CH635827A5 - Neue strukturanaloge der prostaglandine. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Strukturanaloge der Prostaglandine, die überraschenderweise pharmakologisch 15 Analoge des Prostacyclins (PGI2) sind, das heisst, die die charakteristischen Prostacyclin-artigen biologischen Reaktionen ergeben. Diese neuen Verbindungen sind durchweg 6-Hydroxy-PGE-artige Verbindungen. Sie sind für dieselben pharmakologischen Zwecke wie Prostacyclin brauchbar, das heisst als anti-20 thrombotische Mittel, Stimuiatoren der glatten Muskulatur, als antisekretorische Mittel für den Magen/Darmtrakt, als antihypertensive Mittel, Antiasthmatika, Mittel zum Erweitern der Nase oder als Regulatoren von Fruchtbarkeit und Fortpflanzung.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Strukturanaloge mit therapeutischer Wirksamkeit der Prostaglandin-E-Verbindun-gen, die Analoge des Prostacyclins (PGI2) darstellen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Prostaglandin-E-artige Verbindungen, bei welchen das C-6-Kohlenstoffatom durch die Hydroxylgruppe substituiert ist.

Prostacyclin ist eine von Säugetierarten endogen erzeugte Verbindung, die strukturell und hinsichtlich der Biosynthese mit den Prostaglandinen verwandt ist. Das Prostacyclin zeigt folgende Formel (mit Bezifferung):

35

25

30

(1) -(CH2)m-CH3,

(2) -(CH,).

2 h

, oder

40

45

(3)

~Qf

(T)

Ii)

worin m eine ganze Zahl von 1 bis 5, h O oder eine ganze Zahl von 1 bis 3, s O oder die Zahl 1,2 oder 3 und T Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, darstellen, und die pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze obiger Verbindungen, wenn R2 kein Alkylcarbonylrest ist und R, kein pharmakologisch annehmbares Kation darstellt.

2. Ein Prostacyclin-Analogon gemäss Anspruch 1. worin R* Hydroxy bedeutet.

3. Ein Prostacyclin-Analogon gemäss Anspruch 2, worin Xj -COOR,. -COL4 oder Tetrazolyl ist.

4. Ein Prostacyclin-Analogon gemäss Anspruch 3, worin ~ 0H eine Mischung aus a-0H und ß-OH ist.

5. Ein Prostacyclin-Analogon gemäss Anspruch 4. worin Y\ trans-CH=CH- ist.

50 Wie aus Formel I ersichtlich, zeigt Prostacyclin eine strukturelle Beziehung zu anderen endogen erzeugten Fettsäuren, zum Beispiel PGF2n und PGE2, die folgende Formeln haben:

C00H

("Ì

C00H

Cm )

635 827

4

io

20

25

Wie aus den Formeln II und III zu ersehen, kann das Prostacyclin im Trivialnamen als Derivat von PGF-Verbindungen bezeichnet werden. Der Trivialname für Prostacyclin lautet dementsprechend 9-Deoxy-6,9a-epoxy-(5Z)-5,6-didehydro-PGFi. Bezüglich der Beschreibung der angewandten geometrischen Stereoisomerie vergleiche Blackwood et al., Journal of the American Chemical Society 90,509 (1968). Bezüglich der Beschreibung von Prostacyclin und seiner Strukturaufklärung siehe Johnson et al., Prostaglandins 12, 915 (1976).

Aus Zweckmässigkeitsgründen werden sowohl die vorliegend beschriebenen Prostaglandin- und Prostacyclin-Analoga nach dem trivialen, im Fachgebiet anerkannten Nomenklatursystem von N. A. Nelson, Journal of Médicinal Chemistry 17,911 ( 1974) bezeichnet. Alle erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Ana-logen werden somit als Derivate von PGE; oder PGE2 benannt. 15

In den obigen Formeln I, II und III sowie in späteren Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien zu einem Ring Substituenten in a-Konfiguration, das heisst unterhalb der Ringebene.

Dick ausgezeichnete Bindungslinien zu einem Ring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heisst oberhalb der Ringebene. Bei der Verwendung von Wellenlinien (~) handelt es sich um die Bindung der Substituenten in a- oder ß-Konfiguration oder in einem Gemisch aus a- und ß-Konfiguration.

Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 in obigen Formeln liegt in S- oder R-Konfiguration entsprechend den Cahn-Ingold-Prelog-Sequenzregeln vor, vergleiche J. Chem. Ed. 41:16 ( 1964). Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine, die auch auf die erfindungsgemässen neuen Prosta-glandin-Analogen zutrifft, siehe ferner Nature 212,38 (1966). Ausdrücke wie C-6, C-15 und dergleichen beziehen sich auf das Kohlenstoffatom im neuen Prostaglandin-Analogen, das sich in derjenigen Stellung befindet, die dem Kohlenstoffatom gleicher Bezifferung in PGF2«, PGE2 oder Prostacyclin entspricht.

Die Moleküle von PGF2(I und PGE2 und die Prostaglandin-Analogen besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in racemischer (optisch inaktiver) oder in einer von zwei enantio-meren (optisch aktiven) Formen, das heisst rechts- oder linksdrehend. vorkommen. Die obigen Formeln für PGF2((, und PGE2 Prostacyclin entsprechen den in Säugetiergeweben endogen erzeugten Verbindungen. Insbesondere die Stereokonfiguration am C-8 (a), C-9 (a), C-ll (a) und C-12 (ß) entspricht endogen erzeugtem PGF2„ und PGE2. Die Spiegelbilder obiger Formeln bezeichnen das andere Enentiomer. Die racemischen Formen dieser Prostaglandine enthalten die gleiche Anzahl beider enan-tiomerer Moleküle, und man benötigt eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild, um das entsprechende racemische Prostaglandin korrekt wiederzugeben.

Der Einfachheit halber bezeichnet die Verwendung des Ausdrucks Prostaglandin («PG») oder Prostacyclin («PGI2») in vorliegender Beschreibung die optisch aktive Form des betreffenden Prostaglandins oder Prostacyclins, das gleiche absolute Konfiguration wie PGF2(I, PGE2 oder Prostacyclin aus Säugetiergeweben besitzt.

Unter einem Prostaglandin-artigen Produkt werden sämtliche monocyclischen oder bicyclischen Cyclopentanderivate verstanden, die für mindestens einen der für Prostaglandine oder Prostacyclin bekannten pharmakologischen Zwecke brauchbar sind.

Die vorliegenden Formeln, die ein Prostaglandin-artiges oder Prostacyclin-artiges Produkt oder ein zu deren Herstellung geeignetes Zwischenprodukt darstellen, geben das jeweilige Stereoisomer des Prostaglandin-artigen oder Prostacyclin-artigen Produkts wieder, das gleiche relative stereochemische Konfiguration wie ein entsprechendes Prostaglandin oder Prostacyclin aus Säugetiergewebe besitzt, oder das jeweilige Stereoisomer des Zwischenprodukts, das zur Herstellung des Stereoisomeren des Prostaglandin-artigen oder Prostacyclin-artigen Produkts geeignet ist.

30

35

40

50

60

65

Unter einem Prostaglandin-Analogon wird dasjenige Stereoisomer eines Prostaglandin-artigen Produkts verstanden, das gleiche relative stereochemische Konfiguration wie ein Prostaglandin aus Säugetiergeweben besitzt, oder ein dieses Stereoisomer und sein Enantiomer enthaltendes Gemisch. Insbesondere wenn eine Formel zur Darstellung eines Prostaglandin-artigen Produkts verwendet wird, so bezieht sich der Ausdruck Prostaglandin-Analogon auf die Verbindung dieser Formel oder ein Gemisch, das diese Verbindung und ihr Enantiomer enthält.

Die Verwendung von 6-Hydroxyprostanolderivaten zur Herstellung von 4.4,5,5-Tetradehvdro-PG-artigen Verbindungen wird in der US-PS 4013695 beschrieben, siehe insbesondere dort Schema C in den Spalten 27 bis 30 und dazugehöriger Text.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein therapeutisch wirksames Prostaglandin-Analogon der Formel

0h ch2-?h-ch2-z1-x1

■c—c-r7

II II.

Mi L i

(iv )

worin Z) einen der Reste

(1) -(CH->)„-CH->-CHi-,

(2) -(CHi)g-CH->-CFi- oder

(3) trans-(CH2)g-CH=CH-

wobei g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.

R« Wasserstoff, die Hydroxyl- oder Hydroxymethylgruppe,

Yi einen der Reste

(1) -trans-CH=CH-,

(2) cis-CH=CH-,

(3) -CH2CH2-,

(4) trans-CH=C(Hal) oder

(5) -C=C-,

worin Hai Chlor oder Brom bedeutet,

M| die Gruppierung

45

Rr

OH

oder

R

5

OH

worin Rj Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

L| die Gruppierung

/\

55

R^

R3 R4

oder ein Gemisch aus

/\

R

3

R>

und R^ R^

worin Rj und R4. die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist,

X| einen der Reste

5

635 827

( 1 )-COOR|, worin R; Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkvlrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, einen in p-Stel-lung durch

0

II

/

'2 1

k2 2

(a) —NH-CR25

0

II

(b) —O-C-R26

10

15

r~?f

-N O

'21

'22

(C)

(d)

0-C

2 7 , oder

II

ch=n-nhc-nh2

20 / \

-N N R 21 Y

25

22

substituierten Phenylrest, wobei R25 den Methyl-, Phenyl-, Ace-tamidophenyl- oder Benzamidophenylrest oder -NH2, R2fi den Methyl-, Phenyl- oder Methoxyrest oder -NH2 und R27 Wasserstoff oder die Acetamidogruppe darstellen, oder ein pharmakologisch zulässiges Kation bedeutet,

(2) -CHMDH.

(3) -CH2NL2L3,

worin L2 und Li, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,

(4) -COL4, worin L4

(a) eine Aminogruppe der Formel -NR2[R22, worin R2, und R22 Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloal-kylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Hydroxyl- oder Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe substituierte Phenylre-ste. Carboxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carba-moylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanoalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acetylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzoylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen , durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Hydroxylgruppe, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituierte Benzoylalkylreste, Pyridylreste, durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylreste, Pvridyl-alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Hydroxylgruppe oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridvlalkylreste. Hydroxyalkvlreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dihydroxyalkvlreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trihydroxyalkvlreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, unter der Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R:, und R22 von Wasserstoff oder Alkvl verschieden sein kann,

(b) einen der folgenden Cycloaminoreste oder

30

22

worin R2| und R22 die vorstehend angegebene Bedeutung be

sitzen,

(c) einen Carbonylaminorest der Formel -NR23COR21, worin R23 35 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R21 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

(d) einen Sulfonylaminorest der Formel -NR23S02R2], worin R2] und R23 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder

(e) eine Hydrazinogruppe der Formel -NR22R24, worin R24 die obige Aminogruppe der Formel -NR2! R22 oder eine der obigen Cycloaminogruppen bedeutet, oder (5) den Tetrazolylrest bedeutet, und R7 einen der Reste

40

« (1) "(CHg^-CH^

50

55

;2) -(CH2)h ,

(3)

( T ) 5 , oder worin m eine ganze Zahl von 1 bis 5, h O oder eine ganze Zahl von 1 bis 3, s O oder die Zahl 1,2 oder 3 und T Chlor. Fluor, den Trifluormethvlrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten. 60 unter der Massgabe. dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, darstellen, und die pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze obiger Verbindungen, wenn Xi -CH2NL2L3 und L: und L3 Wasserstoff oder Alkyl bedeuten.

Neue Verbindungen, bei denen einen Rest der Formel 65-(CH2)„-CH2-CF2- bedeutet, werden als2,2-Difluor-PGE|-artige Verbindungen bezeichnet. Verbindungen, bei denen Zi den Rest trans-(CH:)s-CH=CH- bedeutet, werden als trans-2.3-Didehvdro-PGE|-artige Verbindungen bezeichnet.

635 827

6

Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so liegen 2a-homo-PG- oder 2a,2b-dihomo-PGE1-artige Verbindungen vor. In diesem Fall werden die zusätzlichen Methylen- oder Ethylengruppen als zwischen die Kohlenstoffatome C-2 und C-3 eingeschoben betrachtet. Diese zusätzlichen Kohlenstoffatome erhalten die Bezeichnungen C-2a und C-2b, wobei man vom Kohlenstoffatom C-2 zum Kohlenstoffatom C-3 zählt.

Die neuen Prostaglandin-Analogen, bei denen Rs Wasserstoff oder die Hydroxymethylgruppe bedeutet, werden als 11-Deoxy-PGEr oder ll-Deoxy-ll-hydroxymethyl-PGErartige Verbindungen bezeichnet. Bedeutet Y\ einen der Reste cis-CH=CH-, -CH2CH2-. trans-CH=C(HaI)- oder-C=C-, so werden die neuen Verbindungen als 13-cis-PGEr, 13,14-Dihydro-PGEi-, 14-Halogen-PGEr oder 13,14-Didehydro-PGEi-artige Verbindungen benannt.

Verbindungen, bei denen R5 einen Alkylrest bedeutet, werden als 15-Alkyl-PGErartige Verbindungen bezeichnet.

Mit Ausnahme der 13-cis-PG-artigen Verbindungen, werden sämtliche obigen Verbindungen mit Hydroxylgruppe in ß-Konfi-guration am C-15 zusätzlich als 15-epi-PGErartige Verbindungen bezeichnet. Bei den 13-cis-PG-artigen Verbindungen mit Hydroxylgruppe in a-Konfiguration am C-15 als 15-epi-PGEr artige Verbindungen benannt. Die Grundlage dieses Nomenklatursystems für die natürlichen und epimeren Konfigurationen am C-15 ist in der US-PS 4016184 beschrieben.

