CH635339A5 - Process for the preparation of 2-phenyl-5-(5-1H-tetrazolyl)pyrimidin-4(3H)one derivatives - Google Patents

Process for the preparation of 2-phenyl-5-(5-1H-tetrazolyl)pyrimidin-4(3H)one derivatives Download PDF

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CH635339A5
CH635339A5 CH173477A CH173477A CH635339A5 CH 635339 A5 CH635339 A5 CH 635339A5 CH 173477 A CH173477 A CH 173477A CH 173477 A CH173477 A CH 173477A CH 635339 A5 CH635339 A5 CH 635339A5
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Peter Frederick Juby
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Bristol Myers Co
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
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    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
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Description

635339
2
mei
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zu Herstellung von Verbindungen der For-
(I)
worin R1, R2 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkoxy, -O-niedrig-Alkenyl,
-0-(CH2)m-C^^H2)n, worin m = 0 oder eine ganze
Zahl von 1 bis 6 und n = eine ganze Zahl von 2 bis 7,
-OCH2(CH2)xO(CH2)yCH3, worin x = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und y = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6, CF3, -OCF3, -OCH2CF3, Hydroxy, niedrig-Alkylthio, / '—v
Amino, Nitro, -NjCH2)r, worin r = 4 oder 5, -N_0, nie-
cdrig-Alkyl-amino, Di-niedrig-alkylamino, Carboxyl, -C02--niedrig-Alkyl, -0(CH2)uC02Ra, worin u = eine ganze Zahl von 1 bis 6 und Ra = Wasserstoff oder niedrig-Alkyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy,
O
l'I
-0-C-NHRb, worin Rb = niedrig-Alkyl,
-0(CH2)1:0H, worin k = eine ganze Zahl von 2 bis 6, -OCH2-CH-CH2OH, -0CH2-CH-CH20CH3 oder
I I
OH OH
-OCH2CaH5, bedeuten,
sowie von pharmazeutisch brauchbaren Salzen davon, wobei nicht alle Substituenten R1, R2 und R3 gleich sein können, ausgenommen der Fall, wo sie niedrig-Alkoxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Benz-amidin der Formel
Die Erfindung betrifft die Herstellung bestimmter 2-Phe-nyl-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on-Derivate, die als Inhibitoren von allergischen Reaktionen wirksam sind.
Zur Behandlung allergischer Reaktionen, wie Bronchial-5 asthma und allergische Rhinitis, von denen man annimmt, dass sie vorwiegend von einer Antigen-Antikörper-Wechsel-wirkung herrühren, wurden verschiedene Arzneimittel verwendet. Für das Bronchialasthma, eine der schwersten dieser Erkrankungen allergischen Ursprungs, wurden vorwie-io gend Bronchodilatatoren, wie Theophyllin, Isoproterenol, Epinephrin und Atropin, zur symptomatischen Erleichterung verwendet. Diese Mittel ergeben jedoch unerwünschte Nebenwirkungen, z.B. eine kardiale Stimulierung und gastrointestinale Beschwerden bzw. Schmerzen.
15 Mit dem kürzlich eingeführten, von J.S.G. Cox et al. in Adv. in Drag Res., 5, 115-196 (1970) beschriebenen Di-natriumcromoglykat wurde dem Mediziner ein Arzneimittel zur Verfügung gestellt, das bei Verabreichung an asthmatische Patienten vor der Inhalation spezieller Antigene die 20 Freisetzung von Mediatoren, z.B. Histamin und SRS-A (langsam reagierende Anaphylaxie-Substanz), von denen man annimmt, dass sie für die asthmatische Reaktion verantwortlich sind, inhibiert. Zwar wird es durch das Dina-triumcromoglykat möglich, Bronchialasthma ohne kardio-25 vasculäre Nebenwirkungen prophylaktisch zu behandeln, was einen beträchtlichen Fortschritt darstellt, jedoch weist diese Substanz den Nachteil auf, dass sie oral nicht absorbiert wird und durch Inhalation verabreicht werden muss.
30
R
NH,
In den folgenden Literaturstelien werden Verbindungen beschrieben, die mit den erfindungsgemäss hergestellten 2-Phenyl-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on-Derivaten strukturell verwandt sind.
1. Die Herstellung der unsubstituierten Säure und Ester 35 der Formel
40
45
R
NH
(VII)
worin R Wasserstoff oder Äthyl bedeutet, wird von S. Ruhemann in Ber., 30, 821 (1897) beschrieben.
2. Die p-methylphenyl- und p-methoxyphenylsubstituier-5o ten Ester und Säuren der Formel und Äthyläthoxymethylencyanoacetat mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in annähernd äquimolaren Mengen in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein entsprechendes, pharmazeutisch brauchbares Salz umwandelt.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Lösungsmittel aus der Gruppe von Dime-thylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphoramid wählt.
3. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen von 100°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittelsystems durchführt.
55
60
worin R Wasserstoff oder Äthyl ist und X Methyl oder Methoxy ist, werden von Mitter et al. in J. Chem. Soc., 123, 65 2179 (1923) und Quart. J. Indian Chem. Soc., 2, 61 (1925) beschrieben.
3. Von Shen et al. werden in den US-PSen 3 660 403 und 3 745 161 Verbindungen der allgemeinen Formel
3
635339
Ar-
N
4?
•cox beschrieben, worin R-[Ar]- unter anderem substituiertes Phenyl sein kann, Y Wasserstoff sein kann und X verschiedene Substituenten einschliesslich Hydroxy, Alkoxy oder n-Heterocyclo bedeuten kann. Von diesen Bezugs Verbindungen wird beschrieben, dass sie entzündungswidrige bzw. antiinflammatorische, antipyretische und eine analgetische Aktivität aufweisen; über eine Verwendungsmöglichkeit als antiallergische Mittel wird nichts ausgesagt.
4. In der US-PS 3 883 653 werden antiallergische Verbindungen der Formel
HO
(CH0) -Ar 2 m beschrieben, worin m eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist und Ar die Bedeutung von Pyridyl, Thienyl, Furyl, Phenyl oder Phenyl substituiert durch Hydroxy, Methyl, Methoxy, Nitro, Chlor, Fluor, 3,4-Dimethoxy, 3,4,5-Trimethoxy oder Alka-noylamino hat.
5. In der US-PS 3 448 107 werden lipid-regulierende Mittel der Formel
X2
<CVn
I
NH
l
N
beschrieben, worin X1 und X2 verschiedene Substituenten einschliesslich Hydroxy, Phenyl, p-Chlorphenyl, p-Methyl-phenyl und p-Aminophenyl sein können und n die Bedeutung von 0 bis 4 haben kann. Die erfindungsgemässen Verbindungen, worin in der vorstehenden Formel n die Bedeutung von 0 hat und worin das Pyridinylringsystem in der 4-Stel-lung durch Hydroxy und in der 2-Stellung durch substituiertes Phenyl substituiert ist, werden nicht beschrieben.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wertvoller 2-(substituiertes)Phenyl-5-(5--lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on-Derivate. Die erfindungs-gemäss geschaffenen Verbindungen sind besonders wertvoll bei der prophylaktischen Behandlung von allergischem Bronchialasthma auf dem Wege der oralen Verabreichung.
Die erfindungsgemäss erhaltenen antiallergischen Mittel können durch die allgemeine Formel
10
7^
RJ
dargestellt werden, worin R1, R2 und R3, die gleich oder ver-15 schieden sein können, jeweils Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkoxy, -O-niedrig-Alkenyl,
-0-(CH2)m-CH~(CH2)n, worin m = 0 oder eine ganze
Zahl von 1 bis 6 und n = eine ganze Zahl von 2 bis 7, 20 -OCH2(CH2)xO(CH2)yCH3, worin x = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und y = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6, CF3, -OCF3j -OCH2CF3, Hydroxy, niedrig-Alkylthio,
S ^ / "\
Amino, Nitro, -Nj(CH2)r, worin r = 4 oder 5, -N O, nie-
25 cdrig-Alkyl-amino, Di-niedrig-alkylamino, Carboxyl, -C02--niedrig-Alkyl, -0(CH2)u'C02Ra, worin u = eine ganze Zahl von 1 bis 6 und Ra = Wasserstoff oder niedrig-Alkyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy,
O
30 l'|
-0-C-NHRb, worin Rb = niedrig-Alkyl,
-0(CH2)k0H, worin k = eine ganze Zahl von 2 bis 6, -OCH2-CH-CH2OH, -OCH2CH-CH2OCH3j oder
I I
35 OH OH
-OCH2C6H5, bedeuten,
sowie die pharmazeutisch brauchbaren Salze davon, wobei R1, R2 und R3 nicht alle gleich sein können, ausgenommen der Fall, wo sie niedrig-Alkoxy bedeuten. 40 Die vorstehend erwähnten Substituenten R1, R2 und R3 können sich in jeder möglichen Stellung des Phenylrings, d.h. in den 2- bis 6-Stellungen befinden. Die Substituenten können gleich oder verschieden sein, jedoch sind die einzigen erfindungsgemässen Verbindungen bei denen R1=R2 45 =R3, Verbindungen, worin R1, R2 und R3 jeweils niedrig-Alkoxy bedeuten. Die vorstehenden Substituentengruppen können weiter wie folgt definiert werden:
(a) Halogen umfasst Chlor, Brom, Fluor und Jod. Bevorzugte Halogensubstituenten sind Chlor und Fluor, so (b) Niedrig-Alkyl-Substituenten umfassen gerad- und verzweigtkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen einschliesslich z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Bu-tyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Oc-55 tyl, n-Nonyl und n-Decyl. Die bevorzugten Substituenten weisen 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf, und besonders bevorzugt sind Cj- bis C4-AIkylreste.
(c) Niedrig-Alkenyl umfasst gerad- oder verzweigtkettige ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit einer
60 Doppelbindung und mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen einschliesslich beispielsweise Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl. Bevorzugte Gruppen sind die C2- bis C6-AIkenylreste.
(d) Niedrig-Alkoxy umfasst Cr bis C10-Alkoxyreste, de-65 ren Alkylteil wie vorstehend unter (b) definiert ist. Beispiele umfassen Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyloxy usw. Bevorzugte Gruppen sind die Cx- bis C6-
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Alkoxygruppen, und besonders bevorzugt sind die Cr bis C4-Alkoxyreste.
(e) -O-niedrig-Alkenylgruppen umfassen Reste, in denen der Alkenylteil wie vorstehend unter (c) definiert ist, beispielsweise Vinyloxy, Allyloxy oder Isopropenyloxy. Eine besonders bevorzugte Gruppe stellt die Allyloxygruppe dar.
