des Verfahrens (b) besteht darin, dass es im Gegensatz zum obigen Verfahren (a) keine Stellungsisomeren liefert, wenn der Benzolring der Benzimidazolgruppierung einer Verbindung der Formel VI asymmetnsch substituiert ist.

(c) Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin mindestens eines der Symbole A6, A7, A8 und A9 einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin mindestens eines der Symbole A6, A7, A8 und A9 einen 1-Hydroxyalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die Reduktion kann nach einem beliebigen bekannten Verfahren ausgeführt werden, das mit den anderen vorhandenen Resten verträglich ist, z.B. durch Reduktion mit einem Metallhydrid oder einem ähnlichen aktiven Hydrid.

Somit kann die Reaktion z.B. unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids, wie Natrium- oder Kaliumborhydrid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, und bei einer Temperatur im Bereich von z.B. 10 bis 150 "C ausgeführt werden.

Die erforderlichen Ausgangsmaterialien können nach den vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten werden oder auch durch direkte Acylierung oder Benzoylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel I unter Verwendung eines Acyl- oder Benzoylhalogenids in Gegenwart eines Friedel Crafts-Katalysators hergestellt werden.

(d) Oxydation einer Verbindung der Formel I, worin mindestens eines der Symbole A6, A7, A8 und A9 einen Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin mindestens eines der Symbole A6, A7, A8 und A9 einen Alkylsulfinylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die Oxydation kann nach beliebigen bekannten Verfahren für die Herstellung von Sulfoxyden ausgeführt werden, z.B. unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd, einer Persäure, wie Peressigsäure, oder eines Alkalimetallperjodats, wie Natriumoder Kaliumperjodat. Das Oxydationsmittel ist vorzugsweise nicht in grossem Überschuss vorhanden, und die Reaktionstemperatur wird im allgemeinen am besten im Bereich von beispielsweise 5 bis 35 "C gehalten, um die Sulfonbildung auf den Mindestwert zu halten. Vorzugsweise wird auch ein inertes Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Essigsäure oder wässriges Methanol, verwendet.

Wie oben angegeben, haben die Pyrimido-[1,2-a]-benzimidazolderivate der Formel I die Eigenschaft, die Blutplättchenagglutination zu hemmen. Diese Eigenschaft kann in vitro bewiesen werden, indem man eine Testverbindung unter Rühren zu einer Probe von mit Citrat behandeltem menschlichem, blutplättchenreichem Plasma zusetzt und die Wirkung der Testverbindung zur Verzögerung oder Verringerung der Blutplättchenagglutination, die durch Zugabe von Kollagen oder Adenosin5'-diphosphat verursacht wird, misst. Bei diesem Test hemmen Verbindungen der Formel I die Blutplättchenagglutination bei Konzentrationen von 10- 4-molar oder weniger ausgeprägt.

So sei lediglich zur Erläuterung angegeben, dass ein äquimolares Gemisch aus 7- und 8-Acetyl-3,4-dihydropyrimido [1,2-a]-benzimidazol-2(1H)-on bei einer Konzentration von 10- 6-molar eine signifikante Hemmung zeigt.

Wenn Blutplättchen mehrere Stunden lang aufbewahrt und dann durch Infusion an ein Tier oder einen Menschen verabreicht werden, neigen sie dazu, den grössten Teil ihrer hämostatischen Aktivität zu verlieren. Verbindungen, welche die Blutplättchenagglutination in vitro hemmen, sind daher brauchbar, um zur Stabilisation von Blutplättchenpräparaten beizutragen und dadurch deren hämostatische Aktivität in vivo zu erhalten.

Derartige Verbindungen können daher zweckmässig beispielsweise zu Vollblut für die längere Aufbewahrung in Blutbänken, zu Vollblut für die Zirkulation durch isolierte Organe vor deren Transplantation oder durch Herz-Lumgen-Maschinen und zu Suspensionen von Blutplättchen, die für die Behandlung von angeborener oder durch Arzneimittel herbeigeführter Thrombocytopenie zubereitet sind, zugesetzt werden.

Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I, die Blutplättchenagglutination zu hemmen, kann auch in vivo unter Anwendung von Standardtest bei Ratten oder Mäusen, bei denen Thrombocytopenie erzeugt worden ist, bewiesen werden. Somit wird z.B. eine Testverbindung zuerst oral an Ratten verabreicht, worauf nach mehreren Stunden 5 mg/kg Adenosin-5'-diphosphat intravenös verabreicht werden. Nach 15 Sekunden wird eine arterielle Blutprobe entnommen und die Blutplättchenzahl elektronisch unter Verwendung eines Coulter-Zählgeräts bestimmt. Diese Zahl wird dann mit der Blutplättchenzahl einer arteriellen Blutprobe verglichen, die unmittelbar vor der Verabreichung des Adenosin-5'-diphosphats entnommen wurde. Die Verabreichung von Adenosin-5'-diphosphat erzeugt eine ausgeprägte Thrombocytopenie, die nach annähernd 15 Sekunden ihr Maximum erreicht.Verbindungen, die diese durch Adeno sin-5 ' -diphosphat herbeigeführte Thrombocytopenie hemmen, werden als aktiv angesehen.

Bei einem weiteren Standardtest wird 8 Mäusen oral eine Testverbindung verabreicht. Nach 4 Stunden injiziert man 4 der Mäuse intravenös eine Lösung von Kollagen (1 mg/kg) in einem Verdünnungsmittel, während man den restlichen Mäusen lediglich das Verdünnungsmittel injiziert, so dass sie als Vergleichsgruppe dienen. Nach einer Minute werden arterielle Blutproben bei jeder Maus in jeder Gruppe entnommen, worauf die Blutplättchenzahlen nach Standardmethoden bestimmt werden.

Wiederum werden Verbindungen, die diese durch Kollagen herbeigeführte Thrombocytopenie hemmen, als aktiv angesehen.

Die Aktivität einer beliebigen spezifischen Verbindung der Formel I in vivo variiert notwendigerweise je nach ihrer genauen chemischen Struktur, aber im allgemeinen zeigen Verbindungen der Formel I in einem der obigen in vivo-Tests oder beiden bei einer Dosis von 100 mg/kg oder weniger Aktivität, und zwar ohne dass irgendeine offenkundige Toxizität oder irgendwelche nachteilige Wirkungen bei der wirksamen Dosis beobachtet werden. So sei lediglich zur Erläuterung angegeben, dass ein äquimolares Gemisch aus 7- und 8-Cyano-3,4-dihydropyrimido-[1,2-a]-benzimidazol-2(1H)-on bei einer oralen Dosis von 25 bzw. 50 mg/kg bei der durch Adenosin-5'-diphosphat erzeugten und durch Kollagen erzeugten Thrombocytopenie eine signifikante Aktivität zeigte, ohne dass irgendwelche Anzeichen für Toxizität oder nachteilige Wirkungen beobachtet wurden.

