DD142149A5

DD142149A5 - Verfahren zur herstellung resorbierbarer galenischer kompositionen

Info

Publication number: DD142149A5
Application number: DD79211409A
Authority: DD
Inventors: Thomas Cavanak
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1978-03-07
Filing date: 1979-03-06
Publication date: 1980-06-11
Also published as: DK154539C; NL7901703A; IE48016B1; DK154539B; ES478295A1; IT7948152A0; CA1139667A; IE790704L; IL56790A0; FI65914C; US4388307A; IL56790A; NZ189819A; FR2419072B1; NO152635C; JPS627891B2; NO1994028I1; DK86079A; DE2907460A1; GB2015339A

Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung resörbierbarer galenischer Kompo s it ionen, die -phärmakodynami sch wirksame monocy eli sehe · Peptide enthalten, Aufgabe der Erfindung ist es, durch bestimmte Zusätze die Nachteile bekannter Kompositionen zu beseitigen.' Erfindungsgemäß werden ein phärmakodynamisch wirksames monocyclisches Peptid mit zumindest einer der nachfolgenden Komponenten vermischt: a) einem nicht-ionischen Ester eines Triglycerids mit einem Polyalkylenglykol b) einem gesättigten Fettsäuretriglycerid und c) einem Ilono- oder-Diglycerid. Die neuen Kompositionen sind gut verträglich, zufriedenstellend resorbierbar und lagerungsstabil.

Description

?! ι ι ^ 0 Q --i- · Berlin,d*26·7« 1979 ^& "^ " AP A61K/211 409

55 143 12

Verfahren zur Herstellimg resorbierbarer galenischer Kompositionen _ . '

AnwendtmgBgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfinaung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer galenisclier Darreichungsformen und Kompositionen enthaltend pharmakodynamiöch v/irksame monoeyclisclis Peptide*

Wegen des hydrophoben und/oder lipophilen Charakters solcher Peptide besitzen deren pharmazeutische Zusammensetzungen mit üblichen festen oder- flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen oft Hachteile,- So Υ/eraen die Peptide aus solchen Zusammen« Setzungen nicht-zufriedenstellend resorbiert« oder die Zusam~ mensetsungen vorder?, nioht gut vertragen oder sie sind bei der Lagerung nioht g^rJ-g^nd stabil_f beispielsweise gegen die 'Auskristallisation des Peptids und/oder eile Konzentration des Peptide;. dass olme äussiiJccistalliöieren in Lösung gebracht werden kann_y ist niedrig;, beispielsv/sise in der Größenordnung von 3 % oder da-runte?:-»

Problciiia diesen; Ar? entstehe-.! nicht nur mit fiüesigon Fcr:r.äu-goijg Hondern- iiUoJi oolchü.n_P die fest εχηα_ρ wie tex^piels-

'140? -2~ Berlin, d..26# 7.197?

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weise sog© festen Losungen, die sich in in Porm von oral zu verabreichenden Pellets befinden,, die beispielsweise durch Schmelzen eines festen Trägers, Vermischen mit dem Wirkstoff und Abkühlen des Gemisches erhalten .werden«

Obz.war viele Torschlage bekannt sind, die oben geschilderten Probleme zu beseitigen, ?mrde nach genauen Untersuchungen gefunden^ daß viele dieser Vorschläge für monocyclisch^ Pep« tide, insbesondere für Cyclosporine, auf die sich die vorliegende Erfindung bezieht, nicht anwendbar sind«.

Es ist daher Ziel der Erfindung, verbesserte galenische Kompositionen, die resorbierbar sind, zu entwickeln«

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, mittels bestimmter Zusätze die Nachteile bekannter Kompositionen zu beseitigen»

Es wurde überraschenderweise gefunden., daß mit Hilfe bestimmter Glyzerin- bzw« Glykolester die vorgenannten Schwierigkeiten überwunden werden können« Diese Este.r sind geeignet, die Resorption der Wirkstoffe stark zu erhöhen und die Probleme der Instabilität zu vermeiden· · .

