CH635067A5 - Mercaptoacylamidobenzoylglycin und dessen salze sowie diese enthaltende pharmazeutische mittel. - Google Patents

Mercaptoacylamidobenzoylglycin und dessen salze sowie diese enthaltende pharmazeutische mittel. Download PDF

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CH635067A5
CH635067A5 CH655278A CH655278A CH635067A5 CH 635067 A5 CH635067 A5 CH 635067A5 CH 655278 A CH655278 A CH 655278A CH 655278 A CH655278 A CH 655278A CH 635067 A5 CH635067 A5 CH 635067A5
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benzoyl
mercaptoacetylamino
glycine
salt
salts
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Description

Die Erfindung betrifft N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]-glycin und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze. Diese Verbindungen sind als schleimlösende Mittel brauchbar. Die Erfindung um-fasst weiterhin pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten und mit deren Hilfe man Schleim verflüssigen kann, wenn man eine wirksame Menge N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]-glycin oder eines Salzes davon mit Schleim in Berührung bringt.
Die Erfindung betrifft somit die Sulfhydrylverbindung N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycin der Formel
O
HSCH2CNH —
0
fl
0
II
CHjCS-CHaCNII—
O
II
CNHCHjCCjCK» (V)
O
CNHCH2C02H (I)
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, wobei die Salze wasserfrei oder hydratisiert sein können.
Die hier verwendete Bezeichnung pharmazeutisch verträglich steht für Salze, deren Kationen weder merklich zur Toxizität des Produkts noch zu seiner pharmakologischen Wirksamkeit beitragen. Es sind dies Salze von Alkalimetallen, beispielsweise Natrium, Kalium, Calcium, Barium und dergleichen, sowie Salze, welche aus Ammoniak und organischen Basen, wie primären, sekundären und tertiären aliphatischen Aminen hergestellt werden. Eine bevorzugte Gruppe von Salzen umfasst diejenigen, welche aus Ammoniak, Trimethyl-amin, Triäthylamin, Äthanolamin, Methyläthanolamin, Diäthanol-amin, Triäthanolamin, bzw. Äthylendiamin, hergestellt werden.
Formel I
Nach dem vorstehenden Verfahren erhält man das Säurechlorid der Formel III leicht in Ausbeuten von 77 bis 96% durch Umsetzung 60 von Thionylchlorid und 3-(Chloracetylamino)benzoesäure der Formel II, vorzugsweise in Gegenwart einer Spur Pyridin in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Äthylendichlorid. Die Umsetzung des Säurechlorids der Formel III mit Glycinmethyl-ester in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat, ergibt das 65 Glycylamid der Formel IV, welches dann weiter mit einem Alkalimetallsalz (beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalz) der Thioessig-säure in einem Lösungsmittel wie Methanol umgesetzt wird, wobei sich der Thioester der Formel V ergibt. Hydrolyse des Thioesters der
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Formel V unter Verwendung eines Alkylats, wie Natrium- oder Ka-liummethylat, oder einer Base, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dimethylformamid und dergleichen, und anschliessendes Ansäuern ergibt die Verbindung der Formel I in Form der freien Säure. Die Hydrolyse wird vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt, um eine Oxydation der freien Sulfhydrylverbindung zu dem Disulfid auszuschliessen.
Die Verbindung der Formel I kann teilweise oder völlig neutralisiert werden, wobei sich Salze bilden, indem man den pH mit geeigneten Mengen alkalisch reagierender Substanzen, wie Natriumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Ammoniak, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Äthylendiamin und dergleichen in einem geeigneten Lösungsmittel einstellt. Diese Salze sind der Ausgangssäure in biologischer Hinsicht und was die schleimlösende Wirkung anbelangt äquivalent. Die Überführung der Säure der Formel I in ein Salz wird im allgemeinen durchgeführt, indem man ein Äquivalent der Base zu einer Mischung der Säure in Tetra-hydrofuran gibt, wobei man eine Spur eines Sequestriermittels, wie Dinatriumedetat, d.h. (Äthylendinitril)tetraessigsäuredinatriumsalz, zusetzt. Die Isolierung des durch Neutralisierung der Säure der Formel I erhaltenen Salzes erfolgt auf herkömmliche Weise, beispielsweise durch Eindampfen, Lyophilisieren oder Ausfällen. Einige der auf diese Weise erhaltenen Salze sind Hydrate, während andere wasserfrei sind. Beispielsweise erhält man das Natriumsalz von N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycin als ein Hydrat, welches 1 bis 3,5 mol Wasser/mol Salz enthält, wenn man die Säure mit 10%igem Natriumhydroxyd neutralisiert. Natriumsalze, welche weniger als 3,5 mol Wasser/mol Säure enthalten, sind metastabil und nehmen unter atmosphärischen Bedingungen zusätzliche Feuchtigkeit auf, wobei sich das Natriumsalz als ein relativ stabiles 3,5-Hydrat ergibt. Die Ammonium- und Kaliumsalze von N-[3-(Mercaptoacetyl-amino)benzoyl]glycin sind ebenfalls Beispiele für Salze, welche Hydrate bilden. Wie oben bereits angegeben, bilden nicht alle Salze Hydrate, beispielsweise ergeben 2 Moläquivalente N-[3-(Mercapto-acetylamino)benzoyl]glycin kombiniert mit 1 Moläquivalent Äthylendiamin ein nicht hydroskopisches, wasserfreies Salz.
