Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- .nia pochodnych pirymido[l,2-a]benzimidazolu, które przeciwdzialaja agregacji plytek krwi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym jeden lub dwa symbole sposród A6, A7, A8 i A9 sa takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom chlo¬ rowca, rodnik Ci-4-alkilowy, Ci-4 alkoksy, Ci-4- -alkilotio, lub grupe cyjanowa, a pozostale z wy¬ mienionych symboli A6, A7, A8 i A9 oznaczaja atomy wodoru, albo jeden z symboli A6, A7, A8 i A9 oznacza rodnik C2-4-alkanoilowy, benzoilowy lub l-(hydroksy)-Ci-4-alkilowy, a pozostale z wy¬ mienionych symboli A8, A7, A8 i A9 oznaczaja atomy wodoru, albo sasiadujaca para symboli sposród A6, A7, A8 i A9 tworzy razem dwurodnik Ci-4-alkileinodwuoksy, a pozostala para symboli A8, A7, A8 i A9 oznacza atomy wodoru, pod wa¬ runkiem, ze gdy tylko jeden z symboli A8, A7, A8 i A9 oznacza atom chlorowca albo rodnik Ci-4-alki- lowy ,lub Ci-4-alkoksy, wówczas co najmniej jeden z pozostalych symboli A8, A7, A8 i A9 ma znaczenie inne niz atom doworu.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o wyzej zdefiniowanym wzorze 1, polega na tym, ze cyklizuje sie pochodna 2-aminobenzimida- zolu o wzorze 2, w którym Q oznacza grupe hy- droksy lub Ci-4-alkoksy, a pozostale symbole A«—A§ maja wyzej podane znaczenia.Zwiazki o wzorze 1 stanowia pochodne 3,4-dihy- dropirymido(l,2-a)benzimidazol-2(lH)-onu, w któ¬ rych poszczególne czlony ukladu pierscieniowego numerowane sa jak przedstawiono we wzorze 3. 5 Nalezy zauwazyc, ze zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w róznych postaciach tautometrycz- nych, z których jedna przedstawia wzór 3. Zatem podane tu wzory strukturalne oraz nazwy chemicz¬ ne odnosza sie do postaci tautomerycznej najbar- 10 dziej prawdopodobnej i dominujacej, lecz wyna¬ lazek swym zakresem obejmuje wytwarzanie wyzej zdefiniowanych zwiazków w dowolnej postaci tautomerycznej lub mieszaniny tych postaci.Poza tym w zaleznosci od rodzaju podstawni¬ ków A8, A7, A8 i A9, zwiazek o wzorze 1 moze po¬ siadac jeden lub wiecej asymetrycznych atomów wegla, a co za tym idzie moze byc wyodrebniony w postaci racemicznej lub optycznie czynnej. Wy¬ nalazek obejmuje wiec wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 w dowolnej postaci racemicznej lub optycznie czynnej, jesli wykazuja one uzyteczne wlasnosci wspomniane na wstepie. Wiadomo przy tym dobrze, jak uzyskuje sie optycznie czynne po¬ stacie zwiazków (np. przez rozdzielenie racematu, lub wychodzac do syntezy z substratów optycznie czynnych) oraz jak oznacza sie ich wlasnosci bio¬ logiczne. Badania takie przytoczono dalej.Przykladowo A6, A7, A9 i A9 moga miec naste¬ pujace konkretne znaczenia: jako atom chlorow- 30 ca — fluor, chlor lub brom, jako rodnik Ci-4-al-ki- 15 20 loe w3 Iowy — metyl, etyl lub propyl, jako rodnik C1-4- -alkoksy — metoksy, etoksy lub izopropoksy, jako rodnik C2_4-alkanoilowy — acetyl, propiónyl lub butyryl, jako rodnik 1-hydroksy-Ci-i-alkilowy — hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl, 1-hydroksypropyl lub 1-hydroksybutyl, jako rodnik Ct-4-alkilotio- -metylotio lub etylotio.Gdy para symboli sposród A6, A7, A8 i A9 tworzy dwurodnik Ci-s-alkilenodwuoksy, korzystnie jest to np. rodnik metylenodwuoksy, lub izopropylide- nodwuoksy.Z korzystnych zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku wymienia sie dwie grupy, to jest zwiazki o wzorze 1, w którym — I) A7 lub A8 oznacza grupe cyjanowa, acetylowa, 1-(hydro¬ ksy)-etylowa lub banzoilowa, albo II) A7 i As razem tworza dwurodnik metylenodwuoksy lub oba oznaczaja rodniki metoksy, etoksy lub izopro¬ poksy, przy czym w obrebie obu grup pozostale z symboli A6, A7, A8 i A9 oznaczaja atomy wodoru.Z konkretnych zwiazków o wzorze 1, które uwaza sie za korzystne, wymienia sie zwlaszcza 7- i 8-acetylo-, 7- i 8-benzoilo-, 7 i 8- cyjano-, 7,8-dwuizopropoksy- i 7,8-metylenodwuoksy-3,4- -dihydropirymido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on. Spo¬ sród nich szczególnie korzystny jest 8-cyjano-3,4- . dihydropirymido [1,2-a]benzimidazol-2(lH)-on.W sposobie wedlug wynalazku cyklizacje ko¬ rzystnie prowadzi sie przez ogrzewanie zwiazku o wzorze 2 w temperaturze w zakresie np. 50— 250°C. Mozna takze stosowac rozpuszczalnik lub rozcienczalnik, np. etanol, dwumetyloformamid lub eter dwufenylowy.Gdy stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w którym Q oznacza grupe Ci-4-alkoksy, wówczas powyzsza reakcje mozna równiez dogodnie prowa¬ dzic w obecnosci zasady, np. etanolanu lub meta- nolanu sodu, korzystnie w obojetnym rozpuszczal¬ niku lub rozcienczalniku, np. w etanolu lub metalu, w temperaturze w zakresie np. 50—250°C.Gdy stosuje sie substrat ó wzorze 2, w którym Q oznacza grupe hydroksy, wówczas cyklizacje mozna takze prowadzic w obecnosci srodka odwadniaja¬ cego, którym moze byc mocny kwas, np. kwas polifosforowy, lub w obecnosci karbodwuimidu, np. w obecnosci dwucyklo-heksylokarbodwuimidu, korzystnie równiez w obecnosci obojetnego roz¬ puszczalnika lub rozcienczalnika, np. w przypadku karbodwuimidu w obecnosci chloroformu, i w tem¬ peraturze w zakresie np. 15—100°C.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymac w typowy sposób, np. jak to opisano w przytoczo¬ nych dalej przykladach i jak to przedstawia sche¬ mat na zalaczonym rysunku, wychodzac z odpo¬ wiednio podstawionej o-nitroaniliny.W poszczególnych przejsciach od (a) do (d) przedstawionych na tym schemacie stosuje sie od¬ powiednio: a) zasade, np. wodorotlenek amonu, b) wqdór w obecnosci palladu na weglu drzewnym, c) CN.Br a nastepnie mocna zasade np. NaOH, d) roztwór wodny mocnej zasady, np. NaOH."Inny dogodny sposób polega na poddaniu reakcji odpowiednio podstawionego o-nitro-chloro- lub kpomo-benzenu z kwasem 3-aminopropionowym o « T98 4 wzorze NH2CH2CH2.CO.Q? w którym Q ma wyzej podane znaczenia, dogodnie w temperaturze w za¬ kresie 50—150°C i korzystnie w rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, np. 2-metoksyetanolu, oraz w 5 obecnosci srodka wiazacego kwas, np. w