Bedeutet R7 einen Rest der Formel-(CH2)m-CH3, worin m die obige Bedeutung besitzt, so handelt es sich um 19,20-dinor-PGEr, 20-nor-PGE,, 20-Methyl-PGEr oder 20-Ethyl-PGEr artige Verbindungen, wobei m die Zahl 1,2, 4 bzw. 5 bedeutet.

Bezeichnet R7 einen Rest der Formel worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so werden die entsprechenden neuen Verbindungen als 18-Phenyl-19,20-dinor-PGE,-artige Verbindungen bezeichnet, falls s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1,2 oder 3, so liegen 18-(sub-stituiertes Phenyl)-19,20-dinor-PGErartige Verbindungen vor.

Bedeutet R7 einen Rest der Formel

10

15

30

-er

(T)

35

worin T und s die vorstellend angegebene Bedeutung besitzen, wobei keiner der Reste R3 und R4 Methyl ist, so werden die betreffenden neuen Verbindungen als 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGE!-artige Verbindungen bezeichnet, falls s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die 1,2 oder 3, so handelt es sich um ^(substituiertes Phenyl)-17,18,19,20-tetranor-PGErartige Verbindungen. Wenn einer der Reste R3 und R4 Methyl oder beide Reste R3 und R4 Methyl bedeuten, so werden die Verbindungen mit entsprechendem Rest R7 als 16-Phenyl- oder 16-(substitu-iertes Phenyl)-18,19,20-trinor-PGErartige oder 16-Methyl-16-phenyl- oder 16-Methyl- oder 16-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor-PGEi-artige Verbindungen bezeichnet.

Bedeutet R7 einen Rest der Formel

(T)e

40

45

50

55

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so handelt es sich um'17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGE rartige Ver-bindungen, falls s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1,2 oder 3, so werden die Verbindungen als 17-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor-PGErartige Verbindungen bezeichnet.

Bedeutet R7 einen Rest der Formel

60

-CCHo)

2 12

65

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so werden die entsprechenden neuen Verbindungen als 19-Phenyl-20-nor-PGErartige Verbindungen bezeichnet, falls s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1,2 oder 3, so handelt es sich um 19-(substituiertes Phenyl)-20-nor-PGE|-artige Verbindungen.

Bedeutet R7 einen Rest der Formel

20

CT)

25

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wobei weder R3 noch R4 Methyl bedeuten, so werden die entsprechenden neuen Verbindungen als 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGErartige Verbindungen bezeichnet, falls s die Zahl Oist. Bedeutet s die Zahl 1,2 oder 3, so liegen 16-(substituiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGErartige Verbindungen vor. Bedeutet einer der Reste R3 oder R4 Methyl oder sind beide Reste R3 und R4 Methylgruppen, so werden die Verbindungen mit dem betreffenden Rest R7 als 16-Phenoxy-oder 16-(substituiertes Phenoxy)-18,19,20-trinor-PGErartige oder 16-Methyl-16-phenoxy- oder 16-Methyl-(substituiertes Phe-noxy)-18,19,20-trinor-PGErartige Verbindungen bezeichnet.

Bedeutet mindestens einer der Reste R3 und R4 kein Wasserstoffatom, dann handelt es sich (abgesehen von den vorstehend beschriebenen 16-Phenoxy- oder 16-Phenyl Verbindungen) somit um 16-Methyl-PG- (einer der Reste R3 und R4 = Methyl) ,16,16-Dimethyl-PGEr(R3 und R4beide Methyl), 16-Fluor-PGEr (einer der Reste R3 und R4 = Fluor) und 16,16-Difluor-PGEr(R3 und R4 beide Fluor)-artige Verbindungen. Sind R3 und R4 verschieden, so enthalten die entsprechenden Prostaglandin-Analogen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Damit sind zwei epimere Konfigurationen möglich, nämlich «(16S)» und «(16R)». Die Erfindung betrifft auch C-16-epimere Gemische «(16RS)».

Bedeutet X, -CH2OH oder-CH^L, , so werden die entsprechenden neuen Verbindungen als 2-Decarboxy-2-hydroxyme-thyl-PGEr oder 2-Decarboxy-2-aminomethyl- oder 2-Decar-boxy-2-(substituiertamino)methyl-PGErartige Verbindungen bezeichnet. Bedeutet X| den Tetrazolylrest, so handelt es sich um 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-PGErartige Verbindungen.

Bedeutet X] den Rest -COL4, so liegen PG-Amide vor. Bedeutet X, den Rest -COOR, so liegen PG-artige Ester und PG-artige Salze vor, falls R) nicht Wasserstoff bedeutet.

Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere Formen.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einschliesslich Alkyl-substituierter Cycloalkylreste, sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-DiethylcycIopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triethylcyclobu-tyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopen-tyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butylcyclo-

hexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cyclo-heptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylrest.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind derBenzyl-, 2-Phenethyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphthylethyl)- und l-(2-Naphthylmethyl)rest.

Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratorne oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlor-phenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlor-phenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl, o-Tolyl-, p-Ethylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl-und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Beispiele für Reste worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s 0 oder die Zahl 1,2 oder 3 bedeuten, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, sind der Phenyl-, (o-, m-oderp-)Tolyl-, (o-, m-oderp-)Ethylphenyl-, 2-Ethyl-p-tolyl-, 4-Ethyl-o-tolyl-, 5-Ethyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p)-tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-ethylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)TrimethylphenyI-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)-tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-oder3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m-oder p-)Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-) Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyI-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphe-nyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder4-)Chlor-2-fluorphenyl-, (o-, m- oder p-)TrifluormethyIphenyl-, (o-, m- oder p-)-Metho-xyphenyl-, (o-, m- oder p-)Ethoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl-, und 2,4-Dichlor(5- oder 6-)methylphenylrest.

Beispiele für p-substituierte Phenylester (das heisst X] = COOR,, R, = p-substituiertes Phenyl) sind der p-Acetamido-phenylester, p-Benzamidophenylester, p-(p-Acetamidobenz-amido)-phenylester,p-(p-Benzamidobenzamido)phenylester,p-Amidocarbonyl-amidophenylester, p-Acetylphenylester, p-Benzylphenylester, p-Amidocarbonylphenylester, p-Methoxy-carbonylphenylester, p-Benzoyloxyphenylester, p-(p-Acetami-dobenzoyloxy)-phenylester und p-Hydroxybenzaldehyd-semi-carbazonester.

Beispiele für neue Prostacyclinamide (das heisst X, = COL4) sind folgende:

(1) Amide mit Alkylaminogruppen der Formel -NR21R22 sind: Methylamid, Ethylamid, n-Propylamid, n-Butylamid, n-Pentyl-amid, n-Hexylamid, n-Heptylamid, n-Octylamid, n-Nonylamid, n-Decylamid, n-Undecylamid und n-Dodecylamid und deren isomere Formen.

Weitere Beispiele sind Dimethylamid, Diethylamid, Di-n-propylamid, Di-n-butylamid, Methylethylamid, Methylpropyl-amid, Methylbutylamid, Ethylpropylamid, Ethylbutylamid und Propylbutylamid. Cycloalkylaminogruppen in derartigen Ami-den ergeben das Cyclopropylamid, Cyclobutylamid, Cyclo-pentylamid, 2,3-Dimethylcyclopentylamid, 2,2-Dimethylcyclo-pentylamid, 2-Methylcyclopentylamid, 3-tert.-Butylcycylopen-tylamid, Cyclohexylamid, 4-tert.-Butylcyyclohexylamid, 3-Iso-propylcyclohexylamid, 2,2-Dimethylcyclohexylamid, Cyclo-heptylamid, Cyclooctylamid, Cyclononylamid, Cyclodecylamid, N-Methyl-N-cyclobutylamid, N-Methyl-N-cyclopentylamid, N-Methyl-N-cyclohexylamid, N-Ethyl-N-cyclopentylamid, N-Ethyl-N-cyclohexylamid, Dicyclopentylamid und Dicyclohexyl-amid.

635 827

Beispiele für Aralkylaminogruppen enthaltende Amide sind das Benzylamid, 2-Phenylmethylamid, 2-Phenylethylamid, N-Methyl-N-benzylamid, und Dibenzylamid.

Beispiele für Phenylaminogruppen enthaltende Amide sind das p-Chloranilid,m-Chloranilid,2,4-Dichloranilid,2,4,6-Tri-chloranilid, m-Nitroanilid, p-Nitroanilid, p-Methoxyanilid, 3,4-Dimethoxyanilid, 3,4,5-Trimethoxyanilid, p-Hydroxymethylani-lid, p-Methylanilid, m-Methylanilid, p-Ethylanilid, t-Butylani-lid, p-Carboxyanilid, p-Methoxycarbonylanilid, o-Carboxyanilid und o-Hydroxyanilid.

Beispiele für Carboxyalkylaminogruppen enthaltende Amide sind das Carboxymethylamid, Carboxyethylamid, Carboxyethyl-amid, Carboxypropylamidund Carboxybutylamid. Carbamoyl-alkylaminogruppen in solchen Amiden ergeben zum Beispiel das Carbamoylmethylamid, Carbamoylethylamid, Carbamoylpro-pylamid und Carbamoylbutylamid. Amide mit Cyanalkylamino-gruppen sind das Cyanmethylamid, Cyanethylamid, Cyan-propylamid, und Cyanbutylamid. Acetylalkylaminogruppen enthaltende Amide sind das Acetylmethylamid, Acetylethylamid, Acetylpropylamid und Acetylbutylamid. Benzoylalkylamino-gruppen enthaltende Amide sind das Benzoylmethylamid, Benzoylethylamid, Benzoylpropylamid und Benzoylbutylamid. Substituierte Benzoylalkylaminogruppen enthaltende Amide sind das p-Chlorbenzoylmethylamid, m-Chlorbenzoylmethyl-amid, 2,4-Dichlorbenzoylmethylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoyl-methylamid, m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylme-thylamid, p-Methoxybenzoylmethylamid, 2,4-Dimethoxyben-zoylmethylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylmethylamid, p-Hydroxymethylbenzoylmethylamid, p-Methylbenzoylmethyl-amid, m-Methylbenzoylmethylamid, p-Ethylbenzoylmethyl-amid, t-Butylbenzoylmethylamid, p-Carboxybenzoylmethyl-amid, m-Methoxycarbonylbenzoylmethylamid, p-Carboxyben-zoylmethylamid, o-Hydroxybenzoylmethylamid, p-Chlorben-zoylethylamid, m-Chlorbenzoylethylamid, 2,4-Dichlorbenzoyl-ethylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylethylamid, m-Nitrobenzoyle-thylamid, p-Nitrobenzoylethylamid, m-Methoxybenzoylethyla-mid, p-Methoxybenzoylethylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylethy-lamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylethylamid, p-Hydroxymethyl-benzoylethylamid, p-Methylbenzoylethylamid, m-Methylben-zoylethylamid, p-Ethylbenzoylethylamid, t-Butylbenzoylethyla-mid, o-Carboxybenzoylethylamid, m-Methoxycarbonylbenzoy-lethylamid, o-Carboxybenzoylethylamid, o-Hydroxybenzoyle-thylamid, p-Chlorbenzoylpropylamid, m-Chlorbenzoylpropyla-mid, 2,4-Dichlorbenzoylpropylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylpro-pylamid, m-Nitrobenzoylpropylamid, p-Nitrobenzoylpropyla-mid. p-Methoxybenzoylpropylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylpro-pylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylpropylamid, p-Hydroxyme-thylbenzoylpropylamid, p-Methylbenzoylpropylamid, m-Methylbenzoylpropylamid, p-Ethylbenzoylpropylamid, t-Butyl-, benzoylpropylamid, p-Carboxybenzoylpropylamid, m-Methoxy-carbonylbenzoylpropylamid, o-Carboxybenzoylpropylamid, o-Hydroxybenzoylpropylamid, p-Chlorbenzoylbutylamid, m-Chlorbenzoylbutylamid, 2,4-Dichlorbenzoylbutylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylbutylamid, m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylbutylamid, p-Methoxybenzoylbutylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylbutylamid,3,4,5-Trimethoxybenzoylbutyl-amid, p-Hydroxymethylbenzoylbutylamid, p-Methylbenzoylbu-tylamid, m-Methoxybenzoylbutylamid, p-Ethylbenzoylbutyl-amid, t-Butylbenzoylbutylamid, p-Carboxybenzoylbutylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylbutylamid, o-Carboxybenzoy lbutyl-amid und o-Hydroxybenzoylmethylamid. Amide mit Pyridylami-nogruppen sind das cc-Pyridylamid, ß-Pyridylamid und y-Pyridyl-amid. Amide mit substituierter Pyridylaminogruppe sind das 4-Methyl-a-pyridylamid, 4-Methyl-ß-pyridylamid, 4-Chlor-a-pyri-dylamid und 4-Chlor-ß-pyridylamid. Amide mit Pyridylalkyl-aminogruppe sind das a-Pyridylmethylamid, ß-Pyridylmethyl-amid, y-Pyridylmethylamid, a-Pyridylethylamid, ß-Pyridylethvl-amid, y-Pyridylethylamid, a-Pyridylpropylamid, ß-PyridvIpro-

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pylamid, y-Pyridylpropylamid, a-Pyridylbutylamid, ß-Pyridyl-butvlamid, y-Pyridylbiitylamid. Amide mit substituierter Pyridylalkvlaminogruppe sind das 4-Methyl-a-pyridylmethyl-amid, 4-Methyl-ß-pyridylmethylamid, 4-Chlor-pyridylmethyi-amid. 4-ChIor-ß-pyridylmethylamid, 4-Methyl-a-pyridyl- 5

ethylamid, 4-Methyl-ß-pyridylethylamid, 4-Chlor-pyridylethyl-amid, 4-Chlor-ß-pyridylethylamid, 4-Methyl-a-pyridylpropyl-amid, 4-MethyI-ß-pyridylpropylamid, 4-Chlor-pyridylpropyl-amid, 4-Chlor-ß-pyridylpropylamid, 4-Methyl-ß-pyridylbutyl-amid, 4-Chlorpyridylbutylamid, 4-Chlor-ß-pyridylbutylamid und u> 4-Methyl-ß-pyridylbutylamid. Amide mitHydroxyalkylamino-gruppe sind das Hydroxymethylamid, a-Hydroxyethylamid, ß-Hydroxyethylamid, a-Hydroxypropylamid, ß-Hydroxypropyl-amid.y-Hydroxypropylamid, l-(Hydroxymethyl)ethylamid, 1-(Hydroxymethyl)propylamid, (2-Hydroxymethyl)propylamid 15 und a.oc-Dimethyl-ß-hydroxyethylamid.