Verbindungen, welche die Blutplättchenagglutination in vivo hemmen, wurden bei der Behandlung oder Prophylaxe von Thrombose oder Gefässverschlusserkrankungen verwendet.

Wenn eine Verbindung der Formel I in vivo verwendet wird, wird sie zweckmässig in Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger enthält. Die Erfindung bezieht sich ferner auf derartige Präparate, die z.B. zweckmässig in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form vorliegen, z.B. als Tabletten, Kapseln, wässrige oder ölige Suspensionen. Sie können aber auch in einer Form vorliegen, die sich für die parenterale Verabreichung eignet, z.B. als sterile injizierbare Suspension.

Derartige Präparate können nach herkömmlichen Verfahren unter Verwendung herkömmlicher Exzipientien hergestellt werden. Ein Präparat für die orale Verabreichung sollte vorzugsweise 50 bis 500 mg pro Dosierungseinheit enthalten, während ein Präparat für die parenterale Verabreichung vorzugsweise 0,5 mg/ml bis 20 mg/ml enthalten sollte, wobei sich die verdünnteren Präparate für die Infusion statt für die Injektion eignen.

Präparate, die für die Behandlung oder Prophylaxe von Thrombose oder Gefässverschlusserkrankungen bestimmt sind, können auch ein oder mehrere Mittel enthalten, die eine günstige Wirkung auf die Erkrankung oder damit zusammenhängende Zustände haben, z.B. Ticlopidin, Clofibrat, Sulfinpyrazon, Dipyridamol, Acetylsalicylsäure oder 4-(Aminoacetyl)-phenoxyessigsäuremethylester.

Wenn eine Verbindung der Formel I zur Hemmung der Blutplättchenagglutination bei Menschen und warmblütigen Tieren verwendet wird, kann sie in einer täglichen intravenösen Dosis im Bereich von 0,2 bis 5 mg/kg verabreicht werden. Eine Verbindung der Formel I kann aber auch bei einer täglichen oralen Dosis im Bereich von 5 bis 20 mg/kg verabreicht werden.

Die Dosen können zweckmässiger in unterteilter Form verabreicht werden. Beim Menschen sind diese Dosen einer täglichen Gesamtdosis von 25 bis 350 mg auf intravenösem Wege oder von 0,35 bis 1,4 g auf oralem Wege äquivalent.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, worin (1) alle Verdampfungen durch Rotationsverdampfung unter vermindertem Druck ausgeführt werden, wenn nichts anderes angegeben ist; (2) alle Operationen, wenn nichts anderes angegeben ist, bei Raumtemperatur ausgeführt wurden, d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 18 bis 25 "C; (3) magnetische Kernresonanzspektren, wenn nichts anderes angegeben ist, sich auf Protonen beziehen und bei 100 MHz in Hexadeuterodimethylsulfoxyd (d6-DMSO) als Lösungsmittel unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als innerer Standard ausgeführt wurden; (4) TFA Trifluoressigsäure bedeutet; und (5) Ausbeuten, wenn sie angegeben werden, lediglich zur Erläuterung dienen und nicht als erzielbares Maximum anzusehen sind.

Beispiele I bis 3 15 g Acrylsäuremethylester wurden zu einer Lösung von 27,2 g 2-Amino-5,6-dimethylbenzimidazol in 100 ml Äthanol gegeben. Nach 2-tägigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der kristalline Niederschlag, der sich im Reaktionsgemisch gebildet hatte, durch Filtration abgetrennt, mit Äthanol und dann mit Äther gewaschen und ergab 37,2 g 7,8-Dimethyl-3,4-dihy- dropyrimido-[1,2-a]-benzimidazol-2(1H)-on vom Schmelzpunkt 322 bis 323 "C.

In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung des entsprechenden 2-Aminobenzimidazols der Formel:

und Methylacrylat (MA) wurden die folgenden Verbindungen der Formel:

erhalten: Bei- Ausgangs- Substituenten Produkt in spiel materialien am Ring A VIII (g) MA (g) Smp. ("C) Aus beute (g) 2 0,9 0,5* 6,9-Dimethyl 270-271 0,45 3 1,2 0,4 7,8-Diisopropoxy 263-266 0,6 * Das Reaktionsgemisch wurde in Abwesenheit von Luft 2 Tage lang zum Rückfluss erhitzt, wobei man ein Gemisch aus 10 ml Äthanol und 2 ml Methanol als Lösungsmittel verwendete.

Diejenigen der Ausgangsmaterialien der Formel VIII, die neu sind, wurden folgendermassen hergestellt: (a) 2-Amino-4, 7-dimethylbenzimidazol(für Beispiel 2) 70,0 g eines Gemisches aus p-Xyloldiaminen (erhalten durch katalytische Hydrierung des bei der Nitrierung von p-Xylol gebildeten Gemisches von Dinitro-p-xylolen), das annäherungsweise 60% 3,6-Dimethyl-1,2-diaminobenzol enthielt, wurde durch Zugabe von 270 ml wässriger 2-normaler Salzsäure in das Monohydrochlorid übergeführt, worauf man eindampfte. Ein Gemisch aus 86,2 g des Monohydrochlorides und 120 ml Wasser wurde zum Rückfluss erhitzt, worauf im Laufe von 20 Minuten eine Lösung von 23,1 g Cyanamid in 50 ml Wasser zu dem siedenden Gemisch zugesetzt wurde.

Nach weiterem 1-stündigem Erhitzen zum Rückfluss wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer Lösung von 20,8 g Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser basisch gemacht. Das erhaltene Gemisch wurde dann 18 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt und darauf abgekühlt. Das Ö1, das sich bildete, wurde durch Dekantieren abgetrennt und dann zuerst mit 250 ml Wasser und dann mit dreimal 150 ml Chloroform verrieben. Der zurückbleibende Teer wurde zum Teil in 150 ml Aceton gelöst, worauf die erhaltene Lösung durch fraktionierte Chromatographie über eine Säule mit 1,5 kg Kieselgel gereinigt wurde, wobei man zuerst ein Gemisch aus Methanol und Chloroform im Volumenverhältnis 1:1 und danach Methanol als Eluierungsmittel verwendete.Durch Eindampfen der vereinigten Methanolfraktionen erhielt man 13,9 g 2-Amino-4,7-dimethylbenzimidazol, das durch Umkristallisation aus Äthanol weiter gereinigt wurde, wobei 6,1 g des reinen Materials vom Schmelzpunkt 164 bis 170 "C erhalten wurden.

(b) 2-Ambo-5, 6-diisopropoxybenzimidazol (für Beispiel 3) Eine Lösung von 2,24 g 1,2-Diamino-4,5-düsopropoxyben- zol in 40 ml Methanol wurde zu einem Gemisch aus 1,6 g Cyanogenbromid und 40 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 70 Stunden lang bei 20 bis 25 "C gerührt und dann durch Zugabe eines Überschusses von wässriger Ammonialdösung (Dichte 0,88) basisch gemacht. Das Gemisch wurde darauf durch Filtration getrennt und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit 50 ml Wasser und 50 ml Chloroform gemischt.