(f) -Q-(CH2)m-CH (CH2)n umfasst Cyclo-niedrig-alkyl-
oxy- und Cyclo-niedrig-alkyl^Cj-C^alkyloxy-Gruppen, worin der Cycloalkylring 3 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome, aufweist. Beispiele für derartige Gruppen sind Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyl-oxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, Cyclopropylmethyloxy, Cyclopropyläthyloxy, Cyclobutylmethyloxy, Cyclobutyläthyl-oxy, Cyclopentylmethyloxy, Cyclohexylmethyloxy, Cyclo-hexyläthyloxy und Cyclohexylpropyloxy.
(g) -Ò-CH2(CH2)xO(CH2)yCH3 umfasst Reste, wie -OCH2OCH3, -0CH2CH20CH3, -0'CH2CH20CH2CH3, -OCH2OCH2CH3 und -OCHaCHaC^OCHjCHg.
(h) Niedrig-Alkylthio umfasst Cj- bis C10-AIkylthioreste, worin der Alkylteil wie vorstehend unter (b) definiert ist. Beispiele für derartige Gruppen sind Methylthio, Äthylthio, Propylthio und Butylthio.
(i) Niedrig-Alkylamino umfasst Cr bis 'C10-Alkylamino-reste, worin Alkyl wie unter (b) definiert ist. Beispiele für diese Gruppen sind Methylamino, Äthylamino, Propylamino und Butylamino.
(j) Di-niedrig-alkylamino umfasst Di-C,,- bis Di-C10-Al-kylaminoreste, worin Alkyl wie vorstehend unter (b) definiert ist. Beispiele für diese Gruppen sind Dimethylamino und Diäthylamino.
(k) -C02-niedrig-Alkyl umfasst Esterreste, worin der Alkylteil wie vorstehend unter (b) definiert ist, z.B. Carbo-methoxy, Carboäthoxy, Carbopropoxy und Carbobutoxy.
1) -0(CH2)uC02Ra stellt Reste dar, worin Ra wie vorstehend in (b) definiert ist, wie -0CH2C02H, -OCH2CH2-
co2h, -och2ch2ch2co2h, -och2co2ch3, -ochzco2-
C2H5, -0CH2CH2C02CH3 und -0CH20H2C02C2Hs.
(m) Acyl umfasst Reste des Typs R°-CO-, worin R° ein aliphatischer, cycloaliphatischer, aromatischer oder arali-phatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein heterocyclischer oder heterocyclisch-aliphatischer Rest bzw. ein heterocyclisch substituierter aliphatischer Rest ist, z.B. CHsCO-, C2HäCO-,
c3h,co-, c6h5co-, c6h5ch2co-,
ch2
Fl / \
^>-CH2CO- und CH2 CH-CO-. Bevorzugte Acyl-
gruppen sind solche, worin R° Alkyl wie in (b) definiert ist.
(n) Acylamino umfasst Reste der Art R°-CO-NH-, worin R° wie vorstehend im Zusammenhang mit Acyl definiert ist und vorzugsweise Cj- bis C10-Alkyl darstellt. Beispiele für diese Gruppen sind CHsCONH-, C2H-CONH- und CeH5-CONH-.
(o) Acyloxy umfasst Reste der Art R°-COO-, worin R° wie vorstehend im Zusammenhang mit Acyl definiert ist und vorzugsweise Cr bis C10-Alkyl darstellt. Beispiele sind CH3COO-, C2H5COO-, C3HvCOO-, CsH5CH2COO- und CjjHjCOO-.
(p) -N^ÇCHj),. umfasst Pyrrolidino und Piperidino; und O
H
(q) -0-C-NHRb umfasst niedrig-Alkylcarbamoyloxy-Reste. worin der niedrig-Alkyl-Teil wie vorstehend unter (b) definiert ist. Beispiele für derartige Substituenten umfassen -OCONHCH3, -OCONHC2Hs und -OCONHC3H7.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfasst die Verbindungen der Formel
N——H
HN
R
worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, wie vorstehend im Zusammenhang mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I definiert sind, mit der Massgabe, dass R1 nicht Wasserstoff darstellen kann, sowie die pharmazeutisch brauchbaren Salze dieser Verbindungen der Formel I'.
Bevorzugte Verbindungen und Salze der Formel P sind solche, worin R1 die Bedeutung von niedrig-Alkoxy, d.h. gerad- oder verzweigtkettigem Cr bis C10-Alkoxy, -O-niedrig-
Alkenyl oder -0-(CH2)m-CH (CH2)n hat, worin m = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und n = eine ganze Zahl von .2 bis 7. Innerhalb dieser Gruppe stellen bevorzugte Untergruppen die Verbindungen und Salze der Formel I' dar, worin
(a) R1 = -0-C1-C6-Alkyl, besonders bevorzugt Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy oder sek.-Butoxy;
(b) R1 = -0-C2-C6-Alkenyl, besonders bevorzugt Allyloxy; und
(c) R1 = -Q-(CH2)m-CH (CH2)|„ worin m = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und n = eine ganze Zahl von 2 bis 5, besonders bevorzugt Cyclopropylmethoxy.
Die bevorzugten Substituenten R2 für die Verbindungen der Formel I' sind Wasserstoff, niedrig-Alkoxy, -O-niedrig-
Alkenyl, -0-(CH2)m-CH^(CH2)n, worin m = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und n = eine ganze Zahl von 2 bis 7, Nitro, Amino oder Di-niedrig-alkylamino. Besonders bevorzugte Substituenten R2 sind Wasserstoff, niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino oder Di-niedrig-alkylamino.
Eine bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung umfasst die Verbindungen der Formel
NH
worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, wie vorstehend im Zusammenhang mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I definiert sind, mit der Massgabe, dass R1 nicht Wasserstoff darstellt, und die pharmazeutisch brauchbaren Salze dieser Verbindungen der Formel I".
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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Bevorzugte Verbindungen und Salze der Formel I" sind solche, worin R1 = niedrig-Alkoxy, -O-niedrig-Alkenyl oder worin m = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und n = eine ganze Zahl von 2 bis 7. Innerhalb dieser Gruppe sind bevorzugte Untergruppen Verbindungen und Salze der Formel I", worin
(a) R1 = -O-Cj-Cj-Alkyl, besonders bevorzugt Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy oder sek.Butoxy;
(b) R1 = -0-C2-C6-Alkenyl, besonders bevorzugt Allyl-oxy; und
(c) R1 = -Q-(CH2)m-CH (CH2)n, worin m = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und n = eine ganze Zahl von 2 bis 5, besonders bevorzugt Cyclopropylmethoxy.
Die bevorzugten Substituenten R2 für die Verbindungen der Formel I" sind Wasserstoff, niedrig-Alkoxy, -O-niedrig-
Alkenyl, -0-(CH2)m-CHJCH2)n, worin m = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und n = eine ganze Zahl von 2 bis 7, Nitro, Amino oder Di-niedrig-alkylamino. Besonders bevorzugte Substituenten R2 sind Wasserstoff, niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino oder Di-niedrig-alkylamino.
Besonders bevorzugte Verbindungen und Salze der Formel I" sind solche, worin R1 = Methoxy, Äthoxy, n-Prop-oxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, Allyl-oxy oder Cyclopropylmethoxy und R2 = Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, Allyloxy, Cyclopropylmethoxy, Nitro, Amino oder Dime-thylamino.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfasst die Verbindungen der Formel worin R1 = Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkoxy, -O-niedrig-Alkenyl, -0-(CH2)m-CHJCH2)n,
worin m = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und n =
eine ganze Zahl von 2 bis 7, -OCH2(CH2)xO(CH2)yCH3,
worin x = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und Y = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6, CF3, -OCF3, -OCH2CF3,
Hydroxy, niedrig-Alkylthio, Amino, -N (CH2)r, worin r = 4 oder 5, -N O, niedrig-Alkylamino, Di-niedrig-alkylamino, Carboxyl, -C02-niedrig-Alkyl, -0-CH2)uC02Ra, worin u = eine ganze Zahl von 1 bis 6 und Ra = Wasserstoff oder niedrig-Alkyl, Acyl (vorzugsweise Rc-CO-, worin R° = niedrig-Alkyl), Acylamino (vorzugsweise Rc-CO-NH-, worin Rc = niedrig-Alkyl), Acyloxy (vorzugsweise R°-COO-, worin O
II
Rc = niedrig-Alkyl), -0-C-NHRb, worin R» = niedrig-Alkyl, -0(CH2)k0H, worin k = eine ganze Zahl von 2 bis 6, -OCH2-CH-CH2OH, -0CH2CH-CH20CH3 oder -OCH2C6H5,
I I
ÖH OH
und die pharmazeutisch brauchbaren Salze davon.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb des Rahmens der Formel I'" umfasst Verbindungen der Formel I'", worin R1 = niedrig-Alkoxy, -O-niedrig-Alkenyl,
5 -Q-(CH2)m-CH (CH2)n, worin m = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und n = eine ganze Zahl von 2 bis 7, -OCH2-(CH2)xO(CH2)yCH3, worin x = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und y = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6, -OCF3, -OCH2CF3, Hydroxy, niedrig-Alkylthio, Amino, niedrig-Al-lo kylamino, Di-niedrig-alkylamino, -0(CH2)uC02R% worin u = eine ganze Zahl von 1 bis 6 und Ra = Wasserstoff oder niedrig-Alkyl, -0(CH2)k0H, worin k=eine ganze Zahl von 2 bis 6, -OCH2-CH-CH2OH, -OCH2-CH-OH2OCH3 oder -OCH2C6H5,
I I
15 OH OH
oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.
Innerhalb dieser Gruppe sind die Verbindungen bevorzugt, worin R1 = niedrig-Alkoxy, -O-niedrig-Alkenyl,
20 Q-(CH2)m-OH (CH2)n, worin m = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und n = eine ganze Zahl von 2 bis 7, -OCH2-(CH2)xO(OH2)yCH3, worin x = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und y = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6, -OCF3, -OCH2CF3, Hydroxy, -0(CH2)uC02Ra, worin u = eine ganze 25 Zahl von 1 bis 6 und Ra = Wasserstoff oder niedrig-Alkyl, -0(CH2)k-0;H, worin k = eine ganze Zahl von 2 bis 6, -OCH2-CH-CH2OH, -OCH2-CH-CH2OCH3 oder -OCH2C6H5,
I I
OH OH
30 oder die pharmazeutisch brauchbaren Salze davon.
Andere bevorzugte Verbindungen und Salze der Formel I'" sind solche, worin R1 = niedrig-Alkoxy, -O-niedrig-Alkenyl oder -0-(CH2)m-CH-(CH2)n, worin m = 0 oder eine
35 ganze Zahl von 1 bis 6 und n = eine ganze Zahl von 2 bis 7.
