CH635323A5 - Verfahren zur herstellung von neuen in 2-position substituierten 1,4-dihydropyridin-derivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen in 2-position substituierten 1,4-dihydropyridin-derivaten. Download PDF

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CH635323A5
CH635323A5 CH1568777A CH1568777A CH635323A5 CH 635323 A5 CH635323 A5 CH 635323A5 CH 1568777 A CH1568777 A CH 1568777A CH 1568777 A CH1568777 A CH 1568777A CH 635323 A5 CH635323 A5 CH 635323A5
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Description

635 323
2
PATENTANSPRÜCHE Verfahren zur Herstellung von neuen, in 2-Position substituierten 1,4-Dihydropyridin-Derivaten der Formel (I)
H X
y
XK
(i)
R
I
R
A-R
R4-CO-CH2-Y
und mit einem Enamin der Formeln (VIII) oder (IX)
(V)
10
25
in welcher
R für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl oder Aralkyl steht, wobei die genannten Alkyl- und Arylgruppen gegebenenfalls substituiert sind,
A für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest steht,
R1 a) für eine gegebenenfalls substituierte Alkylthiogruppe steht, oder 20
b) für die Gruppierung O-CO-Alkyl, O-CO-Aryl oder O-CO-Aralkyl steht, wobei die genannten Alkyl und Arylgruppen gegebenenfalls substituiert sind, oder c) für einen Phthalimidorest steht, der gegebenenfalls im Benzolring substituiert ist,
Y und Z gleich oder verschieden sind und für die Gruppierung COOR2 oder COR2 stehen, wobei R2 für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl oder Aralkyl steht, wobei die genannten Alkyl- und Arylreste gegebenenfalls substituiert sind oder für einen Cyanorest oder den Rest SO<n)-R3 steht, wobei
R3 für Alkyl, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Aryl oder Aralkyl steht, wobei die genannten Alkyl-und Arylreste gegebenenfalls substituiert sind,
n für 0,1 oder 2 steht,
R4 für Wasserstoff, oder Alkyl steht, wobei der Alkylrest gegebenenfalls substituiert oder durch Sauerstoff unterbrochen ist oder für den Rest A-R' steht, wobei A und R1 die oben genannte Bedeutung besitzen und X für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls ein bis drei, gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkinoxy, Acyloxy, Halogen, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy,
Nitro, Cyano, Azido, Amino, Alkylamino, Acylamino, Carb-alkoxy, Carbonamido, Sulfonamido oder SOn-Alkyl, wobei n = 0 bis 2, enthält oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkylamino, Nitro oder Halogen substituierten Chinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyrryl-Rest steht; oder für einen gegebenenfalls substituierten Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Styrylrest steht,
sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Aldehyde der Formel
R4-C = CH-Y
I
NH-R oder
R'-A-C = CH-Z
I
NH-R
(VIII)
(IX)
in beliebiger Kombination umsetzt, wobei mindestens einer der zwei Reaktionspartner des Aldehyds die Gruppierung A-R1 trägt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her-30 Stellung von neuen in 2-Position substituierten 1,4-Dihydropyridin-Derivaten, die als Arzneimittel, insbesondere als kreislaufbeeinflussende Mittel verwendet werden können.
Es ist bereits bekannt geworden, dass man 2,6-Dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester 35 erhält, wenn man Benzylidenacetessigsäureäthylester mit ß-Amino-crotonsäure-äthylester oder Acetessigsäureäthyl-ester und Ammoniak umsetzt (Knoevenagel, Ber. dtsch. ehem. Ges. 31,743 [1898]). Weiterhin ist bekannt, dass bestimmte 1,4-Dihydropyridine interessante pharmakolo-40 gische Eigenschaften aufweisen (F. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften 58,578 [1971]).
Die erfmdungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen die folgende Formel auf
45
50
(1)
X-CHO
(VII)
in welcher R für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl oder Aralkyl steht, wobei die genannten Alkyl- und Arylgruppen 55 gegebenenfalls substituiert sind,
A für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest steht,
R1 a) für eine gegebenenfalls substituierte Alkylthiogruppe steht, oder in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Ketoverbindung der Formeln (II) oder (V)
R'-A-CO-CH2-Z oder
60
b) für die Gruppierung O-CO-Alkyl, O-CO-Aryl oder O-CO-Aralkyl steht, wobei die genannten Alkyl und Arylgruppen gegebenenfalls substituiert sind, oder
65 c) für einen Phthalimidorest steht, der gegebenenfalls im (II) Benzolring substituiert ist,
Y und Z gleich oder verschieden sind und für die Gruppie-
635 323
rung COOR2 oder COR2 stehen, wobei R2 für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl oder Aralkyl steht, wobei die genannten Alkyl- und Arylreste gegebenenfalls substituiert sind oder für einen Cyanorest oder den Rest SOoo-R3 steht, wobei
R3 für Alkyl, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Aryl oder Aralkyl steht, wobei die genannten Alkyl-und Arylreste gegebenenfalls substituiert sind,
n für 0,1 oder 2 steht,
R4 für Wasserstoff, oder Alkyl steht, wobei der Alkylrest gegebenenfalls substituiert oder durch Sauerstoff unterbrochen ist oder für den Rest A-R1 steht, wobei A und R1 die oben genannte Bedeutung besitzen und X für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls ein bis drei, gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkinoxy, Acyloxy, Halogen, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Amino, Alkylamino, Acylamino, Car-balkoxy, Carbonamido, Sulfonamido oder SOn-Alkyl (n = 0 bis 2) enthält oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkylamino, Nitro oder Halogen substituierten Chinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyrryl-Rest steht, oder für einen gegebenenfalls substituierten Aralkyl-, Cyclo-alkyl-, Cycloalkenyl- oder Styrylrest steht.
Die erhaltenen Verbindungen können in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt werden.
Es wurde gefunden, dass man die neuen in 2-Position substituierten Verbindungen der Formel I erfindungsgemäss erhält, wenn man Aldehyde der Formel
X-CHO
(VII)
in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Ketoverbindung der Formel (II) oder (V)
R'-A-CO-CH2-Z oder
R4-CO-CHî-Y
(")
(V)
und mit einem Enamin der Formeln (VIII) oder (IX) R4-C = CH-Y (VIII)
5 I
NH-R oder i» R'-A-C = CH-Z (IX)
I
NH-R
isjn beliebiger Kombination umsetzt, wobei mindestens einer der zwei Reaktionspartner des Aldehyds die Gruppierung A-R1 trägt.
Bei der Kombination der Formeln (II) und (IX) und bei der Kombination der Formeln (V) und (VIII) entstehen 20 jeweils nur symmetrische Dihydropyridinester.
Eine spezielle Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens für die Herstellung symmetrischer Endverbindungen, d.h. solcher Endverbindungen, in denen R4 die Bedeutung von A-R1 hat und Y und Z identisch ist, besteht 25 darin, ohne Isolierung der während der Reaktion entstehenden Enamine direkt zwei Teile Ketoverbindung der Formel (II) bzw. (V) mit einem Teil eines Amins oder Amin-salzes der Formel (III) und mit einem Teil Aldehyd der Formel (VII) umzusetzen.