Die Chloroformphase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene gummiartige Rückstand wurde durch Chromatographie über eine Säule mit 40 g Kieselgel gereinigt, wobei man ein Gemisch aus Methanol und Chloroform im Volumenverhältnis 1:3 als Eluierungsmittel verwendete und 1,2 g 2-Amino-5,6-diisopropoxybenzimidazol als klebrige Festsubstanz erhielt, die im Infrarotspektrum charakteristische Absorptionsbanden bei v = 3400, 3320, 3080, 1660 und 1565 cm 1 hatte.

Beispiele 4 und 5 Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde, wurden aus 1,0 g Acrylsäuremethylester und 1,75 g 2-Ammo-5-chlor-6-methylbenzimidazol 0,8 g eines Gemisches von 7-Chlor-8-methyl-3,4-dihydropyri- mido-[1,2-a]-benzimidazol-2(1H)-on (Beispiel 4) und 8-Chlor 7-methyl-3,4-dihydropyrimido-[1 ,2-a]-benzimidazol-2(1H)-on (Beispiel 5) im Verhältnis 1:1 erhalten. Das Gemisch hatte einen Schmelzpunkt von über 314 "C.

Dass das Gemisch im Verhältnis 1:1 vorlag, wurde durch das magnetische Protonenresonanzspektrum gezeigt. Die aromatischen Protonen zeigen 4 Signale bei o-Werten (ppm) von 7,72 (Singulett), 7,59 (Singulett) und 7,60 (Singulett), 7,47 (Singulett) in Trifluoressigsäure, bezogen auf Tetramethylsilan als innerer Standard. Der Integralwert war gleich für alle Signale.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Amino-5-chlor-6methylbenzimidazol wurde in einer Weise erhalten, die analog dem Verfahren war, das für die Herstellung des in Beispiel 3 erforderlich 2-Amino-5,6-diisopropoxybenzimidazols diente.

Auf diese Weise wurde es in Form von 1,74 g einer Festsubstanz vom Schmelzpunkt 240 bis 247 "C bei der Umsetzung von 2,43 g Cyanogenbromid mit 2,4 g 4-Chlor-5-methyl-1 ,2-diaminobenzol erhalten.

Beispiele 6 und 7 Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde, wurden aus 0,77 g Acrylsäuremethylester und 1,45 g 2-Amino-5-methylthiobenzimidazol 0,9 g eines Gemisches aus 7-Methylthio-3,4-dihydropyrimido-[1,2- a]-benzimidazol-2(1H)-on (Beispiel 6) und 8-Methylthio-3,4 dihydropyrimido-[1,2-a]-benzimidazol-2(1H)-on (Beispiel 7) im Verhältnis 1:1 erhalten. Das Gemisch hatte einen Schmelzpunkt von 234 bis 238 "C, und sein magnetisches Kernresonanzspektrum (C13, d4-Essigsäure) zeigte 6 Signale für die aromatischen Kohlenstoffatome bei o-Werten (ppm) von 108,9, 107,9, 116,0, 114,6 und 132,3, 130,9, bezogen auf Tetramethylsilan als innerer Standard. Die Integralwerte für alle Signale waren gleich.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Amino-5-methyl- thiobenzimidazol wurde in einer Weise erhalten, die analog dem Verfahren war, das für die Herstellung des für Beispiel 3 erforderlichen 2-Amino-5 ,6-diisopropoxybenzimidazols angewandt wurde. Auf diese Weise wurde es in Form von 1,45 g einer Festsubstanz vom Schmelzpunkt 195 bis 210 "C, die für die weitere Verwendung genügend rein war, durch Umsetzung von 2,06 g Cyanogenbromid mit 2 g 4-Methylthio-l,2-diaminoben zol erhalten.

Beispiele 8 bis 11 14,5 g Acrylsäuremethylester wurden zu 26,6 g 5-Acetyl-2 aminobenzimidazol in 200 ml Äthanol gegeben. Die Lösung wurde 20 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt, worauf man das Reaktionsgemisch abkühlen liess. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und mit Äthanol und Äther gewaschen, wobei 31,7 g einer Festsubstanz erhalten wurden, die aus Dimethylformamid umkristallisiert wurde und 29,5 g eines Gemisches aus 7- und 8-Acetyl-3,4-dihydropyrimido- [1,2-a]-benzimidazol-2(1H)-on im Verhältnis 1:1 (Beispiel 8) vom Schmelzpunkt über 330 C ergab.

Mikroanalyse für C12HllN302: Berechnet: C62,9; H4,8; N18,3%; Gefunden: C62,8; H4,7; N18,4% Das magnetische Kernresonanzspektrum (+TFA) zeigte zwei gleiche Tripletts bei ö = 4,50, 4,55, die dem Proton am Kohlenstoffatom 4 entsprachen.

In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung des entsprechenden 2-Aminobenzimidazols der Formel VIII und von Acrylsäuremethylester, wurden die folgenden Verbindungen der Formel IX erhalten: Bei- Reaktions- Substituenten Aus- Smp. Mikroanalyse spiel dauer am Ring A beute ("C) (Std.) (%) 9 72 (7-PhCO-) 52 305-315 Gef.: C 70,1; (oder) H 4,4; N 14,4%; (8-PhCO-) Ber. für C17Hl3N302: (Fussnote A) C 70,1; H 4,5; N 14,4%.

10 24 (7-CN) 38 > 320 Gef.: C 62,3; (oder) H3,9;N26,4%; (8-CN) Ber. für C11 H8N4O: (Fussnote B) C 62,3; H 3,8; N 26,4%.

11 24 7,8-Methylen- 60 > 330 Gef.: C 57,0; dioxy H3,8; N 18,0%; Ber. für CllH9N303: C57,1;H3,9; N 18,2%.

Fussnote A: Isoliert als Gemisch von 7- und 8-Benzoyl-3,4-dihydropyrimido-[1,2-a]- benzimidazol-2(1H)-on im Verhältnis 1:1; magnetisches Kernresonanzspektrum (o-Werte): 2,90 (Triplett, 2 Protonen am Kohlenstoffatom 3); 4,30 (Triplett, 2 Protonen am Kohlenstoffatom 4); 7,4-7,8 (kompliziert, 8 aromatische Protonen).

Fussnote B: Gemäss magnetischem Kernresonanzspektrum ein Gemisch aus 7- und 8-Cyano-3,4-dihydropyrimido-[1 ,2-a]-benzimid- azol-2(1H)-on im Verhältnis 1:1, weil es zwei gleiche Singuletts bei = 7,89 (ein Proton am Kohlenstoffatom 9, 8-CN-Isomer) und = 7,89 (ein Proton am Kohlenstoffatom 6, 7-CN-Isomer) ergab.