Besonders bevorzugte Verbindungen und Salze der Formel I'" sind solche, worin R1 = -0-CrC6-Alkyl, besonders bevorzugt Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy oder sek.-Butoxy; -O-^-Cg-Alkenyl, beson-
40 ^
ders bevorzugt Allyloxy; oder -0-(CH2m-CHJCH2)n, worin m = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und n = eine ganze Zahl von 2 bis 5, besonders bevorzugt Cyclopropylmethoxy.
Besonders bevorzugte Verbindungen und Salze der For-45 mei I'" sind solche, worin R1 = Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, Allyloxy oder Cyclopropylmethoxy.
Da die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen ihrer Natur nach amphoter sind, können sie in Salze von 5o*entweder Säuren oder Basen durch Behandlung mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge der gewählten Säure oder Base in einer wässrigen Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, umgewandelt werden. Sollen derartige Salze für den mensch-55 liehen Verbrauch verwendet werden, sollten die zur Herstellung der pharmazeutisch brauchbaren Salze verwendeten Säuren oder Basen selbstverständlich solche sein, die keine toxischen Salze bilden. Beispiele für geeignete Säuren umfassen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jod-60 waserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Gluconsäure, Ascorbin-säure und p-ToluoIsuIfonsäure. Pharmazeutisch brauchbare Salze können aus Basen hergestellt werden, wie Ammoniak, 65 organischen Aminen und Metallsalzen, z.B. Metallsalze, die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Barium- und Aluminium-Kationen enthalten. Beispiele für derartige Basen sind Ammoniak, primäre Amine, wie n-Propylamin,
635 359
n-Butylamin, Äthanolamin, Äthylendiamin, Cyclohexylamin, Benzylamin, Äthylamin, Octylamin oder tris-(Hydroxmethyl)--aminomethan, sekundäre Amine, wie Diäthanolamin, tertiäre Amine, wie Triäthanolamin, N-Methylpyrrolidin, N-Me-thylmorpholin oder l,5-Diazabicyclo-[4.3.0]-5-nonen, und Metallverbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Natriumäthoxid, Kaliummethoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid oder Aluminiumhydroxid.
Für den Fachmann ist ersichtlich, dass die durch die Formel I dargestellten Verbindungen zwei tautomere Wasserstoffatome enthalten und die Verbindungen so in den nachstehend gezeigten Formen 1-6 vorkommen können. Alle die-5 se Formen können zu einem mehr oder minder grossen Aus-mass vorhanden sein und befinden sich in einem dynamischen Gleichgewichtszustand miteinander. Durch die vorliegende Erfindung werden alle derartigen Formen umfasst, jedoch wurde zur Vereinfachung in der vorliegenden Belo Schreibung die Struktur 1 willkürlich gewählt, um die erfindungsgemässen Verbindungen zu beschreiben.
7
635339
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I umfasst die Reaktion eines substituierten Benzamidins der Formel
^ NH
VII
(worin R1, R2 und R3 wie vorstehend in bezug auf die Formel I definiert sind) und eines Äthyläthoxymethylencyano-acetats der Formel
C2H5°2C\ /CN c II
CHO/ H 2 5
in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Natrium-azid und Ammoniumchlorid. Man verwendet annähend äquimolare Mengen der vier Reagentien in einem organischen Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist 5 und das ein gutes Lösevermögen für das Natriumazid besitzen sollte. Geeignete Lösungsmittel umfassen Dimethyl-formamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und Hexa-methylphosphoramid. Das bevorzugteste Lösungsmittel ist Dimethylformamid. Um beste Ergebnisse zu erzielen, führt io man die Reaktion unter Erwärmen, vorzugsweise auf Temperaturen von etwa 100°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittelsystems, durch. Bei beendigter Reaktion kann das gewünschte Produkt durch Zugabe von ausreichend Wasser, gefolgt von Ansäuern zur Ausfällung der Verbin-15 dung I aus der Reaktionsmischung, gewonnen werden.
Das vorstehende Verfahren ermöglicht die Herstellung der Verbindung I direkt aus den Ausgangsmaterialien des basischen Benzamidins und Äthyläthoxymethylencyanoace-tats in einer Stufe, ohne dass es notwendig ist, zuerst ein 20 oder mehrere Zwischenprodukte herzustellen und zu isolieren, die für die vorstehend beschriebenen Methoden erforderlich sind. Die Vorteile, die sich durch die Gesamtausbeute und die einfache Verfahrensweise ergeben, sind aus den nachstehenden Beispielen ersichtlich. 25 Die Ausgangsmaterialien der Formel VII sind entweder bekannt oder werden nach bekannten Methoden hergestellt. Eine bevorzugte Methode zur Herstellung von substituierten Benzamidinen kann durch die folgende Reaktionsfolge dargestellt werden (veranschaulicht für den Fall R1=-OC2H5):
(c2h5)3°+bf;
0C2H5
1. NH, in CjH CK
2. HaOH
Bei dieser in der US-PS 3 819 631 und in J. Org. Chem., 55 33, 1679 (1968) beschriebenen Verfahrensweise kann das vorstehend erwähnte Triäthyloxoniumfluorborat-Reagens durch Alkylfluorsulfonate (z.B. Methylfluorsulfonat), Dime-thylsulfat oder durch andere Alkyloxoniumfluorborate ersetzt werden. Eine besonders bevorzugte Arbeitsweise umfasst 60 die Verwendung des relativ kostengünstigen Dimethylsulfats [(CH30)2S02] als Alkylierungsmittel anstelle der kostspieligeren Alkylfluorsulfonate und des Triäthyloxoniumfluorbo-rats. Diese Arbeitsweise, die im folgenden zitiert wird, führt zur Bildung eines Benzamidinmethylsulfatsalzes.
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8
^COHHj uu c2h5
(ch3o)2so2.
C1CH2CH2C1 Rückfluß
och3..
00®
^oc2H5
- B0S03CF3
nh3, c2h5oh
- hoso-ch,
Eine alternative Verfahrensweise zur Herstellung der Benzamidinverbindungen der Formel VII umfasst folgende 20 Reaktion (veranschaulicht für den Fall R1 = -OC2H5):
0c2H5
NELOH ' KCl 2
Base katalytische Hydrierung z.B. H0/Raney-Kickel
Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R1, R2 oder R3 freie Hydroxyl-, Amino- oder Carb-oxyl-Gruppen enthalten, versteht es sich, dass derartige Gruppen durch geeignete bekannte Schutzgruppen während der Reaktionsstufen geschützt werden, die mit den Benz-amidin-Ausgangsmaterialien beginnen und zur Bildung der endgültigen Tetrazole führen.
Die Schutzgruppe bzw. die Schutzgruppen kann bzw. können anschliessend nach an sich bekannten Verfahrensweisen zur Bildung der gewünschten Produkte entfernt werden, die die ungeschützten Substituentengruppen aufweisen. Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R1, R2 oder R3 niedrig-Alkylamino oder Di-niedrig-alkylamino sind, kann die entsprechende aminosubstituierte Verbindung zuerst hergestellt und anschliessend nach an sich bekannten Verfahrensweisen alkyliert werden. Alternativ können die dialkylaminosubstituierten Verbindungen direkt aus dem entsprechenden Benzamidin-Ausgangsmaterial hergestellt werden.
Wie vorstehend erwähnt, hat es sich gezeigt, dass die Verbindungen der Formel I die Freisetzung von toxischen Produkten, d.h. Mediatoren, inhibieren, die aus der Kombination bestimmter Arten von Antikörper und spezifischem
Antigen resultieren. Sie sind besonders wertvoll zur Verhinderung der Symptone von allergischem Bronchialasthma bei Säugern durch Verabreichung einer den Mediator inhibierenden Dosis einer Verbindung der Formel I. Die Verso bindungen können auch nützlich zur Erleichterung und zur Prophylaxe anderer allergischer Reaktionen sein, wie der allergischen Rhinitis.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können entweder als einzelne therapeutische Mittel oder als Miss schungen mit anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen in der Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen gegeben, d.h. als Mischungen der aktiven Bestandteile mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln. Beispiele 60 für solche Zusammensetzungen umfassen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, Aerosolsprays, wässrige oder ölige Suspensionen, Sirups, Elixiere und wässrige Lösungen zur Injektion. Vorzugsweise werden die Verbindungen in oralen Dosierungsformen verabreicht.
65 Die Natur der pharmazeutischen Zusammensetzung und des pharmazeutischen Trägers oder Verdünnungsmittels hängt selbstverständlich von dem gewünschten Verabreichungswege, d.h. oral, parenteral oder durch Inhalation, ab.
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Orale Zusammensetzungen können in der Form von Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Excipienten, wie Bindemittel (z.B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylen-glykol oder Siliciumdioxid), aufspaltende Mittel (z.B. Stärke) oder benetzende Mittel (z.B. Natriumlaurylsulfat) enthalten. Orale flüssige Präparate können in der Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups, Elixieren usw. vorliegen oder können als trockenes Produkt zur Wiederaufbereitung in Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Anwendung präsentiert werden. Derartige flüssige Präparate können übliche Zusätze, wie Suspendiermittel, geschmacksgebende Mittel, Verdünnungsmittel oder Emulgiermittel, enthalten. Zur parenteralen Verabreichung oder Inhalation können Lösungen oder Suspensionen einer Verbindung der Formel I mit üblichen pharmazeutischen Vehikeln verwendet werden, z.B. als Aerosolspray zur Inhalation oder als wässrige Lösung zur intravenösen Injektion oder als ölige Suspension zur intramuskulären Injektion. Die Verbindungen können auch mittels Inhalatoren oder anderer Vorrichtungen verabreicht werden, die es ermöglichen, die aktiven Verbindungen in Form von trockenen Pulvern in direkten Kontakt mit den Lungen zu bringen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel daraus können an menschliche asthamatische Patienten in einzelnen oralen Dosierungen von etwa 1-500 mg des aktiven Bestandteils und in mehreren oralen Dosierungen mit insgesamt bis zu etwa 1000 mg/Tag des aktiven Bestandteils verabreicht werden. Bei der Verabreichung durch Inhalation werden im allgemeinen geringere Dosierungen gegeben, d.h. in der Grössenordnung von etwa 0,1 der normalen oralen Dosierung für die spezielle in Frage stehende Verbindung. Diese Werte sind lediglich beispielhaft aufgeführt, und letztlich kann der Arzt die geeignete Dosierung für einen speziellen Patienten aufgrund von Faktoren, wie dem Alter, dem Gewicht, der Stärke der Symptome und des speziellen zu verabreichenden Mittels, bestimmen.