30 Die Herstellung der Salze kann in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen mit geeigneten Säuren erfolgen.
Die erfindungsgemäss hergestellten, in 2-Position substituierten 1,4-Dihydro-pyridinderivate zeigen deutliche pharma-35 kologische Wirkungen, insbesondere zeichnen sie sich durch eine starke gefässbeeinflussende Wirkung aus. Aufgrund ihrer neuartigen und vielseitigen Wirkungsweise stellen die genannten Verbindungen eine Bereicherung der Pharmazie dar.
40 Verwendet man z.B. 4-Äthylthiobenzaldehyd, ß-Amino-y-methylthiocrotonsäurepropylester und Propionylessigsäure-butylester als Ausgangskomponenten, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
SC2HS
H
h9c4ooc h5°2
H
ti COOCjHy
H.
,A
CHgSCHj
, SC2HS
h9c4ooc \J<L^COOC5H7
hcz
Cli2SCH5
635323
Die Ketoverbindungen der Formeln (II) und (V) sowie die entsprechenden Enamine der Formeln (VIII) und (IX) sind teilweise bereits bekannt oder können nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. B. Johnson und H. Chesnoff, J.A.C.S. 36,1774 [1914]; US-Patentschrift 2.351.366; A.C. Cope, J.A.C.S. 67,1017 [1945]).
Als Beispiele seien genannt:
/J-Dicarbonyl-Verbindungen:
y-Methylmercaptoacetessigsäuremethylester, y-Methylthio-acetessigsäureäthylester, y-Methylmercaptoacetessigsäure-propylester,y-Methylmercaptoacetessigsäureisopropylester, y-Methylmercaptoacetessigsäure-butyl-ester, y-Äthylmer-captoacetessigsäuremethylester, y-Äthylmercaptoacetessig-säureäthylester,y-Äthoxyacetessigsäurepropylester, y-Propylmercaptoacetessigsäureäthylester, y-Propoxyacetes-sigsäureisopropylester, y-Propylmercaptoacetessigsäure-tert.-butylester, y-Isopropylmercaptoacetessigsäuremethyle-ster, y-Isopropoxyacetessigsäurebutylester, y-Butylmercap-toacetessigsäureäthylester, y-Butylmercaptoacetessigsäurei-sobutylester, y-Isobutylmercaptoacetessigsäurepropylester, y-Methylmercaptopropionylessigsäuremethylester, y-Metho-xypropionylessigsäureäthylester, y-Propylmercaptopropio-nylessigsäurepropylester, 5-Äthylmercaptopropionylessig-säureäthylester, S-Methylmercapto-y-äthylpropionylessig-säureäthylester, 3,5-Formylessigsäureäthylester, Formyles-sigsäurebutylester, Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäu-reäthylester, Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureiso-propylester, Acetessigsäurebutylester, Acetessigsäure-tert.-butylester, Acetessigsäure-(8- oder ß-)-hydroxyäthylester, Acetessigsäure-(8- oder /?-)-methoxyäthylester, Acetessig-säure-(8- oder /3-)-äthoxyäthylester, Acetessigsäure-(8- oder /5-)-n-propoxyäthylester, Acetessigsäureallylester, Acetessig-säureisopropargylester, Propionylessigsäureäthylester, Buty-rylessigsäureäthylester, Isobutyrylessigsäureäthylester, Oxa-lessigsäuredimethylester, Oxalessigsäurediäthylester, Oxales-sigsäureisopropylester, Acetondicarbonsäuredimethylester, Acetondicarbonsäurediäthylester, Acetondicarbonsäuredi-butylester, ß-Ketoadipinsäurediäthylester. y-Phthalimidoacetessigsäuremethylester/äthylester/propyl-ester/isopropylester/ butylester, isobutylester, tert.-butyle-ster
(/J-Phthalimidopropionyl)-essigsäuremethylester/äthylester, isopropylester, propylester, n-butylester (a-Phthalimido-isobutyryl)-essigsäuremethylester/äthyI-ester/propylester
(a-Phthalimido-butyryl)-essigsäuremethylester/äthylester/
propylester/isopropylester, butylester
(/J-Phthalimido-butyryl)-essigsäuremethylester/äthylester/
propylester/isopropylester/butylester
(y-Phthalimidobutyryl)-essigsäuremethylester/äthylester/
propylester/isopropylester/butylester y-Acetoxyacetessigsäuremethylester y-Acetoxyacetessigsäureäthylester y-Acetoxyacetessigsäurepropylester y-Acetoxyacetessigsäureisopropylester y-Acetoxyacetessigsäure-n-butylester y-Acetoxyacetessigsäure-sec.-butylester y-Acetessigsäure-tert.-butylester y-Acetoxy-propionylessigsäuremethylester
8-Acetoxypropionylessigsäureäthylester
8-Acetoxypropionylessigsäurepropylester
8-Acetoxypropionylessigsäure-tert.-butylester y-Propionyloxyacetessigsäuremethylester y-Propionyloxyacetessigsäureäthylester y-Propionyloxyacetessigsäure-n.-propylester y-Butyryloxyacetessigsäuremethylester y-Butyryloxyacetessigsäureäthylester
Enamincarbonsäureester:
y-Methylmercapto-ß-aminocrotonsäuremethylester, y-Me-thoxy-ß-amino-crotonsäuremethylester, y-Äthylmercapto-j3-aminocrotonsäurepropyl-ester, y-Isopropylmercapto-j3-me-thylaminocrotonsäureäthylester, y-Butylmercapto-y-methyl-)3-aminocrotonsäureäthylester.
^S-Aminocrotonsäuremethylester, ^-Aminocrotonsäureäthyl-ester, j3-Aminocrotonsäureisopropylester, j5-Aminocroton-säurebutylester, /?-Aminocrotonsäure-(a- oder /3-)-methoxy-äthylester, /?-Aminocrotonsäure-/J-äthoxyäthylester, ß-Ami-nocrotonsäure-/3-propoxyäthylester, /?-Aminocrotonsäure-t-butyl-ester, ß-Aminocrotonsäurecyclohexylester, ß-Amino-ß-äthylacrylsäure-äthylester, Iminobersteinsäuredimethylester, Iminobernsteinsäurediäthylester, Iminobernsteinsäuredipro-pylester, Iminobernsteinsäuredibutylester, /Mminoglutar-säuredimethylester, ß-Iminoglutarsäurediäthylester, ß-lmi-noadipinsäuredimethylester, jWminoadipinsäurediisopropy-lester, /?-MethylaminocrotonsäuremethyIester, /J-Äthylami-nocrotonsäureäthylester, )S-Methyliminoglutarsäurediäthyle-ster.
j8-Amino-y-phthalimidocrotonsäuremethylester, )8-Amino-y-phthalimidocrotonsäureäthylester, j8-Amino-y-phthalimido-crotonsäurepropylester, ß-Amino-y-phthalimidocrotonsäu-reisopropylester, 3-Amino-y-phthalimidocrotonsäurebutyle-ster, 3-Amino-y-phthalimidoäthylcrotonsäureäthylester, yS-Methylamino-y-phthalimidocrotonsäureäthylester, )3-Äthylamino-y-phthalimido-crotonsäurepropylester. j8-Amino-y-acetoxycrotonsäuremethylester /3-Amino-y-acetoxycrotonsäureäthylester /3-Amino-y-acetoxycrotonsäurepropylester j8-Amino-y-acetoxycrotonsäureisopropylester 3-Amino-y-acetoxycrotonsäurebutylester
3-Amino-y-acetoxycrotonsäureäthylester /i-Methylamino-y-acetoxycrotonsäureäthylester /?-Äthylamino-y-acetoxycrotonsäurepropylester
Die im erfmdungsgemässen Verfahren verwendbaren Aldehyde der Formel (VII) sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (E. Mosettig, Org. Reactions, VIII, 218 ff, [1954]).