Amide mit Dihydroxyalkylaminogruppe sind das Dihydroxy-methylamid. a,a-Dihydroxyethylamid, a,ß-Dihydroxyethyl-amid, ß,ß-Dihydroxyethylamid, a,a-Dihydroxypropylamid, a,ß-Dihydroxypropylamid, a,y-Dihydroxypropylamid, ß,ß- 20 Dihydroxypropylamid, ß,y-Dihydroxypropylamid, y,y-Dihydro-xypropylamid, l-(Hydroxymethyl)-2-hydroxyethylamid, 1-(Hydroxymethyl)-l-hydroxyethylamid, a,a-Dihydroxybutyl-amid. a.ß-Dihydroxybutylamid, a,y-Dihydroxybutylamid, a,ô-Dihydroxybutylamid, ß.ß-Dihydroxybutylamid, ß,y-Dihydroxy-butylamid, ß.Ö-Dihydroxybutylamid, y ,y-Dihydroxybutylamid, y,ô-Dihydroxybutylamid, ô,ô-Dihydroxybutylamid und 1,1-Bis-(hydroxymethyl)ethylamid. Amid mit Trihydroxyalkylamino-gruppe sind das Tris (hydroxymethyl) methylamid und 1,3-Dihydroxy-2-hydroxymethyl-propylamid.

(2) Amide mit einer der vorstehend beschriebenen Cycloami-nogruppen sind das Pyrrolidylamid, Piperidylamid, Morpho-linylamid, Hexamethyleniminylamid, Piperazinylamid, Pyrrolinylamid und 3,4-Didehydropiperinylamid.

(3) Amide mit Carbonylaminogruppe der Formel -NR13COR21 sind das Methylcarbonylamid, Ethylcarbonylamid, Phenylcarbonylamid und Benzylcarbonylamid. Amide mit einer Sulfonylaminogruppe der Formel -NR23SO2R21 sind das Methyl-sulfonylamid, Ethylsulfonylamid, Phenylsulfonylamid, p-Tolyl- 40 sulfonylamid und Benzylsulfonylamid.

(4) Hydrazinogruppen im Rahmen obiger Hydrazide sind Hydrazin, N-Aminopiperidin, Benzoylhydrazin, Phenylhydrazin, N-Aminomorpholin, 2-Hydroxyethylhydrazin, Methylhy-drazin, 2,2,2-Hydroxyethylhydrazin und p-Carboxyphenylhy- 45 drazin.

Unter einem pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalz werden die bekannten Säureadditionssalze von 2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGE|-Verbindungen verstanden, die relativ untoxisch sind und vom Wirtstier leicht aufgenommen werden. 50 Bevorzugt sind Säureadditionssalze, die die pharmazeutische Formulierung erleichtern (zum Beispiel leichter kristallin und dergleichen ) oder die leicht und einfach in der Handhabung sind. Beispiele für Säuren, aus denen Salze hergestellt werden können, sind die Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phos- 55 phorsäure und andere Säuren wie Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.

Unter einem pharmakologisch zulässigen Kation werden diejenigen pharmakologisch zulässigen Kationen der vorstehend beschriebenen Prostaglandin-artigen Carbonsäuren (X, =

-COOH) verstanden, die üblicherweise bei Prostaglandinen angewandt werden. Zu diesen pharmakologisch zulässigen Kationen gehören insbesondere die pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Aminkationen und quaternären Ammoniumkationen. Ferner können basische Aminosäuren wie Arginin und Lysin verwendet werden. Weiterhin eignen sich bestimmte Aminkationen wie THAM (Tris(Hydroxymethyl)aminomethan) und Adamanamin besonders für die vorliegenden Zwecke. Die

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US-PS 3 016184 beschreibt überdies Salze, die für die vorliegenden Zwecke ebenfalls bevorzugt sind.

Die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen bewirken zahlreiche Prostacyclin-artige biologische Reaktionen, so dass diese Verbindungen für verschiedene pharmakologische Zwecke geeignet sind. Zu den biologischen Reaktionen gehören insbesondere die Inhibitierungder Blutplättchen-Aggregation, die Stimulierung der glatten Muskulatur, die Senkung des Blutdrucks, die Reduktion der Magensekretion, die Inhibierung von durch keine Steroide darstellende Entzündungshemmer induzierten Läsionen, die Erweiterung der Bronchien, Blutabzug aus der Nase, die Verbesserung der peripheren Blutzirkulation, die Veränderung des Blutflusses in der Niere, die Umkehrung von Dermatosen, Verminderung von Entzündungen und Verminderung des Augendrucks.

Die neuen Prostaglandin-Analogen gemäss vorliegender Erfindung können daher als Mittel zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung und Behandlung von Krankheiten und anderen unerwünschten physiologischen Zuständen bei Säugetieren, insbesondere Menschen, wertvollen Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren (zum Beispiel Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen) wie folgt verwendet werden:

(a) Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation. Die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung von Thromben bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen geeignet zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefässpfrop-fen nach chirurgischem Eingriff und zur Behandlung von Krank-heitszuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie zur Behandlung anderer klinischer Zustände, bei denen die zugrunde liegende Etiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Andere Anwendungsgebiete in vivo liegen bei der Behandlung geriatrischer Patienten zur Verhütung cerebraler ischämischer Anfälle und bei der Langzeit-Prophylaxe nach Myocard-Infarkten und Schlaganfällen. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch verabreicht, zum Beispiel intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implanate zur verlängerten Wirkung. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet" Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10mg/kg Körpergewicht/Tag, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und der Art der Verabreichubg abhängt.

Die bevorzugte Dosierungsform für diese Verbindungen ist die Form zur oralen Verabreichung, obgleich auch andere, nichtparenterale Verabreichungswege (zum Beispiel buccal, rektal, sublingual) bevorzugt zur parenteralen Verabreichung gewählt werden können. Orale Dosierungsformen werden in konventioneller Weise formuliert (Tabletten, Kapseln und dergleichen) und 2- bis 4-mal täglich verabreicht. Wirksam sind Dosen im Bereich von etwa 0,05 bis 100mg/kg Körpergewicht/Tag.

Der Zusatz dieser Verbindungen zu Gesamtblut liefert invitro-Anwendungen wie zum Beispiel die Lagerung von Gesamtblut zur Verwendung in Herz/Lungenmaschinen. Das diese Verbindungen enthaltende Blut kann auch durch Glieder und Organe zirkuliert werden, zum Beispiel Herz und Nieren, die vor einer Transplantation dem Spender entnommen wurden. Die Verbindungen sind auch brauchbar bei der Behandlung von Thrombo-cytopenie durch Chemotherapie oder Bestrahlungstherapie. Bei der Anwendung in vitro werden Dosen von 0,001 bis 1.0|xg/ml Gesamtblut angewandt.

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(h) Stimulierung der glatten Muskulatur. Die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen sind äusserst wirksame Stimuiatoren der glatten Muskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatien der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxvtocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden, einschliesslich ihrer Derivate und Analoga. Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von, oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen der bekannten Stimuiatoren, zum Beispiel zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstossung der Placenta wie auch während des Wochenbetts. Für den letzteren Zweck wird die Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0.01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht/Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden währenddes Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis2mg/kg Körpergewicht/Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.

(c) Senkung des Blutdrucks. Die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen sind brauchbar als hypotensive Mittel zur Senkung des Blutdrucks bei Säugetieren und Menschen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht/Minute intravenös infundiert oder in ein oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500ug/kg Körpergewicht/Tag gegeben.

Zum genannten Verwendungszweck werden diese Verbindungen vorzugsweise oral oder in anderer geeigneter nicht-parenteraler Dosierungsform verabreicht. Zur Bestimmung der geeigneten oralen Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung ist eine Titration der Dosis in Verbindung mit anderen hypertensiven Mitteln, die gleichzeitig verabreicht werden, erforderlich. Bei Verwendung als einziges antihypertensives Mittel wird die Mindestdosis zur angemessenen Einstellung des Blutdrucks bestimmt, indem man die Therapie mit etwa der Schwellendosis für die Reaktion durch den Menschen oder das Tier beginnt. Dann wird die Dosis nach oben eingestellt, bis die gewünschte Steuerung des Blutdrucks erzielt ist, oder bis unerwünschte Nebeneffekte beobachtet werden. Man wendet Schwellendosen von 0,01 bis 1,0mg/kg Körpergewicht an.

(d) Die Verminderung der Magensekretion. Die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen sind auch bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, zum Beispiel bestimmten Nutztieren wie Hunden und Schweinen, brauchbar zur Verminderung und Steuerung übermässiger Magensekretion, wodurch die Bildung von Magen/Darmgeschwüren vermindert oder vermieden wird und die Heilung bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis im Bereich von etwa 0,1 iig bis etwa 20 u/kg Körpergewicht/Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,01 bis etwa 10mg/ kg Körpergewicht gegeben, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Sobald die Geschwüre abgeheilt sind, wird die zur Verhütung erneuter Geschwürbildung erforderliche Erhaltungsdosis solange nach unten eingestellt, bis der Patient oder das Tier ohne Symptome bleiben.

(e) Die Inhibierung von Läsionen, die durch keine Steroide darstellende Entzündungshemmer bewirkt werden. Die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen sind auch brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung von Prostaglandinderivat und entzündungshemmendem

Prostaglandinsynthetase-Inhibitorgegeben. In der US-PS 3781 429 ist offenbart, dass die ulcerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmern bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine inhibiert wird. Die neuen vorliegenden Prostacyclin-Analogen sind daher beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung von Indometha-cin, Phenylbutazon und Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prosta-glandinsynthetase-Inhibitoren bekannt.

Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, zum Beispiel Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.

Das Prostaglandinderivat wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder anderem Weg verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das neue Prostacyclin-Analogon oral oder aber rektal in Form eines Suppositoriums oder bei Frauen in Form von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe zum Beispiel die US-PS 3 545 439) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so wird das neue Prostaglandin-Analogon ebenfalls rektal gegeben. Auch orale, oder im Fall von Frauen vaginale Verabreichung ist hier möglich. Ist der Verabreichungsweg für entzündungshemmende Substanz und Prostaglandin-Analogon derselbe, so vereinigt man zweckmässig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.

Das Dosierungsschema für das neue Prostaglandin-Analogon hängt in diesem Fall von verschiedenen Faktoren, einschliesslich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetieres, dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Synthetase-Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetiers auf den Synthetase-Inhibitor bezüglich der Magen/Darmwirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin-Analogon ab. So empfindet zum Beispiel nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestinalen Effekte. Diese sind vielmehr häufig in Art und Ausmass verschieden. Es liegt daher im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte bei Mensch oder Tier erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandin-Analogen zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.

(f) Bronchienerweiterung. Die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen sind auch zur Behandlung von Asthma geeignet. Diese Verbindungen eignen sich zum Beispiel zur Verwendung als Bronchiendilatoren oder Inhibitoren von Mediatoren wie zum Beispiel SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektase, Pneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Supposito-rien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebe-lungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden 1-bis 4-mal täglich angewandt, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können diese Prostaglandin-

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Analogen mit Vorteil mit anderen Antiasthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathomimetika (Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin und dergleichen), Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon). 5

Diese Verbindungen werden wirksam an Asthmatiker verabreicht durch orales Inhalieren oder durch Aerosolinhalierung. Zur Verabreichung durch orale Inhalierung mit konventionellen Vernebelungsgeräten oder durch Sauerstoff-Aerosolbildung wird der Wirkstoff zweckmässig in verdünnter Lösung zuberei- 10 tet, vorzugsweise in Konzentrationen von etwa 1 Teil Medikament auf etwa 100 bis 200 Gewichtsteile Lösung. Zur Stabilisierung dieser Lösungen oder zur Herstellung isotonischer Médien können konventionelle Additive zugesetzt werden, zum Beispiel Natriumchlorid, Natriumeitrat, Zitronensäure, Natriumbisulfit 15 und dergleichen. Zur Verabreichung einer Dosiseinheit des Wirkstoffs in Aerosolform, die sich zur Inhalationstherapie eignet, kann der Wirkstoff in einem inerten Treibmittel suspendiert werden (zum Beispiel in einem Gemisch aus Dichlordifluor-methan und Dichlortetrafluorethan) zusammen mit einem Co- 20 Lösungsmittel wie Ethanol, Aromastoffen und Stabilisatoren. Anstelle eines Co-Lösungsmittels kann man auch ein Dispergiermittel wie Oleylalkohol anwenden. Geeignete Vorrichtungen zur Anwendung der Aerosoltherapie sind zum Beispiel in der US-PS 2868 691 beschrieben. 25

(g) Mittel zum Abschwellen der Nase. Die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen eignen sich bei Säugetieren und Menschen zum Abschwellen der Nase und werden für diesen Zweck in einer Dosis von etwa 10 [ig bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers verwendet, zum 30 Beispiel in einem Aerosolspray zur topischen Anwendung.