Die schleimlösende Wirkung von N-[3-(Mercaptoacetylamino)-benzoyljglycin und dessen Salzen kann mittels Standard-/«-v/rra-Verfahren bezüglich der Schleimlösung bestimmt werden, wie sie von J. Liebermann in „Am. J. Resp. Dis." 97,662 (1968) beschrieben sind. Das Liebermann-Verfahren beruht auf einer viskosimetrischen Bestimmung unter Verwendung eines Konusschalen-Viskosimeters (Brookfiled Engineering Laboratories, Inc., Stoughton, Mass.). Um die schleimlösende Wirkung zu bestimmen, gibt man einen 2-ml-Anteil aus einer grösseren Menge gesammelten, eitrigen menschlichen Sputums (von Patienten mit chronischer Bronchitis oder Asthmapatienten) in die Mitte einer Viskosimeterschale und lässt die Temperatur equilibrieren. Dann wird die Schale mit allmählich grösser werdender Geschwindigkeit bis zu 100 tr/min 2 min lang rotiert. Dadurch wird die Menge an Sputum auf der Testplatte auf 1 ml reduziert und die Viskosität der Probe wird auf einen reproduzierbaren Wert gebracht, was wegen der thixotropen Eigenschaften des Sputums notwendig ist. Dann verlangsamt man die Rotation, damit man das Instrument gut ablesen kann und gibt eine Lösung der Testverbindung mit einem Volumen von 0,2 ml zu der Sputumschale. Die Messwerte werden als prozentuale Verringerung der Viskosität bezogen auf die ursprüngliche Viskosität in bestimmten Zeitabständen während insgesamt 15 min bestimmt. Wiederholt man den Versuch mit einem schleimlösenden Standard-Mittel, wie N-Acetyl-L-cystein, so erhält man Kontrollwerte, aus denen entsprechende molare Aktivitäten der Testverbindung im Vergleich zur Kontrolle bestimmt werden können.
Bei dem vorstehenden Versuch zeigte sich, dass N-[3-(Mercapto-acetylamino)benzoyl]glycin in Form der freien Säure und in Salzform, z.B. in Form des Natriumsalzes, Äthylendiaminsalzes etc. auf molarer Grundlage 8 bis 14 mal wirksamer ist als N-Acetyl-L-cystein.
Für den Fachmann ist es offensichtlich, dass die erfindungsge-mässen Mittel sowohl in vivo als auch in vitro zur Schleimlösung verwendet werden können. Die Mittel werden in vivo angewandt, wenn Schleim verflüssigt werden soll, der sich aufgrund krankhafter Zustände ergeben hat, einschliesslich schleimbildendem Gewebe, insbesondere Kongestion der Atemweges, des Vaginaltrakts und dergleichen. Das Verfahren wird in vitro angewendet, wenn die Viskosität von Schleim reduziert werden soll, beispielsweise um Analysen oder andere Untersuchungen zu erleichtern. Die Verbindung der Formel I kann beispielsweise als Sputum-Digestiv bei der Isolierung von My-cobakterien verwendet werden. Die Konzentration, bei der sich die Verbindung der Formel I bei der Verflüssigung von Schleim wirksam erwiesen hat, liegt zwischen der etwa 0,003 und 0,5 molaren Menge. Verwendet man die erfindungsgemässen Mittel in vitro zur Schleimlösung, so stellt man eine wässerige Suspension der Verbindung der Formel I in einem geeigneten Träger in der gewünschten Konzentration her und mischt sie dann mit dem Schleim in einem Verhältnis von etwa 0,2 ml pro jeweils 1,0 ml Schleim. Diese Konzentration ergibt eine zufriedenstellende Verflüssigung des Schleims innerhalb von etwa 1 bis 15 min. Bei einer Anwendung in vitro können selbstverständlich ausser den pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindung der Formel I auch solche kationischen Salze verwendet werden, welche bei einer Anwendung in vivo aufgrund zu hoher Toxizität im allgemeinen nicht in Frage kämen.