obecnosci wodoroweglanu sodu. Otrzymuje sie zwiazek po¬ sredni o wzorze 2a, który mozna stosowac dalej wedlug wspomnianego schematu.W sposobie wedlug wynalazku zwiazki wyjsciowe 10 o wzorze 2 mozna dogodnie wytworzyc i stosowac in situ, bez wyodrebniania i oczyszczania.Korzyscia sposobu jest fakt, ze nie otrzymuje sie mieszaniny izomerów w przypadku uzycia zwiazku o wzorze 2, w którym pierscien benzenowy 15 jest podstawiony niesymetrycznie.Pochodne pirymido(l,2-a)benzimidazolu o wzo¬ rze 1 wykazuja wlasciwosc hamowania agregacji plytek krwi. Wlasciwosc te mozna potwierdzic w typowym badaniu in vitro dodajac badany zwia- 20 zek do próbki ludzkiej plazmy, bogatej w plytki i potraktowanej cytrynianem i oznaczajac wplyw badanego zwiazku na opóznianie lub zmniejszanie agregacji plytek spowodowanej dodatkiem kola¬ genu lub 5'-dwufosfora[nu adenozyny. W badaniu 25 tym zwiazki o wzorze 1 wyraznie hamuja agre¬ gacje plytek w stezeniu 10-4 mola lub mniejszym.Przykladowo, mieszanina równomolowych ilosci 7- i 8-acetylo-3,4-dihydropirymido(1,2-a)benzimida- zol-2(lH)-onu wykazuje wyraznie przeciwdzialanie 30 w stezeniu 10-6 mola.Plytki krwi po kilkugodzinnym przechowywaniu wprowadzone do organizmu zwierzecego lub ludz¬ kiego traca w wiekszosci dzialanie hemostatyczne.Zatem zwiazki, które przeciwdzialaja agregacji 35 plytek in vitro sa uzyteczne do stabilizowania pre-. paratów plytek krwi, a przez to zachowania ich wlasnosci hemostatycznych in vivo.Zwiazki te mozna np. dodawac do pelnej krwi w celu przedluzenia okresu jej magazynowania w ^ bankach krwi, do pelnej krwi przeznaczonej do obiegu przez izolowane organy przed ich prze¬ szczepianiem lub przez sztuczne pluca, a takze do zawiesin plytek krwi przeznaczonych do stoso¬ wania w leczeniu trombocytopenii wrodzonej lub 45 spowodowanej narkotykami.Zdolnosc przeciwdzialania agregacji plytek krwi mozna u zwiazków o wzorze 1 wykazac takze in vivo w typowym badaniu na szczurach lub my¬ szach, u których sztucznie wywolano trombocyto- 50 penie. Tak na przyklad, najpierw zwierzeciu podaje sie doustnie badany zwiazek, a nastepnie po kilku godzinach dozylnie dawke 5 mg/kg 5'-dwufosforanu adenozyny (ADP). Po 15 sekundach pobiera sie próbke krwi tetniczej, w której oznacza sie elek- 55 tronicznie liczbe plytek, stosujac do tego celu licznik Coultera. Wynik ten porównuje sie z od¬ powiednim wynikiem otrzymanym z próbki krwi tetniczej pobranej przed podaniem ADP. Podanie zwierzeciu ADP wywoluje wyrazna trombocyto- M penie, która osiaga maksimum po okolo 15 sekun¬ dach. Zwiazki, które hamuja tronbocytopenie wy¬ wolana podaniem ADP, uwaza sie za substancje aktywne.Inne typowe badanie przeprowadzono na 8 my- 65 szach, którym badany zwiazek podawano doustnie,mw Po 4 godzinach czterem z nich wstrzyknieto dozyl5- nie po 1 mg/kg kolagenu w rozcienczalniku, pozo¬ stalym czterem osobnikom wstrzyknieto sam roz¬ cienczalnik, zeby miec porównanie. Po 1 minucie od kazdej myszy z obu grup pobrano próbki krwi tetniczej i policzono w nich