DD145266A5 - Verfahren zur herstellung von 6-methoxy-2-acetylnaphthalinoxim-derivaten - Google Patents
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Description
^ A M AM, 1 -λ- Berlin, den 7.12.1979
214 öö/.r Ap 0 07 c/214 6o7
. .· (55 690/18)
Verfahren zur Herstellung von 6~Methoxy-2~acetylnaphthalinoxim-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 6-Methoxy-2~acetylnaphthalino2:iin-Derivat en·
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle ph'armako logische, insbesondere anaigetische, antipyretische und anti-inflaramatorische Eigenschaften· Sie werden als Arzneimittel angewandt.
Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen bisher als Arzneimittel mit analgetischen, antipyretischen und anti-inflammatorischen Eigenschaften bisher angewandt wurden· .
Es sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von 6-Methoxy-2~acetylnaphthalinoxim~Derivaten bekannt»
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaft liehen Verfahrens zur Herstellung von 6-Metho^-2-acetylnaphthalinoxixn-Derivaten mit analgetischen, antipyretischen und anti-inflammatörischen Eigenschaften,
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Ausgangsverbindungen und geeignete Reaktionsbedingungen für die Herr·
- 2- 7.12.1979.
AP C 07 0/214 (55:690/18)
stellung von 6-Methoxy-2-acetylnaphthalinos:im-Derivaten ausfindig zu machen·
Erfindungsgemäß v/erden neue 6-Methoxy-2-acetylnaphthalinos:im-Derivate der allgemeinen Formel
CH-
hergestellt,
worin R1 und R? jeweils einen niederen Alkylrest, vorzugsweise einen solchen mit 1 bis 4 Kohlenetoff atomen, darstellen oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte heterocyclische Gruppe bilden·
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Säureadditionssalze, insbesondere die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, beispielsweise die Hydrohalogenide und insbesondere die Hydrochloride der Derivate der oben angegebenen Formel (I)0 .
Die Derivate der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische, analgetische, antipyretische und anti-inflammatorische Eigenschaften auf, .
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die Anwendung dieser Verbindungen als oder in Arzneimitteln sowie".pharmazeutische Mittel, welche sie als Wirkstoff enthalten* : · .:.. '.: :
7.12.1979
AP C 07 0/214
(55 690/18)
Bei den bevorzugten erfindungsgemaßen Derivaten handelt es sich um solche der Formel (I), worin R-j und Rp indentisch sind und einen Methyl- oder Äthylrest, vorzugsweise einen Äthylrest, darstellen, oder in denen R.. und E? gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino- oder Piperidino, vorzugsweise eine Pyrrolidino-Gruppe, bilden·
Gegenstand der Erfindung ist auch die Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel (I) · Iiach dem einen v/eiteren Gegenstand der Erfindung bildenden erfindungsgemaßen Verfahren läßt man das Oxim von 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin der Formel
H - OH
II
mit einem substituierten Halogenäthylamin der allgemeinen Formel reagieren
-. CH2 - CH2 - H
III
worin X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, und R- und R« jeweils einen niederen Alkylrest, vorzugsweise einen solchen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder gemein?· sam 'zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte heterocyclische Gruppe bedeuten«
-4- 7.12.1979
AP C 07 G/214 607 . (55 690/18)
Nachfolgend wird beispielhaft die Herstellung von 6-Methoxy-2~acetylnaphthalin-0-(2-dimethylaminoäthyl)oxim in Form der freien Base und in Form des Hydrohalogenids näher beschrieben, es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Erfindung keineswegs darauf beschränkt ist· .
6-Me thoxy-2~ac etylnaphthalin-O- (2-dime thylaminoäthyl) oxim
In einen 500 ml-Erlenmeyer-Kolben, der mit einer Rühreinrichtung, einem Kühler und einem Calciumchloridrohr ausgestattet ist, gibt man 21,5 g (0,1 Mol) des Oxims von 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin, 2,5 g (0,1 Mol) ITatriumhydrid und 200 ml wasserfreies Dioxan» Man hält die Temperatur 3 Std· lang bei 70 0C und gibt dann 0,11 Mol dimethyliertes Chloräthylamin zu. Man hält die Temperatur 12 Std. lang bei 70 0C, läßt abkühlen und gießt dann den Inhalt auf 2 1 Wasser« Es entsteht ein Niederschlag, der abfiltriert und danach mit destilliertem Wasser gewaschen wird. Uach der Umkristallisation, beispielsweise aus Methanol, erhält man das 6-Methoxy-2-acetylnaphthalin-0-(2-dimethylaminoätiiyl).oxim in Form der freien Base, i1. 93 bis 96 °G· ' .