Als Beispiele seien genannt:
Aldehyde:
Benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methoxybenzaldehyd, 2-Isopro-poxybenzaldehyd, 3-Butoxybenzaldehyd, 3,4-Dioxymethy-lenbenzaldehyd, 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd, 2-, 3- oder
4-Chlor/Brom/Jod/Fluorbenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 2,4-Dimethylbenzaldehyd, 3,5-Diiso-propyl-4-methoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzal-dehyd, 2,4- oder 2,6-Dinitrobenzaldehyd, 2-Nitro-6-brom-benzaldehyd, 2-Nitro-3-methoxy-6-chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-methoxybenzal-dehyd, 2-, 3- oder 4-Trifluormethylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Dimethylaminobenzaldehyd, 4-Dibutylaminobenzal-dehyd, 4-Acetaminobenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Cyanbenzal-dehyd, 2-Nitro-4-cyanbenzaldehyd, 3-Chlor-4-cyanbenzal-dehyd, 2-, 3- oder 4-Methylmercaptobenzaldehyd, 2-Meth-ylmercapto-5-nitrobenzaldehyd, 2-Butylmercaptobenzal-dehyd, 2-, 3- oder 4-Methylsulfinylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylsulfonylbenzaldehyd, Benzaldehyd-2-carbonsäure-äthylester, Benzaldehyd-3-carbonsäureisopropylester, Ben-zaldehyd-4-carbonsäurebutylester, 3-Nitrobenzaldehyd-4-carbonsäureäthylester, Zimtaldehyd, Hydrozimtaldehyd, Formylcyclohexan, l-Formylcyclohexen-3,- 1-Formyl-cyclo-hexin-1,3, l-Formylcyclopenten-3, a-, ß- odery-Pyridinal-dehyd, 6-Methylpyridin-2-aldehyd, Furan-2-aldehyd, Thio-phen-2-aldehyd und Pyrrol-2-aldehyd, N-Methylpyrrol-2-aldehyd, 2-, 3- oder 4-Azidobenz-aldehyd, Pyrimidin-4-aldehyd, 5-Nitro-6-methylpyridin-2-aldehyd, 1- oder 2-Naphthaldehyd, 5-Brom-l-naphthaldehyd, Chinolin-2-
4
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
aldehyd, 7-Methoxy-chinolin-4-aldehyd, Isochinolin-1-aldehyd.
Falls nicht ausdrücklich anders definiert, steht hier der Ausdruck gegebenenfalls substituiertes Alkyl für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl und tert.-Butyl genannt.
Als gegebenenfalls substituiertes Alkenyl steht geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Äthenyl, Propenyl-(l), Pro-penyl-(2) und Butenyl-(3) genannt.
Als gegebenenfalls substituiertes Alkinyl steht geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Äthinyl, Propinyl-(l), Propinyl-(2) und Butinyl-(3) genannt.
Als gegebenenfalls substituiertes Aryl seien vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl genannt.
Als gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht Aralkyl mit vorzugsweise 6 oder 10, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen im Arylteil vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei gegebenenfalls der Arylteil und/oder der Alkylteil substituiert ist. Beispielhaft seine genannt gegebenenfalls substituiertes Benzyl und Phenäthyl.
Als Halogen steht Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor und Chlor.
Alkylamino steht vorzugsweise für Monoalkylamino oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Beispielhaft seien genannt Monomethylamino,N,N-Dimethylamino, Methyl-äthyla-mino, Methyl-benzylamino, n-Butylamino. Die genannten Carbalkoxyreste enthalten vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere
2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt Car-bomethoxy und Carboäthoxy.
Die genannten Alkoxyalkylsubstituenten enthalten vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 1 bis
3 Kohlenstoffatome im Alkoxyteil. Beispielhaft seien genannt Methoxyäthyl, Äthoxymethyl, Propoxyäthyl.
Von besonderem Interesse sind Dihydropyridin-Derivate der Formel I in welcher
R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methyl oder Äthyl oder für Benzyl steht A für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht
R1 a) für eine Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder b) für die Gruppierung O-CO-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder für O-CO-Benzyl steht, oder c) für einen Phthalimidorest steht,
Y und Z für die Gruppierung COOR2 oder COR2 stehen, wobei
R2 für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl stehen, wobei die genannten Alkyl-gruppen vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und die genannten Alkenyl- und Alkinylgruppen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder für Phenyl oder Benzyl stehen, oder für einen Cyanorest oder den Rest SO(n)-R3 steht, wobei
5 635323
R3 für Alkyl, Alkenyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Benzyl steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls substituiert sind und s n für 0 oder 2 steht R4 für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder für den Rest A-R1 steht, wobei A . und R1 die obengenannte Bedeutung besitzen und X für den Phenylrest steht, der gegebenenfalls ein oder zwei, io gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Halogen, Trifluoromethyl, Cyano, Phenyl, Trifluoromethoxy, Amino, Alkylamino, Alkyl, Alkoxy oder Alkylmer-capto mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest substituiert ist oder für einen gegebenenfalls durch Nitro ls oder Halogen substituierten Naphthyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thienyl-, Cycloalkenyl- oder Benzylrest steht.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Salze der 1,4-Dihydro-pyridinderivate können nach allgemein bekannten Methoden, z.B. durch Auflösen der Base in Äther und Ver-20 setzen der Lösung mit geeigneten Säuren hergestellt werden.
Als anorganische und organische Säuren, die mit den Dihydropyridinen der Formel (I) bevorzugt physiologisch verträgliche Säureadditionssalze bilden, seien beispielhaft genannt: Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor- und Brom-25 wasserstoffsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren wie Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 30 1,5-Naphthalindicarbonsäureund Naphthalindisulfonsäure.
Als Verdünnungsmittel kommen beim erfindungsge-mässen Verfahren bevorzugt Wasser und alle inerten organischen Lösungmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole, z.B. niedere Alkylalkohole mit vorzugsweise 1 bis 4 35 Kohlenstoffatomen, wie Äthanyl, Methanol, Isopropanol, Äther, z.B. niedere Dialkyläther (vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatome), wie Diäthyläther oder Ringäther wie Tetra-hydrofuran, Dioxan, niedere aliphatische Carbonsäuren (vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatome), wie Essigsäure, 40 Propionsäure, niedere Dialkylformamide (vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome je Alkylgruppe), wie Dimethylfor-mamid, niedere Alkylnitrile (vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome), wie Acetonitril, Dimethylsulfoxid, flüssige heteroaromatische Basen wie Pyridin, sowie Gemische dieser 45 Lösungsmittel einschliesslich Wasser untereinander.
Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und etwas 150°C, vorzugsweise zwischen 50 und 100°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des verso wendeten Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens 55 werden die an der Reaktion beteiligten Ausgangsstoffe vorzugsweise jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt. Die Molverhältnisse können jedoch über einen weiten Bereich variiert werden, ohne dass das Ergebnis nachteilig beeinflusst wird.
60 Als neue Wirkstoffe seien zusätzlich zu den in den Beispielen beschriebenen Verbindungen im einzelnen genannt: 2-/?-Methylmercaptoäthyl-6-äthyl-4-(2-chlorphenyI)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester-5-carbonsäure-benzylester,
2-IsopropyImercaptomethyl-6-methyl-4-(2-methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediisopropylester, 2,6-di-(j0-äthylmercaptoäthyl)-4-(2-methoxy-4-bromphenyl)-
635323 6
1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester-5-carbonsäu- reren Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salzen repropylester, bestehen.
2-Propionyloxyäthyl-6-propyl-5-(2-trifluormethylphenyl)- Pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten
1.4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäure- sind z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien methylester, s und Ampullen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder 2,6-di-(/?-äthoxyäthyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosie-
3.5-dicarbonsäuredimethylester, rungseinheiten können z.B. 1,2,3 oder 4 Einzeldosen oder
2.6-Dipropionyloxymethyl-4-(a-pyridyl)-l,4-dihydropy- 1/2,1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzel-ridin-3,5-dicarbonsäurediisopropylester dosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer 2-(j3-Phthalimidoäthyl)-6-isopropyl-4-phenyl-1,4-dihydropy- io Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ridin-3-carbonsäuremethylester-5-carbonsäureallylester, ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel 2-(y-Phthalimidopropyl)-6-äthyl-4-(3,4,5-trimethoxy- einer Tagesdosis entspricht.
phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredipropylester, Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten
2,6-(a-Diphthalimido-n-propyl)-4-(2-methylmercapto- Trägerstoffen sind wie üblich feste, halbfeste oder flüssige phenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäurepropylester-5-car- is Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel bonsäure-(j3-methoxy äthylester) jeder Art zu verstehen.
2-Methylthiomethyl-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-methylsul- Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien fonyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester, Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Supposito-
2-(ß-Phthalimidoäthyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-phenyl- rien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt,
sulfonyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester, 20 Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können
2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(2-chlorphenyl)-5-phenylsul- den oder "die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen fonyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäurebutylester, enthalten, wie a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milch-
2-Propionyloxymethyl-6-äthyl-4-(2-methoxyphenyl)-5- zucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure,
benzyl-sulfonyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester b) Bindemittel,z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate,
2-(Y-Phthalimidopropyl)-6-methyl-4-(2-trifluormethyl- 25 Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, c) Feuchthaltemittel, z.B.
phenyl)-5-phenylsulfonyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäu- Glycerin, d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat reisopropylester und Natriumbicarbonat, e) Lösungsverzögerer, z.B.
Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel, insbeson- Paraffin, und f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre dere als gefäss- und kreislaufbeeinflussende Wirkstoffe ver- Ammoniumverbindungen, g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol,
wendbar. 30 Glycerinmonostearat, h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und
Die neuen Verbindungen haben ein breites und vielseitiges Bentonit, und i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und pharmakologisches Wirkungsspektrum. Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder
Im einzelnen weisen die erfindungsgemäss erhaltenen Ver- Gemische der unter a)-i) aufgeführten Stoffe.
bindungen folgende Hauptwirkungen auf: Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate
1. Die neuen Verbindungen bewirken bei parenteraler, 35 können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel oraler und perlingualer Gabe eine deutliche und langanhal- enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch tende Erweiterung der Coronargefässe.. so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe
Diese Wirkung auf die Coronargefässe wird durch einen nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinal-
gleichzeitigen Nitrit-ähnlichen herzentlastenden Effekt ver- traktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbet-
stärkt. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel 40 tungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet im Sinne einer Energieersparnis. werden können.
2. Die neuen Verbindungen senken den Blutdruck von Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem normotonen und hypertonen Tieren und können somit als oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in antihypertensive Mittel verwendet werden. mikroverkapselter Form vorliegen.
3. Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungslei- 45' Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen tungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Träger-dass eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflim- stoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakao-merwirkung resultiert. fett, und höhere Ester (z.B. Ci4-AlkohoI mit Cis-Fettsäure)
4. Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefässe wird oder Gemische dieser Stoffe.
unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese so Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den gefässspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäss- Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel,
system stattfinden oder sich mehr oder weniger isoliert in Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylal-
umschriebenen Gefässgebieten (wie z.B. dem Zentralnerven- kohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzyl-
system) manifestieren. alkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol,
5. Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmoly- ss Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdtische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, nussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Gly-Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirations- cerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthy-systems deutlich werden. lenglykole und Fetsäureester des Sorbitans oder Gemische
6. Die Verbindungen beeinflussen den Cholesterin- bzw. dieser Stoffe enthalten.
Lipidspiegel des Blutes. 60 . . . . .. T ,
DieneuenVerbindungensinddemnachzurVorbeugung, Zur parenteralen Applikationkonnen die Losungen und
Besserung oder Heilung von Erkrankungen geeignet, bei Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vor-
denen insbesondere die oben angegebenen Effekte erwünscht ie® '
sind. Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die
Pharmazeutische Zubereitungen enthalten gewöhnlich 6s üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B.
neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel,
Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit-
(I) und/oder deren Salze oder sie können aus einer oder meh- und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminium-
7
635323
methahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süssmittel, z.B. Saccharin enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salzen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen kann in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen, erfolgen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können vorzugsweise oral, parenteral und/oder rectal, vorzugsweise oral und parenteral, insbesondere perlingual und intravenös appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei parenteraler (intravnöser) Applikation in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 50, vorzugsweise von 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden und bei oraler Applikation in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 100, vorzugsweise 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 0,005 bis 50, insbesondere 0,5 bis 20 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Beispiel 1
2-Methylmercaptomethyl-6-methyl-4-a-pyridyl-1,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
Beispiel 2
2-Methylmercaptomethyl-6-methyl-4-(2'-Nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäure-n-propylester.
10
ch3ch2ch2oo
15
c00cohc 2 5
ch2s-ch3
Man erhitzt 15 g 2-Nitrobenzaldehyd, 17,6 g y-Methylmer-captoacetessigsäureäthylester und 14,2 g /J-Aminocroton-säure-n-propylester (Kp. 107-112°) in 100 ccm Dioxan über 20 Nacht am Rückfluss, kühlt, saugt ab und wäscht mit kaltem Äther nach. Gelbe Kristalle vom Fp. 135°C, Ausbeute: 40%.
Beispiel 3
25 2-Mercaptomethyl-6-methyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäure-methylester
30
ch-jooc
35 -5
-cooc2H5
ch2s-ch3
40 Man erhitzt 17,4g2-Trifluormethylbenzaldehyd, 17,6g y-Methylmercaptoacetessigsäureäthylester und 11,6 g ß-Ami-nocrotonsäuremethylester in 80 ccm Äthanol über Nacht am Rückfluss und dampft anschliessend i.V. ein.