Diejenigen Ausgangsmaterialien der Formel VIII, die neu sind, wurden folgendermassen erhalten: (a) 5-Acetyl-2-aminobenzimidazol (für Beispiel 9) 38,7 g 4-Amino-3-nitroacetophenon in einem Liter Äthylacetat, der 10 mg Hydrochinon enthielt, wurden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über 10%dem Palladium auf Kohle hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das feste Produkt wurde in 100 ml Wasser gerührt, abgetrennt und getrocknet und ergab 28,6 g 3,4-Diaminoacetophenon vom Schmelzpunkt 131 bis 134 "C.

20 g Cyanogenbromid in 400 ml Wasser wurden unter Rühren zu einer Suspension von 25 g 3,4-Diaminoacetophenon in 400 ml Methanol gegeben. Die Lösung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit einem Überschuss an gesättigter Natriumcarbonatlösung basisch gemacht. Die erhaltene Suspension wurde eine Stunde lang gerührt, filtriert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 26,6 g 5-Acetyl-2-aminobenzimidazol vom Schmelzpunkt 228 bis 234 "C erhalten wurden.

(b) 2-Amino-5-cyanobenzimidazol (für Beispiel 11) Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es oben beschrieben wurde, wurden aus 7,8 g 3,4-Diaminobenzonitril und 6,9 g Cyanogenbromid 8,1 g 2-Amino-5-cyanobenzimidazol als Festsubstanz vom Schmelzpunkt 228 bis 233 "C und mit einer befriedigenden Reinheit erhalten.

(c) 2-Amino-5,6-methylendioxybenzimidazol (für Beispiel 12) 3,4 g Cyanogenbromid in 60 ml Wasser wurden zu 3,8 g 3,4-Methylendioxy-o-phenylendiamin in 60 ml Äthanol gegeben, wobei 4,4 g 2- Amino-5,6-methylendioxybenzimidazol vom Schmelzpunkt 230 bis 243 "C erhalten wurden.

Beispiel 12 1,2 g 5-Acetyl-2-amino-1-(2-cyanoäthyl)-benzimidazol wurden in 20 ml Äthanol, die 1,2 g Kaliumhydroxyd enthielten, 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf ein geringes Volumen eingeengt und mit 20 ml Wasser versetzt.

Die Lösung wurde mit Essigsäure bis pH = 5 angesäuert und 16 Stunden lang bei 4 "C gehalten. Die Festsubstanz, die sich bildete, wurde durch Filtration abgetrennt und durch azeotrope Destillation einer Suspension in Toluol getrocknet, wobei 0,85 g 5-Acetyl-2-amino- 1 - (2-carboxyäthyl)- benzimidazol erhalten wurden, die nicht charakterisiert wurden, sondern 5 Minuten lang auf 250 "C erhitzt wurden, wobei sich ein Teer bildete, der mit 3 X 10 ml 3-normaler Salzsäure extrahiert wurde.Die sauren Extrakte wurden durch Zugabe eines Überschusses an gesättigter Natriumcarbonatlösung basisch gemacht, wobei eine braune Festsubstanz entstand, die mit Dimethylformamid, Aceton und dann mit Äther gewaschen wurde und 0,22 g 8-Acetyl 3,4-dihydropynmido-[1 ,2-a]-benzimidazol-2(1H)-on vom Schmelzpunkt über 320 "C ergab.

3 Mikroanalysefür C12HllN302 H2O: Berechnet: C59,4; H5,1; N17,3%; Gefunden: C59,3; H4,7; N 17,0%.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (b-Werte): 2,55 (Singulett, 3 Protonen, COCH3), 3,0 (Triplett, 2 Protonen am Kohlenstoffatom 3), 4,42 (Triplett, 2 Protonen am Kohlenstoffatom 4), 7,64 (Dublett, 1 Proton am Kohlenstofft stoffatom 7) und 8,05 (Singulett, 1 Proton am Kohlenstoffatom 9).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Acetyl-2-amino-l- (2-cyanoäthyl)-benzimidazol wurde folgendermassen erhalten: Eine Suspension von 10,0 g 4-Amino-3-nitroacetophenon in 25 ml Dioxan wurde bei 32 "C unter Rühren mit 0,5 ml einer 45%gen Lösung von Cholinhydrat in Methanol behandelt. Bei 32 "C wurden 3,3 g Acrylnitril in Portionen zugesetzt, worauf die Temperatur auf 50 "C erhöht und 90 Minuten lang auf diesem Wert gehalten wurde. 50 ml Äther wurden zu dem dicken Reaktionsgemisch zugegeben. Die Festsubstanz wurde dann durch Filtration abgetrennt und ergab 11,2 g 4-(2-Cyanoäthylamino)-3-nitroacetophenon vom Schmelzpunkt 138 bis 142 "C.

Eine Lösung von 10,2 g 4-(2-Cyanoäthylarnino)-3-nitro- acetophenon in 200 ml Äthanol wurde über 1 g l0gew.- %igem Palladium auf Kohle hydriert. 50 ml 3-normale Salzsäure wurden zu dem Gemisch gegeben, nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet war. Das Gemisch wurde dann geschüttelt und durch Filtration getrennt. Das Filtrat wurde durch Zugabe eines Überschusses an wässriger Natriumcarbonatlösung basisch gemacht. Die erhaltene ausgefällte Festsubstanz wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen und ergab 6,2 g 4-(2-Cyanoäthylamino)-3-aminoacetophenon vom Schmelzpunkt 170 bis 173 "C. Dieses wurde dann in 200 ml Methanol gelöst und mit 3,5 g Cyanogenbromid behandelt.Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 200 ml Wasser und Natriumcarbonatlösung bis pH = 7 versetzt, wobei 3,6 g 5-Acetyl-2-amino-1-(2-cyano äthyl)-benzimidazol erhalten wurden, dessen Infrarotspektrum Banden bei V 3460,3340, 2260, 1650, 1610 cm- 1 zeigt.

Beispiel l3 1,5 g eines Gemisches aus 7- und 8-Acetyl-3,4-dihydropyr imido-[1,2-a]-benzimidazol-2(1H)-on im Verhältnis 1:1 wurden in 100 ml siedendem Dimethylformamid gelöst, worauf die Lösung mit einer reinen Probe von 8-Acetyl-3,4-dihydropyrimido-[1,2-a]-benzimidazol-2(1H)-on (aus Beispiel 12) angeimpft wurde. Man liess die Lösung sich auf Raumtemperatur abkühlen, worauf zwei verschiedene Kristallformen ausgeschieden wurden, d.h. leichte und schwere Kristalle. Durch Vergleich mit dem authentischen 8-Acetylisomeren mit Hilfe der magnetischen Kernresonanzspektroskopie wurde gezeigt, dass die leichten Kristalle reich an dem 8-Acetylisomeren und die schweren Kristalle reich an dem 7-Acetylisomeren waren.Die beiden Kristallformen wurden getrennt, indem man das Gemisch aufwirbelte und dann die leichten Kristalle mit der Mutterlauge durch Dekantieren entfernte. Auf diese Weise wurden 0,05 g einer Probe (A) erhalten, die 80% 7-Acetylisomer enthielt. Diese Probe (A) wurde dann verwendet, um eine kristallisierende Lösung von 4,0 g einer frischen Probe des Gemisches der 7- und 8-Isomeren im Verhältnis 1:1 in 300 ml siedendem Dimethylformamid anzuimpfen; diese Lösung ergab dann leichte Kristalle (B) und schwere Kristalle (C), die durch Dekantieren getrennt wurden. Die leichten Kristalle (B) wurden darauf mit ihren Mutterlaugen erhitzt; die heisse Lösung wurde mit einer Probe des reinen 8-Acetylisomeren angeimpft, so dass eine weitere Menge an leichten Kristallen (D) und schweren Kristallen (E) erhalten wurde.Die leichten Kristalle (D) wurden dann wieder in ihrer Mutterlauge gelöst; die Lösung wurde wiederum mit reinen 8-Isomeren angeimpft, so dass noch eine weitere Menge an leichten Kristallen (F) und schweren Kristallen (G) erhalten wurde.