In vivo-Untersuchungen am Tiermodell, die im folgenden beschrieben werden, haben gezeigt, dass die Verbindungen der Formel I hochwirksame antiallergische Mittel sind.
Daten für die biologische Aktivität
Der durch Reagin bedingte passive kutane Anaphylaxie (PCA)-Screening-Test der Ratte, der zur Bewertung der vorliegenden Verbindungen verwendet wurde, wird im allgemeinen als eines der besten Tiermodelle betrachtet, das zur Vorhersage der antiallergischen Wirksamkeit von Testverbindungen beim Menschen geeignet ist. Kurz gesagt, besteht die Methode in der passiven Sensibilisierung von Haut-Teilen der Testtiere mit reaginhaltigen Antikörpern, worauf nach 24 Stunden das zu untersuchende Mittel verabreicht und das Antigen auf die Probe gestellt werden. Die allergische Reaktion wird mittels des Farbstoffs Evans' blue gemessen und durch den Durchmesser der Flecken an der Injektionsstelle bewertet. Die Einzelheiten der Untersuchung sind im folgenden aufgeführt.
Materialien
Ovalbumin (5 Mal kristallin)
Dinitrobenzolsulfonsäure, Na+-Salz Bordetella pertussis-Vakzine - Phase I
10-20 X 109 getötete Organismen/ml Aluminiumhydroxid-Gel -10 mg/ml Kaliumcarbonat
Männliche Sprague-Dawley (S/D)-Ratten - 200 g
Weibliche Sprague-Dawley-Ratten -100 g tris-gepufferte Salzlösung (TBS) - 0,02 m 2-Amino-2-hy-
droxymethyl-l,3-propandiol (Tris), 0,15 m NaCl, pH = 8,2.
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Herstellung des Antigens - DNP-d EA
Man verwendet ein substituiertes Ovalbumin-Antigen sowohl als Immunogen als auch als Reiz-Antigen. Das Antigen wird wie folgt hergestellt: 500 mg Ovalbumin (EA) io und 500 mg K2C03 werden in 25 ml destilliertem Wasser gelöst und bei Raumtemperatur 5 Minuten gerührt. 500 mg Dinitrobenzolsulfonsäure, Na+-Salz (vorher aus heissem absoluten Äthanol umkristallisiert) werden anschliessend langsam unter kontinuierlichem Rühren zugefügt. Darauf lì wird die Reaktionsmischung unmittelbar in die Dunkelheit eingebracht und 2 Stunden weitergerührt. Nach 2 Stunden bringt man die Mischung in ein geeignetes Dialyserohr ein und dialysiert gegen 5 Änderungen (jeweils 41) von destilliertem Wasser bei 5°C. Nach der Dialyse wird das Produkt 20 lyophilisiert und bei Raumtemperatur in einem braunen oder bernsteinfarbenen Behälter gelagert. Das erhaltene Antigen erscheint als hellgelber amorpher Feststoff, der in Wasser oder Salzlösung sehr gut löslich ist. Er wird als DNP, denaturiertes Ovalbumin (DNP-d EA), bezeichnet.
25
Immunisierungsmethode zur IgE-Erzeugung
Erwachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten werden als Quelle für Reagin-reiche Antisera für das PCA-Modell verwendet. Die Immunisierung erfolgt durch eine Kombi- •> 30 nation von DNP-d EA auf Al(OH)3-Gel und B. pertussis-Vakzine. Die Herstellung des DNP-d EA-Gel-Immunogens wird folgendermassen durchgeführt: Man löst das Dnp-d EA in TBS, so dass man eine Konzentration von 10 mg/ml erhält. Langsam fügt man 1 ml dieser Lösung zu 10 ml 35 Al(OH)3-Gel (10 mg Feststoff/ml) unter konstantem Rühren bei Raumtemperatur. Anschliessend rührt man weitere 30 Minuten, um eine gleichmässige Adsorption des Antigens auf dem Gel zu erzielen.
Das resultierende Präparat wird anschliessend kombiniert 40 mit der B. pertussis-Vakzine, Phase I, zur Immunisierung von männlichen S/D-Ratten auf folgende Weise verwendet: Jeder Ratte werden 0,1 ml DNP-d EA-Gel-Suspension intramuskulär in jedes Hinterbein verabreicht (200 DNP-d EA und 2 mg Gel Gesamtdosis). Anschliessend an diese 45 Injektionen werden intraperitoneal 1,0 ml B. pertussis-Vakzine (10-20 X 109 Organismen) verabreicht. Für diesen Vorgang empfiehlt sich eine leichte Äther-Anästesie, um saubere intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen zu ermöglichen. 9 Tage nach der Immunisierung (jedoch nicht so länger als 10) werden die Tiere durch kardiale Punktur oder abdominale Aorta-Kanüle unter Äther- oder Pentobarbital-Anästhesie ausgeblutet. Man lässt das gesamte gesammelte Blut gerinnen, trennt das Serum durch Zentrifugieren ab und lagert die einzelnen Serumproben in gefrorener Weise bis 55 zur Bewertung des IgE-Gehalts.
Selektion der Serumproben mit hohem Titer zur Pool-Bildung
Individuelle Serumproben werden zur Konzentrierung der 60 Reagin-Antikörper vor der Vereinigung mit anderen Sera ausgewählt, da nicht alle Ratten auf die Immunisierung mit einer Reagin-Produktion reagieren. Eine 1:50-Salzverdün-nung von Serum für jede immunisierte Ratte wird für diesen Zweck verwendet. Intradermale Injektionen von 0,05 ml 65 des verdünnten Serums werden in die rasierten Rücken von zwei kleinen weiblichen Empfänger-Ratten von 100-120 g verabreicht. Verschiedene Serumproben können gleichzeitig an den Empfängertieren untersucht werden. Nach einer La-
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10
tenzperiode von 24 bis 48 Stunden wird ein Antigen-Reiz durch intravenöse Verabreichung von 1 mg DNP-d EA in
0.5.ml 0,5%igem Evans' blue-Farbstoff in Salzlösung an jede Ratte erzielt. Seren, die in der 1:50-Verdünnung positive PCA-Reaktionen ergeben, gemessen 20 bis 30 Minuten nach der Reizung, werden vereint, in kleine gleiche Teile aufgeteilt und bei — 70°C oder darunter bis zur Anwendung gelagert. Negative Seren können verworfen werden.
Anschliessend bestimmt man den IgE-Gehalt der vereinten Anti-Sera. Es werden Zweifach-Serien-Verdünnungen (1:5 bis 1:160) von nicht-erwärmten Seren und von während 1 Stunde auf 56°C erwärmten Seren in einer Salzlösung hergestellt, und 0,05 ml jeder dieser Verdünnungen werden intradermal in den Rücken von weiblichen Empfänger-Ratten injiziert. Sowohl für die erwärmten als auch für die nicht-er-wärmten Serum Titrationen sollten mindestens vier Tiere verwendet werden. Nach einer 24stündigen Latenzperiode wird jede Gruppe mit 1 mg DNP-d EA in 0,5 ml 0,5%igem Evans' blue-Farbstoff gereizt. Die Reaktionen werden durch Reflexion der Haut 20 bis 30 Minuten nach der Reizung bewertet. Es werden die Intensität (Blaufärbung) und der Fleckendurchmesser gemessen und aufgezeichnet. Der Titer des Pools wird als der reziproke Wert der grössten Verdünnung des nicht-erhitzten Serums definiert, das eine messbare PCA-Reaktion (> 6 mm Durchmesser) bei mindestens der Hälfte der Empfänger-Tiere erzeugt. Antisera-Pools mit einem Titer von 50 oder darüber sind für die PCA-Bewer-tung geeignet. Diese Pools sollten steril filtriert und bis zur Anwendung bei —70°C oder darunter gelagert werden. Alternativ können geringe aliquote Teile auch lyophilisiert werden.
PCA-Bewertungs- bzw. Screening-Methode
1. Tiere
Man verwendet junge weibliche Sprague-Dawley-Ratten (90-110 g). Die Ratten sollten mindestens 5 Tage vor der Untersuchung konditioniert (bzw. akklimatisiert) werden, bei freier Futter- und Wassergabe.
2. Passive Sensibilisierung
Die Test-Tiere werden zur passiven Sensibilisierung durch sorgfältiges Rasieren von Flächen an jeder Seite des Rük-kens mit einer feinzahnigen Schermaschine vorbereitet. Unter Anwendung einer Nadel (27 Gauge 5/8") auf einer 1 ml-Tuberkulin-Spritze werden intradermale Injektionen von Salzwasserverdünnungen des Antiserum-Pools durchgeführt. Es werden vier Verdünnungen (zwei auf jeder Seite) des An-tiserums verwendet. Die genauen Verdünnungen hängen von dem Titer des Pools ab. Weist beispielsweise der Anti-serum-Pool einen Titer von 50 auf, so verwendet man Verdünnungen von 1:10, 1:20, 1:30 und 1:40; hat der Pool einen Titer von 100, so betragen die Verdünnungen 1:20, 1:40, 1:60 und 1:80. Die Verabreichung jeder Verdünnung sollte entweder im Uhrzeigersinn oder im Gegen-Uhrzeiger-sinn erfolgen, um die Bewertung zu erleichtern. Die Latenzperiode sollte mindestens 24, jedoch nicht über 48 Stunden betragen.
3. Verabreichung der Drogen — Standard und Unbekannte
Für jede Testverbindung werden 4 Tiere verwendet. Man verabreicht Dinatriumcromoglykat (DSCG), gelöst in Salzlösung, auf intravenösem Wege (i.v.) zum Zeitpunkt der Antigenreizung. Die Tetrazol-Testverbindungen werden in wässrigem Natriumbicarbonat löslich gemacht. Die zu untersuchenden Verbindungen werden i.v. oder per os (p.o.) entweder 1-5 oder 10 Minuten vor der Antigenreizung verabreicht.
4. Antigenreizung und Bewertung der Reaktion
Man macht die PCA-Reaktion durch intravenöse Verabreichung von 1 mg DNP-d EA in 0,5 ml 0,5 %igem Evans' blue-Farbstoff in Salzlösung an jede Ratte sichtbar. Die 5 PCA-Rektionen treten maximal 20 oder 30 Minuten nach der Reizung auf. Die Reaktionen sollten visuell auf die Farbintensität und den durchschnittlichen Durchmesser der Flek-ken, gemessen an jeder Antiserumverdünnungs-Stelle, bewertet werden. Beide Arbeitsgänge werden unter Reflexion io der Haut durchgeführt. Für Vergleichszwecke verwendet man bei der Kontrollgruppe (nicht behandelt) mindestens 5% und gewöhnlich 10% der gesamten, an einem speziellen Tag untersuchten Tiere.