Gelbes Öl no = 1,5300, Ausbeute: 85%.
45
Beispiel 4
2-Methylmercapto-6-methyl-4-(2'-methylmercapto-phenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-car-bonsäure-methylester
50
h5c2ooc cooc2h5
ch2s-ch3
55
ch3ooc cooc2h5
ch. n ch-s-ch., h 2 3
10,70 g Pyridin-2-aldehyd, 17,86 g y-Methylmercaptoacetes-sigsäureäthylester und 61,3 g /J-Aminocrotonsäureäthylester werden über Nacht in 80 ccm Äthanol zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird abgesaugt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Beige Kristalle vom Fp. 136°C, Ausbeute: 50%.
Man erhitzt 15,2 g 2-Methylmercaptobenzaldehyd, 17,6 g y-Methylmercaptoacetessigsäureäthylester und 14,2 g 65 ß-Amino-crotonsäure-n-methylester in 80 ccm Äthanol über Nacht am Rückfluss, kühlt, saugt ab und kristallisiert aus Äthanol um. Gelbe Kristalle vom Fp. 128-130°C, Ausbeute: 45%.
635323
8
Beispiel 5
1 -Methyl-2,6-(dimethylmercaptomethyl)-4-(2' -nitro-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
Beispiel 8
l-Methyl-2,6-dimethylmercaptomethyl-4-phenyl-l,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester h5c2oog ch3sch2
ooc2h5
ch2s-ch3
10
H 5C 2OOC Y^jp-^000 2 H 5
ch3sch2 chx"
ch2s-ch3
Man erhitzt die Lösung von 7,5 g 2-Nitrobenzaldehyd, 17,6 g y-Methylmercaptoacetessigsäureäthylester und 4 g Methylamin-Chlorhydrat in 30 ccm Pyridin 7 Std. auf90-100°C, gibt in Eiswasser, dekantiert die wässrige Phase ab und nimmt das Öl in Äther auf. Anschliessend wird die ätherische Lösung pyridinfrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Öl, Ausbeute: 90%.
15
Man erhitzt 5,3 g Benzaldehyd, 17,6 g y-Methylmercapto-acetessigsäureäthylester und 4 g Methylamin-Chlorhydrat in 70 ccm Pyridin 6 Stunden auf 90-100°C, gibt in Eiswasser und nimmt in Äther auf. Die ätherische Lösung wird pyridin-20 frei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Aus Äthanol hellgelbe Kristalle vom Fp. 116-118°C, Ausbeute: 50%.
Beispiel 6
2,6-Dimethylmercaptomethyl-4-(3 ' -nitrophenyl)-1,4-dihy ■ dropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
25 Beispiel 9
2-Methylmercaptomethyl-6-methyl-4-/J-pyridyl-1,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester h5c2ooc
30
cooc2h5
35
h5c2ooc ch schl^n-^^ch-s-ch h * 5
Man erhitzt 7,5 g 3 Nitrobenzaldehyd, 8,8 g y-Methylmercap-toacetessigsäureäthylester und 8,8 g 3-Amino-4-methylmer-captocrotonsäureäthylester in 30 ccm Methanol über Nacht zum Sieden und erhält nach dem Kühlen hellgelbe Kristalle vom Fp. 110°C (Äthanol), Ausbeute: 35%.
Beispiel 7
2,6-Dimethylmercaptomethyl-4-(a-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester.
cooc2h5 ch2s-ch3
h5c2ooc ch3s-ch2-
,cooc2h5
ch2-s-ch3
Man erhitzt die Lösung von 5,2 ccm Pyridin-2-aldehyd, 8,8 g y-Methylmercaptoacetessigsäureäthylester und 8,8 g ß-Amino-y-methylmercaptocrotonsäureäthylester in 40 ccm Äthanol über Nacht zum Sieden, engt ein und erhält unter Zusatz von Äther und Kühlen gelbe Kristalle vom Fp. 97-98°C. Ausbeute: 30%.
10,70 g Pyridin-3-aldehyd, 17,86 g y-Methylmercaptoacetes-40 sigsäureäthylesterund6,13 g ß-Aminocrotonsäureäthylester werden über Nacht in 80 ccm Äthanol zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird abgesaugt.
Hellgelbe Kristalle vom Fp. 136°C, Ausbeute: 55%.
45 Beispiel 10
2-Methylmercaptomethyl-6-methyl-4-y-pyridy 1-1,4-dihy-dropyridin-3,4-dicarbonsäurediäthylester
50
HcC-OOC-^ ^n-COOC^Hc
55 1
n ch2-s-ch3
h
60 10,7 g Pyridin-4-aldehyd, 17,8gy-Methylmercaptoacetessig-säureäthylester und 6,1 g ß-Aminocrotonsäureäthylester werden über Nacht in 80 ccm Äthanol zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird abgesaugt.
Hellgelbe Kristalle vom Fp. 146°C, Ausbeute: 45%.
65
Beispiel 11
2-Methylmercapto-6-methyl-4-(2' -methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
635323
och.
C2H5ooc.
ch/
-h n-h cooc2h5
ch2s-ch3
7,5 g Nitro-benzaldehyd, 9,4 g y-Acetoxyacetessigsäureäthyl-ester und 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester werden über Nacht in 40 ccm Äthanol zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird gekühlt und abgesaugt.
s Gelbe Kristalle vom Fp. 116-118°C, Ausbeute: 45%.
Beispiel 15
2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(2' -trifluorphenyl)-1,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
10
Man erhitzt 13,6 g 2-Methoxybenzaldehyd, 17,6 g y-Methyl-mercaptoacetessigsäureäthylester und 13 g/J-Aminocroton-säureäthylester in 80 ccm Äthanol über Nacht am Rückfluss, kühlt, saugt ab und kristallisiert aus Äthanol um. Gelbe Kristalle vom Fp. 175°C, Ausbeute: 35%.
Beispiel 12
2- Methylmercapto-6-methyl-4-(3 ' -Cy anophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester cn h5c2ooc—i cooc2h5 h2oco-ch3
c2h5ooc
20
cooc2h5 ch2s-ch3
Die Lösung von 8,7 g 2-Trifluor-Benzaldehyd, 9,4 g y-Aceto-xyacetessigsäure-äthylester und 6,5 g /?-Aminocrotonsäure-äthylester in 40 ccm Äthanol wird über Nacht zum Sieden erhitzt und anschliessend gekühlt. Man erhält nach dem 2s Absaugen gelbe Kristalle vom Fp. 96°C, Ausbeute: 55%.
Beispiel 16
2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(a-pyridyl)-1,4-dihydropy-ridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
Man erhitzt 13,9 g 3-Cyanbenzaldehyd, 17,6gy-Methylmer- 30 captoacetessigsäureäthylester und 13 g /J-Aminocrotonsäure-äthylester in 80 ccm Äthanol über Nacht am Rückfluss,
kühlt, saugt ab und kristallisiert aus Äthanol um. Gelbe Kristalle vom Fp. 150°C, Ausbeute: 30%.