Erfindungsgemäß hergestellt wird daher eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein pharmakodynamisch wirksames monocyclisches Peptid und Trägerstoffe, die aus zumindest einer der nachfolgenden Komponenten besteht;

211409 ~ 3 «:' - Berlin_td.26.7.1979

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a) einem nicht-ionischen Ester eines Sriglyzerids- mit einem Polyalkylenglykol,

b) einem gesättigten Fettsäuretriglyserid und

c) einem Mono»- oder Diglyzerid«

Die daraus resultierenden pharmazeutischen Zusammensetzungen sind insbesondere geeignet zur Verabreichung von hydropho- ben und/odor lipophilen Peptiden«, die in Üblichen pharmazeu«· tischen Trägerstoffen unlöslich oder schwer löslich sina_f insbesondere jedoch von Cyclosporinen, wobei diejenigen, deren Ringgerüst folgende Formel 'besitzt, bevorzugt werdenϊ

140 9 --Af- Berlin,d_e26·7· 1979

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CH₀ CHoCH WAAo

I²I-³I . I ³

.ο H-CH-CO-ir—CH-CO A -Ii-CH₀

3 ι τ τ -ν

CO ^{L L} ~ 00

CH-CH₂-CH₂-CH L . · ^{α {}

^CH3 CHo-Ii ' w η π

³ ' D L ? . ° L ^Η

GH—H—CO-CH—Ν—CO—CH-N---C-CH-IT-CO-CH

:~ H CHo CH₀ CHo CH CH₀ 3 3 \ d- . 3 / \ ι

CH CH₃ CH₃ CH

CHo CHo CHo ^χ ? 3 3

worin A eine zweiwertige Gruppe bedeutet_? die zwei miteinander verbundene Aminosäuren enthält ₉ beispielsweise

CH

OC-

(Cyclosporin D)	H	Il	^CH₂	\ \3	L	,CH₃
			IR	CK \ s
	HO ν		/CH	t		-CO-
	\
		R /
	CHo I ³	¹CH
				H₃
		CH-		CH
		L		-CH-
oder				I,
(Dihydro-cyclo-			.λλ vr ηττ πγ\ ³"\_-/Vy"™"™X^ · *· O XA V/w
sporin D)			/ H

			CHo X CH₀
		HO	I 2
		CH₃	H₂C_x
		-ir-	CH₀ IR²
oder		CH C
		\att fifj
C¹Vi OO TT
V".-i"

1 40

-j-100-4-9

(Iso-cyclosporin D) -V-C

H CH₂

Ir

0 CH

^XCH CH,

mi— CH-I L

CO — N-H

CH

-CH-L

-CO-

(Cyclosporin A)

CH₀	H	H	c	U²	CH	υ	3
	HO	ι	CH	CH— CO	— N
	\			L	I
/	f3		H
N

-CO-

(Dihydro-cyclosporin C)

ψ,.

R CIi

CH₃

R αϊ—OH

— N— CH — CO — N — CH CO-

I L H

Cyclosporin A, Dihydrbcycloiroorin C und Isocyclosporin D sind die bevorzugten Peptide. „

409.-6- " · · 100-4983

Die unter a) angegebenen nicht-ionogenen Ester können auf an sich bekannte Weise, wie beispielsweise im US-Patent Nr. 3 288 824 beschrieben, hergestellt werden. Die Ester können Transesterifikationsprodukte zweier Molanteile eines natürlichen Oeles, wie Maisöl, Mandelöl, Erdnussöl, Olivenöl und/oder Palmöl, mit einem Molanteil Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 200 bis 800 sein. Solche Ester befinden sich unter dem Namen LABRAFIL (siehe Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe Seiten 320, 1971) im Handel und werden beispielsweise vom Lab. Gattefosse, Boulogne sur Seine, Frankreich, hergestellt. Den bevorzugten Ester erhält man aus ungesättigtem natürlichem OeI; bevorzugt ist beispielsweise ein Triglyzeridoleat-Polyäthylen-Gemisch, das sich unter dem Namen LABRÄFIL M 1944 CS im Handel befindet.