Bei der in vivo Anwendung der erfindungsgemässen Verbindung der Formel I und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, werden diese in einer Menge verabreicht, die ausreichend ist, um die Verflüssigung des Schleims in den Atmungswegen von Säugern, bei denen dies erforderlich ist, zu bewirken. Die intratracheale Verabreichung der Verbindung der Formel I erfolgt mittels verschiedener Inhalations- oder Insufflationsmittel, wie Nasentropfen, Sprays, Aerosole, Insuffliervorrichtungen und dergleichen. Lösungen von Natrium- oder Äthylendiaminsalzen sind gegenüber einer Disulfid-bildung relativ stabil und daher besonders bevorzugt. Lösungen oder Suspensionen mit einem Anteil von etwa 0,5 bis 5 Gew.% der Verbindung der Formel I sind bei der Anwendung als Spray mit Hilfe eines Zerstäubers, einer Sprühvorrichtung, eines Aerosols und dergleichen stabil. Eine weitere geeignete und bevorzugte Verabreichung erfolgt mittels Insufflation.
Zu diesem Zweck muss das N-[3-(Mercaptoacetylamino)-benzoyl]glycin oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze mikro-nisiert, d.h. zu Teilchen im Bereich von 1 bis 4 ja zerkleinert oder zu ultrafeinem Pulver gemahlen werden.
Für den Fachmann auf dem Gebiet der Medizin liegt es auf der Hand, dass die korrekte Dosierung einer Verbindung der Formel I, welche bei einem speziellen Patienten verabreicht werden soll, von der Schwere des Krankheitszustandes abhängt, der die Schleimlösung erfordert, als auch vom Alter, Gewicht und dem allgemeinen physischen Zustand des Patienten. Einzeldosen im Bereich von 5 bis 100 mg sind für die Inhalation durch menschliche Patienten geeignet und können nach Bedarf wiederholt werden, um die schleimlösende Wirkung zu erzielen.
Ein bevorzugter Insufflator zur Verabreichung der Verbindung der Formel I und deren Salze ist in der US-PS Nr. 3518992 beschrieben, auf deren Offenbarungsgehalt hier ausdrücklich verwiesen wird. Diese mechanische Vorrichtung, welche nur die Einatmungsenergie des Inhalierenden ausnützt, benötigt eine versiegelte, aus 2 Teilen bestehende Hartgelatinekapsel, welche eine Einzeldosis des Medikaments mit oder ohne Träger, wie beispielsweise Lactose, enthält. Für die Routineanwendung in der oralen Inhaliervorrichtung gemäss der US-PS Nr. 3518992 muss der erfindungsgemässe Wirkstoff daher in Form eines Feststoffs vorliegen, welche fein pulverisiert oder vorzugsweise mikronisiert werden kann. Darüber hinaus muss der Wirkstoff unter normalen atmosphärischen Bedingungen stabil und relativ nichthygroskopisch sein, um eine gleichförmige Verabreichung zu gewährleisten.
Um zu bestimmen, ob N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]-glycin oder eines seiner speziellen Salze unter normalen atmosphäris5
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chen Bedingungen stabil ist, d.h. dass es sich nicht in das Disulfid zersetzt, werden pulverförmige Proben in Ampullen versiegelt, bei denen sich im Gasraum Luft oder Sauerstoff befindet und dann im Dunkeln bei Raumtemperatur (RT) (24-27° C), 40 und 50° C gehalten. Ampullen werden von Zeit zu Zeit dem Vorrat entnommen und der Inhalt wird mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) analysiert. Die Ergebnisse für Natrium, Ammonium- und Äthanolaminsalze sind in den nachstehenden Tabellen I bis III aufgeführt.
Tabelle I
Pulverstabilität des mikronisierten Natriumsalzes von N-f3- ( Mercaptoacetylamino ) benzoyl]glycin-3,5-hydrat
Lagerbedingungen
Disulfid (%)*
Temp.
Gasraum
6d
8 d
15 d
26 d
35 d
RT
Luft
7,6
7,4
7,7
7,3
7,7
—
o2
7,4
7,2
7,3
7,1
7,2
—
40
4d
7 d
14 d
27 d
—
41 d
Luft
7,2
8,1
7,8
8,8
9,0
o2
8,9
8,8
9,2
10,0
—
10,4
50
—
7 d
16 d
28 d
—
—
Luft
9,9
14,9
23,5
o2
15,4
34,2
—
—
•—
* Am Tag Null betrug der Disulfid-Gehalt 6,5%.
