CH635105A5

CH635105A5 - Process for the preparation of 2- or 3-cephem-4-carboxylic acids bearing a substituted methyl radical in the 3-position

Info

Publication number: CH635105A5
Application number: CH971779A
Authority: CH
Inventors: Kunihiko Tanaka; Hitoshi Nakamura
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1973-03-24
Filing date: 1979-10-30
Publication date: 1983-03-15
Also published as: JPS49117487A; JPS5652906B2; ES445255A1

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1 > Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin A -S- oder die
EMI1.2
bedeutet. Rl Wasserstoff oder Acyl darstellt und R2 Alkyl oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet. oder von Salzen oder von Estern davon, dadurch gekennzeichnet. dass man eine Verbindunge der Formel:
EMI1.3
worin Y eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters bedeutet, die im Ring eine Aminoxidgruppe enthält und über ein dem Stickstoffatom benachbartes Kohlenstoffatom gebunden ist. oder ein Salz oder einen Ester davon mit einem Thiol der Formel: R--SH (III) in Gegenwart einer Metallverbindung, welche mit der Verbindung der Formel V ein Chelat zu bilden vermag, umsetzt.

2) Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel:
EMI1.4
oder ein Salz oder einen Ester davon unter Bildung einer Verbindung der Formel:
EMI1.5
oder eines Salzes oder eines Esters davon reduziert.

3) Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer erhaltenen Verbindung der Formel:
EMI1.6
worin Z eine in Form eines Salzes oder eines Esters vorliegende Carboxylgruppe darstellt. das Kation des Salzes bzw. die Estergruppe unter Bildung der freien Säure eliminiert.

4) Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass man 7-[2-(lH-Tetrazol-1-yl-acetamido]-3-(5-methyl-1,3.4-thia- diazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure herstellt.

5) Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet. dass man 7-[2-( 1H-Tetrazol-1-yl)-acetamido]-3-( 1,3 ,4-thiadiazol-2- yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure herstellt.

Die vorliegende Erfindunge bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von antibakteriell wirksamen, in 3-Stellung einen substituierten Methylrest tragenden 2oder 3-Cephem-4-carbonsäuren der Formel:
EMI1.7
worin A -S- oder die Gruppe
EMI1.8
bedeutet, Rl Wasserstoff oder Acyl darstellt und Rr Alkyl oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet, oder von Salzen oder von Estern davon, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI1.9
worin Y eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters bedeutet, die im Ring eine Aminoxidgruppe enthält und über ein dem Stickstoffatom benachbartes Kohlenstoffatom gebunden ist, oder ein Salz oder einen Ester davon mit einem Thiol der Formel:

:
R2-SH (III) in Gegenwart einer Metallverbindung, welche mit der Verbindung der Formel V ein Chelat zu bilden vermag, umsetzt.

In der vorliegenden Patentschrift bedeutet die Gruppierung der Formel:
EMI1.10

den 2-Cephem- oder 3-Cephemkern.

Beispiele von durch R' dargestellten Acylgruppen sind Carba mos gruppen . aliphatische oder cycloaliphatische Acylgruppen und Aeylgruppen. die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten. Geeignete aliphatische bzw. cycloaliphatische Acylgruppen sind gesättigte oder ungesättigte. niedere oder höhere aliphatische bzw. cycloaliphatische Acylgruppen. die verzweigt sein können, z. B. Niederalkanoyl. wie Formyl. Acetyl, Propionyl. Butyryl, Isobutyryl, Valeryl. Isovaleryl. Oxalyl.

Succinyl. Pivaloyl usw.. Höheralkanoyl, wie Octanoyl. Palmitoyl usw . Niederalkenoyl. wie Acryloyl. Crotonoyl usw.. Niederalkinoyl. wie Propinoyl usw.,Nieder-oder Höhercycloalkancarbonyl, wie Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Cyclohep tancarbonyl usw.. Nieder- oder Höhercycloalkylniederalkanoyl, wie Cyclopentylacetyl. Cyclohexylacetyl, Cycloheptylacetyl, Cyclohexylpropionyl. Cycloheptylpropionyl usw.. Nieder- oder Höhercycloalkadiencarbonyl. wie Dihydrobenzoyl usw.. Niederoder Höhercycloalkadienylniederalkanoyl. wie Dihydrophenylacetyl. Dihydrophenylproprionyl usw., und entsprechende Acylgruppen. die ein Sauerstoff- oder Schwefelatom in der Kette enthalten. z.

B. Niederalkoxyniederalkanoyl. wie Methoxyace- tyl. Äthoxyacetyl. Methoxypropionyl usw., Niederalkylthioniederalkanoyl. wie Methylthioacetyl. Äthylthioacetyl. Methylthiopropionyl usw.. Niederalkenylthioniederalkanoyl, wie Allylthioacethyl. Allylthiopropionyl usw.,Nieder-oder Höhercyclo alkylthioniederalkanoyl, wie Cyclopentylthioacetyl. Cyclohexylthiopropionyl. Cycloheptylthioacetyl usw., Nieder- oder Höhercycloalkoxyniederalkanoyl. wie Cyclopentyloxyacetyl. Cyclohexyloxypropionyl usw., Nieder- oder Höhercycloalkadienyloxyniederalkanoyl. wie Dihydrophenoxyacetyl, Dihydrophenoxypropionyl usw..