Die schweren Kristalle C, E und G wurden vereinigt und zweimal (ohne Animpfen) aus siedendem Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 0,65 g 7-Acetyl-3,4-dihydropyrimido [1,2-a]-benzimidazol-2(1H)-on vom Schmelzpunkt über 320 "C erhalten wurden.

Mikroanalyse für Cl2HllN302: Berechnet: C62,9; H4,8; N18,3%; Gefunden: C62,4; H4,8; N17,9%.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (in Trifluoressigsäurelösung, werte): 2,87 (Singulett, 3 Protonen, COCH3), 3,42 (Triplett, 2 Protonen am Kohlenstoffatom 3), 4,75 (Triplett, 2 Protonen am Kohlenstoffatom 4), 7,84 (Dublett, 1 Proton am Kohlenstoffatom 9), 8,32 (Dublett, 1 Proton am Kohlenstoffatom 8), 8,40 (Singulett, 1 Proton am Kohlenstoffatom 6).

Die Urnkristallisation der leichten Kristalle F aus siedendem Dimethylformamid in ähnlicher Weise ergab eine Probe von 8-Acetyl-3 ,4-dihydropyrimido-[1 ,2-a]-benzimidazol-2(1H)-on mit gleichen physikalischen Eigenschaften, wie sie in Beispiel 12 beschrieben wurden.

Beispiel 14 0,4 g Natriumborhydrid wurden zu 2,3 g eines Gemisches aus 7- und 8-Acetyl-3,4-dihydropyrimido-[1,2-a]-benzimida- zol-2(1H)-on im Verhältnis 1:1 in 10 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang auf 100 C erhitzt und dann eingedampft. Darauf wurden 100 ml Wasser zugesetzt. Die Lösung wurde mit Essigsäure neutralisiert und dann 30 Minuten lang auf 100 "C erhitzt. Die erhaltene Suspension wurde danach auf 5 "C abgekühlt und die Festsubstanz durch Filtration abgetrennt, mit kaltem Wasser, Aceton und dann Äther gewaschen und ergab 1,4 g eines Gemisches aus 7- und 8-(1 Hydroxyäthyl)-3 ,4-dihydropyrimido-[1 ,2-a]-benzimida zol-2(1H)-on im Verhältnis 1:1.Dieses Material wurde durch Auflösen in 100 ml siedendem Methanol und nachfolgendes Einengen auf 30 ml gereinigt, wobei 0,4 g 8-(1-Hydroxyäthyl) 3,4-dihydropyrimido-[1,2-a]-benzimidazol-2(1H)-on vom Schmelzpunkt 270 bis 278 "C erhalten wurden.

Mikroanalyse für C12H13N302: Berechnet: C62,3; H5,6; N18,2%; Gefunden: C62,1; H5,6; N 17,9%.

Das magnetische Kernresonanzspektrum zeigt ein Signal bei 8 = 7,38 (Singulett, 1 Proton am Kohlenstoffatom 9).

Aus den Mutterlaugen der obigen Kristallisation schieden sich langsam 0,74 g eines Gemisches aus 8- und 7-(1-Hydroxy äthyl)3 ,4-dihydropyrimido-[1 ,2-a] -benzimidazol-2( 1H)-on vom Schmelzpunkt 247 bis 252 "C aus. Durch magnetische Kernresonanzspektroskopie wurde gezeigt, dass dieses Gemisch 60 Teile des 8-Isomeren auf 40 Teile des 7-Isomeren enthielt, indem man die Integrale der betreffenden Signale für das Proton am Kohlenstoffatom 4 bei 8 = 4,24 (Triplett) bzw. 4,23 (Triplett) verglich.

Beispiele 15 bis 18 Unter Anwendung eines im allgemeinen ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 8 beschrieben wurde, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I aus dem entsprechenden 2-Aminobenzimidazol und Acrylsäuremethylester in Ausbeuten von 70 bis 90% erhalten: Beispiel 15: Ein Gemisch aus 7- und 8-Butyryl-3,4-dihydropyrimido-[1,2-a]-benzimidazol-2(1H)-on wurde erhalten, indem man 5-Butyryl-2-aminobenzimidazol in Äthanol 72 Stunden lang mit Acrylsäuremethylester zum Rückfluss erhitzte, und war als Festsubstanz vom Schmelzpunkt 287 bis 300 "C (kristallisiert aus Dimethylformamid).

Mikroanalyse für C14H15N302: Berechnet: C65,4; H5,8; N16,3%; Gefunden: C65,0; H5,9; N16,2%.

Das magnetische Kernresonanzspektrum (Trifluoressigsäure) zeigt zwei gleiche Tripletts (2 Protonen am Kohlenstoffatom 4) bei 8 = 4,66 und 4,70.

Beispiel 16: Ein Gemisch aus 7- und 8-(p-Chlorbenzoyl) 3,4-dihydropyrimido-[1 ,2-a]-benzimidazol-2(1H)-on im Verhältnis 1:1 wurde erhalten, indem man 5-(p-Chlorbenzyl)-2aminobenzimidazol mit Acrylsäuremethylester in Methanol 16 Stunden lang zum Rückfluss erhitzte, und zwar als Festsubstanz vom Schmelzpunkt 315 bis 325 "C.

Mikroanalyse für C16H12N3OCl: Berechnet: C62,7; H3,7; N 12,9; Cl 10,9%; Gefunden: C62,2; H3,5; N12,4; Cl10,8%.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (Trifluoressigsäure, 8-Werte): 3,30 (Triplett, 2 Protonen am Kohlenstoffatom 3); 4,60 (Triplett, 2 Protonen am Kohlenstoffatom 4); 7,71 (Singulett, 1 Proton am Kohlenstoffatom 6); 7,86 (Singulett, 1 Proton am Kohlenstoffatom 9).