, Die unter b) angegebenen Fettsäuretriglyzeride erhält mar auf an sich bekannte Weise unter Verwendung von beispielsweise Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 8 bis 12 Kohlenstoffatomen. Im allgemeinen haben diese Glyzeride eine Jodzahl von weniger als 2. Beispiele solcher Glyzeride finden sich im Handel beispielsweise unter dem Namen MIGLYOL von Dynamit Nobel Witten/Ruhr, BRD, insbesondere Miglyol 812, oder MYRITOL 318 von Henkel Düsseldorf, BRD.

Die unter c) angegebenen Mono- oder Diglyzeride bestehen vorzugsweise aus denjenigen, die für eine pharmazeutische Verwendung zugelassen sind, insbesondere Mono- oder Di-(C₁₆-C₂₀)-fettsäureglyzeride, vorzugsweise Stearinsäure-oder insbesondere Oleinsäureglyzeride*

2 1 1 40 9 -t- ' · 100-4983

Bevorzugt wird Glyzerol-mono-oleat (Monooieinum-Pharmacopoea Helvetica, 6. Ausgabe).

Falls die unter a), b) und/oder c) angegebenen Komponenten sich im festen Zusatand befinden, so müssen diese so ausgewählt werden, dass sie bei Temperaturen schmelzen, bei denen das Peptid stabil ist. Solche Komponenten sind beispielsweise Glyzerin-monostearat und GIyzerin-distearat. ..

Die bevorzugte Gesaratkonzentration der Komponenten a) und/oder b) und/oder c), die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen gerr.äss der vorliegenden Erfindung anweisend sind, sowie das Gewichts verhältnis der einzelnen Komponenten, falls zv/ei oder mehr von diesen anwesend sind, wird u.a. von den im einzelnen verwendeten Komponenten und insbesondere von ihrem Löslichkeitseffekt und auch von dem verwendeten monocyclischen Peptid, der Konzentration des monocyclischen Peptids in der endgültigen Zusammensetzung und dem Löslichkeitseffekt jedes weiteren anwesenden pharmazeutischen Trägerstoffes abhängen. Im allgemeinen beträgt das bevorzugte Gewichtsverhältnis der Komponenten a), b) und/oder c)

zum Peptid wie 10 Teile der Komponenten a), b) und c)

zu 0,2 bis 10 Teilen der Peptide* insbesondere" "" ~ 1 zn 10 Teilen der Peptide und bevorzugt 1 bis 7 Tel .!en der Peptide. .

Falls die Komponenten a) und b) anwesend sind, ohne die Komponente c), dann soll das Gewichtsverhältnis der Komponente a) zur Komponente b) von 1 zu 1 bis 1 zu 2 betragen.

9 - £ - - 100-4983

Falls die Komponente c)."'zusammen mit der Komponente a) oder b) anwesend ist, so soll das Gewichtsverhältnis der Komponente c) zur Komponente a) oder b) von 2 zu 1 bis 1 zu 2 betragen.

Falls die Komponenten a), b) und c) gemeinsam anwesend sind, so soll ihr Gewichtsverhältnis vorzugsweise 1 zu zu 1 betragen.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung können erhalten werden durch Vermischung eines pharrcakodynaxaisch aktiven monocyclischen Peptides mit einem flüssigen Trägerstoff, der die Komponenten a) und/oder b) und/oder c) wie oben beschrieben umfasst. Falls die Komponenten a), b) oder c) bei Raumtemperatur fest sind, so sollen hierbei Temperaturen bis ca. 70° C angewendet werden, um eine flüssige Schmelze zu erhalten, in der der Wirkstoff gelöst werden kann. Danach werden die Zusammensetzungen abgekühlt und anschliessend beispielsweise vermählen.

Die pharmazeutischen Kompositionen können auf an sich bekannte Weise gewünschtenfalls zusammen mit weiteren pharmazeutisch unbedenklichen Zusätzen formuliert und in für orale oder parenterale Verabreichung geeignete Formen gebracht werden. Vorzugsweise befinden sie sich in flüssiger Form.