Nieder- oder Höhercycloalkadienylthioniederalkanoyl. wie Dihydrophenylthioacetyl, Dihydrophenylthiopropionyl usw.. Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl. Äthoxycarbonyl. Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyl äthoxycarbonyl. Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl. tert. Butoxycarbonyl usw.. Nieder- oder Höhercycloalkyloxycarbo- nyl. wie Cyclopentyloxycarbonyl. Cyclohexyloxycarbonyl, Cycloheptyloxycarbonyl usw., und Nieder- oder Höhercyclo alkadienyloxycarbonyl. wie Dihydrophenoxycarbonyl usw.

Geeignete Acylgruppen. die einen aromtischen Ring, wie einen Benzol- oder Naphthalinring und dergleichen. enthalten, sind z. B. Arylcarbamoyl. wie Phenylcarbamoyl usw. s Aroyl. wie Benzoyl. Toluoyl. Naphthoyl. u-Methylnaphthoyl, Phthaloyl.

Benzolsulfonyl. Tetrahydronaphthoyl, Indancarbonyl usw., Arylniederalkanoyl. wie Phenylacetyl. Phenylpropionyl. Phenylbutyryl. Tolylacetyl, Xylylacetyl. Naphthylacetyl. Tetra hydronaphthylacetyl. Indanylacetyl usw., und die entsprechenden Verbindungen. deren Alkylgruppen durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder durch eine Carbonylgruppe unterbrochen ist, z. B. Aryloxyniederalkanoyl. wie Phenoxyacetyl. Phenoxypropionyl. Phenoxybutyryl. Xylyloxyacetyl usw.. Aryloxycarbonyl. wie Phenoxycarbonyl. Xylyloxycarbonyl. Naphthyloxycarbonyl. Indanyloxycarbonyl usw..

Arylniederalkoxycarbonyl. wie Benzyloxycarbonyl, Phenyläthyloxycarbonyl usw., Arylthioniederalkanoyl. wie Phenylthioacetyl. Phenylthiopro pionyl usw., und Arylglyoxyloyl. wie Phenylglyoxyloyl usw.

Geeignete Acylgruppen. die einen heterocyclischen Ring enthal ten. sind beispielsweise durch einen heterocyclischen Rest substi tuiertes Carbonyl oder durch einen heterocyclischen Rest substi tuiertes Niederalkanoyl: der heterocyclische Rest in diesen
Gruppen kann gesättigt oder ungesättigt. monocyclisch oder polycyclisch sein und enthält mindestens ein Heteroatmon. wie ein Sauerstoff-. Schwefel- oder Stickstoffatom oder dergleichen.

Beispiele solcher heterocyclischen Reste sind ungesättigte 3- bis 8-gliedrige monocyclische heterocyclische Reste. die ein Schwefelatom enthalten, wie Thienyl usw.. ungesättigte heterocycli sche Reste mit anellierten aromatischen Ringen. die ein Schwe felatom enthalten. wie Benzothienyl usw.. ungesättigte 3- bis 8gliedrige monocyclische heterocyclische Reste, die ein Sauerstoffatom enthalten . wie Furyl. 2- oder 4-Pyranyl.5 .6-Dihydro2H-pyran-3-yl usw.. ungesättigte 3- bis 8-gliedrige monocyclische heterocyclische Reste. die 14 Stickstoffatome enthalten. wie Pyrrolyl. 211- oder 3H- Pyrrolyl.2-oder 3-Pyrrolinyl, Imidazolyl.

Pyrazolyl. Pyridyl. Pyrimidinyl. Pyrazinyl. Pyridazinyl. iH- Tetrazolyl. 2H-Tetrazolyl usw., gesättigte 3- bis 8-gliedrige monocyclische heterocyclische Reste, die 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten, wie Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl usw., ungesättigte heterocyclische Reste mit anellierten aromatischen Ringen. die 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, wie Indolyl, Isoindolyl. Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl.

Isochinolyl. iH- oder 2H-Indazolyl, iH- oder 2H-Benzotriazolyl usw., ungesättigte 3- bis 8-gliedrige monocyclische heterocyclische Reste. die ein Sauerstoffatom und 1-3 Stickstoffatome enthalten. die Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl usw., gesättigte 3- bis 8-gliedrige monocyclische heterocyclische Reste, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten, wie Sydnonyl usw., ungesättigte 3- bis 8-gliedrige monocyclische heterocyclische Reste. die ein Schwefelatom und 1-3 Stickstoffatome enthalten, wie Thiazolyl, Thiadiazolyl usw., ungesättigte heterocyclische Reste mit anellierten aromatischen Ringen, die ein Sauerstoffatom und 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten, wie Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl usw.

und ungesättigte heterocyclische Reste mit annellierten aromatischen Ringen, die ein Schwefelatom und 1 oder2 Stickstoffatome enthalten. wie Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl usw. Der Niederalkylrest iii den durch einen heterocyclischen Rest substituierten Niederalkanoylresten kann durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein, wie bei durch einen heterocyclischen Rest substituierten Niederalkoxycarbonylresten. Resten der Formel R-O-CO, R-O-Niederalkanoyl und R-S-Nideralkanoyl. Die Carbamoylgruppen, die aliphatischen oder cycloaliphatischen Acylgruppen und die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Acylgruppen können 1-10 geeignete Substituenten aufweisen, z. B.

Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl usw., Niederalkenyl, wie 1 Propenyl, Allyl usw., Nieder oder Höhercycloalkyl wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl usw., Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy usw., Niederalkylthio, wie Methylthio, Äthylthio usw., Aryl, wie Phenyl, Xylyl. Tolyl, Indanyl usw., Arylniederalkyl, wie Benzyl, Phenyläther usw., Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor usw., Halogenphenyl, wie Chlorphenyl.

Bromphenyl usw.. Halogenphenoxy, wie Chlorphenoxy, Bromphenoxy usw., Cyano, Niederalkylsulfinyl, wie Methylsulfinyl. Äthylsulfinyl usw., Niederalkansulfonyl, wie Methansulfonyl, Äthansulfonyl usw., Niederalkoxycarbonylnie deralkoxy, wie Methoxycarbonylmethoxy. Äthoxycarbonyl äthoxy, tert.-Butoxycarbonylmethyoxy usw., Niedercycloalky lalkoxycarbonylalkoxy, wie 1-Cyclopropyläthoxycarbonylme- thoxy usw., Nitro, Sulfo, Amino, Phenylureido, Mercapto, Carboxyl. Hydroxyl, Hydroxyamino, Monoalkylamino oder Dialkylamino, wie Monomethylamino oder Dimethylamino, Monoäthylamino oder Diäthylamino, Monopropylamino oder Dipropylamino, Monoisopropylamino oder Diisopropylamino usw. Wenn die Acylgruppe eine funktionelle Gruppe, wie Amino. Hydroxyl. Mercapto.

Carboxyl usw. aufweist. kann die funktionelle Gruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt sein. Geeignete Schutzgruppen für die Aminogruppe sind beliebige herkömmliche Schutzgruppen, beispielsweise Acylgruppen und andere Gruppen. wie Trityl. 2-Nitrophenylthio. 2.4-Dinitrophenylthio. 2-Hydroxybenzyliden. 2-Hydroxy 5-chlorbenzyliden. 2-Hydroxy-1-naphthyl-methylen. 3 Hydroxy-4-pyridylmethylen. t-Methoxycarbonyl. 2-propyliden.

1-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Äthoxy-carbonyl-2-butyli den. 1 -Acetyl-2-propyliden. 1-Benzoyl-2-propyliden. 1-[N-(- methoxyphenyl)-carbamoyl)-2-propyliden. 1-[N-(4-Methoxy phenyl)-carbainoylj-2-propyliden. 2-Äthoxy-carbonylcyclohexy liden, 2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden. 2-Acetylcyclohexyliden. 3.3-Dimethyl-5-oxocyclohexyliden. Monosilyl oder Disilyl usw.; von diesen Resten kann 1-Methoxyearbonyl-2-propyliden auch als 1-Methoxycarbonyl- 1-propen-2-yl und 2-Äthoxycarbo nylcyclohexyliden auch als 2-Äthoxycarbonyl-1-cyclohexenyl bezeichnet werden.

Geeignete Schutzgruppen für Hydroxyl oder Mercaptogruppen sind beliebige herkömmliche Schutz gruppen für Hydroxyl- oder Mercaptogruppen. z. B. Acylgrup pen oder andere Gruppen. wie Benzyl, Trityl, Methoxymethyl.

2-Nitrophenylthio. 2,4-Dinitrophenylthio usw. Geeignete
Schutzgruppen für die Carboxylgruppen sind beliebige her kömmliche Schutzgruppen, die zum Schutz von Carboxylgrup pen verwendet werden, z. B. Niederalkylester, wie Methylester, Äthylester, Propylester, Butylester, tert.-Butylester usw., Nie dercycloalkoxyniederalkylester, wie 1-Cyclopropyläthylester usw., Mono-, Di- oderTri-halogenniederalkylester, wie Chlor methylester, 2,2 ,2-Trichloräthylester , 3 ,3-Dibrompropylester usw., Arylester, wie Phenylester, Nitrophenylester, Indanylester usw., Arylniederalkylester, wie Benzylester, Diphenylmethyle ster, Triphenylmethylester, p-Nitrobenzylester, p-Brombenzyle ster usw., Triniederalkylsilylester, wie Trimethylsilylester,
Triathylsilylester usw.

Besonders geeignete Acylgruppen sind z. B.

1. Cyanoniederalkanoyl. wie 2-Cyanonacetyl, 3-Cyanonpropio nyl usw.,
2. Phenylniederalkanoyl, wie 2-Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl usw.,
3. phenyl-substituierte und hydroxyl-substituierte Niederalka noylreste, wie 2-Hydroxy-2-phenylacetyl (Mandeloyl), 2
Hydroxy-3-phenylpropionyl usw., 4. phenylsubstituierte und niederalkanoyloxysubstituierte Nie deralkanoylreste, wei 2-Formyloxy-2-phenylacetyl, 2-Acetoxy2-phenylacetyl usw., 5. benzamidosubstituierte und carboxylsubstituierte Niederalkanoylreste, wie 2-Benzamido-2-carboxyacetyl, S-Benzamido- 5-carboxyvaleryl usw., 6. phenylureidosubstituierte und carboxylsubstituierte Niederalkanoylreste, wie 2-(3-Phenylureido)-2-carboxy-acetyl, Phenylureido)-5-carboxyvaleryl usw., 7.