Tabellen
Pulverstabilität des mikronisierten Natriumsalzes von N-[3- ( Mercaptoacetylamino ) benzoylJglycinsesquihydrat
Lagerbedingungen
Disulfid (%)
Temp.
Gasraum
Od
7 d
14 d
34 d
42 d
RT
Luft
3,7
3,8
3,4
4,7
3,9
o2
3,7
3,7
4,2
4,1
3,8
40
Luft
3,7
4,8
6,0
9,7
10,1
o2
3,7
5,4
9,0
29,4
67,4
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Luft
3,7
10,3
14,8
26,2
27,6
o2
3,7
16,5
21,7
31,0
45,0
Tabelle III Pulverstabilität des Äthanolaminsalzes von N-f3- ( Mercaptoacetylamino ) benzoyl]glycin
Lagerbedingungen
Disulfid (%)
Temp.
Gasraum
Od
8 d
15 d
27 d
42 d
56 d
RT
Luft
3,4
4,0
3,2
3,5
3,6
o2
3,4
3,2
3,2
3,3
3,5
3,5
40
Luft
3,4
3,7
3,8
4,4
5,3
—
o2
3,4
3,5
3,7
4,1
3,8
4,5
50
Luft
3,4
4,6
4,8
7,6
11,1
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3,4
3,9
4,4
10,7
14,4
26,2
Die in den Tabellen I bis III zusammengefassten Daten zeigen, dass alle Salze bei Raumtemperatur und Luft oder Sauerstoff relativ stabil sind. Bei 40°C sind sowohl die Natrium- als auch die Äthanolaminsalze wesentlich stabiler als das Ammoniumsalz (welches nach einer Lagerzeit von 14 d eine relative Instabilität zeigt), und sind somit was die Sulfhydrylstabilität anbelangt bevorzugt.
Wie oben bereits angegeben, müssen die Medikamente zur Routineverabreichung mittels Insufflation relativ nichthygroskopisch sein. Tabelle IV gibt die verschiedenen Werte für die Hygroskopizität verschiedener Salze von N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycin.
Tabelle IV
Hygroskopizität von N-[3-( Mercaptoacetylamino jbenzoyl]-glycinsalzen bei 58% relativer Feuchtigkeit
Salz ursprüngl. Mol h2o-
Hydrat d
Feuchtigkeits-
zunahme (%)
Hygroskopizität
Natrium
1,5
6
9,0
ja
Natrium
3,5
10
-0,05
nein
Kalium
1
10
2,1
ja
Ammoniak
1,5
10
-0,28
nein
Athanolamin
0
12
2,1
ja
Diäthanolamin
0
11
7,7
ja
Aus den obigen Werten ergibt sich, dass das Natrium-3,5-Hydratsalz von N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycin relativ nicht hygroskopisch und daher für die Verabreichung durch Insufflation eine bevorzugte Salzform ist.
Die Verbindung der Formel I ist eine relativ nichttoxische Substanz, die praktisch frei von anderen pharmakologischen Wirkungen ist.
Somit hat N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycin einen oralen TD50- und LD50-Wert von mehr als 2000 mg/kg Körpergewicht bei der Maus.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen, ohne sie jedoch einzuschränken.
Beispiel 1:
N-[3-( Mercaptoacetylamino) benzoylJglycin a) 3-(Chloracetylamino)benzoylchlorid
Zu einer warmen Lösung (55-60°C) von 250 ml Thionylchlorid und 50 ml Chloroform und 6 Tropfen Pyridin gibt man 150 g (0,702 mol) 3-(Chloracetylamino)benzoesäure in drei gleichen Anteilen in Zeitabständen von 'A h. Nach beendeter Zugabe erwärmt man die Reaktionsmischung 2 h auf 55 bis 65° C, kühlt und verdünnt mit 500 ml Petroläther (Kp. 30-60° C). Der sich bildende Niederschlag wird gesammelt, mit Petroläther (Kp. 30-60° C) gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd bei Raumtemperatur getrocknet, wobei man 143 g (88% Ausbeute) 3-(Chloracetylamino)benzoyl-chlorid erhält, Fp. 106-108°C.