Beispiel 17: 7,8-Dichlor-3,4-dihydropyrimido-[1,2-a]-benzimidazol-2(1H)-on wurde erhalten, indem man 5,6-Dichlor-2aminobenzimidazol mit Acrylsäuremethylester in Äthanol 72 Stunden lang zum Rückfluss erhitzte, und zwar als Festsubstanz vom Schmelzpunkt über 345 "C.

Mikroanalyse für CIoH7N3oCl2 Berechnet: C46,9; H2,7; N16,4%; Gefunden: C46,9; H2,8; N 16,4%.

Beispiel 18: Ein Gemisch aus 8,9- und 6,7-Dimethyl-3,4 dihydropyrimido-[l ,2-a]-benzimidazol-2(1H)-on im Verhältnis 49:1 wurde erhalten, indem man 4,5-Dimethyl-2-aminobenzimidazol mit Acrylsäuremethylester in Äthanol bei Raumtemperatur behandelte, und zwar als Festsubstanz vom Schmelzpunkt 240 bis 244 "C (umkristallisiert aus Äthanol).

Mikroanalysefür C12Hl3N3O 4 4 H2O: Berechnet: C65,5; H6,2; N19,1%; Gefunden: C65,5; H6,2; N 19,0%.

Das magnetische Kernresonanzspektrum (Trifluoressigsäure) zeigt 2 Tripletts bei 8 = 4,42 (2 Protonen am Kohlenstoffatom 4 des 8,9-Isomeren) und 4,10 (2 Protonen am Kohlenstoffatom 4 des 6,7-Isomeren) im Verhältnis 49:1.

Die erforderlichen 2-Aminobenzimidazol-Ausgangsmaterialien der Formel VIII wurden in ähnlicher Weise erhalten, wie sie in Beispiel 8 für 5-Acetyl-2-aminobenzimidazol-2(1H)-on beschrieben ist, wobei man aber von dem entsprechenden 2-Nitroanilin ausging: Ausgangs- Substituent Aus- Smp. ( C) material am Ring A beute für (%) Beispiel 15 5-Butyryl 59 235-240 16 5-(p-Chlorbenzoyl) 63 235-240 17 5,6-Dichlor 55 259-262 18 4,5-Dimethyl 26 216-220 Beispiel 19 2,37 g 2-Amino-5-benzoylbenzimidazol und 1,1 gMethacrylsäuremethylester wurden in 20 ml Äthanol 72 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Weitere 0,8 g Methacrylsäuremethylester wurden zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch weitere 6 Tage lang erhitzt wurde.Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die Festsubstanz, die sich abschied, durch Filtration isoliert und mit Äthanol und Äther gewaschen, wobei sie 1,4 g eines Gemisches aus 7- und 8-Benzoyl-3,4-dihy dro-3-methylpyrimido-[1,2-a]-benzimidazol-2(1H)-on im Verhältnis 1:1 vom Schmelzpunkt 296 bis 321 "C ergab.

Mikroanalyse für Cl8Hl6N3o2: Berechnet: C70,8; H4,9; N13,8%; Gefunden: C70,4; H4,9; N 13,6%.

Das magnetische Kernresonanzspektrum (Trifluoressigsäure) zeigt 2 Dubletts (1 Proton am Kohlenstoffatom 3) bei 8 = 4,84 und 4,93 mit gleicher Intensität.

Beispiel 20 2,4 g 2-Amino-5-benzoylbenzimidazol und 1,25 g Crotonsäureäthylester wurden in 20 ml Butan-1-ol 4 Tage lang zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen des Gemisches schied sich eine Festsubstanz ab, die aus Methanol umkristallisiert wurde und 0,5 g einer Festsubstanz ergab, die, wie durch magnetische Kernresonanz gezeigt wurde, ein Gemisch aus 7- und 8-Ben zoyl-3,4-dihydro-4-methylpyrimido-[1,2-a]-benzimidazol- 2(1H)-on im Verhältnis 2:1 war. Durch Eindampfen der Mutterlaugen der Kristallisation erhielt man 1,35 g eines Gemisches aus 7- und 8-Benzoyl-3,4-dihydro-4-methylpyrimido-[1,2-a]- benzimidazol-2(1H)-on im Verhältnis 1:1 vom Schmelzpunkt 250 bis 270 "C.

Mikro analyse für C18H 15N302: Berechnet: C70,8; H4,9; N13,8%; Gefunden: C71,0; H5,2; N13,9%.

Das magnetische Kernresonanzspektrum zeigt 2 Dubletts (Methylprotonen am Kohlenstoffatom 4) bei 8 = 1,25 und 1,31 mit gleicher Intensität.

Beispiel 21 Eine Lösung von 6,1 g 3-(2-Amino-5-benzoylbenzimida zol-1-yl)-propionsäure in 30 ml Methanol wurden mit 30 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol behandelt. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur belassen und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung auf pH = 8,5 gebracht und dann mit 3-mal 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 3-(2 Amino-5-benzoylbenzimidazol- 1 -yl)-propionsäuremethylester als Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde in 60 ml Methanol gelöst und die Lösung 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt.Die Festsubstanz, die ausfiel, wurde isoliert und nacheinander mit Methanol, Aceton und dann Äther gewaschen, wobei 3,4 g 8-Benzoyl-3,4-dihydropyrimido-[1,2-a]-benzimidazol-2(1H)- on vom Schmelzpunkt 323 bis 330 "C erhalten wurden.

Mikroanalyse für C17H13N302: Berechnet: C70,1; H4,5; N 14,4%; Gefunden: C69,9; H4,4; N14,0%.

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen erhalten: 10 g 4-Chlor-3-nitrobenzophenon wurden zu einem Gemisch aus 10,1 g 3-Aminopropionsäure (p-Alanin) und 9,6 g Natriumhydrogencarbonat in 100 ml 2-Methoxyäthanol gegeben, das dann 4 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt, in 250 ml Eiswasser gegossen und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH = 3 gebracht. Die erhaltene Festsubstanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet und ergab 12,1 g 3-(4 Benzoyl-2-nitroanilino)-propionsäure vom Schmelzpunkt 170 bis 175 "C.

10 g dieser Säure wurden in 100 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 0,6 g 10gewichtsprozentigem Palladium auf Kohle hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Dann wurden 100 ml Wasser und 3,72 g Cyanogenbromid zugesetzt.

Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch eingedampft. 50 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben.

Die wässrige Phase wurde durch Dekantieren von teerigem Material getrennt und mit konzentriertem wässrigem Ammoniak auf pH=4 eingestellt, wobei 6,1 g 3-(2-Amino-5-benzoyl benzimidazol-1 -yl)-propionsäure vom Schmelzpunkt 325 bis 330 "C erhalten wurden.

Beispiel 22 Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 21 beschrieben wurde, wurde 8-Cyano-3,4-dihydropyrimido-[1,2-a]-benzimidazol-2(1H)-on als Festsubstanz vom Schmelzpunkt über 340 "C in einer im wesentlichen quantitativen Ausbeute erhalten, indem man den Methylester von 3-(5 Cyano-2-aminobenzimidazol-1-yl)-propionsäure, der seinerseits durch Veresterung der Propionsäure mit methanolischem Chlorwasserstoff als Öl von befriedigender Reinheit erhalten wurde, thermisch cyclisierte.