35
Beispiel 13
2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(3 ' -nitrophenyl)-1,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
10^
cooc2h5
h5c2ooc h5c2ooc—i
40
ooc2h5
ch2oco-ch3
Die Lösung von 5,4 g Pyridin-2-aldehyd, 9,4 g y-Acetoxyacet-essigsäure-äthylester und 6,5 g /3-Aminocrotonsäureäthyl-ester in 40 ccm Äthanol wird über Nacht zum Sieden erhitzt 45 und anschliessend gekühlt. Man erhält' nach dem Absaugen beige Kristalle vom Fp. 116°C, Ausbeute: 60%.
ch2oco-ch3
Beispiel 17
2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(4' -chlorphenyl)-1,4-dihy-Man erhitzt 7,5 g 3-Nitrobenzaldehyd, 9,4 g y-Acetoxyacetes- so dropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester sigsäureäthylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 40 ccm Äthanol 20 Std. am Rückfluss, kühlt und saugt ab.
Gelbe Kristalle vom Fp. 106°C, Ausbeute: 45%.
Beispiel 14 ss
2-Acetoxymethyl-6-methyI-4-(2' -nitrophenyl)-1,4-dihydr-opyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester ch3ooc h5c2ooc
«o cooc2h5
ch2-0-c0-ch3
cooc2h5
nx—ch2oco-ch3
Man erhitzt 12,6g4-Chlorbenzalacetessigsäureäthylester 65 (Fp. 86°C) 9,4 g y-Acetoxyacetessigsäure-äthylester und 5 ccm Ammoniak in 30 ccm Methanol über Nacht zum Sieden, kühlt und saugt ab.
Hellgelbe Kristalle vom Fp. 116°C, Ausbeute: 40%.
635323
Beispiel 18
2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(2' -methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
Die Lösung von 6,8 g 2-Methoxy-Benzaldehyd, 9,4 g y-Ace-toxyacetessigsäureäthylester und 6,5 g /J-Aminocrotonsäure-äthylester in 40 ccm Äthanol wird über Nacht zum Sieden erhitzt und anschliessend gekühlt. Man erhält nach dem Absaugen hellgelbe Kristalle vom Fp. 84-86°C. Ausbeute: 30%.
Beispiel 19
2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester h
Die Lösung von 5 g Benzaldehyd, 9,4 g y-Acetoxyacetessig-säure-äthylester und 6,5 g j3-Aminocrotonsäureäthylester in 50 ccm Dioxan wird über Nacht zum Sieden erhitzt und anschliessend gekühlt. Man erhält nach dem Absaugen hellgelbe Kristalle vom Fp. 104-106°C, Ausbeute: 50%.
Beispiel 20
2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(3 ' -chlorphenyl)-1,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
Man erhitzt 7 g 3-Chlorbenzaldehyd, 9,4 g y-Acetoxyacetes-sigsäure-äthylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 40 ccm Äthanol 20 Stunden am Rückfluss, kühlt und saugt ab.
Gelbe Kristalle vom Fp. 112-114°C, Ausbeute: 65%.
Beispiel 21
2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(3 ' -chlorphenyl)-1,4-dihy-
10
dropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethyl-ester
15 7 g 3-Chlorbenzaldehyd, 9,4 g y-Acetoxyacetessigsäureäthyl-esterund 5,8 g /J-Aminocrotonsäuremethylester werden über Nacht in 40 ccm Äthanol zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird gekühlt und abgesaugt.
Hellgelbe Kristalle vom Fp. 106-108°C, Ausbeute: 65%.
20
Beispiel 22
2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(3 ' -chlorphenyl)-1,4-dihy-dropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäureisopropyl-
sigsäure-äthylester und 7,1 /3-Aminocrotonsäureisopropyl-ester in 40 ccm Äthanol über Nacht zum Sieden, kühlt und saugt ab.
40 Hellgelbe Kristalle vom Fp. 120-122°C, Ausbeute: 60%.
Beispiel 23
2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(3 ' -chlorphenyl)-1,4-dihydr-opyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäure-(/J-meth-45 oxyäthylester)
60 Die Lösung von 7 g 3-Chlorbenzaldehyd, 9,4 g y-Acetoxy-acetessigsäure-äthylester und 7,9 g /J-Aminocrotonsäure-(ß-methoxyäthylester) in 40 ccm Äthanol wird über Nacht zum Sieden erhitzt und anschliessend gekühlt.
Hellgelbe Kristalle vom Fp. 98-100°C, Ausbeute: 45%.
65
Beispiel 24
2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(3 ' -chlorphenyl)-1,4-dihy dr-opyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäurepropylester
-Cl ch ch-.oco.-ch
Man erhitzt 7 g 3-Chlorbenzaldehyd, 9,4 g y-Acetoxyacetes-sigsäureäthylester und 7,1g /3-Aminocrotonsäurepropylester über Nacht in 40 ccm Äthanol zum Sieden, kühlt und saugt anschliessend ab.
Hellgelbe Kristalle vom Fp. 120-12TC, Ausbeute: 60%.
Beispiel 25
2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(3 ' -nitrophenyl)-1,4-dihydr-opyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäure-(ß-meth-oxyäthyl)-ester no ch,och~ch~òoc
h~-0-c0-ch ch
Man erhitzt die Lösung von 7,5 g 3-Nitrobenzaldehyd, 9,4 g y-Acetoxyacetessigsäureäthylester und 7,9 g ß-Aminocroton-säure-(ß-methoxyäthylester) in 40 ccm Äthanol über Nacht am Rückfluss, kühlt und erhält nach dem Absaugen gelbe Kristalle vom Fp. 106°C, Ausbeute: 60%.
Beispiel 26
2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(3 ' -nitrophenyl)-1,4-dihydr-opyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäurepropylester ch-ch-ch-ooc
ch-oco-ch
Nach 20stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,5 g 3-Nitro-benzaldehyd, 9,4 g y-Acetoxyacetessigsäureäthylester und 7,1 g ^-Aminocrotonsäurepropylester in 40 ccm Äthanol am Rückfluss werden nach dem Kühlen hellgelbe Kristalle vom Fp. 118°C erhalten, Ausbeute: 65%.
Beispiel 27
2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(3' -nitrophenyl)-1 ,■4-dihydr-opyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäureiso-propylester
635323
no chooc ch
Nach 20stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,5 g 3-Nitro-benzaldehyd, 9,4 g Acetoxyacetessigsäureäthylester und 7,1 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 40 ccm Äthanol am Rückfluss werden nach anschliessendem Kühlen gelbe Kristalle vom Fp. 120-122°C erhalten, Ausbeute: 65%.
Beispiel 28
2- Acetoxymethyl-6-methyl-4-/?-pyridyl-1,4-dihydropy-ridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester ch-oco-ch ch
Die Lösung von 5,2 ccm Pyridin-3-aldehyd 9,4 g y-Acetoxy-acetessigsäure-äthylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthyl-ester in 40 ccm Äthanol wird über Nacht zum Sieden erhitzt und anschliessend gekühlt. Man erhält nach dem Absaugen beige Kristalle vom Fp. 122°C, Ausbeute: 55%.