b) N-[3-(Chloracetylamino)benzoyl]glycinmethylester
Zu einer Mischung von 358 g (2,95 mol) Glycinmethylester/ Hydrochlorid und 2,41 Wasser gibt man 239,4 g (2,85 mol) Natrium-bicarbonat. Nachdem man Vi h bei Raumtemperatur gerührt hat, verdünnt man die Mischung mit 11 Methanol und kühlt auf 0°C, während man 239,4 g (2,85 mol) Natriumbicarbonat und dann portionsweise 650 g (2,8 mol) 3-(Chloracetylamino)benzoylchlorid während 0,75 h zugibt. Wenn etwa die Hälfte des Säurechlorids zugegeben ist, tritt eine beträchtliche Schaumentwicklung auf, welche durch zeitweise Zugabe von kleinen Mengen Methanol gebremst wird. Man rührt die Reaktionsmischung 16 h, verdünnt mit 800 ml Wasser und rührt dann weitere 0,5 h, wobei sich ein Feststoff ergibt, der gesammelt und nacheinander mit 500 ml 50%igem Methanol, 21 Wasser und 500 ml 50%igem Methanol gewaschen wird. Das gewaschene Material wird zuerst 3 d an der Luft und dann 12 h bei verringertem Druck bei 45° C getrocknet, wobei man 626,7 g (77%ige Ausbeute) N-[3-(Chloracetylamino)benzoyl]glycinmethylester erhält, Fp. 122,0-
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124,0 °C. Den analytisch reinen N-[3-(Chloracetylamino)benzoyl]-glycinmethylester erhält man durch Kristallisation aus Methanol, Fp. 122-127°C.
Analyse für C12H13C1N204:
berechnet: C 50,63 H 4,60 N9,84%
gefunden: C 50,78 H 4,57 N9,71%
c) N-[3-(Acetylthioacetylamino)benzoyl]glycinmethy lester Man stellt eine Lösung von Kaliumthioacetat her, indem man während 15 min 495 ml 2N methanolisches Kaliumhydroxyd (0,99 mol) zu einer Lösung von 74,3 ml Thioessigsäure (79,1 g, 1,04 mol) und 500 ml Methanol gibt, wobei man die Temperatur bei I bis 5°C hält. Die so hergestellte methanolische Kaliumthioacetatlö-sung gibt man dann während 0,5 h zu einer Mischung von 267,5 g (0,94 mol) N-[3-(Chloracetylamino)benzoyl]glycinmethylester in 21 Methanol, wobei man die Temperatur bei 0 bis 5° C hält. Nachdem man 1 h ohne zu kühlen gerührt hat, wird die Reaktionsmischung 2 h auf 40 bis 45° C erwärmt, abgekühlt und filtriert. Das gesammelte Material wird nacheinander mit 50%igem Methanol, Wasser und 50%igem Methanol gewaschen und dann an der Luft getrocknet, wobei man 262,4 g (86%ige Ausbeute) des N-[3-(Acetylthioacetyl-amino)benzoyl]glycinmethylesters, Fp. 86 bis 88° C, erhält. Umkris-tallisation aus Methanol ergibt den analytisch reinen N-[3-(Acetyl-thioacetylamino)benzoyl]glycinmethylester, Fp. 90,0-92,0° C.
Analyse im C14H16N205S:
berechnet: C 51,84 H 4,97 N8,64%
gefunden: C 51,95 H 5,01 N8,62%
d) N-f3-(Mercaptoacetylamino) benzoylIglycin
Man gibt 12 ml einer 10%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung (0,03 mol) zu einer Aufschlämmung von 2,8 g (0,0086 mol) N-[3-(Acetylthioacetylamino)benzoyl]glycinmethylester in 30 ml Methanol unter Stickstoffatmosphäre. Die sich ergebende Lösung rührt man 1 h bei 25° C, kühlt, säuert mit 5,3 ml 6N-Chlorwasserstoffsäure an und filtriert. Das gesammelte Material wird nacheinander mit 50%igem Methanol, Wasser und 50%igem Methanol gewaschen, wobei man 2,4 g (90%) analytisch reines N-[3-(Mercaptoacetyl-amino)benzoyl]glycin erhält, Fp. 207,0 bis 209° C (Zers.).