durch Halogenphenylniederalkanoylamino und Carboxyl substituierte Niederalkanoylreste, wie 3-(2-, 3- oder 4-Bromphenylacetamido)-3-carboxypropionyl, 5-(2-, 3- oder 4-Chlorphenylacetamido)-5-carboxyvaleryl usw., 8. durch Halogeniederalkanoylamino und Carboxyl substituierte Niederalkanoylgruppen, wie 3-Bromacetamido-3-carboxypropionyl, 5-Chloracetamido-5-carboxyvaleryl usw., 9. durch Niederalkylbenzamido und Carboxyl substituierte Niederalkanoylreste, wie 3-(2-, 3- oder 4-Methylbenzamido)-3carboxypropionyl, 5-(2-, 3- oder 4-Methylbenzamido)-3-carboxypropionyl, 5-(2-, oder 4-Methylbenzamido)-5-carboxyvaleryl usw.

10. durch Halogenbenzamido und Carboxyl substituierte Nieder alkanoylgruppen, wie 3-(2-, 3-oder 4-Chlorbenzamido)-3-carbo- xypropionyl. 5-(2-, 3- oder 4-Brombenzamido)-5-carboxyvaleryl usw., 11. Tetrazolniederalkanoyl, wie 2-( 1H-Tetrazol-1-yl)-acetyl, 2 (2H-Tetrazol-2-yl)-acetyl, 3-( lH-Tetrazol-1-yl)-propionyl usw., 12.

Thienylniederalkanoyl, wie 2-(2-Thienyl)-acetyl, 3-(2-Thienyl)-propionyl usw., 13. thienylsubstituierte und hydroxylsubstituierte Niederalkanoylreste, wie 2-(2-Thienyl)-2-hydroxyacetyl [2-(2-Thienyl)-glycoloyl], 3-(2-Thienyl)-3-hydroxy-propionyl usw., 14. thienylsubstituierte und niederalkanoyloxysubstituierte Niederalkanoylreste. wie 2-(2-Thienyl)-2-acetoxyacetyl, 3-(2-Thienyl)-3-acetoxypropionyl usw., 15. Sidnonylniederalkanoyl, wie 2-(Sydnon-3-yl)-acetyl, 3-(Syd non-3-yl )-propionyl usw..

16. Pyridylthioniederalkanoyl. wie 2-(4-Pyridylthio)-acetyl, 3-(4 Pyridylthio)-propionyl usw.

17. Thiadiazolylniederalkanoyl. wie 2-(1 .2.5-Thiadiazol-3-yl)acetyl. 2-( 1,3 ,4-Thiadiazol-2-yl)-acetyl usw..

18. Thiadiazolylthioniederalkanoyl, wie 2-(1,3.4-Thiadiazol-2- ylthio)-acetyl. 2-(1.2,5-Thiadiazol-3-ylthio)-acetyl usw. und 19. niederalkylsubstituiertes Oxadiazolylniederalkanoyl, wie 2 (4-Methyl-1,2s5-oxadiazol-3-yl)-acetyl, 2-(5-Methyl-1,3,4-oxa- diazol-2-yl)-acetyl usw.

Beispiele von Alkylgruppen, die durch R2 wiedergegeben werden können. sind Niederalkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isoproyl, Butyl, Isobutyl. tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl usw., und Höheralkylgruppen, wie Heptyl, Octyl, Nonyl usw.

Beispiele von heterocyclischen Gruppen. die durch R2wieder- gegeben werden können, sind die oben als Bestandteile der Acylgruppen genannten heterocyclischen Gruppen,
Beipiele von heterocyclischen Gruppen. aromatischen Charakters, die eine Gruppierung NoO im Ring enthalten und an einem Kohlenstoffatom, das dem Stickstoffatom benachbart ist, eine freie Valenz haben, die durch Y dargestellt werden, sind Pyridin-1-oxyd-2-yl, Picolin-1-oxyd-2-yl. Imidazol-3-oxyd-2-yl usw.

Geeignete Ester von Verbindungen der Formeln und V sind unter anderem Silylester, aliphatische oder cycloaliphaische Ester und Ester, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten. Geeignete Silylester sind Triniederalkylsilylester, wie Trimethylsilylester, Triäthylsilylester usw. Geeignete aliphatische oder cycloaliphatische Ester sind gesättigte und ungesättigte niedere oder höhere aliphatische Ester, die verzweigt oder durch einen cycloaliphatischen Ring substituiert sein können, und niedere oder höhere cycloaliphatische Ester, z. B.

Niederalkylester, wie Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, 1-Cyclopropyläthylester, Butylester, tert.-Butylester usw., Höheralkylester, wie Octylester, Nonylester, Undencylesterusw., Niederalkenylester, wie Vinylester, 1-Propenylester, Allylester, 3-Butenylester usw., Niederalkinylester, wie 2 Propinylester, 3-Butinylester, 4-Pentinylester usw., niedere oder höhere Cycloalkylester, wie Cyclopentylester, Cyclohexylester, Cycloheptylester usw., und niedere oder höhere aliphatische Ester, die ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom enthalten, z. B.