Die beobachtete Inhibierung der Mittel wird als prozen-15 tuale Verringerung des wirksamen Antiserum-Titers bei behandelten Tieren im Vergleich mit Kontrollgruppen angegeben.
Ergebnisse
20 Die Ergebnisse für bestimmte bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei Verabreichung i.v. und p.o. sind in der folgenden Tabelle I zusammen mit den Daten für DSCG angegeben. Die Ergebnisse sind als ID50-Werte angegeben, d.h. als die Dosis der Verbindung, die 50% der 25 Reaktion inhibiert.
TABELLE I
PCA-Screening-Daten der Ratte für 2-Phenyl-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-one
30
Verbindung
Bsp. ID50 in mg./kg.
Nr. R1 R2 iv. p.o.
45
6 och, h — ~ 0,1
1 oc2h5 h 0,02 0,09
50 2 och2ch2ch3 h — 0,04
3 och(oh3)2 h — ~ 0,04
4 och2ch2ch2ch3 h — ~ 0,07 j5 5 och(ch3)ch2ch3 h — 0,05
7 och2ch(ch3)2 h — ~ 0,1
8 0ch2-ch=ch2 h — 0,24
9 och, h — 0,07 60 . ^
10 och2ch2ch3 och3 — 0,03
14 och2ch2ch3 n02 — 5
15 och2ch2ch3 nh2 — — 0,1 65 16 och2ch2ch3 n(ch3)2 — ~ 0,4
0,3 >30
11
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Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Herstellung der Ausgangsmaterialien und der erfindungsgemässen Verbindungen; sie sollen jedoch keine Einschränkung darstellen. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. «Skellysolve B» ist eine Petroläther-Fraktion vom Kp. 60-68°C, bestehend im wesentlichen aus n-Hexan (Handelsprodukt der Skelly Oil Co.).
Herstellung der Ausgangsmaterialien
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten substituierten Benzamidine bzw. Benzamidinsalze können auf folgende Weise hergestellt werden.
Herstellung 1: 2-Äthoxybenzamidin-hydrochlorid
Zu einer eisgekühlten Lösung von 100 g (0,53 Mol) Tri-äthyloxoniumfluorborat in 226 ml Methylenchlorid wurde auf einmal eine Suspension von 87 g (0,53 Mol) 2-Äthoxy-benzamidin in 915 ml Methylenchlorid gefügt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 36 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf y3 ihres Volumens konzentriert und mit etwa 600 ml Diäthyläther verdünnt, wodurch man 130 g rohes Äthyl-2-äthoxybenzimidatfluorborat vom F = 116 bis 113° ausfällte.
Das vorstehende Salz wurde in 500 ml kaltem 10%igen äthanol. Ammoniak suspendiert, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 36 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne abgezogen und der Rückstand zwischen Äthyl-acetat und 5n-NaOH aufgeteilt. Die Äthylacetatschicht wurde getrocknet, wobei man ein viskoses öl erhielt. Etwa 200 ml Acetonitril wurden zu dem Öl gefügt, worauf sich ein Feststoff abschied, der gewonnen wurde, wobei man 36 g eines Materials vom F = 180 bis 183° erhielt. Der Feststoff wurde in etwa 60 ml Methanol gelöst und mit Chlorwasserstoff angesäuert. Durch Zugabe von etwa 11 trockenem Äther fielen 31,2 g des gewünschten Hydrochloridsalzes vom F = 198 bis 199° aus.
Herstellung 2: 2-Äthoxybenzamidin-hydrochlorid (alternative Verfahrensweise)
14,5 g (0,127 Mol) Methylfluorsulfonat wurden zu einer Lösung von 20,0 g (0,121 Mol) 2-Äthoxybenzamidin in 324 ml Methylenchlorid gefügt. Nach 3 Stunden wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther trituriert, und die Mischung wurde filtriert. Das gesammelte rohe Äthyl-2-äthoxybenz-imidat-fluorsulfonat (28,5 g) vom F = 83 bis 110° wurde zu 120 ml gesättigtem ammoniakalischen Äthanol gefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde mit 2n-Natriumhydroxid trituriert, und die resultierende Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend konzentriert. Eine Lösung des zurückbleibenden Öls in 50 ml Acetonitril wurde mit Chlorwasserstoff behandelt. Durch Zugabe von 700 ml Diäthyläther fielen 11,0 g 2-Äthoxybenzamidin-hydrochlorid vom F = 193 bis 196°
aus.
Herstellung 3: 2-Äthoxybenzamidin
Zu einer Lösung von 13,0 g (0,0785 Mol) 2-Äthoxybenz-amidin in 34 ml trockenem Methylenchlorid wurde auf einmal eine Suspension von 15,0 g (0,07885 Mol) Triäthyloxo-nium-fluorborat in 137 ml Methylenchlorid gefügt. Die Lösung, die sich unmittelbar bei Zugabe des Fluorborats bildete, wurde 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf etwa % ihres Volumens konzentriert und mit etwa 100 ml Diäthyläther verdünnt, wobei man das Äthyl-2-äthoxybenzimidat-fIuorborat ausfällte, das getrocknet 19,2 g vom F = 113 bis 166° ergab.
Das vorstehende Imidat-fluorborat wurde anschliessend zu 100 ml Äthanol gefügt, die 1,4 g NH3 enthielten. Die resultierende Lösung wurde 78 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei der Kolben fest verschlossen gehalten wurde. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei man einen farblosen Feststoff erhielt, der in einem geringen Volumen Wasser aufgelöst und mit 6n-NaOH basisch gemacht wurde. Nach dem Extrahieren mit Äthylacetat wurde der Lösungsmittelextrakt getrocknet, wobei man 7,4 g der Titelverbindung vom F = 78 bis 84° erhielt.
Durch Ersatz des vorstehend verwendeten 2-Äthoxybenz-amids durch eine äquimolare Menge von 2-Isopropoxybenz-amid oder 2n-Propoxybenzamid erhält man 2-Isopropoxy-benzamidin bzw. 2n-Propoxybenzamidin.
Herstellung 4: 2-Äthoxybenzamidin-fluorsulfonat (Methode A)
Zu einer Suspension von 500 g (3,03 Mol) 2-Äthoxybenz-amid in 81 trockenem Methylenchlorid wurden 256 ml (3,17 Mol) Methylfluorsulfonat gefügt. Die resultierende Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther trituriert, und die Mischung wurde filtriert. Der gewonnene Feststoff wurde mit Äther gewaschen und anschliessend in eine gekühlte (Eis-Wasser) Lösung von 500 g Ammoniak in 3 1 Äthanol gegeben. Die Mischung wurde in der Kälte 0,5 Stunden und anschliessend bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand aus 1,2-Dichloräthan kristallisiert, wobei man 517 g (65%) 2-Äthoxybenzamidin-fluorsulfonat vom F = 98 bis 99° erhielt.
Analyse: C9H12N20. HFSOä
Berechnet: C 40,90 H 4,96 N 10,60% Gefunden: C 40,95 H 4,83 N 10,73%
Herstellung 5: 2-Äthoxybenzamidin-fluorsulfonat (Methode B)
Zu einer Suspension von 1 kg (6,05 Mol) 2-Äthoxybenz-amid in 12,5 1 Methylenchlorid wurden 538 ml (6,66 Mol) Methylfluorsulfonat gefügt. Die Mischung wurde 18,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde Ammoniakgas in die Mischung während 8 Stunden eingeblasen, wobei die Temperatur der Mischung unter 26° gehalten wurde. Die Mischung wurde weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei man 1,7 kg rohes 2-Äthoxybenzamidin-fluor-sulfonat erhielt.
Herstellung 6: 2-Äthoxybenzamidinmethylsulfat
Eine Lösung von 16,5 g (0,1 Mol) 2-Äthoxybenzamid und 19,0 ml (0,2 mMol) Dimethylsulfat in 60 ml 1,2-Dichloräthan wurde 17 Stunden unter Rühren und unter Rück-fluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und das zurückbleibende Öl wurde 0,5 Stunden mit 200 ml Diäthyläther gerührt. Das Methyl-2-äthoxy-benzimidat-methylsulfat wurde durch Filtrieren gewonnen, getrocknet und anschliessend zu 150 ml gerührtem gesättigten äthanolischen Ammoniak gefügt. Die Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend filtriert, worauf das Filtrat konzentriert wurde. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther trituriert, wonach man 19,9 g (72%, bezogen auf 2-Äthoxybenzamid) des 2-Äthoxy-benzamidin-methylsulfats durch Filtrieren gewann.
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Herstellung 7: 2-n-Propoxybenzamidin-hydrochlorid
A. Äthyl-2-n-propoxybenzimidat-fluoborat
Eine Lösung von 33,0 g (0,175 Mol) Triäthyloxonium--fluoborat in 75 ml Methylenchlorid wurde während 10 Minuten zu einer gerührten Lösung von 31,3 g (0,175 Mol) 2-n-Propoxybenzamid in 150 ml Methylenchlorid gefügt. Die Lösung wurde weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf etwa V5 ihres Volumens konzentriert und mit Äthyläther zur Ausfällung von 44,0 g (85% Ausbeute) Äthyl-2-n-propoxybenzimidat-fIuoborat vom F = 108 bis 112° verdünnt.
B. 2-n-Propoxybenzamidin-hydrochlorid
100 ml Äthanol, die 6,5 g Ammoniak enthielten, wurden während 5 Minuten zu einer gerührten Suspension von 44,0 g Äthyl-2-n-propoxybenzimidat-fluoborat in 25 ml Äthanol gefügt. Die resultierende Lösung wurde 20 Stunden bei 25° gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne abgezogen und zwischen Diäthyläther und 5n-Natriumhydroxid aufgeteilt. Die ätherische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Lösung des Rückstands in 500 ml Äther und 50 ml Äthanol wurde mit Chlorwasserstoff zur Ausfällung von 28,8 g (76,6% Ausbeute) 2-n-Propoxybenzamidin-hydrochlorid vom F = 184 bis 186,5° behandelt.