plytki. Zwiazki, które hamowaly trombocytopenie wywolana kolagenem, uznano za aktywne.Aktywnosc in vivo poszczególnych zwiazków o wzorze 1 zalezy od ich okreslonej budowy che¬ micznej, lecz na ogól zwiazki te w jednym lub obu badaniach in vivo wykazywaly aktywnosc przy dawce 100 mg/kg lub mniejszej. Nie stwierdzono przy tym jawnej toksycznosci lub niepozadanych afektów ubocznych dla dawek aktywnych bada¬ nych zwiazków. Zatem przykladowo mozna podac, ze równomolowa mieszanina 7- i 8-cyjanp-3,4- -dihydTopirymido(l,2-a)benzimidazol-2(lH)-onu wy¬ kazuje wyrazna aktywnosc przy doustnej dawce 25 \ 50 mg/kg w odniesieniu do trombocytopenii wywolanej podaniem odpowiednio ADP i kolagenu, bez jawnych 02viak toksycznosci czy dzialania ubocznego.Zwiazki hamujace agregacje plytek krwi in vivo sa stosowane do leczenia profilaktycznego trom- bozy lub chorób naczyniowych.Zwiazek o wzorze 1 przeznaczony do stosowania in vivo dogodnie podaje sie w postaci srodka far¬ maceutycznego, w sklad którego wchodzi substan¬ cja czynna o wzorze 1 i dopuszczalny farmace¬ utycznie rozcienczalnik lub nosnik. Srodki farma¬ ceutyczne wytwarza sie konwencjonalnymi meto¬ dami przy uzyciu odpowiednich zarobek.Zwiazek o wzorze 1 stosowany do przeciwdzia¬ lania agregacji plytek krwi u zwierzat cieplokrwi- stych mozna podawac w dobowych dawkach do¬ zylnych w zakresie 0,2—5 mg/kg. W dawkach do¬ ustnych moze byc podawany od 5 do 20 mg/kg na dobe. Dawki te moga byc dzielone na mniejsze.Dla ludzi dawki te odpowiednio wynosza (dobowe) od 25 do 350 mg/kg dozylnie i od 0,35 do 1,4 g doustnie.Wynalazek ilustruja podane nizej przyklady, w których, jesli nie zaznaczono inaczej, a) odparowanie prowadzono pod zmniejszonym cisnieniem w kolbie obrotowej, b) wszystkie czynnosci, wykonywano w tempera¬ turze pokojowej, w zakresie 18—25°C, c) widma spektroskopowe (NMR) .dotycza proto¬ nów; uzyskano je stosujac czestotliwosc 100 MHz, szesciodeutero-dwu-metylosulfo-tlenek (ds-UMSO) jako rozpuszczalnik i czterometylosilan (TMS) jako wzorzec wewnetrzny, d) wydajnosci maja znaczenie czysto ilustracyjne i nie powinny byc traktowane jako wydajnosci maksymalne mozliwe do osiagniecia.Wystepujace skróty maja nastepujace znaczenia: TFA — kwas trójfluorooctowy MA —akrylan metylu TMS — czterometylosilan Ph — fenyl s — singlet d — dublet t — tryplet m — multiplet Przyklad I. Mieszanine 1,2 g o-acetylo-2- -amino-l-(2-cyjanoetylo)benzimidazolu i 20 ml eta¬ nolu zawierajacego 1,2 g wodorotlenku potasu ogrzewano przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna. s Mieszanine zatezono do niewielkiej objetosci, do¬ dano 20 ml wody i roztwór zakwaszono kwasem octowym do pH. Roztwór odstawiono na 16 godzin w temperaturze 4°C. Wytracony osad odsaczono i wysuszono przez destylacje azeotropowa zawiesi¬ lo ny w toluenie, otrzymujac 0,85 g 5-acetylo-2-amino- -l-(2-karboksyetylo(benzimidazolu). Zwiazek ten bez identyfikacji ogrzewano przez 5 minut w 250°C, w wyniku czego wytworzyla sie smola.Produkt ekstrahowano 3n kwasem solnym w ilosci 15 3X10 ml, kwasne ekstrakty zalkalizowano nadmia¬ rem nasyconego roztworu weglanu sodu i otrzy¬ mano brazowy osad. Po przemyciu osadu dwume- tyloformamidem, acetonem i na koniec eterem, otrzymano 0,22 g 8-acetylo-3,4-dihydropirymido- 20 (l,2-a)benzimidazol-2(lH)-onu o temperaturze top¬ nienia powyzej 320°C.Mikroanaliza zwiazku C12H11N3O2. 