Analyse für C, 1H12N204S:
berechnet: C 49,24 H 4,51 N 10,44 SH 12,33% gefunden: C 49,14 H 4,48 N 10,36 SH 12,32%
Beispiel 2:
a) N-f3- (Mercaptoacetylamino) benzoylJglycinammoniumsalz
Zu 0,8 g (0,003 mol) N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycin in 8 ml Methanol gibt man tropfenweise 1,1 ml 3N-Ammoniumhydr-oxyd unter Stickstoffatmosphäre. Man hält die Stickstoffatmosphäre aufrecht und entfernt überschüssiges Lösungsmittel, indem man die sich ergebende Lösung auf 40 bis 45° C erwärmt. Nachdem man den Rückstand über Nacht unter Stickstoffatmosphäre mit Isopropanol gerührt hat, filtriert man, sammelt das Material, wäscht mit Aceton und trocknet in einem Vakuum-Exsikkator über Kaliumhydroxyd, wobei man 0,75 g (88%ige Ausbeute) analytisch reines N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycinammoniumsalz erhält, Fp. 144,0-154,0°C (Zers.).
Analyse für C, iHuN204S • NH4:
berechnet: C46,31 H 5,30 N 14,73 SH 11,59%
gefunden: C 46,24 H 5,31 N 14,52 SH 12,17%
b) N-f3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycinammoniumsalzsesqui-hydrat
Eine wässerige Lösung von 7,2 ml (0,0216 mol) 3N-Ammonium-hydroxyd gibt man langsam zu einer Suspension von 5 g (0,0186 mol) N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycin in 40 ml Tetrahydrofuran mit 5 mg Dinatriumedetat. Die sich ergebende Lösung verdünnt man mit 300 ml Tetrahydrofuran und nachdem man in einem Trockeneis/Äthanol-Bad gekühlt hat, um die Kristallisation zu fördern, rührt man über Nacht. Der ausgefällte Niederschlag wird gesammelt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 4,6 g (79,3% Ausbeute) N-[3-(Mercaptoacetyl-amino)benzoyl]glycinammoniumsalzsesquihydrat erhält, Fp. 56-119 C (Zers.).
Analyse für C, ^hNjCXjS- 1,5H20:
berechnet: C 42,30 H 5,81 N 13,45 SH 10,59%
gefunden: C 42,40 H 5,53 N 13,23 SH 10,37%
Beispiel 3:
a) N-f3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycinnatriumsalzsesqui-hydrat
Eine wässerige Lösung von 1,5 ml 10%igem Natriumhydroxyd gibt man langsam zu einer Mischung von 1 g (0,00373 mol) N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyljglycin und 1 mg Dinatriumedetat in 20 ml Tetrahydrofuran, wobei man kühlt. Nachdem man Vi h stehengelassen hat, wird die Mischung filtriert und das Material gesammelt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und 16 h im Vakuum über Caiciumchlorid getrocknet, wobei man 1,1g (93%ige Ausbeute) N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycinnatriumsalzsesquihydrat erhält, Fp. 74-124°C (Zers.).
Analyse für CnH, ,N204S • Na - 1,5H20:
berechnet: C 41,64 H 4,45 N8,83 SH 10,42%
gefunden: C 41,34 H 4,18 N8,82 SH 10,19%
b) N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycinnatriumsalzdihydrat Eine wässerige Lösung von 7,5 mol (0,01875 mol) 10%igem Natriumhydroxyd gibt man langsam zu einer Mischung von 5 g (0,0186 mol) N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycin und 5 mg Dinatriumdedetat in 60 ml Tetrahydrofuran, wobei man bei Eiswas-sertemperatur kühlt. Die gerührte und auf Raumtemperatur äquilibrierte Mischung ergibt zunächst eine vollständige Lösung und anschliessend einen festen Niederschlag, welcher weitere 0,5 h gerührt und dann abfiltriert wird. Der gesammelte Feststoff wird mit drei 20-ml-Anteilen Tetrahydrofuran gewaschen und dann im Vakuum über Caiciumchlorid getrocknet, wobei man 4 g (66%ige Ausbeute) an N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycinnatriumsalzdi-hydrat erhält, Fp. 108-136,0°C (Zers.).
Analyse für C,^ jN^S • Na ■ 2H20 :
berechnet: C 40,49 H 4,63 N8,59 SH 10,14%
gefunden: C 40,80 H 4,32 N8,48 SH 10,14%
c) N-f3- (Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycinnatriumsalzmono-hydrat
Trocknet man das oben gemäss Beispiel 3b erhaltene Dihydrat bei 60° C 0,5 h im Vakuum, so erhält man das Monohydrat des N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycinnatriumsalzes, Fp. 117-165°C (Zers.).
Analyse für QjHj ,N204S • Na • H20 :
berechnet: C 42,86 H 4,25 N9,09 SH 10,73%
gefunden: C 42,77 H 4,43 N8,91 SH 10,67%
d) Stabiles Hydrat des N-f 3- (Mercaptoacetylamino) benzoylJglycin-natriumsalzes
Eine wässerige Lösung von 65 ml (0,1625 mol) 10%igem Natriumhydroxyd gibt man langsam zu einer Suspension von 43 g (0,16 mol) N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycin in 230 ml Tetrahydrofuran, wobei man bei 10 bis 20° C kühlt. Man erwärmt die Mischung auf etwa 20 bis 25° C und filtriert eine Spur Feststoff ab. Man verdünnt das Filtrat mit 480 ml Tetrahydrofuran, wodurch die Bildung einer Suspension gefördert wird, welche man 2 h lang rührt, dann sammelt. Das gesammelte Material wird mit Tetrahydrofuran
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35
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6
gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 50 g (88,3% Ausbeute) N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycinnatriumsalz, hy-dratisiert mit 3,5 mol Wasser, erhält, Fp. 68-120"C (Zers.).
Analyse für C, ,H, ,N204S • Na • 3,5H20:
berechnet: C 37,39 H 5,13 N7.93 SH9,36 H2017,8%
gefunden: C 37,65 H 5,07 N 7,70 SH 9,04
Setzt man das Monohydrat gemäss Beispiel 3c 3 d lang der Luft aus, so erhält man die stabile Hydratform von N-[3-(Mercaptoacetyl-amino)benzoyl]glycinnatriumsalz, Fp. 66-120" C (Zers.).
Analyse:
gefunden: C 37,43 H 4,88 N 7,84 SH 9,37 H20 17,22% Beispiel 4:
N-f 3-( Mercaptoacetylamino) benzoylJglycinkaliumsalzhydrat Eine wässerige Lösung von 4,65 ml (0,01 mol) 4N-Kaliumhydr-oxyd und 4 ml Wasser gibt man langsam zu einer Suspension von 5 g (0,0186 mol) N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycin und 5 mg Dinatriumedetat. Erwärmt man die Mischung auf 45° C, so erhält man zunächst eine klare Lösung, welche zuerst mit 200 ml Tetrahydrofuran verdünnt und dann in einem Trockeneis/Äthanol-Bad gekühlt wird, um die Kristallisation zu fördern. Nachdem man die Mischung 16 h bei 25° C gerührt hat, wird der ausgefällte Feststoff gesammelt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Vakuum über Caiciumchlorid getrocknet, wobei man 5,6 g (93% Ausbeute) N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycinkaliumsaIzhydrat erhält, Fp. 175° C (Zers.).
Analyse für C, j H ! • K • HzO :
berechnet: C 40,73 H 4,04 N8,64 SH 10,19%
gefunden: C 40,51 H 3,88 N8,38 SH 9,77%
Beispiel 5:
N-f 3- ( Mercaptoacetylamino ) benzoyl]glycin-2-hydroxyäthyl-ammotiiumsalz
Eine Lösung von 1,13 ml (1,15 g, 0,0188 mol) Äthanolamin und 10 ml Tetrahydrofuran gibt man zu einer Suspension von 5 g (0,0186 mol) N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycin, 5 mg Dinatriumedetat, 6 ml Wasser und 40 ml Tetrahydrofuran. Erwärmt man die Mischung auf 40 bis 45° C, so erhält man eine klare Lösung, welche man zuerst mit 200 ml Tetrahydrofuran verdünnt, dann in einem Trockeneis/Aceton-Bad kühlt, um die Kristallisation zu fördern, und danach 16 h bei Raumtemperatur rührt. Das ausgefällte Material wird gesammelt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und über Caiciumchlorid getrocknet, wobei man 5,7 g (93%ige Ausbeute) N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycin-2-hydroxyäthylammonium-salz erhält, Fp. 144,0-160,0°C(Zers.).
Analyse für CnH^N^S • C2H6NO:
berechnet: C 47,41 H 5,82 N 12,76 SH 10,04%
gefunden: C47,19 H 5,76 N 12,72 SH 9,86%
Beispiel 6:
N-f 3- ( Mercaptoacetylamino) benzoylJglycinbis- ( 2-hydroxy-äthyl) ammoniumsalz
Man gibt eine Lösung von 1,82 ml (2 g, 0,0189 mol) Diäthanol-amin in 10 ml Tetrahydrofuran zu einer Mischung von 5 g (0,0186 mol) N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycin, 5 mg Dinatriumedetat, 4 ml Wasser und 40 ml Tetrahydrofuran 5 min lang unter StickstofFatmosphäre bei Raumtemperatur. Die sich ergebende Mischung erwärmt man zuerst 20 min auf 40 bis 45° C und kühlt dann in einem Trockeneis/Äthanol-Bad 0,5 h, um die Kristallisation zu fördern. Dann hört man mit dem Kühlen auf und rührt die Mischung über Nacht unter Stickstoffatmosphäre und filtriert ab. Das gesammelte Material wird mit Tetrahydrofuran gewaschen und dann im Vakuum über Caiciumchlorid getrocknet, wobei man 5,8 g des Bis-(2-hydroxyäthyl)ammoniumsalzes von N-[3-(Mercaptoacetyl-amino)benzoyl]glycin erhält, Fp. 64-74,5° C (Zers.).