Herstellung 8: 2-n-Propoxybenzamidin-methylsulfat
Zu einer warmen, gerührten Lösung von 896 g (5,0 Mol) 2-n-Propoxybenzamid in 5 1 1,2-Dichloräthan wurden 950 ml (10,0 Mol) Dimethylsulfat während etwa 0,5 Stunden gefügt. Die Mischung wurde gerührt und unter Rückfluss 17 Stunden erwärmt, worauf das Lösungsmittel entfernt wurde. Der zurückbleibende ölige Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man 430 g Methyl-2-n-propoxybenzimidat-methylsulfat vom F = 79 bis 82° erhielt. Das mit den Waschlösungen vereinte Filtrat wurde bei 0° während 18 Stunden stehengelassen und ergab einen zweiten Anschluss von 503 g des Benzimidats vom F = 81 bis 83°. Eine Aufschlämmung von 906 g des Methyl-2-n-propoxybenzimidat-methylsulfats in 11 Äthanol wurde zu 4 1 Äthanol gefügt, die vorher mit gasförmigem Ammoniak gesättigt worden waren. Die Mischung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne verdampft, wobei man 872 g (60%) 2-n-Propoxybenzamidin-methylsulfat vom F = 86 bis 88° erhielt.
Herstellung 9: 2-Isopropoxybenzamidin-hydrochlorid
Eine Lösung von 38,4 g (0,202 Mol) Triäthyloxonium--fluoborat in 75 ml Methylenchlorid wurde während 15 Minuten zu einer gerührten Lösung von 36,2 g (0,202 Mol) 2-Isopropoxybenzamid in 100 ml Methylenchlorid gefügt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf etwa V5 ihres Volumens konzentriert und mit Diäthyläther zur Ausfällung von 60 g des rohen Äthyl-2-isopropoxybenzimidat-fluoborats in Form von farblosen Kristallen vom F = 90 bis 110° verdünnt. Durch Umkristallisieren dieses Materials aus Methylenchlorid-Di-äthyläther erhielt man 55 g eines farblosen Materials vom F = 114 bis 120°.
Zu einer gerührten Suspension von 55 g des vorstehenden Fluorborats in 50 ml Äthanol wurden 150 ml 8%iges äthanolisches NHS gefügt. Die Mischung wurde 64 Stunden bei 25° gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne abgezogen und der Rückstand mit 100 ml 5n-NaOH basisch gemacht. Die basische Mischung wurde mit Äther extrahiert, und der ätherische Extrakt wurde getrocknet. Eine Lösung des Rückstands in 500 ml Äther und 50 ml Äthanol wurde mit Chlorwasserstoff zur Ausfällung von 24,1 g des farblosen 2-Iso-propoxybenzamidin-hydrochlorids vom F = 162 bis 164° behandelt.
Herstellung 10: 2-n-Butoxybenzamidin-hydrochlorid
Eine Lösung von 32,4 g (0,171 Mol) Triäthyloxonium--fluoborat in 75 ml Methylenchlorid wurde zu einer gerührten Lösung von 33,0 g (0,171 Mol) 2-n-Butoxybenzamid [J. Pharm. Pharmacol., 4, 872 (1952)] in 200 ml Methylenchlorid bei 25° gefügt. Die Mischung wurde 20 Stunden bei 25° gerührt, und die Lösung wurde auf etwa 1/5 des ursprünglichen Volumens konzentriert und anschliessend mit Diäthyläther verdünnt. Der ausgefällte Feststoff wurde aus Methylenchlorid-Diäthyläther umkristallisiert, wobei man 28,7 g Äthyl-2-n-butoxybenzimidat-fluoborat vom F = 82 bis 88° erhielt. Zu einer gerührten, gekühlten (Eis-Wasser) Suspension von 28,7 g des Fluoborats in 75 ml Äthanol wurden 150 ml 8%iges äthanolisches Ammoniak gefügt. Die Mischung wurde 20 Stunden bei 25° gerührt. Das Äthanol wurde entfernt und der Rückstand zwischen Äther und 5n-Natriumhydroxid (100 ml) aufgeteilt. Die ätherische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend konzentriert. Eine Lösung des zurückbleibenden Öls in Äther wurde mit Chlorwasserstoff zur Ausfällung von 16,8 g der Titelverbindung vom F = 150 bis 155° behandelt.
Herstellung 11: (■±.)-2-sek.-Butoxybenzamidin-hydrochlorid In gleicher Weise wie für die Herstellung von 2-n-Butoxy-benzamidin-hydrochlorid beim Herstellungsverfahren 10 beschrieben wurde (±)-2-sek.-Butoxybenzamidin-hydrochlo-rid vom F = 142 bis 144° aus (±)-2-sek.-Butoxybenzamid hergestellt, das seinerseits in J. Pharm. Pharmacol., 9, 855 (1957) beschrieben wird.
Herstellung 12: 2-lsobutoxybenzamidin
Eine kalte (Eis-Wasser) Lösung von 70,1 g (0,363 Mol) 2-Isobutoxybenzamid1) in 800 ml Methylenchlorid wurde zu einer gekühlten Lösung von 69,0 g (0,363 Mol) Triäthyl-oxonium-fluoborat in 175 ml Methylenchlorid gefügt. Die resultierende Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Etwa % des Lösungsmittels wurden entfernt, und der Rückstand wurde mit 500 ml Diäthyläther verdünnt. Die Mischung wurde filtriert, und man erhielt 76,5 g Äthyl--2-isobutoxybenzimidat-fluoborat1' von F = 110 bis 112°, die man zu 350 ml mit gasförmigem Ammoniak gesättigtem Äthanol fügte. Nach 67 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit 160 ml 5n-Natriumhydroxid behandelt, und die Mischung wurde mit Methylenchlorid (3 X200 ml) extrahiert, und die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 42,9 g (insgesamt 61,5%) 2-Isobutoxybenzamidinl) vom F = 49 bis 51° erhielt.
Analyse: CuH16N20
Berechnet: C 68,72 H 8,39 N 14,57% Gefunden: C 68,60 H 8,42 N 14,28%
Herstellung 13: 2-lsobutoxybenzamidin-fluorsulfonat
5,65 g (0,0495 Mol) Methylfluorsulfonat wurden zu einer gerührten Lösung von 8,6 g (0,0445 Mol) 2-Isobutoxybenz-
1> B. J. Broughton, B. J. Large, S. M. Marshall, D. L. Pain und K. R. H. Wooldridge, US-PS 3 819 631 (1974).
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10
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25
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45
50
55
60
65
amid1) in 100 ml Methylenchlorid unter Stickstoff gefügt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Ammoniakgas wurde anschliessend durch die Lösung während 3 Stunden unter Rühren geblasen. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand aus 1,2-Dichloräthan umkristallisiert, wobei man 1,1 g (8,5% Ausbeute) der Titelverbindung erhielt.
Herstellung 14:2-Äthoxy-5-methoxybenzamidin-hydrochlorid
A. 2-Äthoxy-5-methoxybenzamid
41,8 g (0,250 Mol) 5-Methoxysalicylamid wurden in einer Lösung von 6,37 g (0,277 Grammatom) Natrium in 250 ml Äthanol gelöst. Die resultierende gekühlte (Eis-Wasser) Lösung wurde mit 38,9 g (0,250 Mol) Jodäthan während 20 Minuten versetzt. Die Reaktionsmischung konnte sich auf Raumtemperatur während 0,75 Stunden erwärmen und wurde anschliessend unter Rückfluss während 19 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand mit Wasser trituriert. Die Mischung wurde filtriert und der gewonnene Feststoff aus Acetonitril umkristallisiert,
wobei man 34,5 g (70,7%) 2-Äthoxy-5-methoxybenzamid vom F = 128 bis 130° erhielt.
Analyse: C10H13NO3
Berechnet: C 61,52 H 6,71 N 7,18%
Gefunden: C 61,45 H 6,51 N 6,93%
B. 2-Äthoxy-5-methoxybenzamidin-hydrochlorid
28,4 g (0,248 Mol) Methylfluorsulfonat wurden zu einer gekühlten (Eis-Wasser) Lösung von 33,5 g (0,172 Mol) 2-Äthoxy-5-methoxybenzamid in 450 ml Methylenchlorid während 20 Minuten gefügt. Die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. % des Lösungsmittels wurden entfernt, und der Rückstand wurde mit Diäthyläther verdünnt. Das ausgefällte rohe Methyl-2-äthoxy-5-methoxy-benzimidat-fluorsulfonat (50,0 g) vom F = 144 bis 152°
wurde in 300 ml kaltem Äthanol gelöst, das mit Ammoniak gesättigt worden war. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Kühlen (Eis-Wasser) und anschliessend 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei man ein halbfestes Material erhielt, das mit 200 ml 5n-Natriumhydroxid behandelt wurde. Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Lösung des Rückstands in Acetonitril/Aceton (2/5) wurde mit Chlorwasserstoffgas versetzt, wodurch 10,5 g (26,5%) 2-Äth-oxy-5-methoxybenzamidin-hydrochlorid vom F = 166 bis 167° ausfielen.
Herstellung 15: S-Carbomethoxy-2-äthoxybenzamidin
4. 5-Carbomethoxy-2-äthoxybenzamid
5-Carbomethoxy-2-äthoxybenzamid vom F = 159 bis 161° wurde aus 5-Carbomethoxysalicylamid, Jodäthan und Natriummethoxid in Methanol in analoger Weise wie für die Herstellung von 2-Äthoxy-5-methoxybenzamid vorstehend unter Herstellung 14 A beschrieben hergestellt.
B. 5-Carbomethoxy-2-äthoxybenzamidin
5-Carbomethoxy-2-äthoxybenzamidin vom F = 133 bis 135° wurde aus 5-Carbomethoxy-2-äthoxybenzamid in ähnlicher Weise wie vorstehend unter Herstellung 12 für die Herstellung von 2-Isobutoxybeczamidin beschrieben hergestellt.
11 B. J. Broughton, B. J. Large, S. M. Marshall, D. L. Pain und K. R. H. Wooldridge, US-PS 3 819 631 (1974).
13 635339
Herstellung 16: 5-Chlor-2-äthoxybenzamidin-hydrochlorid
A. 5-Chlor-2-äthoxybenzamid
Eine Mischung von 16,0 g (0,093 Mol) 5-Chlorsalicyl-j amid, 31,8 g (0,204 Mol) Jodäthan und 13,1 g (0,095 Mol) Kaliumcarbonat in 225 ml Äthanol wurde 20 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die heisse Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne verdampft, und der Rückstand wurde mit Wasser trituriert. Die Mischung wurde filtriert, io und der gewonnene Feststoff wurde aus Acetonitril um-kristallisiert, wobei man 6,8 g (36,6%) 5-Chlor-2-äthoxy-benzamid vom F = 136 bis 139° erhielt.
Analyse: C9H10ClNO2
Berechnet: C 54,14 H 5,05 Cl 17,76 N 7,02% 15 Gefunden: C 54,25 H 4,85 Cl 17,42 N 6,89%
B. 5-Chlor-2-'àthoxybenzamidin-hydrochlond
Bei Wiederholung der Herstellungsweise 10 unter Ersatz des dort verwendeten 2-n-Butoxybenzamids durch eine äqui-20 molare Menge von 5-Chlor-2-äthoxybenzamid erhält man die Titelverbindung vom F = 227° (Zers.).
