CH634994A5 - Grundlagen fuer aeusserlich anzuwendende arzneimittel. - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf Grundlagen für äusserlich anzuwendende Arzneimittel und ihre Verwendung in solchen Arzneimitteln.
Die Penetration und Resorption von Arzneistoffen aus Vehikeln in die Haut wird bekanntlich weitgehend von der Art des Vehikels und dessen Penetrationsfähigkeit in die Haut bestimmt. Triglyceride mittel- bis längerkettiger Fettsäuren (C6-Ci8) sind dafür bekannt, Wirkstoffe in die sub-epidermalen Schichten der Haut penetrieren zu lassen. Triglyceride mittel- bis längerkettiger Fettsäuren (C6-C18) haben jedoch für viele Wirkstoffe nur eine geringe Löslichkeit mit der Folge, dass die Wirkstoffe nur in suspendierter Form vorliegen. Dies führt nur zu einer begrenzten und verzögerten Einschleusung der Wirkstoffe in die tieferen Hautschichten. Neben dem begrenzten Lösungsvermögen der Triglyceride mittel- bis längerkettiger Fettsäuren (C6-C18) für viele Arzneistoffe wirkt sich jedoch auch die hohe Lipophilie dieser Vehikel ungünstig auf die Penetration der in ihnen verarbeiteten Arzneistoffe aus.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die Penetration und/oder Resorption von Arzneistoffen durch die Haut erheblich gesteigert wird, wenn sie zusammen mit einer Grundlage verarbeitet sind, die einen Gehalt an Mono- oder Diglyceriden mittelkettiger Fettsäuren oder Gemischen solcher Mono- und Diglyceride aufweisen.
Die hohe Penetrationsfähigkeit ergibt sich einmal aus dem guten Lösungsvermögen der Mono- und Diglyceride mittelkettiger Fettsäuren für viele Wirkstoffe. Zum anderen sind die Mono- und Diglyceride mittelkettiger Fettsäuren gegenüber den Triglyceriden durch ein günstigeres Hydro-
philie-Lipophilie-Verhältnis ausgezeichnet. Da der Haupttransportmechanismus durch die Haut der einer passiven Diffusion ist, wirkt sich dieses günstige Hydrophilie-Lipo-philie-Verhältnis förderlich auf die Penetration des Vehikels und der in ihm gelösten Wirkstoffe aus.
Je nach der Art des zu applizierenden Arzneistoffes kann die Grundlage aus den Mono- und/oder Diglyceriden allein bestehen. In vielen Fällen ist es jedoch angezeigt, diese Stoffe zusammen mit strukturverleihenden Füllstoffen zu einer Grundlage zu verarbeiten. Als strukturverleihende Füllstoffe kommen dabei insbesondere Aerosil, organisch modifizierter Montmorrillonit, Cetyl-Stearylalkohol, Benzylidensorbitol sowie ein modifiziertes Ricinusölprodukt unter dem Markennamen «Antisettle CVP»® in Betracht. Daneben können der Grundlage weitere übliche Hilfsstoffe, wie beispielsweise Wasser, Öl u.dgl., zugefügt werden, so dass die Grundlage die auch sonst gebräuchliche Suspensions-, Emulsions- oder Gel-Form erhält.
Der Grundlage können zusätzlich zu den Mono- und/ oder Diglyceriden, gegebenenfalls zusammen mit den strukturverleihenden Hilfsstoffen, freie mittelkettige Fettsäuren zugesetzt werden. Die freie Säure dient dabei zur Aufrechterhaltung eines wünschenswerten Säurespiegels der Haut.
Als freie Fettsäuren bzw. Fettsäuren der Glyceride sind bevorzugt solche mit 6 bis 12 C-Atomen zu verstehen, wobei von diesen wegen des geringen Geruchs insbesondere die Capryl- (C8) und die Caprinsäure (C10) bevorzugt sind.
Die in die erfindungsgemässe Grundlage einzuarbeitenden Arzneistoffe sind entweder solche, die auch sonst äusserlich appliziert werden, jedoch eine unbefriedigende Penetration oder Resorption zeigen, oder auch solche, deren orale Applikation im Gastro-intestinal-Trakt unerwünschte Nebenwirkungen zeigen. Die Erfindung schafft so die Möglichkeit, bisher nicht cutan applizierbare Arzneistoffe auch äusserlich anzuwenden. Dies kommt dem bestehenden Bedürfnis entgegen, Arzneistoffe den unerwünschten Einwirkungen der im Gastro-intestinal-Trakt vorhandenen Verdauungssekrete zu entziehen. In der erfindungsgemäss erhältlichen Zubereitung können beispielsweise folgende Wirkstoffe inkorporiert werden, wobei bei Applikation auf der Haut eine hohe Resorptionsquote erreicht wird: Flufenaminsäure, Aescin, Butazolidin, Indomethacin, Diäthylaminsalicylat, Progesteron, Phenylbutazon. Die Arzneistoffe werden dabei im allgemeinen in solchen Mengen in die Grundlage eingearbeitet, dass die fertige Formulierung je nach Arzneistoff zwischen 1 und 10 Gewichtsprozent Wirkstoff enthält.