(h) Verbesserung der peripheren Gefässdurchblutung. Die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen sind brauchbar zur Behandlung peripherer Gefässkrankheiten beim Menschen. Unter peripheren Gefässkrankheiten werden Krank- 35 heiten von Blutgefässen ausserhalb des Herzens und Krankheiten der Lymphgefässe verstanden, zum Beispiel Erfrierungen, ischämische cerebrovaskuläre Krankheiten, arteriovenöse Fisteln, ischämische Beingeschwüre, Phlebitis, Venenleiden, Gangräne, das hepatorenale Syndrom, Ductus arteriosus, mes- 40 enterische Ischämie, Arteritis, Lymphangitis und dergleichen.

Dies sind lediglich Beispiele für einige periphere Gefässkrankheiten.

Bei den genannten Krankheitszuständen werden die erfindungsgemässen Verbindungen oral oder parenteral durch Injek- 45 tion oder Infusion direkt in eine Vene oder Arterie gegeben,

wobei intravenöse oder intraarterielle Injektionen bevorzugt werden. Die Mengen liegen im Bereich von 0,01 bis 1,0 (xg/kg Körpergewicht bei Infusion pro Stunde oder bei Injektion pro Tag, das heisst 1- bis 4-mal täglich, wobei die genaue Menge von 50 Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Entsprechende orale Dosen liegen im Bereich von 0,05 bis 50 mg alle 2 Std. bis zu einem Maximum von 6 Gaben pro Tag. Die Behandlung wird 1 bis 5 Tage fortgesetzt, obgleich 3 Tage gewöhnlich zur Sicherstellung 55 einer anhaltenden therapeutischen Wirkung ausreichen. Werden systemische oder Nebeneffekte beobachtet, so wird die Menge auf einen Wert unterhalb der Schwelle gesenkt, bei welcher diese Nebeneffekte auftreten.

(i) Veränderung des Blutflusses in der Niere. Die erfindungs- 60 gemässen neuen Prostaglandin-Analogen erhöhen den Blutfluss in der Säugetierniere, so dass Volumen und Elektrolytgehalt des Urins zunehmen. Aus diesem Grund sind die Verbindungen brauchbar in Fällen von Nieren-Disfunktion, insbesondere bei Blockierung der Nierengefässschicht. So sind zum Beispiel diese 65 Verbindungen brauchbar zur Erleichterung und Behebung von Ödemen, die aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren können, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in einer Dosis von 10 bis 1000 ug/kg Körpergewicht, oder intravenös infundiert in einer Dosis von 0,1 bis 20 [ig/kg Körpergewicht/Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Spätere Dosen werden intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert, wobei Mengen von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht/Tag angewandt werden.

(j) Aufhebung einer Dermatose. Die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen sind brauchbar zur Behandlung sich ausbreitender Hautkrankheiten beim Menschen und Haustieren, zum Beispiel von Psoriase, atopischer Dermatitis, nichtspezifischer Dermatitis, juckender Kontaktdermatitis, allergischer Kontaktdermatitis, Basalzellkarzinom, Schuppenzellkarzinom, lamellarerlchthyose, epidermolytischerHyperkeratose, vor-maligner durch Sonnenlicht induzierter Keratose, nichtmaligner Keratose, Akne und seborrhoischer Dermatitis beim Menschen und atopischer Dermatitis und Räude bei Haustieren. Die Verbindungen erleichtern die Symptome dieser Hautkrankheiten: die Psoriase zum Beispiel ist erleichtert, sobald ein schuppenfreier Psoriase-Schaden merklich an Dicke abgenommen hat oder merklich, jedoch noch unvollständig oder vollständig rein geworden ist.

Für diese Zwecke werden die Verbindungen topisch in Zubereitungen angewandt, die einen geeigneten pharmazeutischen Träger enthalten, zum Beispiel als Salben, Lotionen, Pasten, Gele, Sprays oder Aerosole, wobei topisch anwendbare Grundlagen wie Petrolatum, Lanolin, Polyethylenglycole und Alkohole verwendet werden. Die Verbindungen machen als Wirkstoff etwa 0,1 bis etwa 15 Gew. %, und vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 2 % der Zubereitungen aus. Neben einer topischen Verabreichung kann auch eine intradermale, intra- oder peri-läsionale oder subkutane Injektion mit entsprechend sterilen Salzlösungen erfolgen.

(k) Verminderung von Entzündungen. Die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen eignen sich als Entzündungshemmer zur Inhibierung chronischer Entzündungen bei Säugetieren, einschliesslich Schwellungen und anderen unerwünschten Effekten. Die Behandlungsverfahren und Anwendungsmengen sind in der US-PS3885041 beschrieben.

(1) Verminderung des Augeninnendrucks. Schliesslich eignen sich die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen beim Menschen zur Verminderung des Augeninnendrucks bei Krankheiten, bei denen anormal erhöhter Druck im Auge eine Gefahr für das Augenlicht des Patienten darstellt (das heisst Glaukom). Zu diesem Zweck können verschiedene Arten der Verabreichung mit Erfolg angewandt werden, jedoch wird die direkte Anwendung einer sterilen ophthalmischen Lösung (zum Beispiel in Form von Tropfen) wegen der Bequemlichkeit und der geringsten systemischen Effekte bevorzugt. Die endgültige Dosis wird anhand der Reaktion des Patienten in der Erreichung eines spürbar erniedrigten Augeninnendrucks und der Abwesenheit lokaler Nebeneffekte wie Reizungen der Augengewebe bestimmt, wobei Anfangsdosen von etwa 0,05 bis 50mg auf mehrere Tropfen der sterilen ophthalmischen Lösung bei 2- bis 4-maliger täglicher Wiederholung verwendet werden. Zur Verbesserung der Absorption des Wirkstoffs in Tropfen verwendet man in diesem Fall 2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGEi-Analoge.

Die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen sind somit überraschenderweise für zahlreiche pharmakologische Zwecke einsetzbar, wobei die Verbindungen pharmakologisch gesehen Analoge des Prostacyclins sind. Die neuen Prostaglandin-Analogen zeigen ausserdem eine verlängerte chemische Beständigkeit im Vergleich zum Prostacyclin, was ihre Formulierung und Verwendung in der Pharmazie erleichtert. Schliesslich sind diese neuen Prostaglandin-Analogen dem Prostacyclin als antithrombotische, antiasthmatische und entzündungshemmende Verbindungen überlegen. Diese Überlegenheit drückt sich in erhöhter Wirksamkeit oder Selektivität aus, so dass

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geringere unerwünschte Nebeneffekte bei Verabreichung für einen dieser bevorzugten pharmakologischen Zwecke beobachtet werden.

Innerhalb der vorstehend beschriebenen neuen Prostaglandin-Analogen werden bestimmte Verbindungen bevorzugt, die erhöhte Wirksamkeit oder Selektivität zeigen, oder anderweitig besonders bequeme und nützliche Mittel sind, insbesondere für die vorstehend beschriebenen bevorzugten Verwendungszwecke.

Im Hinblick auf Z, sind bevorzugte Verbindungen solche, in denen Z( den Rest -(CH2)„-CI I2-CH2- bedeutet, g ist vorzugsweise die Zahl 1 oder 3 und insbesondere die Zahl 1. In bezug auf Yi sind bevorzugte Verbindungen solche, in denen Yj den Rest trans-CH=CH-, CH2CH2- oder-C=C-bedeutet, wobei die am meisten bevorzugten Verbindungen für Y| den Rest trans-CH=CH-haben. In bezug auf die Gruppierung Mi sind die bevorzugten Verbindungen diejenigen, in denen M,

HOL ■

/\

✓

Rr

OH

oder

Rr

\

OH

bedeutet, wobei R5 vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl ist.

In bezug auf L] werden solche Verbindungen bevorzugt, bei denen R3 und R4 identisch sind. Ferner sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen mindestens einer der Reste R3, R4 oder R5 Wasserstoff bedeutet. Falls Yi einen der Reste cis-CH=CH-oder-C=C- darstellt, sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen sämtliche Reste R3, R4 und R5 Wasserstoff bedeuten.

Im Hinblick auf die Zahlen m, h und s ist vorzugsweise m die Zahl 3, h 0 oder 1 und s 0 oder 1. Ferner bedeutet T vorzugsweise Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest.

Weiterhin bevorzugt werden die Carbonsäuren oder deren Derivate, das heisst die Ester, insbesondere die p-substituierten Phenylester, und die Amide. Im Hinblick auf die Amide sind bevorzugte Verbindungen solche, in denen R2i und R22, die gleich oder verschieden sein können, vorzugsweise Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome in R2i und R22 vorzugsweise weniger oder gleich 8 beträgt. Noch stärker bevorzugte Amide sind solche, in denen R2i und R22, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R2i und R22 weniger oder gleich 4 beträgt.

Ferner bedeutet R23 vorzugsweise Wasserstoff.

Die folgenden Schemata beschreiben bevorzugte Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen.

Schema A

J

-c-c=c-

Z2 ~^2

xxii

10

15

' "Y2-irfi-*7

R36 - m6 k

20

25

30

35

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0

/CH2

-C-CSC-

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xxiii

R

36

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45

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CH2-C-CH2-Z x

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xxiv

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Ho-

r

V

55

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xxi 60

65

5

, CHz-CH-CH2-ll-X2

36

V

xxv

VS-

M6

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635 827 li

Schema A (Fortsetzung)

or.

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5

'10

ch2-ch-chz-z1-x2

Schema A (Fortsetzung)

oh

0 *

u ,ch2-ch-ch2-z1-coor1

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10

15

V

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1 0

, ch2-ch-ch2-z1-coqh

7 'y2-i~irr7 R36 a6 Hi

V

ho \

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, ch2-ch-ch2-z1-c00h

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50

55

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y j-c— c-r 7 1 il a M j_ • ''1 L1

36

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xxvii 25 y

30 R

35

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Schema B

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\3CH-Zl-X

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r

36

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2

r 3 5 yl-ç—c-r-

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V

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XXX

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XXXIII

13

635 827

Schema B (Portsetzung)

s

,CH2_^-CH2-Z^-X3

✓

6

i-c—ç-r7 il II

M6 L1

0

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'36

0 II

ch2-c-ch2-z1-x3

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«6 LS

HO

10

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Schema B (Fortsetzung) ^Ri 0

xch2-ch-ch2-z1-x3

Y »-C—C-R7 Il II «6 li xxxviii

15

20

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0

5

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^ch2-ch-ch2-z1-x3

Yi-jj-C-R. Me Lx xxxix

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OH

t90 5

\ CH2-CH-CH2-ZÌ-X3

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i

OR

1 0

*

v ch2-ch -ch2-Zx-X3

35

40

OH

xxxvï r /ch2-ch-ch2-zì-x3 / *

50-

Y,-C—C-R_ 1 II 0 7 M6 Lx

Schema C

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x xh2-c-ch2-z1-x3

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3 6

M6 11

i

60

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Ri

Y, -C—C-R-

II ; Ml t,

I

xl xli

635 827 14

Schema C (Fortsetzung) Schema C (Fortsetzung)

ho ff

\ , ch2-c-ch2-zi-x3

xlii

38

Y1 - C —C - R 7

ï,

5RQ0

10

OR

5

10

R36

^CH2-CH-CH2-Z1-X3

Yi~« ■ S R?

M5 Li

XLVI

V

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R

38

S

ch2-c-ch2-z1-x3

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1 « h M7 Li

15

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V

HO

XLIII 25 nuN

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10

CH2-CH-CH2-Z1-X3

Yi-C-C-R7 . m6 ll

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RqO

0 ;i

R

CH2-C-CH2-ZX-X3

Yn-C—C-R7 1 II II Mi il

XLIV

RqO

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x ch2-^h-ch2-Zi-x3

r;

Yi-C—C-R7 1 11 l|

Mi Li

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35

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i

OR

1 0

"36

yCH2-CH-CH2-Z1-X3

Y -C—C-R7

1 11 I '

XLvni

Me Lj

R«

OH

î

' CH2-CH-CH.-Zl-X3

Y _c—C-R7

Il il

«1. Li

XLIX

15

635 827

In diesem Schemata besitzen R7, Rs, L|, M,, Y| und Z, die vorstehend angegebene Bedeutung. Y: entspricht Y,, abgesehen davon, dass Y: trans-CH=C(Hal )- bedeutet statt -C=C-(Y: ). R,, ist eine durch Basen verseifbare Acylschutzgruppe, insbesondere der Acetyl-, Benzoyl- oder p-Phenylbenzoylrest. Die erfin-dungsgemäss vorgesehenen Acyl-Schutzgruppen sind in der US-PS 4061 184 beschrieben, die auch die anwendbaren Verfahren zur Einführung und Verseifung dieser Gruppen beschreibt.

Ru, bedeutet eine leicht durch Säure hydrolysierbare Schutzgruppe, insbesondere eine Acetal-Schutzgruppe wie den Tetra-hydropyranylrest. Die hier vorgesehenen, leicht durch Säure hydrolysierbaren Schutzgruppen sind in der US-PS4016184 beschrieben, die auch Verfahren zu deren Einführung und Hydroyse beschreibt, die ebenfalls anwendbar sind.