Analyse: C9HnClN20 . HCl
Berechnet: C 45,97 H 5,15 N 11,91% Gefunden: C 46,23 H 5,20 N 11,87%
25
Herstellung 17: 2,5-Dimethoxybenzamidin-hydrochlorid
Bei Wiederholung der Herstellungsweise 10 unter Ersatz des dort verwendeten 2-n-Butoxybenzamids durch eine äqui-molare Menge von 2,5-Dimethoxybenzamid erhält man die 30 Titelverbindung vom F = 170 bis 172°.
Herstellung 18: 2-Cyclopropylmethoxybenzamidin-hydro-chlorid
35 A. 2-Cyclopropylmethoxybenzamid
Eine gerührte Mischung von 10,02 g (0,074 Mol) Sali-cylamid, 10,24 g (0,074 Mol) Kaliumcarbonat und 10,0 g (0,074 Mol) Brommethylcyclopropan in 15 ml Äthanol wurde 19 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wur-40 de konzentriert und der Rückstand mit Wasser behandelt. Die Mischung wurde filtriert und der gewonnene Feststoff aus Benzol-Skellysolve B umkristallisiert, wobei man 10,0 g (71,6%) 2-Cyclopropylmethoxybenzamid vom F = 102 bis 105° erhielt.
45
B. 2-Cyclopropylmethoxybenzamidin-hydrochlorid
Eine Lösung von 99,1 g (0,522 Mol) Triäthyloxonium--fluoborat in 225 ml Methylenchlorid wurde zu einer gerührten Lösung von 99,2 g (0,518 Mol) 2-Cyclopropylmeth-50 oxybenzamid in 450 ml Methylenchlorid gefügt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei 22° gerührt. Die Lösung wurde auf etwa V5 ihres Volumens konzentriert und anschliessend mt Diäthyläther verdünnt. Der ausgefällte Feststoff wurde aus Methylenchlorid-Diäthyläther umkristallisiert, wo-55 bei man 104,7 g (65,7%) Äthyl-2-cyclopropylmethoxybenz-imidat-fluoborat vom F = 120 bis 121° erhielt. Zu einer gerührten, gekühlten (Eis-Wasser) Mischung von 104,7 g des Fluoborats in 100 ml Äthanol wurden 400 ml 6%iges äthanolisches Ammoniak gefügt. Die Mischung wurde 18 Stun-60 den bei 20° gerührt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand zwischen Diätyläther und 3n-Natriumhy-droxid aufgeteilt. Die ätherische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde mit Chlorwasserstoff behandelt. 65 Die Ausfällung wurde aus Methylenchlorid-Diäthyläther umkristallisiert, wobei man 71,5 g (92,5%, bezogen auf das Fluoborat) 2-Cyclopropylmethoxybenzamidin-hydrochlorid vom F = 166 bis 171° erhielt.
635 339
14
Herstellung 19: 5-Methoxy-2-n-propoxybenzamidin-hydro-chlorid
A. 5-Methoxy-2-n-propoxybenzamid
56,0 g (0,335 Mol) 5-Methoxysalicylamid wurden zu einer gekühlten, gerührten Lösung von 8,55 g (0,372 Grammatom) Natrium in 335 ml Äthanol gefügt. Die resultierende Suspension wurde tropfenweise mit 41,3 g (0,335 Mol) 1-Brompro-pan während 20 Minuten versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und anschliessend 19 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 500 ml kaltem Wasser behandelt. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 29,0 g (41,4%) 5-Methoxy-2-n-propoxy-benzamid vom F = 83 bis 87° erhielt.
Analyse: CnH15N03
Berechnet: C 63,14 H 7,23 N 6,69%
Gefunden: € 63,28 H 7,43 N 6,47%
B. 5-Methoxy-2-n-propoxybenzamidin-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 29,0 g (0,139 Mol) 5-Methoxy-2--n-propoxybenzamid in 200 ml Methylenchlorid wurden bei 5° 15,8 g (0,139 Mol) Methylfluorsulfonat gefügt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Der grösste Anteil des Lösungsmittels wurde entfernt und die zurückbleibende Lösung mit 500 ml Diäthyläther verdünnt. Das ausgefällte Methyl-5-methoxy-2-n-propoxybenzimidat--fluorsulfonat (35,4 g) vom F = 117 bis 126° wurde gewonnen und zu 220 ml kaltem, gesättigtem äthanolischen Ammoniak gefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden gerührt. Die Lösung wurde konzentriert und das zurückbleibende Öl in einer Mischung von Acetonitril und Äther gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Chlorwasserstoff behandelt, wobei man 31,5 g 5-Methoxy-2-n--propoxybenzamidin-hydrochlorid in Form eines Öls ausfällte, das durch Dekantieren der Lösungsmittel abgetrennt wurde.
Herstellung 20-1: 2-Methoxybenzcimidin-hydrochlorid
In gleicher Weise wie vorstehend für die Herstellung von 2-n-Propoxybenzamidin-hydrochlorid unter Herstellung 7 beschrieben erhielt man 2-Methoxybenzamidin-hydrochIo-rid vom F = 150 bis 152° aus 2-Methoxybenzamid.
Herstellung 20-2: 2-Äthylthiobenzamidin-hydrochlorid
A. 2-Äthylthiobenzamidoxim
Eine Lösung von 29,0 g (0,178 Mol) 2-Äthylthiobenzo-nitril [beschrieben von K. Brand et al. in J. Prakt. Chem., 108, 19 (1924)] in 284 ml Äthanol wurde während 30 Minuten zu einer Lösung von 4,47 g (0,64 Mol) Hydroxylamin--hydrochlorid und 31,2 g (0,29 Mol) Natriumcarbonat in 474 ml Wasser gefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluss 1,75 Stunden erwärmt. Die gekühlte Mischung wurde auf y5 ihres Volumens verringert. Der Rückstand wurde zwischen Diäthyläther und ln-Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt. Die ätherische und die wässrige Schicht wurden getrennt. Die ätherische Schicht wurde zweimal mit frischem ln-Chlor-wasserstoff extrahiert. Die vereinten wässrigen Schichten wurden mit Natriumbicarbonat auf den pH-Wert 5,5 eingestellt. Die Mischung wurde mit Äther (3X200 ml) extrahiert, und die vereinten ätherischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man 12,5 g (36%) 2-Äthylthiobenzamidoxim vom F = 72 bis 78° erhielt. Durch Umkristallisieren aus 2-Propanol-Äther erhielt man ein analytisches Material vom F = 79 bis 83°.
Analyse: C9H12N2OS
Berechnet: C 55,09 H 6,17 N 14,28%
Gefunden: C 54,92 H 6,27 N 14,08%
B. 2-Äthylthiobenzamidin-hydrochlorid
Raney-Nickel wurde zu einer Lösung von 6,0 g (30,6 mMol) 2-Äthylthiobenzamidoxim in 200 ml Äthanol gefügt, und die Mischung wurde 3 Stunden in einer Atmosphäre von Wasserstoff bei einem Anfangsdruck von 3,5 kg/cm2 geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde in einer Mischung von 30 ml Äthanol und 400 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoff behandelt, und das ausgefällte 2-Äthylthiobenzamidin-hydrochlorid (2,4 g, 36,2%) vom F = 290 bis 291° wurde aus 2-Phopanol-Äther unter Bildung eines analytischen Materials vom F = 296 bis 297° umkristallisiert.
Beispiel 1
2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-
-4(3H)-on
Zu einer gekühlten (Eisbad) Lösung von 1,00 g (5,61 mMol) 2-n-Propoxybenzamidin in 4 ml trockenem N,N-Di-methylformamid fügte man 0,94 g (5,61 mMol) Äthyläth-oxymethylencyanoacetat. 20 Minuten später wurden 0,447 g (6,88 mMol) Natriumazid und 0,368 g (6,88 mMol) Ammoniumchlorid zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung mittels eines auf 127° gehaltenen Ölbades während 30 Stunden erwärmt. Die gekühlte Mischung wurde in 400 ml Eis-Wasser gegossen und mit 6n-Chlorwasser-stoffsäure angesäuert. Der gewonnene Feststoff (0,93 g) vom F = 245 bis 248° (Zers.) wurde aus 2-Methoxyäthanol umkristallisiert, wobei man 0,69 g (41%) der Titelverbindung vom F = 256 bis 257° (Zers.) erhielt.
Beispiel 2
2-(2-Isopropoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-
-4(3H)-on
Durch Ersatz des 2-n-Propoxybenzamidins in Beispiel 1 durch 2-Isopropoxybenzamidin erhielt man die Titelverbindung in gleicher Weise; umkristallisiertes Produkt (38%): F = 282 bis 283° (Zers.).
Beispiel 3
2-(5-Nitro-2-n-propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)--pyrimidin-4(3 H )-on
1,03 g (3,46 mMol) 2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetra-zolyl)-pyrimidin-l(3H)-on wurden während 20 Minuten zu einer auf 5° gekühlten Mischung von 1,7 ml (26,9 mMol) 70%iger Salpetersäure und 2 ml konzentrierter Schwefelsäure gefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und in 200 ml Eis-Wasser gegossen. Die Ausfällung wurde aus 2-Methoxyäthanol umkristallisiert, wobei man 0,73 g (61,3%) der Titelverbindung vom F = 251 bis 252° (Zers.) erhielt.
Analyse: C14H13N,04
Berechnet: C 48,98 H 3,82 N 28,56%
Gefunden: C 48,76 H 3,71 N 28,47%
Beispiel 4
2-(5-Amino-2-n-propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)--pyrimidin-4( 3 H)-on
Eine Mischung von 5,0 g 2-(5-Nitro-2-n-propoxyphenyl)--5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on und 4,0 g Palladium
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
635 339
auf Kohle (10%) in 900 ml 2-Methoxyäthanol wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,5 kg/cm219 Stunden lang geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne verdampft, wobei man 3,6 g (79%) der Titelverbindung vom F = 250 bis 253° (Zers.) erhielt. Durch Umkristallisieren aus 2-Methoxyäthanol erhielt man ein analytisches Material vom F = 261 bis 262°.
Analyse: C14H15N702
Berechnet: C 53,66 H 4,83%
Gefunden: C 53,92 H 5,04%
Beispiel 5
2-(5-Dimethylamino-2-n-propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)--pyrimidin-4(3H)-on
Zu einer Suspension von 0,50 g (1,6 mMol) 2-(5-Amino--2-n-propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on in 40 ml Acetonitril wurden 1,32 ml (16,0 mMol) 37%iger Formaldehyd in Wasser gefügt. 0,302 g (4,8 mMol) Na-triumcyanoborhydrid wurden zugesetzt, und schliesslich wurden 1,67 ml Eisessig zugefügt. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt und anschliessend 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt. Die Ausfällung wurde aus Acetonitril umkristallisiert und ergab 0,19 g (35%) der Titelverbin-dung vom F = 258 bis 259°.