Niederalkoxyniederalkylester, wie Methoxymethylester, Äthoxyäthylester, Methoxyäthylester usw., Niederalkylthioniederalkylester, wie Methylthiomethylester, Äthylthioäthylester, Methylthiopropylester usw., Diniederalkylaminoniederalkylester, wie Dimethylaminoäthylester, Diäthylaminoäthylester, Dipropylaminoäthylester usw., und Niederalkenylsulfonylniederalkylester, wie Methylsulfenylmethylester, Äthylsulfenylmethylester usw. Geeignete Ester, die einen aromatischen Ring enthalten, sind. B.

Arylester, wie Phenylester, Xylylester, Tolylester, Naphthylester usw., Monoarylniederalkyl- oder Diarylniederalkylester, wie Benzylester, Phenyläthylester, Diphenylmethylester usw., Aryloxyniederalkylester, wie Phenoxymethylester, Phenoxyäthylester, Phenoxypropylester usw., Arylthioniederalkylester, wie Phenylthiomethylester, Phenylthioäthylester, Phenylthiopropylester usw., Arylsulfenylniederalkylester, wie Phenylsulfenylmethylester, Phenylsulfenyläthylester usw., und Aroylniederalkylester, wie Benzoylmethylester, Toluoyläthylester usw. Geeignete Ester, die einen heterocyclischen Ring enthalten, sind. B. Ester von heterocyclischen Hydroxylverbindungen oder Niederalkylester mit einem heterocyclischen Substituenten im Alkylrest. Geeignete Ester von heterocyclischen Hydroxylverbindungen sind z.

B. solche mit einem gesättigten oder ungesättigten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1-4 Heteroatomen, wie Sauerstoff-. Schwefel- oder Stickstoffatomen und gegebenenfalls anellierten aromatischen Ringen, wie Pyridylester, Piperidinylester, 2-Pyridon-1-ylester, Tetrahydropyranylester. Chinolylester, Pyrazolylester usw. Geeignete Niederalkylester mit einem heterocyclischen Substituenten im Niederalkylrest sind z. B.

solche mit einem gesättigten oder ungesättigten 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1-4 Heteroatomen. wie Sauerstoff. Schwefel und Stickstoff. gegebenenfalls mit anellierten aromatischen Ringen. wie durch Pyridyl, Piperidinyl. 2-Pyridon I-yl. Tetrahydropyranyl. Chinolyi, Pyrazolyl usw. substituierte Niederalkylester, z. B. Methylester, Äthylester. Propylester usw. Die Silylester. die aliphatischen Ester und die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Ester können 1 bis 10 geeignete Substituenten aufweisen. z. B. Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl. Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl usw., Nie derallioxy. wie Methoxy. Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy.

Butoxy, tert.-Butoxy usw.. Niederalkylthio, wie Methylthio, Äthylthio, Propylthio usw.. Niederalkylsulfinyl, wie Methylsulfinyl. Äthylsulfinyl. Propylsulfinyl usw., Nideralkansulfonyl, wie Methansulfonyl, Äthansulfonyl usw.. Phenylazo, Halogen. wie Chlor.

Brom, Fluor usw., Cyano, Nitro usw. Beispiele derartigersubsti- tuierter Ester sind Mono-. Di- oder Trihalogeniederalkylester, wie Chlormethylester. Bromäthylester, Dichlormethylester, 2.2.2-Trichloräthylester, 2,2,2-Tribromäthylester usw., Cyanoniederalkylester. wie Cyanomethylester, Cyanoäthylester usw., Mono-. Di-, Tri-. Tetra- oder Penta-halogenphenylester, wie 4 Chlorphenylester. 3.5-Dibromphenylester, 2,4.5-Trichlorphen- ylester, 2,4.6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester usw., Niederalkansulfonylphenylester, wie 4-Methansulfonylphenylester, 2-Äthansulfonylphenylester usw., 2-, 3- oder 4-Phenylazophenylester.

Mono-, Di- oder Tri-nitrophenylester, wie 4-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, 3,4,5-Trinitrophenylester usw.. Mono-, Di-, Tri-, Tetra- oder Penta-halogenphenylniederalkylester, wie 4-Chlor-benzylester. 2 ,4-Dibrombenzylester, 3 ,4,5-Trichlorbenzylester, Pentachlorbenzylester usw., Mono-, Di- oder Trinitrophenylniederalkylester, wie 2-Nitrobenzylester, 4-Nitrobenzylester. 2,4-Dinitrobenzylester, 3 ,4,5-Trinitrobenz- ylester usw., Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylniederalkylester.

wie 3-Methoxybenzylester, 3,5-Dimethoxybenzylester, 3 ,4,5-Trimethoxymethylester usw., und Diniederalkylhydroxy phenylniederalkylester, wie 3.5-Dimethyl-4-hydroxybenzyle- ster, 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylester usw.

Geeignete Salze der Verbindungen der Formel I und V sind
Salze von Säuren mit Metallen, wie Natrium, Kalium, Magne sium usw.. oder organischen Aminen, wie Methylamin, Diäthyl amin, Trimethylamin, Triäthylamin, Anilin, Pyridin, Dicyclo hexylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin usw.

Unter niederen aliphatischen Gruppen werden solche mit einer Kohlenstoffkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen verstanden, während höhere aliphatische Gruppen solche mit einer Kohlenstoffkette mit 7-16 Kohlenstoffatomen sind.