Beispiel 1
2 g Aescin werden unter Erwärmen in 10 g eines Gemisches von Mono- und Diglyceriden mittelkettiger Fettsäuren («Witafrol»®) eingearbeitet. Es entsteht ein stabiles Gel. Dieses kann mit anderen inerten Hilfsstoffen, wie beispielsweise Triglyceriden, auf eine therapeutisch sinnvolle Konzentration verdünnt werden.
Beispiel 2
0,6 g hochdisperse Kieselsäure («Aerosil»®) werden in 10 g eines Gemisches von Mono- und Diglyceriden mittelkettiger Fettsäuren («Witafrol»®) eingearbeitet. Es entsteht ein transparentes Gel.
Beispiel 3
15 g emulgierender Cetyl-Stearylalkohol werden mit 10 g Caprinsäure, 12 g eines Gemisches von Mono- und Diglyceriden mittelkettiger Fettsäuren («Witafrol»®) und 75 g Wasser zu einer Emulsion verarbeitet. Diese Grundlage ist zur
«Witafrol»*: erhältlich von der Fa. Dynamit Nobel, Troisdorf «Aerosil»"1': erhältlich von der Fa. Degussa, Frankfurt
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Regulierung des natürlichen Säuremantels der Haut besonders geeignet.
Beispiel 4
50 g organisch modifizierter Montmorrillonit («Bentone»®) werden mit 50 g einer Mischung von Mono-und Diglyceriden mittelkettiger Fettsäuren («Witafrol»®) unter Rühren verarbeitet.
Beispiel 5
20 g organisch modifizierter Montmorrillonit («Bentone»®) werden in einer Lösung von 30 g Caprinsäure in 50 g eines Gemisches von Mono- und Diglyceriden mittelkettiger Fettsäuren («Witafrol»®) unter Rühren verarbeitet. Diese Grundlage eignet sich ebenfalls zur Regulierung des natürlichen Säuremantels der Haut. Sie kann mit indifferenten Hilfsstoffen verdünnt bzw. vermischt werden.
Beispiel 6
25 g Benzylidensorbitol werden unter leichtem Erwärmen in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wird mit 2125 g eines Gemisches von Mono- und Diglyceriden mittelkettiger Fettsäuren («Witafrol»®) homogen verrührt und mehrere Stunden bis zur Bildung eines transparenten Gels stehengelassen.
Beispiel 7
30 g Flufenaminsäure werden unter leichtem Erwärmen bis zur völligen Lösung mit 970 g des nach Beispiel 6 hergestellten Gels gerührt. Es entsteht ein transparentes Gel, aus dem keine Rekristallisation der Flufenaminsäure erfolgt. Bei Applikation dieses Gels auf der Haut tritt eine ungewöhnlich schnelle Resorption des Wirkstoffes mit seinen erwünschten antiphlogistischen Eigenschaften ein.
Beispiel 8
50 g Indomethacin werden in 40 g Dimethylformamid vorgelöst und mit 910 g der nach Beispiel 6 hergestellten Gel-Grundlage homogen verrührt. Hiermit wird eine Indo-methacin-Zubereitung gewonnen, aus der überraschenderweise der sonst nur oral oder rektal applizierte Wirkstoff bei sehr guter Verträglichkeit durch die Haut resorbiert wird.
Beispiel 9
Analog Beispiel 7 wird ein Gel mit 5 Gewichtsprozent Butazolidin hergestellt.
Beispiel 10
Analog Beispiel 7 wird ein Gel mit 10 Gewichtsprozent Diäthylaminsalicylat hergestellt. Diese hohe erzielbare Kon«Bentone»*: erhältlich von der Fa. NL-Industries Inc., Hights-town, USA
zentration ist in den bisherigen lipophilen Grundlagen nicht möglich.
Beispiel 11
10 g «Antisettle CVP»®, ein modifiziertes Ricinusöl-5 produkt, werden durch Rühren unter gelindem Erwärmen in 990 g «Witafrol»® gelöst. Hierbei entsteht eine transparente gelartige Grundlage, in die lipoidlösliche Arzneistoffe eingearbeitet werden können.
Der Nachweis für die verbesserte Penetration bzw. Resorption von Wirkstoffen aus der erfindungsgemässen Grundlage in die Haut wurde mittels Blutspiegelmessungen und Bestimmung der renalen Ausscheidung geführt.