R|ft bedeutet Brom oder Jod.

Rv, bedeutet einen Rest-ORm-CTLORio oder Wasserstoff, wobei R „i die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. R18 bedeutet einen der Reste -OSi(G|)3 oder-CH2OSi(Gi)3 oder Wasserstoff, wobei -Si(G|)3 eine die freie Hydroxylgruppe ersetzende Silylgruppe ist. Vorzugsweise ist dieser Rest ein t-Butyldi-methylsilylrest, obgleich auch andere Silylgruppen, insbesondere die in der US-PS4016184 beschriebenen, verwendet werden können. Diese Patentschrift beschreibt ferner das Verfahren zur Einführung dieser Gruppen und zur späteren Hydrolyse unter mild sauren Bedingungen. Von Corey et al., JACS 94:6190 (1972) wird ein Verfahren zur selektiven Hydrolyse derartiger Silylgruppen mit Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydro-furan beschrieben. Mft entspricht dem Rest M], mit der Abweichung, dass die freien Hydroxylgruppen von Mi in RurÄther überführt sind. M7 entspricht ebenfalls Mi, mit der Abweichung, dass die sekundären Hydroxylgruppen in entsprechende Silyl-äthergruppen überführt sind.

Z: bedeutet einen der Reste -(CH2)g-CH2-, -(CHijg-CFj oder trans-(CH2)g-CH=CH-, wobei g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

X2 bedeutet einen der Reste -GHLORm oder-CH20Si(G))3, worin Rj(1 und Gì die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Xì bedeutet eine Carbonestergruppe der Formel-COOR|, einen primären Alkohol der Formel -CHiOH oder den entsprechenden Rm-Äther. -CH2NL2L3, -COL4 oder den Tetrazolyl-rest, wobei Ri, Rio, L2, L3 und L4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

Schema A zeigt ein Verfahren, bei welchem die Addition eines Alkins an das Lactol der Formel XXI ein 6-Keto-PGF-artiges Zwischenprodukt ergibt, das dann in ein Prostaglandin-Analo-gon der Formel XXX überführt wird.

Die Verbindungen der Formel XXI sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Insbesondere die US-PS4081803 beschreibt solche Zwischenprodukte, in denen Y7 -CH=C(Hal)- bedeutet. Die US-PS 4026909 beschreibt Verbindungen der Formel XXI, worin Y2=cis-CH=CH-, und die US-PS4013695 beschreibt Verbindungen der Formel XXI,

worin Y2=trans-CH=CH- bedeutet.

Die Verbindung der Formel XXI kann dann in einer Alkin-Addition unter den Bedingungen der US-PS 4013 695 umgesetzt werden. Diese Alkin-Addition erfolgt z. B., indem man das entsprechende a)-(tri-substituierte Silyl)oxy-l-alkin HC=C-Z2X2 mit der Verbindung XXI in Gegenwart einer Organolithiumverbindung, zum Beispiel Methyllithium, umsetzt.

Die Verbindung der Formel XXIII kann dann aus einer Verbindung XXII durch Acylierung der C-9-Hydroxylgruppe hergestellt werden. Diese Acylierung erfolgt gewöhnlich nach bekannten Methoden zur Einführung von Acyl-Schutzgruppen R.), vergleiche obigen Literaturnachweis. Dann kann die Verbindung der Formel XXIV aus der Verbindung XXIII durch selektive katalytische Hydrierung der Acetylenbindung gebildet wer25

den. Diese katalytische Hydrierung verwendet in der Regel einen für diesen Zweck geeigneten konventionellen Katalysator (zum Beispiel Palladium auf Kohle) und verläuft unter einem Wasserstoffdruck von etwa Normaldruck. Die Reaktion wird gewöhn-5 lieh aufrechterhalten, bis etwa 2 Äquivalente Wasserstoff absorbiert wurden, worauf man das Produkt der Formel XXIV aus dem Gemisch der Hydrierungsprodukte der Verbindung XXIII gewinnt.

Die Verbindung der Formel XXV kann sodann aus der 10 Verbindung XXIV durch Reduktion der 6-Oxo-Gruppe zur 6-Hydroxy-Gruppe hergestellt werden. Zu diesem Zweck können bekannte Reduktionsmittel mit Erfolg verwendet werden, zum Beispiel Natriumborhydrid. Das Reaktionsgemisch wird z. B. bei oder unterhalb 0° C (vorzugsweise zwischen —10 und —20° C) 15 gehalten, bis eine dünnschichtenchromatographische Analyse die beendete Reduktion anzeigt. Die Verbindung der Formel XXV kann dann in die Verbindung XXVI überführt werden, indem man den Wasserstoff der C-6-Hydroxyl-Gruppe durch eine Schutzgruppe Ri0 ersetzt. Zweckmässig ist die Schutzgruppe 20 Rhi gleich wie beim Rest R^fj oder M6. Man arbeitet z.B. nach konventionellen Verfahren zur Einführung derartiger Schutzgruppen.

Die Verbindung der Formel XXVI kann dann in die Verbindung XXVII überführt werden, indem man zunächst den Silyl-äther hydrolisiert und anschliessend die resultierende primäre Alkoholgruppe zur Carbonsäure oxydiert. Die Hydrolyse des Silyläthers erfolgt z. B. selektiv bei Verwendung von Tetra-n-butylammoniumfluorid, vgl. Corey, JACS 94:6190 (1972).

Der auf diese Weise entstandene primäre Alkohol kann zur 30 entsprechenden PGF-artigen Carbonsäure XXVII oxydiert werden. Bei dieser Oxydation kann man zum Beispiel die in der US-PS 4 013 695 für analoge Umwandlungen angegebenen Reagenzien verwenden. Insbesondere kann Adams-Katalysator (eine mit Wasserstoff reduzierte wässrige Suspension von Platindioxid) oder Jones-Reagens verwendet werden. Bezüglich der Herstellung von Adams-Katalysator vergleiche Fieser und Fieser, Reagents for Organic Synthesis, New York, N.Y., 1977, S. 890.

Die Verbindung der Formel XXVII kann durch Deacylierung 40 und anschliessende Dehydrohalogenierung in die Verbindung XXVIII überführt werden. Zur Deacylierung wird z.B. eine basische Verseifung (das heisst Natriumhydroxid) verwendet, während die Dehydrohalogenierung mit einer starken organischen Base ausgeführt wird. Die PGE-artige Verbindung der 45 Formel XXIX kann sodann durch Oxydation der entsprechenden PGF-artigen Verbindung erhalten werden.

Die Verbindung der Formel XXX wird gewöhnlich aus der Verbindung XXIX durch Hydrolyse der Schutzgruppen Rio unter sauren Bedingungen (siehe oben) hergestellt. Die Ester 50 und Salze der Formel XXX werden z.B. durch Veresterung der freien Säure XXIX oder Neutralisierung mitBase hergestellt, wobei man bekannte Methoden anwendet (vergleiche die US-PS4016184).

Schema B zeigt ein Verfahren zur Herstellung von Produkten 55 der Formel XL aus PGE2a-artigen ll,15-Bis(äthern).

Die verschiedenen Verbindungen der Formel XXXI sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar. Sie stehen als Bis-äther, wie gezeichnet, zur Verfügung, oder in Form der entsprechenden Dihydroxyverbindungen, die 60 anschliessend veräthert werden.

Die Verbindung der Formel XXXII kann aus der Verbindung XXXI durch Halogen-Cyclisierung hergestellt werden. Bedeutet Rit, in der Formel XXXII Jod, so erfolgt die Halogen-Cyclisie-rung vorzugsweise durch Umsetzung der Verbindung XXXI mit 65 Kaliumjodid oder einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat und einem jodhaltigen organischen System. Im letzteren Fall werden gewöhnliche Lösungsmittel wie Methylenchlorid verwendet. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise bei

35

635 827 16

oder unterhalb Raumtemperatur, insbesondere bei etwa 0° C. Silylgruppen gebildet, wobei man das PGF-artige 9-Acylat Die Reaktion wird in der Regel durch Zusatz von Natriumsulfat erhält. Diese Hydrolyse erfolgt gewöhnlich unter mild sauren und Natriumcarbonat beendet, wobei man die Jodverbindungen Bedingungen (zum Beispiel verdünnte wässrige Mineralsäure) in XXXII erhält. Bedeutet Rlf, Brom, so stellt N-Bromsuccinimid bekannter Weise.

ein geeignetes Bromierungsmittel dar. Man arbeitet gewöhnlich 5 Die 6-Oxo-PGF-artige Verbindung der Formel XLIV kann in Lösungsmitteln wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwi- sodann in die 6-Hydroxy-PGF-artige Verbindung XLV durch sehen etwa 0°C'und Raumtemperatur. Reduktion überführt werden. Sodann werden die verschiedenen

Die Produkte der Formel XXXII können auf konventionelle Hydroxylgruppen der Verbindung XLV gewöhnlich in Rj(räther Weise isoliert werden. Ein besonders geeignetes Verfahrenzur überführt, wobei man die in Schema A beschriebenen Methoden Isolierung eines reinen Produkts der Formel XXXII ist die 10 anwendet. Dann kann die Verbindung der Formel XL VI nachHochdruck-Flüssigkeitschromatographie. einander die Verbindungen XLVII, XLVIII und XLIX überführt

Die Verbindung der Formel XXXIII kann aus der Verbindung werden, wobei man zu den Methoden von Schema A analoge XXXII durch Dehydrohalogenierung erhalten werden .Diese Methoden anwendet (siehe dort die Umwandlung der Verbin-Dehydrohalogenierung erfolgt vorzugsweise, indem man die dung XXVI in die Verbindung XXX).

Verbindung XXXII mit einem Dehydrohalogenierungsmittel 15 Werden bei der Herstellung der Verbindung Ester erhalten, umsetzt, wie diese von Fieser und Fieser, Reagents for Organic jedoch Säuren gewünscht, so liefert die enzymatische Esterspal-Synthesis, S. 1308, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., tung die entsprechenden Carbonsäuren. Ein Esterase-Präparat (1967) beschrieben werden. Die für vorliegende Umwandlungen wird in der US-PS 3 761356 beschrieben. Die pharmakologisch bevorzugten Dehydrohalogenierungsmittel sind tertiäre Amine zulässigen Salze dieser Säuren können durch Neutralisieren mit und Natrium- oder Kaliumperoxide, -carbonate, -hydroxide, 20 cjer {]em herzustellenden Salz entsprechenden Base gewonnen -benzoate, -acetate, -trifluoracetate oder -carbonate. Auch Sil- werden.

beracetat und Tetraalkylammoniumperoxide können verwendet Die PGE-artigen Amide (X, =-Col4) und p-substituierten werden. Zu den geeigneten tertiären Aminen gehören 1,5- Phenylester (R: = der p-substituierte Phenylrest) werden bevor-

Diazobicyclo[4.3.0]nonen-5 und 1,5-Diazobicyclo[5.4.0]unde- ^ zugt wie folgt hergestellt: Die p-substituierten Phenylester der cen-5 (DBNbzw. DBU). Die vorstehend erwähnten Peroxide erfindungsgemässen Verbindungen werden nach der Methode sind von Johnson, et al., Journal of Organic Chemistry 40:1680 der US-PS 3 890372 gebildet. Nach dem bevorzugten Verfahren (1975) und Dietz et al., Journal of the Chemical Society (B), dieser Patentschrift wird der p-substituierte Phenylester herge-

1970, S. 816-820, beschrieben worden. stellt, indem man zunächst ein gemischtes Anhydrid bildet,

Die Verbindung der Formel XXXIV kann dann aus der insbesondere nach nachstehend beschriebenem Verfahren zur

Verbindung XXXIII durch Decyclisierung des Enoläthers unter 30 Herstellung derartiger Anhydride in erster Stufe der Bildung von wässrig-sauren Bedingungen gebildet werden. Geeignete Säuren Amino- und Cycloaminoderivaten.

zur Ausführung dieser Decyclisierung und Bildung des Hydroxy- Das PG-artige Anhydrid kann dann mit einer Lösung des dem ketons XXXIV sind verdünnte Salzsäure, Perchlorsäure oder p-substituierten Phenylesters entsprechenden Phenols umgesetzt Schwefelsäure. werden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines

Die Verbindung der Formel XXXIV kann dann nacheinander s tertiären Amins wie Pyridin. Nach beendeter Umwandlung wird am C-9 aeyliert werden .wobei man die V erbindung XXXV der p-substituierte Phenylester gewöhnlich in konventioneller erhält, am C-6 wird das Keton zum Alkohol reduziert, wobei man Weise isoliert.

die Verbindung XXXVI erhält, dann wird gewöhnlich mit einer Die Carboxyamide können aus den PGF-artigen Carbonsäu-Schutzgruppe Rm am C-6 veräthert unter Bildung der Verbin- ren nach einer von mehreren bekannten Methoden hergestellt dung XXXVII, diese kann am C-9 unter Bildung der Verbindung 40 werden. So beschreibt zum Beispiel die US-PS 3981868 die XXXVIII deaeyliert werden, dann wird in der Regel am C-9 zur- . Herstellung der vorliegenden Amino- und Cycloaminoderivate PGE-artigen Verbindung XXXIX oxydiert, worauf man unter von Prostaglandin-artigen freien Säuren, und die US-PS 3 954741 sauren Bedingungen unter Bildung der Verbindung XI hydroly- beschreibt die Herstellung von Carbonylamino- und Sulfonyl-sieren kann. Alle diese Umwandlungen sind den Umwandlungen aminoderivaten prostaglandinartiger freier Säuren.

von Schema A analog, nämlich dort der Umwandlung der 6-Oxo-45 Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Amino- und PGF-artigen Verbindung XXII in das C-9-Acylat XXIII, den C- Cycloaminoderivaten der PGF-artigen Säuren besteht darin, 6-Alkohol XXV, den C-6-Äther XXVI, die am C-9 freie Hydro- dass man zunächst die freie Säure in das gemischte Säureanhy-xylVerbindung XXVII, die PGE-artige Verbindung XXIX und drid überführt. Bei diesem Verfahren wird die prostaglandinar-die von der Äthergruppe befreite Verbindung XXX. tige freie Säure gewöhnlich zuerst mit einem Äquivalent einet

Schema C zeigt ein bevorzugtes Verfahren zur Umwandlung 5,) Aminbase neutralisiert und dann mit einem schwachen stöchio-von 6-Oxo-PGF)-artigen Verbindungen in die entsprechenden 6- metrischen Überschuss des dem herzustellenden gemischten IIydroxv-PGE|-artigen Verbindungen. Anhydrid entsprechenden Chlorameisensäureesters umgesetzt.