Zur Herstellung des entsprechenden Hydrohalogenids, beispielsweise des Hydrochlorids, läßt man die freie Base mit Äthanol reagieren, das mit einer Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, gesättigt ist, dann dampft man unter Vakuum ein. Danach wird umkristallisiert, beispielsweise aus Acetonitril. Das dabei erhaltene Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt (F.) von 238 bis 240 C·
7*12.1979
AP C 07 0/214
(55 690/18)
Wenn man wie in Beispiel 1 arbeitet, erhält man bei Verwendung eines geeigneten substituierten Chloräthylamins die Diäthyl-, Pyrrolidino- und Piperidino-Derivate,
In der nachfolgenden Tabelle I sind eine bestimmte Anzahl von physikalisch-chemischen Konstanten dieser Derivate, insbesondere die Kristallisationslösungsinittel, die Schmelzpunkte (3?·) und die charakteristischen Maxima der IMR-Spektren angegeben· .
C-U-O-CH0-CH0-R
f C. d.
Beispiel
P«(Base) Kristal- P.(Hydro- Kristall!- Aus-
lisa- Chlorid) sations- beute . tions- Lösemittel (Hy-Lös. dromittel chlo-. rid
.MMR
.OH3
CH,
93-960C MeOH 238-400C CH3CU
de 8,28-7,28(6H,m);5,82 (2H,t 4,28 (3H-,s); 3,42 (2H,t); 3,78 (9H£)
-r
CH2-CH3
AtOH.
54-55 σ
H2O
191-30C CH CN
de 8,2-7,2(6lI,m);5,85 47% (2H,t) 4,25(3H,s);4,68 (8H,m);3,8(3H,s);1,0
(3H,t) .
3 -N
At OH.
88-91(
'C
H2O
225-7°C CH CH
oder
ÄtOH
53%
de 8,2-7,25(6H,m)i5,8
(2H,t)4,25.(3H,a);3,3 (2H,t);3,53(4H,m);3,88
(S):2,3 (4H,m)
VO O
-O
MeOH
82-830C
220-10C
H2O CH3CN
de 8,2-7,2(6H,m);5,S (2H,t)4,25 (3H,s);3,82 .(2H,t);3,65 (4H,m),3,8 (3H,s);2,55 (6H,m)
^Lösungsmittel t = Triplett
, interner Standard TMS, ό -Verschiebung, m - Multiplett, S = Singulett,
Tabelle I (Fortsetzung)
| Beispiel | R | ber· gef. | Analyse % | (Base) | H | . Έ |
| Hr. | ^ CH3 | It | C | 8,15 8,26 | 5,14 4,98 | |
| . 1 | Vn>^ CH2-CH3 | It 1 | 78,97 79,17 | 8,73 8,63 | 4,66 4,58 | |
| 2 | Il | 76,00 75,89 | 8,10 7,89 | |||
| -/ \ | 74,46 76,31 | 8,39 8,41 | 4,69 4,60 | |||
| 3 | 76,87 76,74 | 4,48 4,50 | ||||
| 4 | ||||||
| -Ό | ||||||
CD *V.
^ f\J
7 -8- '7.12·1979'
;.": AP C 07 0/214 (55 690/18)
Die anaigetische Aktivität der erfindungsgemäßen'Derivate der allgemeinen Formel (I) wurde "bei der männlichen Maus mit einem Gewicht zwischen 20 und 25 g bestimmt. Das zu untersuchende Produkt wurde in einer 5%igen Suspension in Gummiarabicum auf oralem Wege mittels einer Gsophag-Sonde verabreicht· Das Volumen der verabreichten Lösung betrug 25 ml/kg, und die Konzentration des untersuchten Produktes wurde entsprechend der verabreichten Dosis geändert.
Durch intraperitoniale Injektion von 0,2 ml einer Acetylcholinbromid-Lösung mit einer Konzentration von 0,32 mg/ml auf 20 g wurden Schmerzen bei den Tieren erzeugto Fünf Minuten vor der Verabreichung des untersuchten Produktes wurde Acetylcholin einer Gruppe von 5 Mäusen injiziert. Anschließend wurde das zu untersuchende Produkt verabreicht, nach 20, 40, 80, 120 und 1 60 Minuten wurde erneut Acetylcholin injiziert. Die Anzahl der Schmerzkrümmungen pro Acetylcholininjektion innerhalb von 5 Minuten wurde gezählt. Unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Formel wurde die analgetische Aktivität errechnet:
It = 100 - (Nt/Mo) . 100 = 100 (1-lit/No), .
worin bedeuten: It = Schmer ζ inhibie rung nach t Minuten
No = Anzahl der Schmerzkrümmungen vor der
Verabreichung des Produktes Ht = Anzahl der Schmerzkrümmungen nach t
Minuten der Verabreichung des Produkts
Es v/urden mehrere Dosen jedes Produktes verabreicht, um die
14 '487 -9- 7.12.1979.'
AP C 07 C/214 (55-690/18)
analgetische 50 %-Dosis (DA-50) bestimmen zu können» Mit jeder dieser Dosen wurde It bei den Zeiten 20, 40, 80, 120 und 16O Minuten errechnet. Als analgetischer Effekt wurde der Mittelwert dieser 5 Werte von It für 3ede Dosis genommen. Die analgetischen Effekte wurden als Punktion des Logarithmus der entsprechenden Dosis graphisch dargestellt.
Ausgehend von dieser Kurve erhält man die analgetische 50 %-Dosis, d. h. die Dosis, die einen analgetischen Effekt von 50 % erzeugt.
In der folgenden Tabelle II sind beispielhaft die Ergebnisse angegeben, die bei den Derivaten der Beispiele 1 bis 4 erhalten wurden. .
Die akute Toxizität vrarde auf oralem V/ege bei Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 25 g bestimmt unter Verwendung von Gruppen zu 6 Tieren. Es wurden mehrere geometrisch ansteigende Dosen verabreicht. Die Beoba.chtungszeit betrug 72 Std. Die letale 50 %-Dosis (DL-50) wurde mittels eines Logarithmuspapiers graphisch errechnet.
In der folgenden Tabelle II sind beispielhaft die Ergebhisse angegeben, die bei den Derivaten der Beispiele 1 bis 4 erhalten wurden. ·
Beispiel Hr, Derivat Dosen in mg/kg
" ·' . .
DA-50 DIr-50
6-Methoxy-2-acetylnaphthalin~
0-(2-dimethylarainoäthyl)oxim-
hydrochlorid ' 40 336
ö-Methoxy^-acetylnaphthalin-0-(2-diäthylaminoäthyl)oxiin-
hydrochlorid 17,5 490 -
ö-Methoxy^-acetylnaphthalin-
0-(2-pyrrolidinoäthyl)oxim- ' G?
hydrochlorid 35 1394 Λ" ^
.' . -. VD ·
ö-Methoxy^-acetylnaphthalin- ^ "^ ^ 0-(2-piperidinoäthyl;oxim- αοω hydrochlorid 22 254 ^ ^
.· . , ' . ' ' . ^
7 -n.
7,12,1979
AP C 07 C/214 607
(55 690/18)
Anti-inflainmatorische Aktivität
Bei einer männlichen Ratte vom Stamm Sprague-Dawley wurde die anti-inflammatorische Aktivität bestimmt. In der. Pfote v/urde durch subplantare Injektion einer 1%igen Car— ragenin-Lösung ein Ödem hervorgerufen. Es wurde das Volumen der Pfote vor der Verabreichung des Produktes auf oralem Wege nach zwei und fünf Stunden mit einen Plethysmometer bestimmt. Die anti-inflammatorische Aktivität wurde errechnet unter Bezugnahme auf eine Vergleichsgruppe· In der folgenden Tabelle III sind beispielhaft die Ergebnisse angegeben, die für das Derivat des Beispiels 3 erhalten wurden·
Derivat
Dosis Anti-inflammatori-(mg/kg) sehe Aktivität 2 Std. 5 Std·
6-Methoxy-2-aeetylnaphthalin-0-(2-pyrrolidinoäthyl)oximhydrochlorid
175
39 %
Aufgrund ihrer guten pharmacodynamischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Derivate der allgemeinen Pormel (I) in der Humanmedizin und/oder in der Veterinärmedizin als Analgetika, Antipyretika und anti-inflammatorische Mittel verv/endet werden·
2 1
-12- 7.12.1979
AP G 07 ά/214 607 (55 690/18)
Die einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden pharmazeutischen Mittel, die außer mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger mindestens ein Derivat der allgemeinen Formel (I) und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthalten, haben ein sehr weites therapeutisches Änwendungsfeld, und sie können insbesondere in der Traumatologie, Chirurgie, Rheumatologie, Odontostomatologie, Hals-Hasen-Qhren-Heilkunde, Pneumologie, Cardiologie, Gynäkologie und Urologie verwendet werden. Diese pharmazeutischen Mittel können beispielsweise für die Behandlung von verschiedenen Schmerzzuständen, Kopfschmerzen, Migränen, Zahnschmerzen, IJeuralgien, Menstruationsschinerzen, inflammatorischem Rheumatismus, Arthroseschmersen, Fieberzuständen, Rheuma, Grippe und saisonalen Infektionen verwendet werden.
In der Humantherapie liegt die vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäß en Derivate bei etwa 100 bis etwa 500 mg/Tag, beispielsweise bei der Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln oder Suppositorien.
Nachfolgend sind beispielhaft drei bevorzugte galenische Formen der erfindungsgemäßen Derivate angegeben·
6-Methoxy-2-acetylnaphthalin-0-(2-pyrrolidinoäthyl)oxim-hydrochlorid 100 mg
Stärke . 50 mg
Primogel 10 mg
Lactose 53 mg
13- '7.12.1979.
AP C 07 0/214 (55.690/18)
Polyvinylpyrrolidon 10 rag
Magnesiumstearat 2 mg
Gewicht der Tablette 225
| 6-Methoxy-2-acetylnäph.thalin-0-(2-pyrrolidino- äthyl) oxiia-hydrochlor id | Gewicht für die Kapsel | 100 mg |
| Avicel pH-102 | Pormulierunp;sbeispiel für ein Suppositorium | 76 mg |
| Aerosil-200 | 6-Methoxy-2-acetylnaphthalin-0-(2-pyrrolidino- äthyl) O2cim~hydr ο chlorid | 1,5 mg |
| Magne s iuias t e ar at | Monolen | 2,5 W? |
| 180 mg | ||
| 0,2 g | ||
| 1,8 R |
Gewicht für das Suppositorium 2,0 g
Ein bevorzugter Gedanke der Erfindung liegt in neuen 6-Methox2r~2-acetylnaphthalinozim-Derivaten, ihrer Herstellung und ihrer Verv/endung als oder in Arzneimitteln. Die erfinduKgsgeinäßen neuen Verbindungen haben die allgemeine Pormel
7 -u-
7.12.1979
AP G 07 C/214 607
(55 690/18)
worin IL und Rp jeweils einen niederen Alkyrest, vorzugsweise einen solchen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze· Diese Verbindungen können insbesondere als anaiget isches Mittel verwendet werden.
Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielfacher Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird*
Claims (7)
- Erfindung s ans pruch· Verfaiiren zur Herstellung von 6-Methoxy-2-acetylnaphthalinoxim-Derivaten der allgemeinen PormelN-O-CH2-CH2-Nworin "bedeuten:R1 und R2 jeweils einen niederen Alkylrest, vorzugsweise einen solchen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte heterocyclische Gruppe, sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze davon, gekennzeichnet dadurch, daß man das Oxim von 2-Acetyl-6-methoxynaphthaiin der FormelCH-OH(II),AP C 07 C/214 607 (55 690/18)mit einem substituierten Halogenäthylamin der allgemeinen Formel reagieren läßt(III),worin X ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, und R- und R2 jeweils einen niederen Alkylrest, vorzugsweise einen solchen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie ge bunden sind, eine gesättigte heterocyclische Gruppe bedeuten.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Hydrohalogenide der Verbindungen der Formel (I) herstellt durch Umsetzung eines Derivates der Formel (I) in Form einer freien Base mit Äthanol, das mit einer Halogenwasserstoffsäure gesättigt ist.
- 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß in der Formel (I) R., und R2 beide einen Methyl- oder Äthylrest bedeuten,
- |4 #81 -17- 7.12.1979AP C 07 C/214 (55 690/18)4. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß in der Formel (I) R* und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind eine Pyrrolidino- oder Piperidino-Gruppe bilden. . '
- 5* Verfahren nach mindestens einem der Punkte 1 bis 4» gekennzeichnet dadurch, daß die hergestellten Verbindungen in Form der Hydrohalogenide, insbesondere der Hydrochloride, vorliegen·
- 6. Verfahren nach Punkt 1 bis 5» gekennzeichnet dadurch, daß 6-Methoxyr 2-ac e tylnaphthalin-O- (2-diaminoäthyl) oximhydrochlorid hergestellt v/ird. .
- 7· Verfahren nach Punkt 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß 6-Methoxy-2-acetylnaphthalin-0-(2-pyrrolidinoäthyl) oximhydrochlorid hergestellt v/ird·
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