Mikroanalyse für C"H8N4O: Berechnet: C62,3; H3,8; N26,4%; Gefunden: C61,8; H3,7; N26,0%.

Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-(5-Cyano-2-aminobenzimidazol-1-yl)-propionsäure wurde in ähnlicher Weise wie das analoge Ausgangsmaterial in Beispiel 21 aus 3-(4-Cyano-2-nitroanilino)-propionsäure, die ihrerseits als Festsubstanz vom Schmelzpunkt 200 bis 205 "C durch Umsetzung von ss-Alanin mit 4-Chlor-3-nitrobenzonitril erhalten wurde, als Festsubstanz vom Schmelzpunkt über 320 "C in befriedigender Reinheit erhalten.

Beispiel 23 Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde, wurden 3,1 g eines Gemisches aus 7- und 8-Äthylthio-3,4-dihydropyrimido-[1,2-a]-benzimi- d2zol-2(1H)-on im Verhältnis 1:1 vom Schmelzpunkt 185 bis 186 "C aus 2,8 g Acrylsäuremethylester und 6,3 g 2-Amino-5 äthylthiobenzimidazol erhalten. Das magnetische Kernresonanzspektrum zeigte 2 Tripletts (2 Protonen am Kohlenstoffatom 4) bei 8 = 4,22 und 4,23 von gleicher Intensität.

Das erforderliche, als Ausgangsmaterial dienende Benzimidazol wurde folgendermassen erhalten: 2,76 g Natrium wurden zu 75 ml trockenem 2-Methoxy äthanol gegeben, worauf die Lösung auf 0 bis 5 "C abgekühlt wurde. 8,72 g Äthanthiol in 10 ml 2-Methoxyäthanol wurden im Verlauf von 5 Minuten zugegeben, und die anschliessend gebildete Lösung wurde 10 Minuten lang bei 0 bis 5 C gerührt und dann im Verlauf von 10 Minuten in Portionen zu einer Lösung von 21,5 g 5-Chlor-2-nitroacetanilid in 250 ml sieden dem 2-Methoxyäthanol gegeben. Nach 3 Stunden wurde das Gemisch abgekühlt und in 1 Liter Wasser gegossen. Das Ge misch wurde unter Rühren auf 10 "C abgekühlt.Die Festsub stanz, die sich bildete, wurde durch Filtration isoliert, mit Was ser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert und ergab 16,4 g 5-Äthylthio-2-nitroanllin vom Schmelzpunkt 75 bis 76"C.

Eine Lösung von 8,2 g 5-Äthylthio-2-nitroanilin in 100 ml Äthanol wurde über 0,8 g 10gewichtsprozentigem Palladium auf Kohle hydriert. Das Gemisch wurde mit 75 Wasser ver setzt, unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten und dann im Verlauf von 10 Minuten mit 8,7 g Cyanogenbromid versetzt.

Nach dreitägigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Ge misch filtriert und das Filtrat auf ein geringes Volumen eingeengt. 75 ml Wasser wurden zugesetzt, worauf man den pH-Wert mit einer 10%gen (Gewicht/Volumen) Natriumcarbonatlösung auf 8 einstellte. Die Festsubstanz, die ausfiel, wurde durch Fil tration isoliert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und dann mit Aceton verrieben, wobei 6,3 g 2-Amino-5-äthyl- thiobenzimidazol erhalten wurden, das im Infrarotspektrum charakteristische Absorptionsbanden bei,,, = 3440,3360, 1660, 1645 und 1560 cm- 1hat.

Beispiel 24 1,03 g m-Chlorperbenzoesäure wurden bei 0 bis 5 "C zu einer Lösung von 1,23 g eines Gemisches aus 7- und 8-Äthyl thio-3,4-dihydropyrimido- [1,2-a]-benzimidazol-2(1H)-on im Verhältnis 1:1 in 150 ml Methanol gegeben. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch auf ein kleines Volumen eingedampft. Die erhaltene Festsubstanz wurde durch Filtration abgetrennt und mit Methanol und Äther gewaschen, wobei 0,95 g eines Gemi sches von 7- und 8-Äthylsulfinyl-3 ,4-dihydropyrimido-[1 ,2-a] - benzimidazol-2(1H)-on im Verhältnis 1:1 als Hemihydrat vom Schmelzpunkt 226 bis 230 "C erhalten wurden.

Mikroanalysefür C12H13N3SO2 2 H2O Berechnet: C52,9; H5,1; N15,4%; Gefunden: C53,2; H5,0; N 15,4%.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (Trifluoressigsäure, 8-Werte): 1,38 (Triplett, 3 Protonen, CH3); 3,38 (kompliziert, 4 Protonen, nämlich 2 Protonen am Kohlenstoffatom 3 und CH2SO); 4,71 [Triplett, 2 Protonen am Kohlenstoffatom 4 (7-Isomer); 4,80 [Triplett, 2 Protonen am Kohlenstoffatom 4 (8-Isomer)]; 7,90 [kompliziert, 2 aromatische Protonen); 8,3 (Singulett, 1 aromatisches Proton).

Beispiel 25 2,6 g 2-Amino-6,8-dimethylbenzimidazol und 1,5 g Acryl säuremethylester wurden in 25 ml Äthanol 5 Tage lang bei 25 OC gerührt. Die Festsubstanz, die sich bildete, wurde durch Filtration isoliert und mit Äthanol, Aceton und Äther gewa schen, wobei 2,1 g eines Gemisches aus 7,9- und 6,8-Dimethyl 3,4-dihyd}opyrimido-[1,2-a] -benzimidazol-2(1H) -on im Verhältnis 9:1 vom Schmelzpunkt 326 bis 332 "C erhalten wurden.

Mikroanalyse für C12H13N3O: Berechnet: C67,0; H6,0; N 19,5%; Gefunden: C66,7; H6,1; N19,5%.

Das magnetische Kernresonanzspektrum zeigt 2 Tripletts (2 Protonen am Kohlenstoffatom 4) bei 8 = 4,01 (7,9-Isomer) und 4,32 (6,8-Isomer) im Verhältnis 9:1.

Beispiel 26 6,1 g Acrylsäuremethylester wurden zu einer Lösung von 12,2 g 2-Amino-5,6-dimethoxybenzimidazol in 70 ml Methanol gegeben, worauf das Gemisch 90 Stunden lang gerührt wurde.

Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und mit Äthanol und dann mit Äther gewaschen, wobei 10,3 g 7 ,8-Dimethoxy-3 ,4-dihydropyrimido-[1 ,2-a]-benzimidazol- 2(1H)-on vom Schmelzpunkt 264 bis 265 "C erhalten wurden.