Gemäss Schema C kann die 6-Oxo-PGFia-artige Ausgangsver- Die zur Neutralisierung bevorzugte Aminbase ist Triäthyl-bindung nach bekannten Methoden hergestellt werden oder ist amin, obgleich auch andere Amine (zum Beispiel Pyridin,

selbst bekannt; vergleiche zum Beispiel die Verfahren zur Her- 55 Methyldiethylamin) verwendet werden können. Ein bequemer Stellung der entsprechenden Bis-THP-äther gemäss den Sehe- und leicht zugänglicher Chlorameisensäureester für diesen mata A und B. Zweck ist das Isobutyl-chlorformiat.

Die Verbindung der Formel XLI kann sodann selektiv silyliert Die Bildung des gemischten Anhydrids kann nach konventio-werden, wobei die sekundären und primären Hydroxylgruppen, nellen Methoden erfolgen. Die PGF-artige freie Säure wird also mit Ausnahme der Hydroxylgruppe am C-9, in die entsprechen- 60 vorzugsweise mit der tertiären Aminbase und dem Chloramei-den Silylderivate überführt werden. Diese selektive Silylierung sensäureester in einem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel erfolgt in der Regel nach bekannten Methoden, siehe zum wässriges Tetrahydrofuran) vermischt, wobei man die Reaktion

Beispiel die Beschreibung der Silylierung bestimmter Prosta- bei -10 bis +20°C ablaufen lässt.

landine und Prostaglandin-Analoga in den US-PSS 3 892 792 und Dann kann das gemischte Anhydrid durch Umsetzung mit dem 3822303. 65 entsprechenden Amin in das Amino- oder Cycloaminoderivat

Sodann kann das C-9-Acylat der Verbindung XLIII nach den überführt werden. Ist das einfache Amid(-NH2) herzustellen, so in Schema A beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die erfolgt die Umwandlung gewöhnlich mit Ammoniak. Das entVerbindung der Formel XLIX wird z. B. durch Hydrolyse der sprechende Amin (bzw. Ammoniak) wird z.B. mit dem gemisch-

17

635 827

ten Anhydrid bei oder nahe —10 bis + 10°C vermischt, bis sich die Reaktion als beendet erweist. Bei stark flüchtigen Aminen können deren Säureadditionssalze (zum Beispiel Methylaminhy-drochlorid ) anstelle der freien Basen (das heisst Methylamin) verwendet werden.

Sodann kann das neue PGF-artige Amino- oder Cycloamino-derivat in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.

Auch die Carbonylamino- und Sulfonylaminoderivate der erfindungsgemässen PG-artigen Verbindungen können nach bekannten Methoden dargestellt werden. Zum Beispiel beschreibt die US-PS 3 954741 Verfahren zur Herstellung derartiger Derivate.

Nach diesen bekannten Verfahren wird z. B. die Prostaglan-dinartige freie Säure mit einem Carboxyacyl- oder Sulfonylisocy-anat umgesetzt, wobei man das erwünschte Carbonylamino- oder Sulfonylaminoderivat erhält.

Nach einem anderen, mehr bevorzugten Verfahren werden die Sulfonylaminoderivate der erfindungsgemässen Verbindungen erhalten, indem man zunächst das PG-artige gemischte Anhydrid bildet, wobei das vorstehend beschriebene Verfahren angewandt wird. Dann wird z. B. das Natriumsalz des betreffenden Sulfonamids mit dem gemischten Anhydrid und Hexamethylphosphor-amid umgesetzt. Das reine PG-artige Sulfonylaminoderivat kann dann in konventioneller Weise aus dem resultierenden Reaktionsgemisch isoliert werden.

Das Natriumsalz des Sulfonamids wird z.B. hergestellt, indem man das Sulfonamid mit alkoholischem Natriummethylat umsetzt. Gemäss einem bevorzugten Verfahren wird Natriummethylat in Methanol mit einer äquimolaren Menge des Sulfonamids umgesetzt. Das Sulfonamid kann dann, wie vorstehend beschrieben, mit dem gemischten Anhydrid umgesetzt werden, wobei etwa 4 Äquivalente Natriumsalz pro Äquivalent Anhydrid eingesetzt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen bei oder nahe 0°C.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Infrarot-Spektrofotometer Perkin-Elmer-Modell 421 aufgenommen. Falls nichts Anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolettspektren wurden mit einem Spektrofotometer Cary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrofotometer Varian A-60, A-60D und T-60 an Deuterochloroformlösungen mitTetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Mas-senspektrometer CEC Modell 21-110B oder einem Gaschroma-tograph/Massenspektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden Trimethylsilylderivate verwendet.

Das Sammeln der chromatographischen Eluatfraktionen wurde begonnen, sobald die Eluierungsmittelfront den Boden der Säule erreicht hatte. Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-1X besteht aus Ethvlacetat, Essigsäure, Cyclohexan und Wasser (90:20:50:100), siehe M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241,257 ( 1966). Unter Skellysolve-B (SSB) wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.

Unter Silicagel-Chromatographie werden Eluierung, das Sammeln der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt (das heisst frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen) enthalten. Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oderThomas-Hoover-Schmelzpunktapparat bestimmt.

Präparat

(5R.6R)-5-Jod-9-deoxy-6,9„-epoxy-PGF|-ll,15-bis(tetrahy-dropyranyläther)-methylester und (5S,6S)-5-Jod-9-deoxv-6,9„-

epoxy-PGFrll,15-bis(tetrahydropyranyläther)-methylester (Formel XXXII: X,=-COOCH,, Z,=-(CH2)3, R„=Jod,

R,s=-OTHP, Y, =trans-CH=CH, Mfi=H OTHP. R3 und R4 von Li = Wasserstoff, R7=n-Butyl).

A. Eine Suspension von 3,0g PGF2ol-methylester in 60ml Wasser wird mit 1,7 g Natriumcarbonat behandelt und in einem Eisbad abgekühlt. Zur resultierenden Lösung werden 2,7g Kaliumjodid und 4,14g Jod zugesetzt, dann wird noch 3 Std. bei etwa 0°C gerührt. Dann werden 2,5 g Natriumsulfit und 0,8 g Natriumcarbonat zugegeben, um das Gemisch zu entfärben. Nach wenigen Minuten wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das der Titelverbindung entsprechende Diol als Öl erhält. Dieses wird durch Silicagel-Chromatographie weiter gereinigt, wobei man beim Eluieren mit Methylenchlorid (15-50 %)-Aceton 0,25 g des weniger polaren (5S,6S)-Diols und 3,36g des stärker polaren (5R,6R)-Diols erhält.

B. Eine Lösung von 10g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 20ml Methylenchlorid wird mit 9,1 ml (8,4g) Dihydropyran und 10 ml mitPyridinhydrochlorid gesättigtem Methylenchlorid versetzt. Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur 4'A Std. ab, dann zeigt das Dünnschichtenchromatogramm an Silicagel, dass die Umsetzung beendet ist. Das resultierende Gemisch wird mit Diethyläther verdünnt, mit 5 %iger wässriger Natriumchloridlösung und 5 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 14,3 g eines viskosen Rückstands erhält, der an Silicagel chromatographiert wird unter Eluieren mit Skellysolve-B und Ethylacetat (3:1). Dabei werden 8,44 g der reinen Titel Verbindung erhalten.

Beispiel 1

6-Hydroxy-PGE, (Formel IV: X, =COOH, Z, =-(CH2)3, Rs=Hydroxy, Y, =trans-CH=CH-, R3 und R4 von L, und R5 von M, sämtlich Wasserstoff, R7=n-Butyl).

Vergleiche Schema B.

A. 1,77 g der Titelverbindung vom Präparat in lOmlTetrahy-drofuran werden mit 470 mg DBU bei Raumtemperatur versetzt. Nach etwa 20 Min. beginnt die Ausfällung von DBU-Hydrojo-did, und die Bildung derTitelverbindung kann durch Silicagel-Dünnschichtenchromatogramm festgestellt werden. Sobald die Umsetzung gemäss der Silicagel-Dünnschichtenchromatogra-phie beendet ist (nach etwa 2 Tagen, bei Zusatz von weiteren 0,470g DBU nach 16 Std.) wird die resultierende Suspension abgekühlt und der Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat wird nacheinander mit 0,2-molarer wässriger Kaliumbisulfatlösung,

5 %iger wässriger Natriumchloridlösung und 5 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösunggewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dabei erhält man den PGL-methylster-ll,15-bis(tetrahydropyranyläther) als Rohprodukt der Formel XXXIII.

B. Das Rohprodukt XXXIII gemäss Teil A in 25 ml Methylenchlorid wird mit 2 ml 4 % iger wässriger Essigsäure 1 /: Std. umgesetzt. Dann werden weitere 5 ml 4 %ige wässrige Essigsäure zugegeben und die Reaktion, die zur Verbindung der Formel XXXIV führt, ist nach etwa 1 Std. beendet. Man erhält 1,226g 6-Oxo-PGF | „-methylester-11,15(bis-tetrahydropy ranyläther) der Formel XXXIV in roher Form.

C. Das rohe Reaktionsprodukt gemäss Teil B wird dann in 10 ml Pyridin gelöst und die Lösung wird mit 5 ml Acetanhydrid bei Raumtemperatur 15 Std. umgesetzt. Das resultierende Acy-lat der Formel XXXV wird isoliert, dabei erhält man l,28g6-Oxo-PGF|H-methylester-9-acetat-ll,15-bis(tetrahydropyranyl-äther).

D. 1,1 g des Reaktionsproduktes gemäss Teil C in 20 ml Methanol werden bei —25°C mit 0,4g Natriumborhydrid 25 Min.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

635 827

18

15

umgesetzt. Das resultierende Gemisch wird mit Diethyläther verdünnt, dann wird Essigsäure zugetropft, bis die Reaktion vollständig abgeklungen ist. Das resultierende Gemisch wird nacheinander mit 0,2-molarer wässriger Kaliumbisulfatlösung, 5 Cr iger wässriger Natriumhydroxidlösung und 5 %iger wässriger 5 Natriumbicarbonatlösunggewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,16 g eines farblosen Rückstands erhält. Dieser Rohrückstand aus Produkt der Formel

XXXVI wird dann an 60g Silicagel chromatographiert unter Eluieren mit Skellysolve-B und Ethyiacetat (7:3) ; dabei werden 10 1,11g reiner (6RS)-6-hydroxy-PGFkl-methylester-9-acetat-9,11-bis(tetrahydropyranyläther) erhalten.

E. 1,11 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil D in 10 ml Methylenchlorid werden mit 20 ml mit Pyridinhydrochlorid gesättigtem Methylenchlorid und 2ml Dihydropyran versetzt.

Nach 13 Std. wird das resultierende Gemisch mit Diethyläther verdünnt, nacheinander mit 5 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösung, 0,2-molarer wässriger Kaliumbisulfatlösung und

5 Ct iger wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 1,988g (6RS)-6-Hydroxy-PGF-la-methyl- 20 ester-9-acetat-6,11,15-tris-(tetrahydropyranyläther) der Formel

XXXVII erhalten werden.

F. 1,1988g des Reaktionsprodukts gemäss Teil E werden mit Methanol verdünnt, dann wird eingeengt, um chlorierte Lösungsmittel (zum Beispiel Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff) zu entfernen. Der resultierende Rückstand wird in 35 ml Methanol gelöst undmitl0ml2 n-wässriger N atriumhydroxidlö-sung behandelt. Das Gemisch wird 20 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wird mit Wasser verdünnt und mit kalter, verdünnter, wässriger Phosphorsäure angesäuert, wobei man einen öligen Niederschlag erhält, der mit Diethyläther extrahiert wird. Nach dem Trocknen und Einengen bei vermindertem Druck erhält man 1,02g (6RS)-6-Hydroxy-PGFla-6,ll,15-tris-(tetrahydropyranyläther) der Formel XXXVIII in roher Form. Durch Chromatographieren an 60g Silicagel unter Eluieren mit Skellysolve-B und Ethyiacetat (7:3) und (3:2) werden 0,967g reines Produkt erhalten-

G. Zu 0,967g des Reaktionsprodukts gemäss Teil F in Aceton von — 15°C wird überschüssiges Jones-Reagens (2,7 M; 0,65 ml) unter kräftigem Rühren zugetropft. Die Reaktion wird bei — 10°C 14 Min. weiterlaufen gelassen, worauf überschüssiges Reagens durch Zutropfen von Isopropanol zerstört wird .Dann wird die resultierende Suspension mit Ethyläther verdünnt und mit 5 % iger wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 0,8254g (6RS)-6-Hydroxv-PGEr6,ll,15-tris(tetrahydropyranyläther) der Formel XXXIX.