Beispiele bevorzugter Zusammensetzungen sind:

a) Trinklösungen_f siehe nachfolgendes Beispiel 1,

b) Trinkeraulsionen,

211409 ~-:3~ Bsrlin,d*26",7.1979

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c) Inijektibnslösungen, siehe Beispiele 2 und 4,-

d) in Kapseln befindliche Lösungen-, siehe Beispiel 6, . .

e) Pellets für orale Verabreichung©

Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise intramuskulär oder subvutan oder insbesondere oral*" Falls die Kompnente b) anwesend ist, wird dio pharmazeutische 'Zusammensetzung vorzugsweise parenteral angewendete ·

Die erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Zusammen»- Setzungen können mit oder ohne weitere (Drägerstoffe formuliert werderu

Insbesondere können löslichkeitsfordemde Zusätze und Lösungsmittel in Konzentrationen bis 60 % der Gesamtkomposition anwesend sein j, um eine zufriedenstellende Konzentration des Peptide zu erreichen« '

i) Aethanol kann als weiterer löslichkeitsfordernder Zusatz bzw« Lösungsmittel verwendet werden_p' insbesondere wenn sich die Komponenten a), b) oder c) in fester Form befinden _e Der· Gewichtsanteil· von Aethanol kann beispielsweise von 2 bis 5 % für parenterale Zusammensetzungen und 1 bis 20 % für oral zu verabreichende Zusammensetzungen jeweils berechnet auf die gesamte Zusammensetzung betragen«

It) PUr parenteral zu verabreichende' Zusammensetzungen als weiterer i;=osiy:ngDverr;?.ittIer_? bsw* Lööimgi:mittel Bensoesäurebenä,)'leiter verv/cndet werden«. Dieses kann in Anteilen von 5 bik 4^Λ' Gew_e-% der Gesaratko^rposition anwesens seijie

-.10 - jtf A61K/211 409

Berlin, d_e 26 «7« 1979 jtf A61K/2

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iii) Ein pflanzliches öl*·wie Olivenöl oder Maisölg kann sov/ohl in oralen als auch parenteralen Zusammensetzungen als pharmazeutischer Träger anwesend sein© Der Gewichtsanteil des pflanzlichen Ö'lSj kann beispielsweise von 35 bis 60 % berechnet nach dea? Gesamtkomposition betragen»

iv) Pur Trinkemulsionen werden vorzugsweise die unter a) und/ oder c) angegebenen Komponenten verwendet, wobei gleich« zeitig Lezithin wie Sojalezithin anwesend ist* Diese Emulsionen können von 20 bis 80 Gew_c~% Wasser und Aetha™ nol als Lösungsvermittler/Lösungsmittel enthalten«

v) Für oral zu verabreichende Pellets ist es vorteilhaft, eine feste oder halbfeste unter a), b) oder c)' angegebene Komponente zu verwenden, insbesondere wird "jedoch eine unter c) angegebene Komponente gebraucht« Kolloidale Kieselsäurej Zucker und mikrokristalline Zellulose sind geeignete Zusätze«

Die Eigenschaften der gemäß der vorliegenden Erfindung erhal»-* tenen Zusammensetzung können auf an sich bekannte Weise be» stimmt werden« Die Stabilität der Lösungen, insbesondere gegen Auskristallisation des Wirkstoffes, kann unter Verwendung bekannter Tests festgestellt werden«, Die Verträglichkeit der Injektionsformen kann durch Beobachtung des Ausmaßes der Blutung und der Entzündung nach der Injektion, beispielsweise' in die Schenkel von Kaninchen und Rhesusaffen sowie der Zeit, die benötigt wird, um diese zu heilen,, festgestellt

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werden, üeberdies können andere bekannte Verträglichkeitstests angewendet werden.

Die Absorption der pharmakologisch aktiven Peptide, insbesondere der rasche Eintritt einer zufriedenstel- !enden Konzentration des Peptids im Blut und die hohe totale Absorption des Peptids während 2 4 Stunden, wird unter Verwendung von Standard-Tests festgestellt.