Beispiel 29
2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(2' -chlorphenyl)-1,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
Cl ch ch^oco-ch
Man erhitzt 7 g 2-Chlorbenzaldehyd, 9,4 g y-Acetoxy-acet-essigsäureäthylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 40 ccm Äthanol, über Nacht am Rückfluss, kühlt und erhält hellgelbe Kristalle vom Fp. 102°C, Ausbeute: 40-%.
Beispiel 30
2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(3 ' -methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester ich ch
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635323
12
Nach 20stündigem Erhitzen einer Lösung von 6,8 g 3-Metho-xybenzaldehyd, 9,4 g y-Acetoxyacetessigsäureäthylester und 6,5 g /J-Aminocrotonsäureäthylester in 40 ccm Äthanol wird gekühlt und abgesaugt.
Man erhält hellgelbe Kristalle vom Fp. 106°C, Ausbeute: 40%.
Beispiel 31
2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(4' -methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester och-
i
CH-OCO-CH
ch
Nach 20stündigem Erhitzen einer Lösung von 5,7 4-Metho-xybenzaldehyd, 7,9 g y-Acetoxyacetessigsäureäthylester und 5,5 g /J-Aminocrotonsäureäthylester in 40 ccm Äthanol wird gekühlt, abgesaugt und aus Äther umkristallisiert. Weisse Kristalle vom Fp. 89-90°C, Ausbeute: 45%.
Beispiel 32
2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(3 ' -Fluorphenyl)-1,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester ch
•—ch-oco-ch
3
h
Man erhitzt 6,3 g 3-Fluorbenzaldehyd, 9,5 g y-Acetoxyacetes-sigsäureäthylester und 6,5 g /?-Aminocrotonsäureäthylester in 40 ccm Äthanol 48 Stunden am Rückfluss, kühlt und saugt ab.
Hellgelbe Kristalle vom Fp. 104°C (Äthanol), Ausbeute: 60%.
Beispiel 33
2,6-Di-(Phthalimidomethyl)-4-(3 ' -chlorphenyl)-1,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
H5 C2 OOC
K-CH
Nach 70stündigem Erhitzen einer Lösung von 7 g 3-Chlor-
benzaldehyd, 28 g y-Phthalimidoacetessigsäureäthylester und 7 ccm Ammoniak in 120 ccm Methanol am Rückfluss lässt man unter Rühren erkalten und erhält hellgelbe Kristalle vom Fp. 197-200°C, Ausbeute: 55%.
Beispiel 34
2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-a-pyridyl-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
C2 HL, 00C
Man erhitzt die Lösung von 4,7 ccm Pyridin-2-aldehyd, 12,4 g Phthalimidoacetessigsäureäthylester und 5,85 g ß-Ami-nocrotonsäureäthylester in 100 ccm Äthanol 24 Stunden am Rückfluss und erhält nach dem Kühlen und Absaugen Kristalle (beige) vom Fp. 156-158°C,
Ausbeute 75%.
Beispiel 35
2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(2' -nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäurediäthylester-5-carbonsäure-methylester
NO
CH3 OOC
COOC, II
CH
Nach 24stündigem Erhitzen in einer Lösung von 7,5 g 2-Nitrobenzaldehyd, 13,8 g Phthalimidoacetessigsäureäthyl-ester und 6 g j8-Aminocrotonsäuremethylester in 100 ccm Äthanol am Rückfluss und anschliessendem Abkühlen erhält man hellgelbe Kristalle vom Fp. 144-146°C,
Ausbeute: 55%.
Beispiel 36
2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(2'-trifluormethyl-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
CF,
COOCp H,
17,4 g 2-TrifluormethylbenzaIdehyd, 28 g y-Phthalimidoacet-essigsäureäthylester und 13 g ß-Aminocrotonsäureäthylester werden über Nacht in 150 ccm Dioxan am Rückfluss erhitzt.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
635 323
Anschliessend wird abgekühlt und abgesaugt.
Gelbe Kristalle von Fp. 175°C,
Ausbeute: 65%.
Beispiel 37
2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(2' -chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
6 g /3-Aminocrotonsäuremethylester in 100 ccm n-Propanol am Rückfluss und anschliessendem Abkühlen werden hellbraune Kristalle vom Fp. 188-190°C,
Ausbeute: 65%, erhalten.
Beispiel 40
2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(phenyl)-1,4-dihydropy-ridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
10
H5 c2 OOC/ C00C2 h5 ch3^N^
H
°;-ch2-n;
0*
Man erhitzt 28 g 2-Chlorbenzaldehyd, 56 g Phthalimidoacet-essigsäureäthylester und 25,8 g ß-Aminocrotonsäureäthyl-ester in 250 ccm Äthanol ca. 70 Stunden am Rückfluss zum Sieden, lässt unter Rühren erkalten und erhält nach dem Absaugen hellgelbe Kristalle vom Fp. 166°C,
Ausbeute: 50%.
Beispiel 38
ls H5 C2 00
20
Die Lösung von 10,6 g Benzaldehyd, 28 g Phthalimidoacetes-sigsäureäthylester und 13 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 150 ccm Äthanol wird 2 x 24 Stunden am Rückfluss erhitzt, über Nacht bei Z.T. gerührt, der Niederschlag abgesaugt und 25 mit Alkohol und Äther gewaschen.
Man erhält in 75%iger Ausbeute hellgelbe Kristalle vom Fp. 169-170°C.
Beispiel 41
2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(j8-pyridyl)-1,4-dihydro- 30 2-PhthaIimidomethyl-6-methyl-4-(2' -methoxyphenyl)-1,4-
pyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
C2H500C
-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäure-methylester
COOCa K5 Ö
CH2 -u
35
CH,00Cv^\^ C00C2H5
Il r
CH,^ !
öch3
CH,
-SÏ©
Man erhitzt die Lösung von 4,7 ccm Pyridin-3-aldehyd,
12,4 g Phthalimidoacetessigsäureäthylester und 5,85 g ß-Ami- « Nach 24stündigem Erhitzen einer Lösung von 6,8 g 2-Meth nocrotonsäureäthylester in 100 ccm Äthanol 24 Stunden am ' '
Rückfluss und erhält nach dem Kühlen und Absaugen Kristalle (beige) vom Fp. 165°C,
Ausbeute: 65%.
Beispiel 39
2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(3 ' -nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäureme-thylester
NO«
oxybenzaldehyd, 14 g Phthalimidoacetessigsäureäthylester und 6 g j8-Aminocrotonsäuremethylester in 80 ccm Dioxan am Rückfluss und anschliessendem Abkühlen erhält man hellgelbe Kristalle vom Fp. 92°C,
so Ausbeute: 65%.