Mikroanalyse für C12H13N303: Berechnet: C58,3; H5,3; N 17,0%; Gefunden: C 58,0; H 5,2; N 16,8 %.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (o = Werte: 2,82 (Triplett, 2 Protonen am Kohlenstoffatom 3); 3,72 (Singulett, 3 Protonen, CH3]; 3,76 (Singulett, 3 Protonen, CH3O); 4,15 (Triplett, 2 Protonen am Kohlenstoffatom 4); 7,0 (Singulett, 1 Proton am Kohlenstoffatom 6); 7,04 (Singulett, 1 Proton am Kohlenstoffatom 9).

Beispiel 27 9,3 g 2-Amino-6,8-dimethylbenzimidazol und 5,3 g Acrylsäuremethylester wurden zusammen in 70 ml Methanol 4 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Der kristalline Niederschlag, der sich bildete, wurde aus der heissen Lösung abfiltriert und mit Methanol gewaschen und ergab 2,4 g eines Gemisches von 7,9- und 6,8-Dimethyl-3 ,4-dihydro-[1 ,2-a]-benzimidazol- 2(1H)-on vom Schmelzpunkt 325 bis 327 "C. Wie anhand des magnetischen Kernresonanzspektrums durch Vergleich der Tripletts für die 2 Protonen am Kohlenstoffatom 4 bei 8 = 4,01 (7,9-Isomer) und 4,32 (6,8-Isomer) gezeigt wurde, enthielt dieses Gemisch 98% des 7,9-Isomeren.

Beispiel 28 Ein Gemisch aus 196 Gewichtsteilen mikrokristalliner Cellulose und 200 Gewichtsteilen feinverteiltem 8-Acetyl-3,4-di hydropyrimido-[1,2-aj-benzimidazol-2(1H)-on wurde durch ein Sieb mit 0,500 mm Maschenweite gesiebt. 4 Gewichtsteile Magnesiumstearat (Teilchengrösse 0,251 mm) wurden zugesetzt. Nach gründlichem Mischen wurde das Gemisch zu Tabletten verpresst, die 400 mg wogen und 200 mg Wirkstoff enthielten und die zu therapeutischen Zwecken an Menschen verarbreicht werden können.

In ähnlicher Weise können Tabletten erhalten werden, die 150, 100 oder 50 mg Wirkstoff enthalten.

Der obige Wirkstoff kann durch eine beliebige Verbindung der Formel I, die in einem der Beispiele 1 bis 11 oder 13 bis 27 beschrieben wurde, ersetzt werden.

Claims (11)

1. PATENTANSPRÜCHE 1. Pyrimido-[1s2-a]-benzimidazolderivate der Formel:

   worin R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, eines oder zwei von A6, A7, A8 und A9, die gleich oder verschieden sind, Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-Hydroxyalkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthioreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen oder Benzoylreste bedeuten, während die übrigen von A6, A7, A5 und A9 Wasserstoff bedeuten, oder ein benachbartes Paar von A6, A7, A8 und A9 zusammen einen zweiwertigen Alkylendioxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden und das andere Paar von A6, A7, A8 und A9 Wasserstoff bedeutet, wobei, falls nur eines der Symbole A6, A7, A8 und A9 ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mindestens eines der übrigen von A6, A7, A8 und A9 von Wasserstoff verschieden ist.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten, eines oder zwei von A6, A7, A8 und A9, die gleich oder verschieden sind, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Äthyl, Propyl, Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyäthyl, 1-Hydroxypropyl, 1-Hydroxybutyl, Methylthio, Äthylthio, Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Cyano oder Benzoylreste bedeuten, während die übrigen von A6, A7, A8 und A9 Wasserstoff bedeuten, oder ein benachbartes Paar von A6, A7, As und A9 zusammen Methylendioxy oder Isopropylidendioxy bedeuten und das andere Paar von A6, A7, A8 und A9 Wasserstoff bedeutet.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zwei von A6, A7, A8, A9 6,7-, 7,8-, 8,9oder 6,9 Dimethyl, 7,8-Dichlor, 7-Chlor-8-methyl, 7-Methyl-8-chlor, 7,8-Dirnethoxy, 7,8-Diisopropoxy oder 7,8-Methylendioxy bedeuten, während die übrigen von A6, A7, A8 und A9 Wasserstoff bedeuten, oder eines von A6, A7, A8 und A9 7- oder 8-Acetyl, -Butyryl, -Benzoyl, -Methylthio, -Äthylthio, -Äthylsulfinyl, -Cyano oder -1-Hydroxyäthyl bedeutet und die übrigen von A6, A7, A5 und A9 Wasserstoff bedeuten.
4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Methylreste bedeuten, mindestens zwei von A6, A7, A8 und A9 Wasserstoff bedeuten und die übrigen von A6, A7, A8 und A9 beliebige der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff haben.
5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Methylreste bedeuten, A7 und eines von A6, A8 und A9 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff haben und die übrigen von A6, A8 und A9 Wasserstoff bedeuten.
6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Methylreste bedeuten, A8 und eines von A6, A7 und A9 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff haben und die übrigen von A6, A7 und A9 Wasserstoff bedeuten.
7. 7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Methylreste bedeuten, A7 und/oder A5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff haben und die übrigen von A6, A7, A8 und A9 Wasserstoff bedeuten.
8. 8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass A7 oder A8 Cyano, Acetyl, 1-Hydroxyäthyl oder Benzoyl bedeutet.
9. 9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass A7 und A8 zusammen Methylendioxy bedeuten oder Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxyreste bedeuten.
10. 10. Als Verbindung nach Anspruch 1 das 7-Acetyl-, 8-Acetyl-, 7-Benzoyl-, 8-Benzoyl-, 7-Cyano-, 8-Cyano-, 7,8-Diisopropoxy- und 7,8-Methylendioxy-3 ,4-dihydropyrimido-[1 ,2-a]- benzimidazol-2(1H)-on sowie 7-Benzoyl- und 8-Benzoyl-4 methyl3 ,4-dihydropyrimido-[1 ,2-a]-benzimidazol-2( 1H)-on.
11. 11. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger enthält.

    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Pyrimido[1,2-a]benzimidazolderivate, welche die Blutplättchenagglutination hemmen.

    Verschiedene 3,4-Tetrahydropyrinudo[1 ,2-a]-benzimida- zolderivate sind als diuretisch wirksame Verbindungen beschrieben worden (US-Patent Nr. 4 167 569). Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass gewisse, den oben erwähnten strukturell verwandte 3,4-Tetrahydropyrimido[1,2-a]benzi midazolderivate die Agglutination der Blutplättchen zu hemmen vermögen, ohne jedoch nenneswerte diuretische Eigenschaften aufzuweisen.

    Die erfindungsgemässen Pyrimido[ 1 ,2-a]benzimidazolderi- vate entsprechen der Formel:

    worin R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, eines oder zwei von A6, A7, A8 und A9, die gleich oder verschieden sind, Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-Hydroxyalkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthioreste mit 1 bis 6 Kohlenstoff

    **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.