H. 0,825 g des Reaktionsproduktes von Teil G in 20ml Essigsäure und 10 ml Wasser werden 3 Std. auf43°C erwärmt. Die resultierende Lösung wird mit 25 ml Wasser verdünnt und 22 Std. 50 lyophilisiert. Der Essigsäure enthaltende Rückstand wird bei vermindertem Druck eingeengt, dabei erhält 0,7082g rohes (6RS)-6-Hydroxy-PGE! der Formel XL.

Durch Chromatographieren dieses Rohprodukts unter Eluieren mit Ethyiacetat und Hexan (3:1) werden 0,4228 g der reinen Titel Verbindung gewonnen.

Setzt man die Titelverbindung von Beispiel 1 mit Diazomethan in Äther um, so erhält man den entsprechenden Methylester, das heisst den (6RS)-6-Hydroxy-PGErmethylester.

Durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie können die Isomeren der obigen freien Säuren oder ihrer Methylester getrennt werden, wobei man das reine (6S)- und (6R)-Material erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch mit verschiedenen anderen PGFjc-artigen Verbindungen der Formel 65 XXXI anstelle des PGF2„-methylester-l 1, 15-bis(tetrahydropyra-nvläthers), so erhält man die verschiedenen Produkte der Formel XL.

25

30

35

40

45

55

60

Beispiel 2

6-Hvdroxy-13,14-didehydro-PGE| (Formel XXX: X, =-COOH. Z, =-(CH2)3-, Rx=Hydroxy, Y, =-C=C-, R3 und R4 von L, und R5vonM| sämtlich Wasserstoff, R7=n-Butyl).

Vergleiche Schema A.

A. 6,4g 3a-Tetrahydropyranyloxy-5a-hydroxy-2ß-(2-chlor-3a-tetrahydropropanyloxy-trans-l-octenyl)-la-cyclopentanes-sigsäure-y-lacton in 40 ml Tetrahydrofuran werden zu einer Lösung von Lithium-3-(t-butyldimethylsilyloxy)propylacetylid zugegeben, das aus 30g l-(t-ButyldimethylsiIyloxy)-4-pentin nach der Vorschrift von Beispiel 14, Teil B der US-PS 4 013 695 hergestellt worden war. Die Reaktionsbedingungen von -10°C werden noch 30 Min. beibehalten, dann wird das resultierende Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 80 Min. reagieren gelassen. Dann wird die resultierende Lösung mit Ammoniumchlorid und 0,2-molarer wässriger Kaliumbisulfatlösung behandelt, die bei 0°C zugetropft wird. Das resultierende Gemisch wird mit Diethyläther verdünnt und nacheinander mit 5 %iger wässriger Natriumchloridlösung, 5 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösungund 0,2-molarer Kaliumbisulfatlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 9,71 g Rohprodukt der Formel XXII erhalten werden. Dieses Produkt wird an Silicagel chromatographiert unter Eluieren mit Ethyiacetat und Skellysolve-B (17:3). Dabei werden 2,73 g reiner 2-Decarboxy-2(t-butyldimethylsilyloxy)methyl-4,4,5,5-tetradehydro-6-oxo-14-chlor-PGF|a-ll,15-bis(tetrahy-dropyranyläther) erhalten.

B. 3,40 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 5 ml Pyridin werden mit 2,5 ml Acetanhydrid 20 Std. bei Raumtemperatur umgesetzt. Das resultierende Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Diethyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden nacheinander mit 5 %iger wässriger Natriumchloridlösung,

5 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und 0,2-molarer wässriger Kaliumbisulfatlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,239 g 2-Decar-boxy-2-(t-butyldimethylsilyloxy)-methyl-4,4,5,5-tetradehydro-6-oxo-14-chlor-PGF t a-9-acetat-l 1,15-bis (tetrahydropropanyl-äther) (XXIII-Acylat) erhält.

C. 2,24gdes Reaktionsprodukts gemässTeil B in 60 ml Ethyiacetat werden mit 0,28 g 10 % Palladium-Kohle-Katalysator unter einer Atmosphäre Wasserstoffdruck 100 Min. umgesetzt. Nach Aufnahme von etwa 145 ml Wasserstoff wird die resultierende Lösung filtriert und das Filtrat wird zu einem viskosen Öl eingeengt (2 ,186 g). Eine zweite Hydrierung von 2,89 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil B liefert eine ähnliche Probe von 2,26g des hydrierten Öls. Durch Chromatographieren an Silicagel erhält man den reinen 2-Decarboxy-2-(t-butyldimethylsilyl-oxy)methyl-6-oxo-14-chlor PGF|„-9-acetat-l 1,15-bis(tetrahy-dropyranyläther) der Formel XXIV.

D. Eine Lösung von 2 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil C in 40 ml Methanol von — 15°C wird 35 Min. mit 0,075 g Natriumborhydrid umgesetzt. Dann wird Essigsäure zugetropft und die resultierende Lösung wird mit Diethyläther verdünnt und nacheinander mit 0,2-molarer wässriger Kaliumbisulfatlösung und

5 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 2,üg2-Decarboxy-2-(t-butyldimethyIsilyloxy)-methyl-6-hydroxy-14-chlor-PGF|„-9-acetat-ll,15-bis(tetrahydropyranyläther) der Formel XXV erhalten werden.

E. 2,0g des Rohprodukts gemäss Teil D in 10 ml Methylenchlorid werden mit 2 ml Dihydropyran und 20 ml mit Pyridinhydrochlorid gesättigtem Methylenchlorid versetzt. Die Reaktionsbedingungen werden 18Std. beibehalten, danach werden2,3g reiner 2-Decarboxy-2-(t-butyldimethylsilyloxy)-methyl-6-hydroxy-14-chlor-PGF|„-9-acetat-6,11,15-tris( tetrahydropyranyläther) der Formel XXVI isoliert.

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635 827

25

30

F. 2.26 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil E in 20 ml trockenem Tetrahvdrofuran werden mit 4,7ml einer 4,2-molaren Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahvdrofuran versetzt und 11-2 Std. bei Raumtemperatur reagieren gelassen.

Die resultierende Lösung wird mit Diethylacetat verdünnt, nach- 5 einander mit 0,2-molarer Kaliumbisulfatlösung, 5 %iger wässriger Natriumchloridlösung, 5 % iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem dunklen Öl eingeengt. Das Öl wird aus 600ml Benzol eingeengt (zwecks Entfernung der Fluoride) und dann an 60g Silicagel 10 chromatographiert unter Eluieren mit Ethyiacetat und Hexan (1:1). Dabei werden 1,5262g reiner 2-Decarboxy-2-hydroxyme-thyl-6-hydroxy-14-chlor-PGFi„-9-acetat-6,11, 15-tris-tetrahydro-pyranvläther) der Formel XXVI erhalten.

G. Zu einer Lösung von 1,53 g des Reaktionsprodukts gemäss 15 Teil F in 35 ml Aceton von - 10°C wird Jones-Reagens (1,66ml; 2,67 M) zugetropft und nach 14Min. bei Raumtemperatur wird mit Diethyläther verdünntes Isopropanol zugetropft, dann wird mit 5 %iger wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 2,11g 20 eines blassen Öls erhält, das aus der Verbindung XXVII besteht.

H. 1,55 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil G in 10ml Methanol werden mit 5 ml 2 n-wässriger Natriumhydroxidlösung und 5 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird etwa 10 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann abgekühlt und mit kalter verdünnter Phosphorsäure angesäuert. Die resultierende Suspension wird mit Diethyläther und Benzol (1:1) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit 5 %iger wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,31g 6-Hydroxy-14-chlor-PGFr6,11,15-tris(tetrahydropyranyläther) erhalten werden.

I. Dimsyl-Natrium (hergestellt aus 2,93 g einer 50 %igen Mineralöldispersion von Natriumhydrid in 15 ml Dimethylsulfoxid, Reaktionszeit 90 Min. bei 65 bis 70° C) wird zu einer Lösung von 35 1 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil H zugegeben, wobei ein gummiartiger Niederschlag entsteht, der in 10 ml Dimethylsulfoxid und 20 ml Tetrahydrofuran unter mehrminütigem Rühren bei Raumtemperatur gelöst wird. Nach 17 Std. wird die resultierende dunkle Lösung mit 0,2-molarer wässriger Kaliumbisulfatlösung 4Q versetzt, mit Diethyläther und Ethyiacetat extrahiert, dann werden die organischen Extrakte eingeengt, wobei man 0,883g rohen 6-Hydroxy-13,14-didehydro-PGF,„-6,l 1,15-tris(tetrahy-dropropanyläther) erhält. Nach dem Chromatographieren an mit Säure gewaschenem Silicagel unter Eluieren mit Ethyiacetat und 45 Hexan (1:1) werden 0,42g reines Produkt gewonnen.

J. 1,49 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil I und 7 ml Aceton werden bei -18°C20Min. mit 0,3 ml Jones-Reagens umgesetzt. Dann wird Isopropanol zugetropft und das resultierende Gemisch wird mit Diethyläther verdünnt, anschliessend wird von 50 den Feststoffen abdekantiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 0,133g eines blassgelben Rückstands aus6-Hydroxy-13,14-didehydro-PGE|-6,ll.Ì5-tris-(tetrahydro-pvranvläther) erhält.

K. 0.133 g des Rohprodukts gemäss Teil J und 6 ml Essigsäure 55 und 3 ml Wasser werden 2Vi Std. auf45°C erwärmt. Das resultierende Gemisch wird mit2üml Wasser verdünnt und lyophilisiert. Der Rückstand von 0,109g wird an mit Säure gewaschenem Silicagel chromatographiert unter Eluieren mit Ethyiacetat und Hexan (3:2). Dabei werden 6 mg der reinen Titelverbindung als 60 Gemisch der (6S)- und (öR)-Isomeren erhalten.

Das isomerreine Produkt wird aus obigem Gemisch derTitel-verbindungen von Beispiel 2 durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie gewonnen.

Die entsprechenden Methylester erhält man durch Umsetzung 65 mit Diazomethan in Äther.

Nach dem Verfahren von Schema A werden ferner die verschiedenen 5-Hvdroxv-13,14-didehvdro-PGE-artinen Verbindungen der Formel XXX aus den Zwischenprodukten der Formel XXII gebildet.

Das Produkt von Beispiel 2, Teil G, zeigt einen Peak im hochauflösenden Massenspektrum für das Trimethylsilylderivat bei 671,3707 und weitere Peaks bei 587,502 und 85 : IR-Absorption bei 2700-3200,2990.2850.1740 und 1690cm-'; NMR-Absorption bei 1.05-1,95,2,10.2,1-2,8,3,0-5,4,5,4-5,9 und 11.25 ò.

Das Produkt von Beispiel 2, Teil I, zeigt im hochauflösenden Massenspektrum für das Trimethylsilylderivat einen Peak bei 664,4233 und weitere Peaks bei 751,681,649,580,563 und 85. IR-Absorption bei 3350-3400,2900,2850,2600-3200,2220,1700 und 1740 cm-1. Charakteristische NMR-Absorptionen bei 0,90

1.05-2,9 und 3,1-5.1 Ó.

Das Produkt von Beispiel 2, Teil J, zeigt im hochauflösenden Massenspektrum für das Trimethylsilylderivat einen Peak bei 590,3657 und weitere Peaks bei 575,506,489,405 und 85. IR-Absorption bei 2600-3200,2850,2900,2200, 1700,1740,1195, 1150,1125,1110,1050,1030 und 1020cm-' : NMR-Absorption bei 0,90, 1,1-3,2, 3,2-5,05 und 10,10 Ò.

Die Titelverbindung von Beispiel 2 zeigt im hochauflösenden Massenspektrum für das Trimethylsilylderivat einen Peak bei 656,3748 und weitere Peaks bei 641,585,566,557,540,289 und 275. IR-Absorption bei 3300-3400,2800,2850,2220 und 1740cm-1; NMR-Absorption bei 0,90,1,05-3,0,3,67-4,5 und

4.6-5,6 Ô.

Wiederholt man die Verfahren obiger Beispiele, jedoch mit den entsprechenden Ausgangsmaterialien, so erhält man die (6S)-6-Hydroxy-PGEr,

(6R)-6-Hydroxy-PGEi- oder (6RS)-6-Hydroxy-PGEi-artigen Verbindungen als freie Säuren, Amide oder Ester, die folgende Substituenten in den Seitenketten aufweisen:

15-Methyl-,

16-Methy,

15,16-Dimethyl.

16,16-Dimethyl,

16-Fluor

15-Methyl-16-Fluor,

16,16-Difluor,

15-Methyl-16,16-difluor,

17-Phenyl-18,19,20-trinor, 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor, 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor, 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor,

15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor,

16-Methyl-17-phenyl-18.19,20-trinor,

16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor, 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor, 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor, 16-Phenvl-17.18,19,20-tetranor,

15-Methyl-16-phenyl-l 7,18,19,20-tetranor,

16-(m-Trifluormethylphenyl)-17.18,19,20-tetranor, 16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor, 16-(p-Fluorphenyi)-17.18,19,20-tetranor, 16-Phenyl-18,19,20-trinor,

15-Methyl-16-phenvl-18,19,20-trinor.

16-Methv 1-16-phenv 1-18.19,20-trinor,

15.16-Dimethyl-16-phenvl-18.19,20-trinor, 16-Phenoxy-17,18.19,20-tetranor.

15-Methyl-l 6-phenoxy-l 7,18.19.20-tetranor.

16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor. 16-(m-Chlorphenoxv)-17,18,19,20-tetranor.