Dazu wurde weiblichen Kaninchen vom Stamm Weisse Neuseeländer von durchschnittlich 3,3 kg Gewicht die Bauchhaut auf einer Fläche von ca. 12 x 12 cm enthaart. Das Futter war den Tieren 18 Stunden vor Versuchsbeginn entzogen worden. Die Tiere wurden narkotisiert. Nach Legen eines Trachealkatheters wird ein Kunststoffkatheter in die aorta carotis eingebunden und der Blasenhals so abgebunden, dass sich der während des Versuchs abgeschiedene Urin in der Blase sammelte.
Die enthaarte Bauchfläche wurde durch Abreiben mit 70%igem Äthanol gereinigt. Nach dem Abtrocknen wurden die Prüflösungen gleichmässig über die enthaarte Fläche verteilt und 3 min lang eingerieben.
Die Prüflösungen wurden durch Auflösen von radioaktiv markiertem Diäthylaminsalicylat, Indomethacin, Progesteron und Phenylbutazon in «Witafrol 7420» (Monodigly-ceridgemisch der Caprin- und Caprylsäure, erhältlich von der Firma Dynamit Nobel) bzw. in WL 2391 (Monodigly-ceridgemisch der Caprin- und Caprylsäure, erhältlich von der Firma Gattefosse) hergestellt. Zum Vergleich wurden die markierten Substanzen, nämlich Diäthylaminsalicylat in Wasser, Indomethazin in Lutrol (Polyäthylenglycol 400, erhältlich von der BASF), Progesteron in Äthanol und Phenylbutazon in Transcutol (Diäthylenglycolmonoäthyläther, erhältlich von der Firma Gattefosse) gelöst und wie die Prüflösungen appliziert.
Zur Messung der Blutaktivität wurde den Tieren in regelmässigen Abständen (1 Stunde, letztmalig nach 10 Stunden) 0,6 ml Blut entnommen. Zur Messung der Aktivität im Urin wurde der Urin am Versuchsende (nach 10 Stunden) durch Punktion der Blase gesammelt. Die Aktivität wurde in aliquoten Teilen Blut bzw. Urin nach üblichen Methoden bestimmt.
Die am Versuchsende (nach 10 Stunden) gemessenen Werte sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Die angegebenen Werte geben jeweils die Menge der gefun-5o denen Wirkstoffe in % der verabreichten Dosis an.
«Antisettle CVP»®: erhältlich von der Fa. Cray Valley Products, London
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Tabelle
Menge der nach 10 Stunden im Blut bzw. im Urin gefundenen Wirkstoffe in % der verabreichten Dosis
Diäthylaminsalicylat Indomethacin3 Progesteron4 Phenylbutazon
Blut Urin Blut Urin Blut Urin Blut Urin
Vergleich
0.171
0,6»
0,04
0,03
0,07
0,6
0,375
0,465
in Witafrol 7420
2,962
4,22
0,18
2,5
0,52®
0,516
in WL 2391
2,592 4,4s1
5,32 10,31
0,14
2,8
0,19
2,3
verabreichte Dosis:
1 1 mg/kg in 1 ml Lösung 3 5 mg/kg in 4 ml Lösung 5 20 mg/kg in 2 ml Lösung
2 1 mg/kg in 6 ml Lösung 4 20 mg/kg in 1 ml Lösung 6 50 mg/kg in 4 ml Lösung s
Claims (10)
1. Grundlage für äusserlich anzuwendende Arzneistoffe, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Mono- oder Diglyce-riden mittelkettiger Fettsäuren oder Gemischen solcher Mono- oder Diglyceride.
2. Grundlage nach Patentanspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an strukturverleihenden Füllstoffen.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Grundlage nach Patentanspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an freien mittelkettigen Fettsäuren.
4. Grundlage nach Patentanspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die freien Fettsäuren bzw. die Fettsäuren der Glyceride 6 bis 12 C-Atome haben.
5. Grundlage nach Patentanspruch 2, gekennzeichnet durch hochdisperse Kieselsäure, organisch modifizierten Montmorrillonit, Cetyl-Stearylalkohol, Benzylidensorbitol sowie einem thixotropen Verdickungsmittel auf Ricinusöl-basis als strukturverleihender Füllstoff.
6. Verwendung der Grundlage nach Patentanspruch 1 in äusserlich anzuwendenden Arzneimitteln, die einen pharmakologisch wirksamen Gehalt eines Wirkstoffes in einer Grundlage enthalten.
7. Verwendung nach Patentanspruch 6 einer Grundlage nach einem der Patentansprüche 2 bis 5.
8. Verwendung nach Patentanspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus der Gruppe Flufen-aminsäure, Aescin, Butazolidin, Indomethacin, Diäthyl-aminsalicylat, Progesteron und Phenylbutazon ausgewählt ist.
9. Verwendung nach einem der Patentansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in der Grundlage gelöst wird.
10. Äusserlich anzuwendendes Arzneimittel, erhalten durch Verwendung gemäss Patentanspruch 6.
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