In einem Test wird eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung Kaninchen, Ratten, Hunden oder Rhesusaffen oral, intramuskulär oder'subcut an in einer Dosis von 2-600 rag des aktiven Peptids pro kg Tiergewicht verabreicht. Blutserumproben und Urinproben werden in gleichmässigen Zeitabständen ent~ nomrnen, beispielsweise jede Stunde, und die darin enthaltene Peptidkonzentration wird auf an sich bekannte Weise festgestellt.

Die pharmakodynamische Aktivität des Polypeptids kann auf an sich bekannte Weise festgestellt werden. Im Fa3.1e von Cyclosporin A kann die Wirkung des Peptids . durch Hemmung der Lymphozytenproliferation festgestellt v/erden. Hierfür wird das Blutserum in regelmässigen Zeitabständen nach Verabreichimg der Substanz gesammelt und in einer Konzentration von 0,3 bis 10 % in vitro einer Milzzellensuspension der Maus zugesetzt, worin

25* die Lymphozytenproliferation durch Concavallin A über eine 72-stündige Kultivierungsperiode ausgelöst wird.

H-Thymidin wird anschliessend zucjesetzt und nach 24 Stunden der Thymidineinbau zur Feststellung der Lymphozytenproliferation gemessen.

- 12. - 100-4983

Falls erwünscht, kann das Peptid in radio-aktiver Form verabreicht werden. Beispielsweise kann im Fall von "Cyclosporinen in einem Experiment 100 mg H-markiertes Cyclosporin A (hergestellt durch Fermentierung des bekannten Pilzstammes Tolypocladium inflatum Gams NRRL 8044 in Gegenwart von in der SCH„-Gruppe mit Tritium markiertem Methionin, das sich in einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung befindet, in • Form einer Trinklösung oder einer Kapsel, oder oral in 3_q Form einer Injektionslösung intramuskulär männlichen Beagle-Hunden verabreicht werden. Blutproben werden jedem Hund 15 Minuten nach Verabreichung bis zu einer Stunde nach Verabreichung entnommen und anschliessend jede Stunde bis zu 8 Stunden nach Verabreichung. Der 3_5 Urin wird ebenfalls gesammelt.' Die Bestimmung der Radioaktivität im Blut und im Urin gibt die Peptidabsorption • an.

Die Menge des in der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung zu verabreichenden Peptides hängt natürlich von der Art der Verabreichung, dem gewünschten Effekt und den Behandlungsbedingungen ab.

Im allgemeinen wird der Anteil des mit Hilfe der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung verabreichten Peptids in der gleichen Grössenordnung sein wie des auf einem anderen Weg verabreichten Peptids.

- 13 - 100-4983

Im Falle von Cyclosporinen sind die zur Erreichung einer therapeutischen Wirkung benötigten Mengen bekannt. Falls man Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung verwendet, soll eine tägliche Dosis von 3 rag/kg bis 50 rng/kg an Cyclosporinen zur Behandlung "~~

chronischen Entzündungen und zur Erzielung eines immunosuppressiven Effektes verabreicht werden.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad-Celsius angegeben.

200 mg Cyclosporin A werden direkt unter Rühren in 1 ml Gemisch von Labrafil M 1944 CS und Aethanol (im Verhältnis 40ί15) bei 25° gelöst und nach Zusatz von 0,4 ml Olivenöl oder Maisöl die erhaltene Lösung filtriert und in Fläschchen abgefüllt.

Die Lösung enthält für 10 Gewichtsteile Labrafil 3· Gewichtsteile Cyclosporin A, 3 Gewichtsteile Aethanol und 5 Gewichtsteile Oliven- oder Maisöl»

100 mg Cyclosporin A werden bei 2.5° in einem Gemisch bestehend aus 40 mg Aethanol und 0_f5 ml Miglyol 812 unter Rühren,gelöst und die Lösung.anschliessend mit Miglyol 812 auf 1 ml ergänzt. Die erhaltene Lösung wird aseptisch in Ampullen abgefüllt»

lh ~ 100-4983

Die Lösung enthält für 10 Gewichtsteile Miglyol 812 1 Gewichtsteil Cyclosporin A.