Analyse für C t ! H u N204S • C4H12 N02 :
berechnet: C 48,25 H 6,21 NI 1,25 SH 8,86%
gefunden: C48,24 H 6,35 N 11,22 SH8,43%
Beispiel 7 :
N-f3- ( Mercaptoacetylamino ) benzoyl]glycin-l ,2-äthandi-ammoniumsalz
Eine Lösung von 0,62 ml (0,56 g, 0,0093 mol) Äthylendiamin in 10 ml Tetrahydrofuran gibt man während 10 min zu einer Mischung von 5 g (0,0186 mol) N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycin, 5 mg Dinatriumedetat, 6 ml Wasser und 40 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre. Man rührt die sich ergebende Lösung 0,5 h bei 25°C und verdünnt dann mit 200 ml Tetrahydrofuran. Nachdem man 16 h lang unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt hat, wird der weisse Feststoff, der sich gebildet hat, gesammelt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Vakuum über Calciumsulfat getrocknet, wobei man 3,9 g 1,2-Äthandiammoniumsalz von N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycin erhält, Fp. 204,5-205,5° C (Zers.).
Analyse für (C11HnN204S)2 • C2H, 0N2 :
berechnet: C 48,31 H 5,41 N 14,08 SH 11,08%
gefunden: C48,01 H 5,31 N 13,82 SH 10,58%
Beispiel 8:
Pulver zur Verabreichung mit Hilfe einer Inhaliervorrichtung
Bestandteile Menge
N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycin-
natriumsalz-3,5-hydrat, mikronisiert 20 g
Lactosepulver 20 g
Die Pulver werden aseptisch gemischt und in Hartgelatinekapseln gefüllt, welche jeweils 40 mg der Mischung enthalten. Diese Dosierungsform ist geeignet zur Dispersion in die einzuatmende Luft mit Hilfe einer durch den Atem betätigten Inhaliervorrichtung, welche eine Vorrichtung aufweist, mit der die Kapselwand vor der Behandlung aufgebrochen wird.
5
10
15
20
25
30
35
40
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50
55

Claims (13)

  1. 635067
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Therapeutisch wirksames N-[3-(Mercaptoacetylamino)-benzoyljglycin der Formel
    0
    Ii
    HSCH2CNH-
    CNHCH2C02H
    Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I wird ausgehend von 3-(Chloracetylamino)benzoesäure nach dem folgenden Reaktionsschema durchgeführt :
    (I)
    0
    CICHaCNH.
    ■ COaK
    (II)
    sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  2. 2. Salze der Verbindung gemäss Anspruch 1 in stabiler kristalliner Form.
  3. 3. N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycinnatriumsalz nach Anspruch 2. 15
  4. 4. N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycinnatriumsalz-3,5-hydrat nach Anspruch 2.
  5. 5. N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycin-1,2-äthandiam-moniumsalz nach Anspruch 2.
  6. 6. N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycinkaliumsalz nach 20 Anspruch 2.
  7. 7. N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycinkaliumsalzmono-hydrat nach Anspruch 2.
  8. 8. N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycinbis-(2-hydroxy-äthyl)ammoniumsalz nach Anspruch 2. 25
  9. 9. N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycinammoniumsalzses-quihydrat nach Anspruch 2.
  10. 10. N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycin-2-amino-äthansalz nach Anspruch 2.
  11. 11. N-[3-(Mercaptoacetylamino)benzoyl]glycin der Formel (I) 30 nach Anspruch 1.
  12. 12. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 in einem pharmazeutischen Träger.
  13. 13. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 12 in Form einer 0,003 bis 0,5 molaren Lösung. 35
    CICHaCNH-
    fl
    ■CCI
    (III)
    0 q
    CICHaCNH
    .CNHCH2C02CH3 (IV)
    40
CH655278A 1977-06-15 1978-06-15 Mercaptoacylamidobenzoylglycin und dessen salze sowie diese enthaltende pharmazeutische mittel. CH635067A5 (de)

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