In dem Verfahren können beliebige Metallverbindungen verwendet werden, die mit der Verbindung der Formel V ein Chelat bilden und die Reaktion nicht stören. Geeignete Metallverbindungen sind z. B. anorganische oder organische Kupferverbindungen. wie Cuprichlorid, Cupribromid. Cuprifluorid. Cuprinitrat. Cuprisulfat. Cupriborat, Cupriphosphat, Cupricyanid, Cupriformiat. Cupriacetat, Cupripropionat, Cupricitrat, Cupritartrat, Cupribenzoat. Cuprisalicylat usw. Die genannten Metallverbindungen können einzeln oder in Kombination miteinander oder in Gegenwart anderer Metallverbindungen. wie Zinkchlorid, Ferrichlorid usw.. verwendet werden.

Das Verfahren wird gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungs mittels. wie Dimethylformamid, Hexamehtylphosphorsäuretriamid oder beliebige andere organische Lösungsmittel, die die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflussen. ausgeführt.

Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer können je nach der Ausgangsverbindung der Formel V, der Verbindung der Formel III und der Metallverbindung. der verwendet werden sollen. gewählt werden; die Reaktion wird gewöhnlich bei (Fl l() C einige Minuten bis einige Tage lang ausgeführt.

Bisher wurden die Verbindungen der Formeln nach dem folgenden bekannten Verfahren hergestellt:
EMI4.1
worin R2 Alkyl oder einen heterocyclischen Rest bedeutet.

Dieses bekannte Verfahren ist schwer ausführbar, weil die Verbindung der Formel VI in organischen Lösungsmitteln nur sehr wenig löslich ist; ausserdem treten bei diesem Verfahren Nebenreaktionen, wie die Bildung eines Lactonringes durch intramolikulare Umsetzung der 3-Acetoxymethylgruppe und der 4-Carboxylgruppe der Verbindung Formel VI nach Hydrolyse der 3-Acetoxymethylgruppe ein.

Das erfindungsgemässe Verfahren hat gegenüber dem obigen Verfahren den Vorteil, dass keine Nebenreaktionen, wie Lactonbildung oder Lactamspaltung, eintreten.

Wenn A die Gruppe > S < 0 darstellt, kann diese Gruppe gewünschtenfalls zum Schwefelatom reduziert werden. Falls die Carboxylgruppe der erhaltenen Verbindungen der Formeln in Form eines Salzes oder eines Esters geschützt ist, kann das Salz oder die Estergruppierung durch eine Eliminierungsreaktion gewünschtenfalls in die Carboxylgruppe übergeführt werden.

Die Reduktion der Gruppierung der Formel:
EMI4.2
zu einer Gruppierung -S- kann nach einem beliebigen Reduktionsverfahren, das sich für diesen Zweck eignet, ausgeführt werden. Die Reduktion kann unter Verwendung von Stannochlorid oder einem Metallthiosulfat, wie Natriumthiosulfat, Kaliumthiosulfat usw., unter Verwendung einer solchen Verbindung zusammen mit einem Säurechlorid,wie Acetylchlorid usw., unter Verwendung von Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Siliciumtrichlorid usw. ausgeführt werden; es kann aber auch jedes beliebige andere für diesen Zweck geeignete Reduktionsverfahren angewandt werden.

Die Reduktion erfolgt gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Acetonitril, Acetessigester, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dichlormethan, Dioxan oder eines beliebigen anderen Lösungsmittels, das die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflusst.

Hinsichtlich der Reaktionstemperatur bestehen keine Beschränkungen; diese kann je nach der Ausgangsverbindung und dem Reduktionsverfahren, das in der Praxis verwendet werden soll, in geeigneter Weise gewählt werden.

Die Eliminierungsreaktion zur Überführung von in den Verbindungen der Formeln als Salz oder Ester vorliegenden Carboxylgruppen in freie Carboxylgruppen kann nach für diesen Zweck üblichen Verfahren. beispielsweise durch Reduktion.

Hydrolyse usw.. ausgeführt werden.

Diese Eliminierungsreaktion kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:
EMI5.1
worin Z eine als Salz oder Ester geschützte Carboxylgruppe bedeutet.

Wenn die geschützte Carboxylgruppe ein aktiver Ester ist.

kann sie durch Hydrolyse. gewöhnlich unter milden Hydrolysenbedingungen. wie durch Inberührungbringen mit Wasser, eliminiert werden. 2-Jodäthylester, 2,2,2-Trichloräthylester, Benzylester usw. können z. B. durch Reduktion eliminiert werden. Die Eliminierung unter Verwendung einer Säure eignen sich für geschützte Gruppen. wie p-Methoxybenzylester. tert.-Butylester, tert.-Pentylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis (methoxyphenyl)-methylester, 3 .4-Dimethoxybenzylester, 1 Cyclopropyläthylester und dergleichen. Die Eliminierung mit einem wasserfreien basischen Katalysator eignet sich z. B. für geschützte Gruppen. wie Äthinylester, 4-Hydroxy-3 .5-di-(tert.- butyl)-benzylester und dergleichen.

Für die Freisetzung der Carboxylgruppen geeignete Reduktionsverfahren sind z. B. die Reduktion unter Verwendung eines Metalls, wie Zinn, Zink, Zinkamalgam usw., oder eines Chromsalzes. wie Chromdichlorid. Chromacetat usw., und einer organischen oder anorganischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure usw., sowie die Reduktion in Gegenwart eines Metallkatalysators. Metallkatalysatoren für die katalytische Reduktion sind z. B. Platinkatalysatoren. wie Platindraht, Platinschwamm.