Beispiel 42
2- Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(3 ' -chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
60
H
65
H, C2 OOC C00C2 H5
ch3
HN
Nach 40stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,5 g 3-Nitro- Man erhitzt 28 g 3-Chlorbenzaldehyd, 56 g Phthalimidoacet-benzaldehyd, 13,8g Phthalimidoacetessigsäureäthylester und essigsäureäthylester und 25,8 g ß- Aminocrotonsäureäthyl-
635323
14
ester in 250 ccm Äthanol 3 x 24 Stunden am Rückfluss zum Sieden, lässt unter Rühren erkalten und erhält nach dem Absaugen hellgelbe Kristalle vom Fp. 135-136°C, Ausbeute: 55%.
Beispiel 43
2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(2'-methylmercapto-phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
CH,
7,5 g 4-Nitrobenzaldehyd, 14 g y-Phthalimidoacetessigsäure-äthylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester werden 50 Stunden in 80 ccm Äthanol zum Sieden erhitzt.
Man lässt anschliessend unter Rühren erkalten, saugt ab. s Gelbe Kristalle vom Fp. 152-155°c,
Ausbeute: 45%.
Beispiel 46
2,6-Di-(Phthalimidomethyl)-4-(4' -nitrophenyl)-1,4-dihy-lo dropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
NO,
H
H5 C2 OOC 1/ COOCp. Ej CHjJl ÜcH2-N^
N ' OÌ H
Die Lösung von 10 g 2-Methylmercapto-benzaldehyd (77%), 14 g Phthalimidoacetessigsäureäthylester und 6,5 g ß-Amino-crotonsäureäthylester in 100 ccm Äthanol wird 2 x 24 Stunden am Rückfluss erhitzt, und nach anschliessendem Kühlen der Niederschlag abgesaugt.
Hellgelbe Kristalle, Ausbeute: 35%.
Beispiel 44
2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(2' -nitro-3 ' -methoxy-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-car-bonsäuremethylester
15
20
Û
IH
H5C2Q0C
,^<L. C00C2 Hj
OS
H
,och3
NO,
H
25 Man erhitzt 7,5 g 4-Nitrobenzaldehyd, 28 g y-Phthalimidoa-cetessigsäureäthylester und 7 ccm konz. Ammoniak in 120 ccm Äthanol 60 Stunden am Rückfluss zum Sieden und saugt anschliessend noch Eis ab.
Hellgelbe Kristalle vom Fp. 216-218°C,
30 Ausbeute: 80%.
Beispiel 47
2,6-Di-(Phthalimidomethyl)-4-(2' -chlorphenyl)-1,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
CHj 000 v^C^COOC;. H5
0>' ^
35
40
CH,
•N-H
CH,
Man erhitzt 9 g 2-Nitro-3-methoxybenzaldehyd, 14 g Phthali-midoacetessigsäureäthylester und 5,7 g ß-Aminocrotonsäure-methylester 50 Stunden am Rückfluss zum Sieden, lässt anschliessend unter Rühren erkalten und erhält nach dem Absaugen hellgelbe Kristalle vom Fp. 138-140°C,
Ausbeute: 85%.
Beispiel 45
2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(4' -nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
45
rtix /N-ch2
V
0
Nach 70stündigem Erhitzen einer Lösung von 7 g 2-Chlor-benzaldehyd, 28 g y-Phthalimidoacetessigsäureäthylester und 7 ccm Ammoniak in 120 ccm Äthanol am Rückfluss lässt so man unter Rühren erkalten und erhält hellgelbe Kristalle vom Fp. 162-164°C,
Ausbeute: 75%.
Beispiel 48
55 2,6-Di-(phthalimidoäthyl)-4-(2' -chlorphenyl)-1,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
60
65
ec
Hs C2 00C
fO
nch2 ch2
40
cl
C00C2H5
n^ch2-ch2
H
15
635323
3,5 g 2-Chlorbenzaldehyd, 16 g 5-Phthalimidopropionyîes-sigsäureäthylester (Fp. 90°) und 6 ccm Ammoniak werden in 40 ccm Äthanol 70 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen und Absaugen erhält man gelbe Kristalle vom Fp. 170°C,
Ausbeute: 60%.
Beispiel 49
2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(y-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
COOC,H
CH
H
Man erhitzt die Lösung von 5,2 ccm Pyridin-4-aldehyd, 14,0 g Phthalimidoacetessigsäureäthylester und 6,5 g ß-Ami-nocrotonsäureäthylester in 80 ccm Äthanol 24 Stunden am Rückfluss und erhält nach Kühlen und Absaugen weisse Kristalle vom Fp. 205-207°C (Äthanol),
Ausbeute: 65%.
Beispiel 50
2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(4' -fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
F
H, C, OOC
COOC, H
Man erhitzt 12,4 g 4-Fluorbenzaldehyd, 31 g Phthalimidoes-sigsäureäthylester und 13 g )3-Aminocrotonsäureäthylester in 100 ccm Äthanol 2 x 24 Stunden am Rückfluss zum Sieden, lässt unter Rühren erkalten und erhält nach dem Absaugen gelbe Kristalle vom Fp. 144-145°C (Äthanol),
Ausbeute: 80%
Beispiel 51
2,6-Di-(Phthalimidomethyl)-4-(4' -nitrophenyl)-1,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
N02
Ù
H3C2 00Cn \y C00CZH,
Man erhitzt 7,5 g 4-Nitrobenzaldehyd, 28 g y-Phthalimidoa-cetessigsäureäthylester und 7 ccm konz. Ammoniak in
120 ccm Äthanol 60 Stunden am Rückfluss zum Sieden und saugt anschliessend noch Eis ab. Hellgelbe Kristalle vom Fp. 216-218°C,
Ausbeute: 80%
Beispiel 52
2-Methylthiomethyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-methyl-sulfonyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester
NO
Die Verbindung wurde durch 2stündiges Erhitzen von 15,1 g 3-Nitrobenzaldehyd, 13,6 g Methylsulfonylaceton und 17,5 g /J-Amino-y-methylthiocrotonsäureäthylester in 100 ml Äthanol erhalten.
Beispiel 53
2-Methylthiomethyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-phenyl-sulfonyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester
NO
Die Verbindung wurde durch 20stündiges Erhitzen von 15,1 g 3-Nitrobenzaldehyd, 19,8gPhenylsulfonylacetonund 17,5 g ß-Amino-y-methylthiocrotonsäureäthylester in 100 ml Äthanol erhalten.
Beispiel 54
2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(2' -chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
CN
Man erhitzt 13 g 2-Chlorbenzaldehyd, 28 g Phthalimidoacet-essigsäureäthylester und 13 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 250 ccm Äthanol ca. 70 Stunden am Rückfluss zum Sieden, lässt unter Rühren erkalten und erhält nach dem Absaugen hellgelbe Kristalle vom Fp. 174-176°C; Ausbeute: 90%
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635323
16
Beispiel 55
2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(3 ' -Chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäure-methylester o
CH3 C00C2 Hj
CH3^N^CH2-N^jr^)
H 0
Nach 40stündigem Erhitzen einer Lösung von 14 g 3-Chlor- 15 Rückfluss und anschliessendem Abkühlen werden hell-benzaldehyd, 26 g Phthalimidoacetessigsäureäthylester und braune Kristalle vom Fp. 138-140°C; Ausbeute: 65% 11,5g jß-Aminocrotonsäureäthylester in 200 ccm Äthanol am erhalten.
b
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