Analyse: C16H10N,O2
Berechnet: Gefunden:
C 56,29 C 55,92
H 5,61 H 5,42
N 28,73% N 28,63%
R1
R2
R3
2-OH
H
H
5 2-CH3
H
H
2-C2H5
H
H
2-C3H7
H
H
10 2-CH2CH=CH2
H
H
2-CH=CH2
H
H
2-Cyclopropyloxy
H
H
15 2-OCH2OCH3
H
H
2-OCH2CH2OCH3
H
H
2-CF3
H
H
20 2-OCF3
H
H
2-OCH2CF3
H
H
2-SCH3
H
H
25 2-SC2H5
H
H
\
-N Y)
H
H
Beispiel 6
Nach der allgemeinen Arbeitsweise der Beispiele 1 bis 5 können folgende Verbindungen unter Anwendung der entsprechenden Nitril-Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
30
35
40
45
50
R1
R2
R3
2-C1
H
H
3-OCH3
H
H
3-CF3
H
H
4-OCH3
H
H
4-C1
H
H
4-CF3
H
H
2-F
H
H
2-OCH2C6H5
H
H
2-NH2 2-NHOH3 2-NHC2H5 2-N(CH3)z 2-COOH 2-C02CH3 2-C02C2H5 2-0CH2C02H 2-0CH2C02CH3
o
2-0-C-NHCH3
o
\\
60 2-OCH3
o
II
2-C-Gft
65 O
II
2-NH-C-CH,
55
H
H
H H H H H H H H H
H H H H
H
H
H H H H H H H H ■H
H H H
635339
16
R1
R2
R3
R1
R2
R3
O
il
2-NH-C-C6H5 O
l\
2-0-C-CH3
o
11
2-0-C-CH2C6Hs O
2-0-C-C6H5 2-OCH,CH,OH
2-0-n-C,H7
H H
H
H H
2-OCH2-CH-CH2OH
H
1
OH
2-OCH2-'CH-CH2OCH3
H
i
OH
2-OCH2CHzCH2OH
H
2-OCH
3
4-OCH3
3-CH3
4-CH3
2-C1
5-C1
2-F
5-F
3-OCH3
4-OCH3
2-0-n-C3H7
5-CÎ
5-F
5-CH3
5-C2H5
5-CH2CH=CH2
5-CH=CH2
5-OC2H5
5-0-n-C3H,
5-OCH(CH3)2
5-OCH2CH=CH2
5-OCH2CH2OCH3
5-CF3
5-OCF3
5-OCH2CF3
5-OH
5-SCHj
5-NHCH3
«
H
e
5-N
H
e
10
15
H •H
H 20
25
30
35
/—\ 5-N 0
v_y
H H H H H H
H 40
H
H
H 45 H H H H H H H H H H H
H 65
50
55
2-0-CH(CH3)2
60
\
5-NHGjHg 5-COOH 5-C02CH3 5-COjCJHJ
5-0CH2C02H 5-0CH2C02CH3 O
11
5-0-C-NHCH3
o II
5-C-CH3
o
II
5-C-C2H5 O
II
5-NH-C-CH3 O
II
5-NH-C-C6H5 O
II
5-0-C-CH3 O
II
5-0-C-CH2C6H5 O
5-0-C-C6H5
5-OCH2CH2OH
5-OCH»-CH-CH,OH
OH
5-OCH2-CH-CH2OCH3
OH
5-OCH3
5-OC2H5
5-0-n-C3H7
5-OCH('CH3)2
5-OCH2CH=CH2
5-€R
H
H
H H H H H H
H
H
H
H
H
H
H
H
H H
H
H H H H H H
17
635339
R1
R2
R3
2-OC2H5
5-OCH3
H
2-OCjH5
5-OC2H5
H
2-OC2H5
5-0-n-C3H7
H
2-OC2H5
5-OCH(CH3)2
H
2-0-n-C4H9
5-OC2H5
H
2-0-n-C4H9
5-0-n-C3H,
H
2-0-n-C4H9
5-OCH(CH3)2
H
3-OOH3
4-OCH3
5-OCH3
Beispiel 9
Äthylendiamin-dihydratsalz von 2-(2-n-Propoxyphenyl)-5--(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3 H)-on
5 0,625 g (0,0104 Mol) Äthylendiamin wurden zu einer gerührten Suspension von 2,98 g (0,010 Mol) 2-(2-n-Prop-oxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on in 30 ml Wasser gefügt. Durch gelindes Erwärmen erzielte man eine völlige Auflösung. Die Lösung wurde lyophilisiert, wobei io man in quantitativer Ausbeute die Titelverbindung vom F = 177 bis 180° erhielt, die man während eines Monats mit der atmosphärischen Feuchtigkeit im Gleichgewicht hielt. Analyse: 'C14H14N602. C2H8N2. 2HaO
Berechnet: C 48,72 H 6,64 N 28,41 HzO 9,13% 15 Gefunden: C 48,98 H 6,21 N 29,25 8,75%
Beispiel 7
2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin--4(3H)-on, Natriumsalz
Eine Aufschiämmung von 298 mg (1 mMol) 2-(2-n-Prop-oxyphenyl)-5-(5"lH-teirazolyv-pyrimidin-4(3H)-on in 10 ml Wasser wurde mit 1 ml 1 n-Nairiumhydroxid versetzt. Die resultierende Lösung wurde filtriert, das Volumen des Filtrats wurde verringert, und das Filtrat wurde mit Aceton versetzt. Die Aufschiämmung wurde 20 Minuten gerührt; das Natriumsaiz wurde durch Filtration gewonnen, mit Aceton gewaschen, getrocknet und 1 Woche an der Luft stehengelassen.
Analyse: C14H13N6Na02. 2HaO
Berechnet: C 47,19 H 4,81 N 23,59 HjO 10,11% Gefunden: C 47,37 H 4,55 N 24,54 11,70%
Durch Ersatz des 2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetra-zolyl)-pyrimidin-4(3H)-ons bei der vorstehenden Arbeitsweise durch eine äquimolare Gewichismenge der anderen 5-(5--1H-Tetrazolyi)-pyrimidin-4(3'H)-on-Verbindungen, hergestellt in den Beispielen 2 bis 6, erhält man die entsprechenden Natriumsalze für jede der erwähnten Verbindungen.
Durch Ersatz des Natriumhydroxids bei der vorstehenden Arbeitsweise durch andere Basen, z.B. KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2 oder NH4OH, erhält man die entsprechenden Basen-Additionssalze.
Die 5-(5-lH-Tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on-Verbindun-gen der Beispiele 1 bis 6 können in ihre Säureadditionssalze durch Zusatz eines stöchiometrischen Äquivalents einer geeigneten Säure, z B. HCl, HBr, HI, CH3COOH oder HsP04, zu einer methanolischen Lösung der gewünschten Pyrimidin--4(3H)-on-Verbindung umgewandelt werden.
Beispiel 8
Äthanolamin-monohydratsalz von 2~(2-n-Propoxypheny!)-5--(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on
141,6 g (2,32 Mol) frisch destilliertes Äthanolamin wurden zu einer gerührten Suspension von 671,4 g (2,25 Mol) mikropulverisiertem 2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetra-zoIyI)-pyrimidin-4(3H)-on in 7 1 destilliertem Wasser gefügt. Es wurde weiter bei 40° gerührt, um eine fast gänzliche Auflösung zu bewirken. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat lyophilisiert, wobei man 831,4 g (98%) der Titelverbindung vom F = 145 bis 148° erhielt.
Analyse: C14H14NG02. C2H7NO . H20
Berechnet: C 50 92 H 6,14 N 25,98 H20 4,77%
Gefunden: C 50,71 H 6,09 N 26,18 5,64%
Beispiel 10
Nach der allgemeinen Arbeitsweise von Beispiel 8, jedoch unter Ersatz des Äthanolamins durch Diäthanolamin, Tri-20 äthanolamin und tris-(Hydroxymethyl)-aminomethan, wurden die folgenden wasserlöslichen Salze von 2-(2-n-Prcpoxy-phenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on hergestellt:
Diäthanolaminsalz, C14H14N602. C4HnN02,
25 F = 138 bis 143°
Triäthanolaminsalz, C14H14Ne02. C6H1SN03,
F = 146 bis 199°
tris-(Hydroxymethyl)-amino-methansalz, C14H14N602. C4HuN03,
30 F = 180 bis 195°
Durch Ersatz des 2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3'H)-ons bei den Arbeitsweisen der Beispiele 8 bis 10 durch eine äquimolare Gewichtsmenge der anderen 35 5-(5-lH-Tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on-Verbindungen, hergestellt in den Beispielen 2 bis 6, erhält man die entsprechenden Salze jeder der aufgeführten Verbindungen.
40
Beispiel 11
2-(2-n-Pentyloxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin--4(3H)-3H)-on
Eine Lösung von 24,6 g Äthyl-äthoxymethylencyano-acetat (0,145 Mol) in 50 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) 45 wurde unter Rühren über einen Zeitraum von 10 min in eine in Eiswasser gekühlte Lösung von 30,0 g 2-n-Pentyloxybenz-amidin (0,145 Mol) in 70 ml DMF eingetropft. Das Rühren in der Kälte wurde während 20 min fortgesetzt und danach wurden 11,5 g Natriumazid (0,178 Mol) und 9,5 g Animoso niumchlorid (0,178 Mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde während 24 h in einem Ölbad auf 123-127°C gehalten, dann in kaltes Wasser gegossen und mit 50 ml Salzsäure konz. angesäuert. Das gebildete feste Material wurde abgetrennt und aus 2-Methoxyäthanol umkristallisiert, wobei mit 18% 55 Ausbeute 18,1 g der Titelverbindung erhalten wurden. Um-kristallisation aus 2-Methoxyäthanol und anschliessend aus 2-Propanol erga'b farblose Nadeln von F = 236-238°C (Zers.).
Analyse: C16H18Ne02 60 Berechnet: C 58,88 H 5,56 N 25,75% Gefunden: C 58,77 H 5,69 N 25,55%
Die erhaltene Titelverbindung ergab bei oraler Verabreichung im Ratten-PCA-Test ID50 ~ 0,4 mg/kg. Die Verbin-65 dung wurde 10 min vor der Testbeurteilung mit wässrigem Natriumbicarbonat solubilisiert und verabreicht.
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