16-(p-Fluorphenoxy )-17,18,19,20-tetranor. 16-Phenoxy-18,19,20-trinor,

15-Methvl-16-phenoxv-18,19,20-trinor,

16-Methvl-16-phenoxy-18,19,20-trinor, 15,16-Dimethyl-16-phenoxy-18.19,20-trinor.

635 827

20

13,14-Didehydro,

16-Methyl-13,14-didehydro,

16,16-Dimethyl-13,14-didehydro,

16-Fluor-13,14-didehydro,

16,16-Difluor-13,14-didehydro,

17-Phenvl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro, 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro, 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro, 17-(p-FIuorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro, 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro,

16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro, 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro, 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro, 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro, 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro,

16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro, 16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro,

16-Methyl-l 6-phenyl-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro, 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro, 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro,

16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro,

16-Phenoxy-l S, 19,20-trinor-13,14-didehydro,

16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro,

13,14-Dihydro.

16-Methyl-13,14-dihydro,

16,16-Dimethyl-13,14-dihydro,

16-Fluor-13,14-dihydro,

16.16-Difluor-13,14-dihydro,

17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro,

17-( m-Trifluormethylphenyl)-l 8,19,20-trinor-13,14-dihydro, 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro, 17-(p-Fluorphenyl )-18,19,20-trinor-13,14-dihydro, 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro, 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro, 16-Fluor-17-phenyl-18,19.20-trinor-13,14-dihydro, 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro, 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro, 16-(m-TrifluormethyIphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-hydro,

16-(m-Chlorphenvl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro, 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro, 16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro, 16-MethyI-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro, 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro, 16-(m-TrifÌuormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro,

16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro, 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro, 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro, 16-Methvl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro,

13-cis.

16-Methyl-13-cis,

16,16-Dimethyl-13-cis,

16-Fluor-13-cis,

16,16-Difluor-13-cis.

17-Phenyl-18,19,20-trinor- 13-cis,

17-( m-T rifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis,

17-(m-Chlorphenyl )-18,19,20-trinor-13-cis,

17-(p-Fluorphenyl )-18,19,20-trinor-13-cis,

16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis,

16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis,

16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis,

16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis,

16-Phenvl-17.18,19,20-tetranor-13-cis,

16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis,

16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis,

16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis, 16-Phenyl-18,19,20-trinor-13-cis,

16-Methy 1-16-phenyl-18,19,20-trinor- 13-cis, 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor- 13-cis, 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18.19,2Q-tetranor-13-cis, 16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis, 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19.20-tetranor-13-cis, 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis, 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis,

2,2-Difluor,

2,2-Difluor-15-methyl,

2,2-Difluor-l 6-methyl,

2,2'Difluor-16,16-dimethyl,

2,2-Difluor-16-fluor,

2,2-Difluor-16,16-difluor, 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor, 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor, 2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor, 2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor, 2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor, 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor, 2,2-Difluor-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor, 2,2-Difluor-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor, 2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor, 2,2-Difluor-16(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor, 2,2-Difluor-16(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor, 2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor, 2,2-Difluor-16-phenyl-18,19,20-trinor, 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor, 2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor, 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor,

2,2-Difluor-16(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor, 2,2-Difluor-16(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor, 2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor, 2,2-Difluor-16-methyl-l 6-phenoxy- 18,19,20-trinor, 2,2-Difluor-16-methyl-13,14-didehydro, 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-13,14-didehydro,

2,2-Difluor-l 6-fluor-13,14-didehydro, 2,2-Difluor-16,16-difluor-13,14-didehydro, 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro, 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro,

2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dide-hydro,

2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trmor-13,14-dide-hydro,

2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro, ï 2,2-Difluor- 16,16-dimethyl-l 7-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro,

2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro, 2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro,

2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro, 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro,

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-dehydro,

2,2-Difluor-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro,

2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dide-

hydro,

2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro, 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13, 14-didehydro,

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro,

2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

21

635 827

2.2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13.14-didehydro,

2*2-Difluor-13.14-dihydro,

2,2-Difluor-16-methyl-13,14-dihydro,

2,2-Difluor-16,16-dimethyl-13,14-dihydro,

2,2,1 ó-Trifiuor-13,14-dihydro,

2,2,16,16-Tetrafluor-13,14-dihydro,

2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,2Ó-trinor-13,14-dihydro,

2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-

dihydro,

2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro, 2.2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro, 2.2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro, 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro,

2.2.16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro, 2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro, 2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro, 2.2-DifIuor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13.14-dihydro,

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-hydro,

2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-hvdro,

2,2-Difluor-16-phenyl-18.19,20-trinor-13,14-dihydro, 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro, 2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro, 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-te-tranor-13,14-dihydro,

2.2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro,

2.2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-hvdro,

2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro,

2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-di-

hydro,

2,2-Difluor-13-cis,

2,2-Difluor-16-methyl-13-cis,

2,2-Difluor-16,16-dimethyl- 13-cis,

2,2,16-Trifluor-13-cis,

2,2,16,16-Tet rafluor- 13-cis,

2,2-Difluor- 17-phenyl-18,19,20-trinor- 13-cis,

2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis,

2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis,

2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyÌ)-18,19,20-trinor-13-cis,

2,2-Difluor-16-(methyl-17-phenyl)-18,19,20-trinor-13-cis,

2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis,

2,2,16-TrifIuor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis,

2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis,

2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13-cis,

2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-

13-cis,

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17.18,19,20-tetranor-13-cis,

2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis,

2,2-Difluor-16-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis,

2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis,

2.2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-cis,

2,2-Difluor-16-(m-trifIuormethylphenoxy)-17,18,19,20-te-

tranor-13-cis,

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis,

2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis,

2,2-Difluor-16-phenoxv-18,19,20-trinor-13-cis,

2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis,

trans-2,3-Didehydro,

trans-2,3-Didehydro-15-methyl,

trans-2.3-Didehydro-16-methyl,

trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl,

trans-2,3-Didehydro-16-fluor,

trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor, trans-2,3-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor, trans-2,3-Didehydro-17(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor,

trans-2,3-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor, trans-2,3-Didehydro-17-(p-fluorphenyì)-18,19,20-trinor, trans-2,3-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor, trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor, trans-2,3-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor, trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyI-18,19,20-trinor, trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor, trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor,

trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor, trans-2,3-Didehydro-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor, trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor, trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor, trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor, trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor,

trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor,

trans-2,3-Didehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor, trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-18,19,20-trinor, trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor, trans-2,3-Didehydro-13,14-didehydro, trans-2,3-Didehydro-16-methyl-13,14-didehydro, trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-13,14-didehydro, trans-2,3-Didehydro-16-fluor-13,14-didehydro, trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor-13,14-didehydro, trans-2,3-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro,

trans-2,3-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro,

trans-2,3-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro,

trans-2,3-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro,

trans-2,3-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro,

trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro,

trans-2,3-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro,

trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro,

trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-dehydro,

trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro,

trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro,

trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dide-hydro,

trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro,

trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro,

trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy )-17,18,19,20-tetranor-13.14-didehydro, trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-te-tranor-13,14-didehydro,

trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dide-hydro,

trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro,

trans-2,3-Didehydro-13,14-dihydro, trans-2,3-Didehydro-16-methy 1-13,14-dihy dro.

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

635 827

22

trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-13,14-dihydro, trans-2.3-Didehydro-16-fluor-13,14-dihydro, trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor-13,14-dihydro, trans-2,3-Didehydro-17-phenyl-18',19,20-trinor-13,14-dihydro, trans-2,3-Didehydro-17-(m-trifluormethyIphenyI)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro,

trans-2,3-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro,

trans-2,3-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro,

trans-2,3-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro,

trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro,

trans-2,3-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro,

trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro,

trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro,

trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro,

trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro,

trans-2,3-Didehydro-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro,

trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro, trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro, '

trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro,

trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro, trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-te-tranor-13,14-dihydro,

trans-2,3-Didehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro,

trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro,

trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-

13,14-dihydro,

trans-2,3-Didehydro-13-cis,

trans-2,3-Didehydro-16-methyl-13-cis,

trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-13-cis,

trans-2,3-Didehydro-16-fluor-13-cis,

trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor-13-cis,

trans-2,3-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis, trans-2,3-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis,

trans-2,3-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis, trans-2,3-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis, trans-2,3-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis,

trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis,

trans-2,3-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis, trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis,

trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13-cis, trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis,

trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis,

trans-2,3-Didehydro-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis,

trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis, trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis,

trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-cis, trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-l 3-cis,

trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-te-tranor-13-cis,

trans-2,3-Didehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis,

trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis, trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis,

und die entsprechenden 11-Deoxy-PGF, und 11-Deoxy-ll-hy-droxymethyl-PGF i -Analogen.

Ferner erhält man nach vorstehend beschriebenen Verfahren die pharmakologisch zulässigen Salze obiger freier Säuren durch Neutralisieren mit der entsprechenden Base.

Schliesslich werden die primären Amine, sekundären N-Alkyl-amine und tertiären N,N-Dialkylamine aus obigen Amiden nach der Vorschrift der US-PS 4028 350, die 2-Decarboxy-2-tetrazo-lyl-Produkte aus den entsprechenden 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-PG-Ausgangsstoffen nach der Vorschrift der US-PS 3 953 466 und die 2-Decarboxy-2-hydroxy-methyl-PG-artigen Produkte durch Reduktion der betreffenden Säuren und Ester nach der US-PS 4028419 erhalten.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

M

Claims (5)

635 827
1. ( 1 ) -COOR[, worin R i Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen. Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenyl-rest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, einen in p-Stel-lung durch

   60

   0

   11

   (a) —NH-CR25 0

   (b) —0-C-R

   26

   10

   15

   20

   {C )

   (d)

   0-C

   0

   !l ch«n-nhc-nh2

   , oder substituierten Phenylrest, wobei R2? den Methyl-, Phenyl-, Ace-tamidophenyl- oder Benzamidophenylrest oder -NH2, R2g den Methyl-, Phenyl- oder Methoxyrest oder -NH2 und R27 Wasserstoffoder die Acetamidogruppe darstellen, oder ein pharmakologisch zulässiges Kation bedeutet,

   (1) -trans-CH=CH-,

   (1) -(CH2)g-CH2-CH2-,

   1. Ein therapeutisch wirksames Prostacyclin-Analogon der Formel

   OH

   CH\

   r?H-CK2-Zl-X1

   IY

   Yi -C—C-R-

   Il II Mi «-i worin Z| einen der Reste
2. (2) -CH.OH,

   (2) cis-CH=CH-,

   (2) -(CH->)g-CHi-CF->- oder

   2

   PATENTANSPRÜCHE
3. 3

   635 827

   -N O

   k2 1

   R

   22

   oder

   6. Ein Prostacyclin-Analogon gemäss Anspruch 5, worin R7 -(CH2)m-CH3 ist.

   7. Ein Prostacyclin-Analogon gemäss Anspruch 6, worin Xi -COOR) ist.

   5 8. Das Prostacyclin-Analogon 6-Hydroxy-PGErMethylester gemäss Anspruch 7.

   9. Das Prostacyclin-Analogon 6-Hydroxy-PGEi-Benzamido-phenylester gemäss Anspruch 7.

   10. Das Prostacyclin-Analogon 6-Hydroxy-PGE) gemäss io Anspruch 7.

   worin R21 und R22 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

   (c) einen Carbonylaminorest der Formel-NR23COR2!, worin R23 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2I die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

   (d) einen Sulfonylaminorest der Formel -NR23S02R21, worin R21 und R23 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder

   (e) eine Hydrazinogruppe der Formel -NR22R24, worin R24 die obige Aminogruppe der Formel -NR2iR22 oder eine der obigen Cycloaminogruppen bedeutet, oder

   (3) -CH2NL2L3,

   worin L2 und L3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,

   (3) -CH2CH2-,

   (3) trans-(CH2)g-CH=CH-

   wobei g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.

   Rk Wasserstoff, die Hydroxyl- oder Hydroxymethylgruppe,

   Y] einen der Reste
4. (4) -COL4, worin L4

   (a) eine Aminogruppe der Formel -NR2|R22, worin R2i und R22 Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 12Kohlenstoffatomen, Cycloal-kylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Hydroxyl- oder Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe substituierte Phenylre-ste, Carboxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carba-moylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanoalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acetylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, BenzoylalkyIreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen , durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Hydroxylgruppe, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituierte Benzoylalkylreste, Pyridylreste, durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylreste, Pyridyl-alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Hydroxylgruppe oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylalkylreste, Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dihydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trihydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, unter der weiteren Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R21 und R22 von Wasserstoff oder Alkyl verschieden sein kann,

   (b) einen der folgenden Cycloaminoreste

   (4) trans-CH=C(Hal) oder

   (5) -OC-,

   worin Hai Chlor oder Brom bedeutet,

   M) die Gruppierung

   /'•>

   R,.

   OH

   oder

   Rr

   OH

   worin R.s Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   L) die Gruppierung

   R3 R4 '

   oder ein Gemisch aus

   /'X

   R3 R4

   R3 R4 und R3 R4

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   worin R? und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R? und R4 nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist,

   Xi einen der Reste
5. (5) den Tetrazolylrest bedeutet, und R7 einen der Reste