3/4 H2O wyka¬ zala: wartosci obliczone C-59,4, H-5,1, N-17,3%; znalezione C-59,3, H-4,7, N-17,0%. Wyniki NMR: 25 d 2,55 (3 protony COCHa), 3,0 (t, 2 protony, C3-H2), 4,42 (t, 2 protony C4-H2), 7,64 7,95 (m, 1 proton, C7-H) i 8,05 (s, 1 proton Cs-H).Uzyty jako zwiazek wyjsciowy 5-acetylo-2- -amino-l-(2-cyjanoetylo)benzimidazol wytworzono 30 nastepujaco: Zawiesine 10,0 g 4-amino-3-ntroaceto-fenonu w 25 ml dioksanu zadano, podczas mieszania w 32°C, 0,5 ml 45% roztworu wodzianu choliny w meta¬ nolu. Do mieszaniny dodano porcjami (w 32DC) 35 3,3 g akrylonitrylu, temperature mieszaniny pod¬ niesiono do 50°C i utrzymywano ja przez 90 minut.Gesta mieszanine reakcyjna rozcienczono 50 ml eteru i odsaczono wytworzony osad. Otrzymano 11,2 g 4-(2-cyjanoetyloamino)-3-nitroacerofenonu 40 o temperaturze topnienia 138—142°C.Roztwór 10,2 g otrzymanego zwiazku w 200 ml etanolu uwodorniono przy uzyciu 1 g 10% wag. palladu na weglu drzewnym. Gdy ustalo pobiera¬ nie wodoru, mieszanine wytrzasano z 50 ml 3n 45 kwasu solnego i odsaczono. Przesacz zalkalizowano nadmiarem wodnego roztworu weglanu sodu i od¬ saczono powstaly osad. Osad ten przemyto woda i potem acetonem, otrzymujac 6,2 g 4-(2-cyjano- etyloamino)-3-amino-acetowenonu o temp. topn, 50 170—3°C. Produkt rozpuszczono w 200 ml etanolu, zadano 3,5 bromku cyjanu., mieszano przez aio,c w temperaturze pokojowej, po czym dodano 200 ml wody i roztwór weglanu sodu do zobojetnienia.Otrzymano 3*6 g 5-acetylo-2-amino-l-(2-cyjano- etylo)benzimidazolu, którego widmo w podczerwie¬ ni wykazalo pasma przy v 3460, 3440, 2260, 1650 i 1610 cm-1.Przyklad II. Roztwór 6,1 g kwasu 3-(2- -amino-5-benzoilobenzimidazol-lilo)propionowego w 30 ml metanolu zadano 30 ml nasyconego roztworu kwasu solnego w metanolu. Mieszanine odstawiono na 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowano. Pozostalosc rozpuszczono w wodzie, 01 roztwór doprowadzono do pH 8,5 za pomoca wodiT TMYN 8 nego roztworu wodoroweglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu w ilosci 3X50 ml. Z ekstraktów, po wysuszeniu (MgSOO i odparowaniu,otrzymano 3- (2-amiix-5-benzoilobenzimidazol-l-ilo) propionian metylu w postaci oleju, l^tóry rozpuszczono w 60 ml metanolu. Roztwór ten przez 5 godzin ogrzewano pod chlodnica zwrotna, po czym odsaczono wytra¬ cony osad, który przemyto kolejno metanolem, acetonem i eterem. Otrzymano 3,4 g 8-benzoilo- -3,4-dihydropirymido(l,2-a)-benzimidazol-2 (IH)-onu o temp. topn. 323-330°C. Mikroanaliza zwiazku C]7HiaN302 wykazala: obliczone C-70,1, H-4,5, N-14,4%, znalezione C-69,9, H-4,4, N-14,0%.Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco: Do mieszaniny 10,1 g kwasu 3-aminopropiono- wego (/^-alanina) i 9,6 g kwasnego weglanu sodu w 100 ml 2-metolcsyetanolu dodano 10 g 4-chloro- -3-onitrobenzofenonu. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny i po oziebieniu wlano do 250 ml wody z lodem. Mieszanine za¬ kwaszono stezonym kwasem solnym do pH 3 i od¬ saczono wytracony osad. Po przemyciu osadu woda i wysuszeniu w powietrzu otrzymano 12,1 g kwasu 3-(4-benzoilo-2-nitroanilino) propionowego o temp. topn. 170—5°C. 10 g otrzymanego kwasu rozpuszczono w 100 ml etanolu i roztwór uwodorniono przy uzyciu 0,6 g 10% wag. palladu na weglu. Gdy ustalo pobieranie wodoru, do roztworu dodano 100 ml wody i 3,72 g bromku cyjanu i mieszanine odstawiono na 16 go¬ dzin w temepraturze pokojowej. Nastepnie miesza¬ lo 20 30 nine odparowano, do pozostalosci dodano 50 ml wody i zdekantowano faze wodna znad produktu przypominajacego smole. Odczyn fazy wodnej do¬ prowadzono do pH 4 za pomoca stezonego roztworu amoniaku i otrzymano 0,1 g kwasu 2-(2-amino-5- -benzoilobenzimidazol-l-ilo)propionowego w postaci stalej o temp. topn. 325—330°C.Przyklad III. Postepujac jak opisano w przy¬ kladzie II, otrzymano z wydajnoscia w zasadzie ilosciowa 8-cyjano-3,4-dihydropirymido(l,2-a)benzi- midazol-2(lH)-on w postaci stalej o temp. topn. 340°C (mikroanaliza zwiazku C11H8N4O wykazala wyliczone C-62,3, H-3,8, N-26,4%, znalezione C-61,8, H-3,7, N-26,0%), przez termiczna cyklizacje estru metylowego kwasu 3-(5-cyjano-2-aminobenzimida- zol-l-ilo)propionowego. Ten ostatni otrzymano o zadowalajacej czystosci w postaci oleju przez estry- fikacje kwasu propionowego metanolem w obec¬ nosci chlorowodoru.! Wyjsciowy kwas 3-(5-cyjano-2-aminobenzimida- zol-l-ilo)propionówy otrzymano podobnie jak wyj¬ sciowy zwiazek w przykladzie II, temp. topn. 320°C, w postaci stalej, o zadowalajacej czystosci, z kwasu 3-(4-cyjano-2-nitroanilino)propionowego.Ten ostatni z kolei otrzymano jako cialo stale o temp. topn. 200—205°C przez reakcje ^-alaniny z 4-chloro-3-nitrobenzonitrylem.Przyklady IV—X. Poddajac cyklizacji odpowied¬ nie estry metylowe o wzorze 4 i postepujac jak opisano w przykladzie II, otrzymano ponizsze zwiazki o wzorze 1 z wydajnoscia 60—85%.Tabela Przyklad IV V VI vn VIII IX X A« H CHs H H H H H A' CH3 H 1-C3H70 -OCH20 H CI CH?0 A8 CH3 H i-C3HTO CHOH.CH3 Cl CHsO A* H CH3 H H H H H Tempera¬ tura (°C) 322—333 270—271 263—266 330 270—278 345 264—265 Mikroanaliza (%) znaleziono C,66.9; H, 6,1; N,20,0 C,67.0; H, 6,1; N, 19.3 C,63.3; H, 7.0; N,13.5 C,57.0; H, 3.8; N,18.0 C,62.1; H, 5.6; N,17.9 C,46,9; H, 2.8; N,16.4 C,58.0; H, 5.2; N,16.8 obliczono C12H13N3O: C,67,0; H 6,0; N,19,5 C12H13N3O: C,67,0; H 6,0; N,19,5 C16H21N3O3: C,63.4; H, 6.9; N,13.9 C11H9N3O3: C,57.1; H, 3.9; N,18.2 C12H13N3O2 C,62.3; H, 5.6; N,18.2 C10H7N3O CI2 C,46.9,H, 2.7; N,16.4 C12H13N3O3: C,58.3; H, 5.3; N,17.0 I9 106 798 10 Wyjsciowe estry otrzymuje sie w konwencjo¬ nalny sposób, analogiczny do opisanego w przy¬ kladach I—III.Przyklad ^XI. Roztwór 0,5 g kwasu 3-(5-cyja- no-2-aminobenzimidazol-l-ilo)propionowego w 5 ml dwumetyloformamidu ogrzewano w 915—100°C przez 2 dni, w ciagu których powoli wytracal siQ osad. Mieszanine schlodzono do 20—25°C i odsa¬ czono osad, który przemyto zimnym DMF (5 ml) i wysuszono. Otrzymano 0,32 g 8-cyjano-3,4-dihy- dropirymido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-onu o temp. topn. powyzej 320°C. Mikroanaliza wykazala zado¬ walajace dane dla CnHsNiO.