Platinschwarz. kolloidales Platin usw., Palladiumkatalysatoren, wie Palladiumschwamm, Palladiumschwarz, Palladiumoxyd, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, Palladium auf Kohle, Palladium auf Kieselgel, kolloidales Palladium usw., Nickelkatalysatoren, wie reduziertesNickel, Nickeloxyd, Raneynickel, Urushibaranickel usw.

Für die Freisetzung der Carboxylgruppe geeignete Säuren sind z. B. Ameisensäure, Trihalogenessigsäuren, wie Trichloressigsäure. Trifluoressigsäure usw.. Salzsäure, Flusssäure, p-Toluolsulfonsäure. Trifluormethansulfonsäure, Gemische aus Salzsäure und Essigsäure usw.

Für die Freisetzung der Carboxylgruppe geeignete wasserfreie basische Katalysatoren sind z. B. Natriumthiophenophenolat, (CH3)2LiCu usw.

Wenn die Schutzgruppe durch Behandlung mit Wasser oder einer flüssigen Säure eliminiert wird, kann diese Reaktion mit oder ohne Lösungsmittel ausgeführt werden. Für diesen Zweck können bliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht in nachtei liger Weise beeinflussen, verwendet werden, z. B. Dimethylfor mamid. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Ace ton und dergleichen.

Es gibt keine speziellen Beschränkungen hinsichtlich der
Reaktionstemperatur; diese kann je nach der verwendeten Aus gangsverbindung und dem angewandten Eliminierungsverfahren in geeingneter Weise gewählt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In den NMR
Spektren (magnetischen Kernresonanzspektren) bedeutet s Sin gulett, d Dublett, q Quartett, und m Multiplett.

Beispiel 1 (A) Eine Lösung von 450 mg Natrium-7-[2-(1H-Tetrazol-1-yl)- acetamido]-3-(pyridin-1-oxyd-2-yl)-thio-methyl-3-cephem-4 carboxylat in 8 ml Dimethylformamid wurde mit 135 mg 5 Methyl-1,3 ,4-thiadiazol-2-thiol und 270 mg Cuprichlorid versetzt. worauf das Gemisch 10 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser versetzt und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 90 mg eines öligen Rückstandes erhielt. Der Rückstand wurde mit Ather gewaschen, wobei man 30 mg 7-[2-( 1H-Tetrazol- 1 -yl)-acetamido]-3- (5-methyl-1.3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon- säure erhielt.

NMR-Spektrum (D20 + NaHCO3) r 7,23 (3H, s)
6,38 (2H, q)
5,73 (2H, q)
4.87 (1H. d)
4,42 (2H. breites s)
4,32 (1H. d)
0,67 (1H. s) (B) Ähnlich wie in Beispiel 1(A) beschrieben wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt: (1) Natrium-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thia- diazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat. Smp. 189 bis 190"C (Zers.).

UV-Spektrum (H20) man 238 mll, E = 312 man 272 my, E = 257 (2) Natrium-7-(D-madelamido)-3-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat, Smp. 133 bis 135 C (Zers.).

UV-Spektrum (Phosphatpuffer, pH 6,4) man 269 mull, E = 198 (3) Natrium-7-(2-phenyl-2-acetoxyacetamido)-3-(1-methyl-lHtetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat, Smp. 140 bis 141"C (Zers.).

UV-Spektrum (Phosphatpuffer, pH 6,4) Am;X 270 mull, E = 187 man 284 mF, E = 293 (4) 7-[2-Sydnon-3-yl)-acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol- 2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbosäure. Smp. 194 bis 196"C (Zers.).

UV-Spektrum (95%iges C2HsOH) m,ix 281 mF, E = 331 (5) 7-[2-( lH-Tetrazol-1-yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)- thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure. Smp. 155 C (Zers.).

UV-Spektrum (Phosphatpuffer, pH 6.4) 1,:,, 273 mull, E = 274 (6) 7-[2-(Pyridylthio)-acetamido] -3-(1.3 .4-thiadiazol-2-yl)-thio- methyl-3-cephem-4-carbonsäure .

UV-Spektrum (Phosphatpuffer. pH 6.4) man 264 mF, E = 330 (7) 7-[2-(2H-Tetrazol-2-yl)-acetamidol-3-(1 -methyl- lH-tetrazol- 5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, Smp. 126 bis 127 C (Zers.).

UV-Spektrum (Phosphatpuffer, pH 6.4) A"" 260 my. E = 188 (8)Natrium-7-[2-(1.3,4-thiadiazol-2-ylthio)-acetamido]-3-(5- methyl-1 .3.4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxy- lat. Smp. 210 bis 211 C (Zers.).

UV-Spektrum (Phosphatpuffer, pH 6,4) Am,lX 268 mu. E = 279 (9) 7-[2-(4-Methyl-1 ,2,5-oxadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(l- methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, Smp. 89 bis 92 C (Zers.).

UV-Spektrum (Phosphatpuffer, pH 6,4) Am;,X 270 mln, E = 208 (10)7-[2-(1.2.5-Thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol- 2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, Smp. 75 bis 80 C (Zers.).

UV-Spektrum (Phosphatpuffer. pH 6,4) #max 262 mu, E = 432 (11) Natrium-7-[DL-2-(2-thienyl)-glycolamidoj-3-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat, Smp. 127 bis 135 C (Zers.).

UV-Spektrum (Phosphatpuffer, pH 6,4) #max 238 mi, E = 305 Am;,X 270 mp. E = 180 (12) Natrium-7-[DL-2-(2-thienyl)-2-acetoxyacetamido]-3-(1- methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat, Smp. 200 bis 205 C (Zers.).

UV-Spektrum (Phosphatpuffer, pH 6,4) Am;,!; 238 m , E = 271 270 270 m;l. E = 193 (13) 7-[2-Cyanoacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, Smp. 128 bis 133 C (Zers. ).

UV-Spektrum (Phosphatpuffer., pH 6,4) Am,X 270 m;l. E = 285 (14) 7-Amino-3-(5-methyl-1 .3.4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure.

UV-Spektrum (Phosphatpuffer, pH 6.4) Am;,X 274 mi, E = 325 (15) 7-[2-(1H-Tetrazol-1-yl)-acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thia- diazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-2-propinyl- ester.

UV-Spektrum (95%iges C2H,OH) am 271 mp, E = 254 (16) 7-[2-(lH-Tetrazol-1-yl)-acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thia- diazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäureallylester. Smp.

193 bis 195 C (Zers.).

Beispiel 2
1,0 g7-[2-(1H-Tetrazol-1-yl)-acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4- thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure- 1-oxyd, das ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten worden war, wurde in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wurde mit 400 mg Stannochlorid und dann unter Rühren und Kühlen auf 0 - 10 C tropfenweise mit 1 ml Acetylchlorid versetzt, worauf das Gemisch 1 Stunde land gerührt wurde. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.

Die zurückbleibenden Kristalle wurden aus einem Gemisch aus Aceton und Wasser umkristallisiert, wobei man 0,45 g farblose Nadeln von 7-[2-(1H-Tetrazol-1-yl)- acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure vom Smp. 198 bis 200 C unter Zersetzung erhielt.

UV-Spektrum (Phosphatpuffer, pH 6,4) man 271 mF, E = 286
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 1,3 g 7-[2-(1H-Tetrazol-1-yl)-acetamido]-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon- säurediphenylmethylester, der ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten worden war, 1,3 Trifluoressigsäure und 1,3 ml Anisol wurde 20 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck auf etwa das halbe Volumen eingeengt und der Rückstand mit Wasser versetzt, worauf das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung rückextrahiert. Der Extrakt wurde mit 10 %iger Salzsäure neutralisiert und wieder mit Äthylacetat rückextrahiert.

Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 0,8 g Kristalle von 7-[2-(1H-Tetrazol-1- yl)-acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure erhielt.

IR-Spektrum (Nujol)
3300, 1780, 1715, 1680 cm-1.

Claims

PATENTANSPRÜCHE 1 > Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI1.1 worin A -S- oder die EMI1.2 bedeutet. Rl Wasserstoff oder Acyl darstellt und R2 Alkyl oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet. oder von Salzen oder von Estern davon, dadurch gekennzeichnet. dass man eine Verbindunge der Formel: EMI1.3 worin Y eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters bedeutet, die im Ring eine Aminoxidgruppe enthält und über ein dem Stickstoffatom benachbartes Kohlenstoffatom gebunden ist. oder ein Salz oder einen Ester davon mit einem Thiol der Formel: R--SH (III) in Gegenwart einer Metallverbindung, welche mit der Verbindung der Formel V ein Chelat zu bilden vermag, umsetzt.
2) Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel: EMI1.4 oder ein Salz oder einen Ester davon unter Bildung einer Verbindung der Formel: EMI1.5 oder eines Salzes oder eines Esters davon reduziert.
3) Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer erhaltenen Verbindung der Formel: EMI1.6 worin Z eine in Form eines Salzes oder eines Esters vorliegende Carboxylgruppe darstellt. das Kation des Salzes bzw. die Estergruppe unter Bildung der freien Säure eliminiert.
4) Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass man 7-[2-(lH-Tetrazol-1-yl-acetamido]-3-(5-methyl-1,3.4-thia- diazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure herstellt.
5) Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet. dass man 7-[2-( 1H-Tetrazol-1-yl)-acetamido]-3-( 1,3 ,4-thiadiazol-2- yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure herstellt.

Die vorliegende Erfindunge bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von antibakteriell wirksamen, in 3-Stellung einen substituierten Methylrest tragenden 2oder 3-Cephem-4-carbonsäuren der Formel: EMI1.7 worin A -S- oder die Gruppe EMI1.8 bedeutet, Rl Wasserstoff oder Acyl darstellt und Rr Alkyl oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet, oder von Salzen oder von Estern davon, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel: EMI1.9 worin Y eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters bedeutet, die im Ring eine Aminoxidgruppe enthält und über ein dem Stickstoffatom benachbartes Kohlenstoffatom gebunden ist, oder ein Salz oder einen Ester davon mit einem Thiol der Formel:

: R2-SH (III) in Gegenwart einer Metallverbindung, welche mit der Verbindung der Formel V ein Chelat zu bilden vermag, umsetzt.

In der vorliegenden Patentschrift bedeutet die Gruppierung der Formel: EMI1.10 **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.