Beispiel 3: Parenterale Form für i.m. und s.c. Verabreichung

100 mg Cyclosporin A werden in einem Gemisch bestehend aus 40 mg Aethanol, 100 mg Labrafil 1944 CS und 200 mg Miglyol 812 unter Rühren bei 25° gelöst, und die erhaltene Lösung mit Olivenöl auf 1 ml ergänzt. Die Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt.

Die Lösung enthält für 10 Gewichtsteile Miglyol 812

5 Gewichtsteile Cyclosporin A'und Labrafil und 25 Gewichtsteile Olivenöl.

Beispiel 4; Parenterale Form für i.m. und s.c. Verabreichung :

200 mg Cyclosporin A werden in einem Gemisch von 40C mg Benzoesäurebenzylester und 0,2 ml Miglyol 812 bei 25° gelöst, und die erhaltene Lösung mit Miglyol 812 auf 1 ml ergänzt. Die Lösung wird anschliessend unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt.

Die Lösung enthält für.10 Gewichtsteile Miglyol 812

6 Gewichtsteile Cyclosporin A.

1 40 9 - <£-- Berlin,d_e26.?vl979

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Form für i<>nu und s_gc._;. Verabreichung?;

200 mg Cyclosporin A werden in einem Gemisch von 50 mg Aethanolg 300 mg.Labrafil M 1944 CS und 0,5 ml Miglyol 812 unter Rühren bei 25° gelöst_? -und die erhaltene Lösung mit Miglyol 812 auf 1 ml ergänzt© Die Lösung wird anschließend unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt«

Die Lösimg enthält für 10 Gewichtsteile Miglyol 812 7 Gewichtsteile Labraf.il und 5 Gewichtsteile Cyclosporin Ά»

^_ _i ^^^ _l.._.^,J^^r orale Ver»»

abre i chuus

200 mg Cyclosporin A v/erden :Ln einem Gemisch von 600 mg GIyzerinraonooleat und 30 mg Aethanol unter Rühren bei 30° gelösr und die erhaltene Lösung in Weichgelantinekapseln abgefüllt*

Claims

# 1 f IP 9 ~ 1? - Berlin, d. 26. ^rM 979

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1_# Verfahren zur Herstellung resorbierbarer galenischer Kompsitionen? gekennzeichnet dadurch, daß man ein pharmakodynamisch wirksames monocyclisehes Peptid mit zumindest einer der nachfolgenden Komponenten vermischt:

a) einem nicht-ionischen Ester eines Triglyzerids mit einem Polyalkylenglykol,

b) einem gesättigten Fettsäuretriglyzerid und

c) einem Mono- oder Diglyzerid»
2» Verfahren nach Punkt 1_Sgekennzeichnet dadurch, daß man als moHocyclisches Peptid ein Cyclosporin verwendet»
3« Verfahren nach Punkt 2,gekennzeichnet dadurch, daß man als monocyclisches Peptid Cyclosporin A und/oder Dihydro-» cyclosporin C und/oder Isocyclosporin D verwendete
-4« Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekenn*·» zeichnet dadurch, daß die Komposition für 10 Gewichtsteile der Komponenten a, b und c 0,2 bis 10 Teile des Peptids enthält.»

4 Cf 9 .« 1# ·* Berlin, d· 26.7 ..1979

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Erfind'ungsari.SOruch
5« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die unter a) angegebene Komponente durch Umesterung von 2 Molanteilen natürlichen Öles mit .1 Molanteil Polyäthylen« glykol mit einem Molekulargewicht von 200 bis 800 erhalten wirdo -
6« Verfahren nach Punkt 1c gekennzeichnet dadurch, daß &±e unter b) angegebene Komponente Fettsäuren'Biit einer Kettenlänge von 8 bis 12 Kohlenstoffatomen enthält«.
7«. Verfahren nach Punkt 1_S gekennzeichnet dadurch, daß dia unter c) angegebene Komponente aus einem Monofettsäure<oder Difettsäureglyseridj worin, die Fettsäure 16 bis 20 Kohlenstoffatoma besitzt« benteht_e