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych pirymido- [l,2-a]benzimidazolu o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym jeden lub dwa symbole sposród A\ A7, A8, i A9 sa takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom chlorowca rodnik Ci-4-alkilowy, Ci-4-alkoksy, Ci-4-alkilotio lub grupe cyjanowa, a pozostale z wymienionych symboli A6, A7, A8 i A9 oznaczaja atomy wodoru, albo jeden z symboli A°, A7, A8 i A9 oznacza rodnik C2-4-alkanoilowy, benzoilowy lub l-(hydroksy)-Ci-4-alkilowy, a pozostale z wymie¬ nionych symboli A°, A7, A8 i A9 oznaczaja atomy wodoru, albo sasiadujaca para symboli sposród Afl, A7, A8 i Afl tworzy razem dwurodnik Ci-4-alki- lenodwuoksy, a pozostala para symboli A6, A7, A8 i A9 oznacza atomy wodoru, pod warunkiem, ze gdy tylko jeden z symboli A*, A7, A8 i A9 oznacza atom chlorowca, albo rodnik Ci-4-alkilowy lub Ci_4-alkoksy, wówczas co najmniej jeden z pozo¬ stalych symboli A°} A7, A8 i A9 ma znaczenie inne niz atom wodoru, znamienny tym, ze cyklizuje sie pochodna 2-aminobenzimidazolu o wzorze 2, w któ¬ rym Q oznacza grupe hydroksy lub Ci-i-alkoksy, a A6, A7, A8 i A9 maja wyzej podane znaczenia. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w któ¬ rym A8 oznacza grupe cyjanowa albo rodnik acety¬ lewy, benzoilowy, albo 1-(hydroksy) etylowy, a A8^ A7 i A9 oznaczaja atomy wodoru. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie termicznie w temperaturze w zakresie 50—250°C ewentualnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika lub rozcienczalnika. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wyzej okreslonym wzorze 2, w którym Q oznacza grupe metoksy lub etoksy, a symbole A8, A7, A8 i A9 maja wyzej podane zna¬ czenia i cyklizacje prowadzi sie w obecnosci zasady i obojetnego rozpuszczalnika lub rozcienczalnika. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wyzej okreslonym wzorze 2, w którym Q oznacza grupe hydroksy, a symbole A8, A7, A8 i A9 maja wyzej podane zna¬ czenie i cyklizacje prowadzi sie w obecnosci srodka odwadniajacego, w temperaturze w zakresie 15— 100°C ewentualnie w obecnosci obojetnego rozpusz¬ czalnika lub rozcienczalnika. 10 15 20 25106 798 CH2=CH.CN Br.CH2.CH2.CO.Q lub CH =CH.C0.Q (a) % AWN0 A6 ^N :b) A8 SrV NH- A7A^NH lc 1 A6 k/CN (0 A""f^NH A6 k/C0.Q WZÓR 2a (b) A9 a8yVNH2 ^6 L^CO.O (O SCHEMAT (c) 10 ^8 (di w a7""t I =OH I NH- Q=OH A6 k^CQQ WZÓR 2 WZÓR A9 anA— n /VN" ik NH- A f 7 "'^ A6 k/CO.Q WZÓR 2 1 10 sA—N 6 sN^NH WZÓR 3 v9 Je ^ i NH2 C02CH3 WZÓR 4 cd.SCHEMATg OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 45 (90+20) 9.80 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL