CH635838A5

CH635838A5 - Process for preparing nitrogen-containing heterocyclic carbonylpiperazinylquinazolines

Info

Publication number: CH635838A5
Application number: CH199477A
Authority: CH
Inventors: Richard Anthony Partyka; Ronnie Ray Crenshaw
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1976-02-18
Filing date: 1977-02-17
Publication date: 1983-04-29
Also published as: IE44614B1; GB1533529A; CA1081228A; YU161282A; FI770485A7; CY1122A; JPS52102286A; AU2242677A; YU45477A; KE3155A; JPS584716B2; LU76802A1; FI821638A0; YU267780A; FR2348924A1; DK65177A; FR2348924B1; IE44614L; FI821638A7; FI821638L

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer Stickstoff enthaltender heterocyclischer Carbo-nylpiperazinylchinazoline, die gut wirksame Antihypertensiva sind und im allgemeinen eine kleinere a-adrenergische Blok-15 kierungswirkung aufweisen als 2- [4-(2-Furoyl)-piperazin- l-yl] --4-amino-6,7-dimethoxychinazolin, das ein bekanntes antihypertensiv wirksames Mittel ist.

Im besonderen bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der 20 Formel

25

s-r3

0

-c-z

30

CH30

(ii)

worin Z ein substituiertes oder unsubstituiertes Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol oder Alkylthio substituiertes 1,3,4-Oxadiazol ist, sowie von pharmazeutisch verwendbaren 35 Säureadditionssalzen der genannten Verbindungen.

US-PS 3 511 386, 3 635 979 und 3 663 706 beinhalten verschiedene 4-Amino-6,7-dimethoxy 2-[4-(heterocyclische--2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-chinazoline. Eine dieser Verbindungen, d.h. 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-di-40 methoxychinazolin, beschrieben im Beispiel LXXII der genannten PS ist ein klinisch verwendbares Antihypertensivum und ist in vielen Ländern der Welt unter dem Namen Prazosin bekannt. Es ist anerkannt, dass die antihypertensive Wirkung von Prazosin aus einem dualen Mechanismus re-45 sultiert:

(i) einem direkten peripheren Vasodilatationseffekt auf vaskuläres glattes Muskelgewebe, und

(ii) einer funktionellen peripheren a-adrenergischen Rezeptorblockierung,

50 H. Adriaensen, The Practitioner, 214, 268 (1975);

Mroczek und Mitarb., Current Therapeutic Research, 16, 769 (1974);

Scriabine und Mitarb., Experientia, 24, 1150 (1968); Constantine und Mitarb., «Hypertension: Mechanisms and 55 Management», durch Onesti, Kim and Moyer herausgegeben; Grüne and Stratton, 1973 S. 429-44 und Zacest, Med. J. of Austral, Special Supplement, 1, 4 (1975).

Obschon anfängliche klinische Versuche mit Prazosin eine fast vollständige Abwesenheit von Nebenwirkungen 60 zeigten, werden doch in neueren Berichten zum Teil schwere Nebenwirkungen in Form von posturaler Hypotension bei einigen Patienten beschrieben, Bendall und Mitarb., Brit. Med., J., 727 (28. Juni 1975); Rees, Brit. Med. J., 593 (6. September 1975); Gabriel und Mitarb., The Lancet, 1095 65 (10. Mai 1975); und Bloom und Mitarb., Current Therapeutic Research, 18, 144 (1975). Es wird allgemein angenommen, dass dieser Typ von Nebenwirkungen aus der a-blockierenden Komponente von Prazosin resultiert. Tat

3

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sächlich wurde durch R. Zacest in Med. J. of Austral., Special Supplement, 1, 4 (1975) festgestellt, dass: «wenn die a adrenergische Blockierungswirkung durch hohe Dosierungen hoch ist, kann diese zu posturaler Hypotension führen».

US-PS 3 669 968 und 3 769 286 beinhalten Trialkoxy-chinazoline wie solche der Formel:

CHoO

worin R eine grosse Zahl verschiedener Gruppen bedeuten kann, inklusive Furyl und Thienyl. Die genannten PS beanspruchen einige Vorteile gegenüber den entsprechenden 6,7-Dialkoxy-Verbindungen wie diejenigen aus den weiter oben genannten PS. Es wird behauptet dass solche Verbindungen: «ein besser geeignetes pharmakologisches Profil aufweisen (d.h. sie sind nicht adrenolytisch bei Hunden) und sie zeigen stark verbesserte Löslichkeitscharakteristiken (vor allem in Wasser) im Vergleich mit den entsprechenden 6,7--Dialkoxy-Verbindungen wie sie bisher bekannt sind». Eine der Verbindungen aus dieser PS ist unter dem Namen Trimazosin bekannt und hat die Formel:

CHoO

CH3O

rgncn chen mit 1,5 bis 15 mg für Prazosin. Trimazosin ist demzufolge lOOfach schwächer als Prazosin am unteren Ende des Dosisbereiches.

US-PS 3 517 005, 3 594 480 und 3 812 127 beschreiben Piperazinylchinazoline mit sowohl bronchodilatorischer Wirkung and antihpertensiver Wirkung, z.B. eine Verbindung der Formel:

R»

10

ShC-R u worin A und B beide Alkoxy sein können usw., R' Wasserstoff oder Alkyl und R" Wasserstoff oder ein Radikal wie Alkyl, Benzoyl, usw. sein können.

20 US-PS 3 920 636 beschreibt Homopiperazinchinazoline als antihypertensive Mittel, z.B. die Verbindung

^2

25

0 CHo

^ ■ Jl i

^-C-O-CHp-C CHo w

Trimazosin ist bekannt als Antihypertensivum beim Menschen, DeGuia und Mitarb., Current Therapeutic Research, 15, 339 (1973); Vlachakis und Mitarb., Current Therapeutic Research, 17, 564 (1975). Es ist jedoch viel weniger wirksam als Prazosin und die entsprechenden klinischen täglichen Dosen betragen ca. 150 bis 500 mg für Trimazosin vergli-

CHqO

30 US-PS 3 780 040 beschreibt Verbindungen, die antihypertensiv wirksam sind wie die Verbindung:

CII3O

35

40 Die niederländische Patentanmeldung 72 06, 06 (CA, 78, 72180s) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Amino-chinazolinen, wie Prazosin, durch Behandeln der entsprechenden o-Aminobenzonitrile in Gegenwart von Phenyl-lithium, gemäss dem folgenden Mechanismus:

45

PhLi

CH3O

worin R2N die Gruppe 4-(2-Furoyl)-l-piperazinyl sein kann.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel

60

65

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4

worin Z

R

-N

Sx o

-R- ,

R

R2

oder darstellt, worin X entweder Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, niedriges Alkyl mit 1-6 C-Atomen, niedriges Alkoxy mit 1-6 C-Atomen und niedriges Alkylthio mit 1-6 C-Atomen bedeuten und R3 niedriges Alkyl mit 1-6 C-Atomen darstellt, sowie auf pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze der genannten Verbindungen, die die antihypertensive Wirkung, vergleichbar mit Prazosin aufweisen, jedoch im allgemeinen eine kleinere periphere a-adrenergische Blockierungswirkung aufweisen als diejenige von Prazosin. Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung der Verbindungen der Formel:

S-R

worin R niedriges Alkyl mit 1-6 C-Atomen darstellt sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon. Diese Verbindungen zeigen antihypertensive Wirkung, vergleichbar mit Prazosin, zeigen jedoch sehr kleine oder überhaupt keine periphere a-adrenergische Blockierungswirkung wie Prazosin. Diese Verbindungen sind stark wirksame Antihypertensiva, die kleine oder überhaupt keine Nebenwirkungen aufweisen, als Folge einer mangelnden adrenolyti-schen Wirkung.

Das am meisten bevorzugte Verfahren der vorliegenden Erfindung betrifft die Herstellung von 4-Amino-6,7-dime-thyIoxy-2-[4-(5-methylthio-l,3,4-oxidiazol-2-carbonyl)-piper-azin-l-yl]-chinazolin der Formel

CHoO

CH3O

und Säureadditionssalze davon, im besonderen das Hydro-chlorid.

Der Ausdruck «pharmazeutisch verwendbar» wird verwendet zur Beschreibung eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I und bezieht sich auf diejenigen Salze einer grossen Zahl verschiedener relativ nicht-toxischer anorganischer oder organischer Säuren. Das Anion trägt nicht wesentlich zu der Toxizität oder zur der pharmakologischen Wirkung des Salzes bei. Beispiele für solche Salze sind diejenigen von Essigsäure, Milchsäure, Lärulinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, s Gluconsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Fumarsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfamsäure, Sulfon-säuren wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure und verwandte Säuren. Die Herstellung der 10 Mono-Säureadditionssalze kann in herkömmlicher Weise durch Behandeln einer Lösung oder einer Suspension der freien Base in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem chemischen Äquivalenten der Säure oder wenn das entsprechende Di-Säureadditionssalze gewünscht wird, min-15 destens mit zwei chemischen Äquivalenten der genannten Säure. Zur Isolierung werden herkömmliche Methoden der Konzentration oder Kristallisation verwendet.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass 20 ein Chinazolinderivat der Formel

A

25

II

J—? N.

worin der Substituent A NH2 oder NR'2 bedeutet, worin R'2 30 eine konventionelle Aminoschutzgruppe darstellt, mit einem Reagens der Formel

O

35

40

umgesetzt wird, worin Y eine Carbonyl aktivierende Gruppe darstellt wie sie normalerweise bei Amidierungsreaktionen verwendet wird, z.H. Halogen, Azido, Äthoxy, Carbonyloxy, 1-Imidazol oder ähnliche, und Z einen Rest der Formel

R1

45

\y/

4-R2 ,

darstellt, worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, niedriges Alkyl mit 1-6 C-Atomen, niedriges Alkoxy mit 1-6 60 C-Atomen oder niedriges Alkylthio mit 1-6 C-Atomen bedeuten und R3 niedriges Alkyl mit 1-6 C-Atomen darstellt, worauf eine allfällig vorhandene Aminoschutzgruppe R'2 in herkömmlicher Weise entfernt wird und worauf je nach Bedarf das erhaltene Produkt in ein nicht-toxisches, pharma-65 zeutisch verwendbares Säureadditionssalz in herkömmlicher Weise übergeführt wird.

Das nachfolgende Reaktionsschema illustriert den Syntheseweg zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)

nach dem erfindungsgemässen Verfahren. Schema

5

635838

0

y-c-z —^

chqo

CH3O

r\ II

N/XN^ ^I-C-Z

(I)

In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens ist Z eine Gruppe der Formel

N-

-n

0

^—sr worin R eine niedrige Alkylgruppe darstellt und die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Glyme oder ähnliche bei Raumtemperatur und/oder unter Erhitzen auf Rückflusstemperatur durchgeführt.

Im besonderen ist Y Chlor, Z eine Gruppe der Formel n n

Beispiel 3

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(5-isopropylthio-l,3,4-oxa-diazol-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-chinazolin-hydrochlorid

20 Die genannte Verbindung wurde aus 1,54 g (7,5 mMol) 5-Isopropylthio-l,3,4 oxadiazol-2-carbonylchlorid und 2,1 g (7,5 mMol) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(l-piperazinyl)-chinazo-lin wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Das Produkt zeigte einen Smp. von 260-263°C mit Zersetzung.

25 Analyse für: C20H25N7O4S . HCl ber.: C 48,43 H 5,28 N 19,77 gef.: C 48,05 H 5,20 N 19,61

30

ch0 3

und die Reaktion wird in Dioxan durchgeführt.

Beispiel 1

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(5-methylthio-l,3,4-oxadiazol--2-carbonyl)-piperazin-l-yl]chinazolin-hydrochlorid

Eine Lösung von 0,601 g (3,36 mMol) 5-Methylthio--l,3,4-oxadiazol-2-carbonylchlorid in 10 ml Dioxan wurde zu einer Lösung von 0,972 g (3,36 mMol) 4-Amino-6,7-di-methoxy-2-(l-piperazinyl)-chinazolin in 100 ml Dioxan gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 65 h gerührt und anschliessend während 30 min auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abfiltrieren erhielt man 1,56 g der gewünschten Verbindung und Umkristallisieren aus Methanol lieferte ein Produkt von Smp. 280 bis 285°C mit Zersetzung.

Analyse für: C18H21N704S . HCl ber.: C 46,20 H 4,74 Cl 7,58 N 20,96 S 6,85 gef.: C 46,34 H 4,89 Cl 7,59 N 20,38 S 6,58

Beispiel 4

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(5-n-propylthio-l,3,4-oxa-diazol-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-chinazolin-hydrochlorid

Die genannte Verbindung wurde aus 1,68 g (8,16 mMol) 5-n-Propylthio-l,3,4-oxadiazol-2-carbonylchlorid und 2,36 g 35 (8,16 mMol) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(l-piperazinyl)-china-zolin wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Das Produkt zeigte einen Smp. von 230-245°C mit Zersetzung.

Analyse für: C20H25N7O4S . HCl

40

45

ber.: gef.:

C 48,43 C 48,11

H H

5,25 5,35

19,77 19,65

Beispiel 5

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(5-n-butylthio-l ,3,4-oxadiazol--2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-chinazolin-hydrochlorid

Beispiel 2

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(5-äthylthio-l,3,4~oxadiazol--2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-chinazolin-hydrochlorid

Diese Verbindung wurde aus 0,79 g (4,1 mMol) 5-Äthyl-thio-1,3,4 oxadiazol-2-carbonylchIorid und 1,19 g (4,1 mMol) 4-Amino-6,7-Dimethoxy-2-(l-piperazinyl)-chinazolin wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Das Produkt zeigte einen Smp. von 246-248,5°C.

Analyse für: C19H23N704S . HCl ber.: C 47,34 H 5,02 N 20,34 S 6,65 gef.: C 47,37 H 4,76 N 20,15 S 6,71 (korr. für 4,11% H20)

Die genannte Verbindung wurde aus 5-n-Butylthio-l,3,4--oxadiazol-2-carbonylchlorid und 4-Amino-6,7dimethoxy-2--(l-piperazinyl)-chinazolin wie in Beispiel 1 beschrieben her-50 gestellt.

Beispiel 6

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(isoxazol-5-carbonyl)--piperazin-l-yl]-chinazolin-hydrochlorid

55

Eine Lösung von 1,33 g (0,01 Mol) Isoxazol-5-carbonyl-chlorid in Dioxan wurde zu einer Lösung von 2,94 g (0,01 Mol) 4-Amino 6,7-dimethoxy-2-(l-piperazinyl)-chinazolin in Dioxan bei 30°C gegeben. Das Gemisch wurde während 60 3 min auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschliessend während 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Durch Filtrieren erhielt man 4,02 g (94% Ausbeute) der obengenannten Verbindung. Nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol erhielt man ein Produkt vom Smp. 270°C mit Zersetzen. 65 Analyse für: C18H20N6O4 . HCl ber.: C 51,37 H 5,03 Cl 8,42 N 19,97 gef.: C 50,86 H 4,65 Cl 8,52 N 19,81 (korr. für 4,30% H20)

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6

Beispiel 7

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(isoxazol-3-carbonyl)--piperazin-l-yl]-chinazolin-hydrochlorid

Eine Lösung von 0,753 g (0,0057 Mol) Isoxazol-3-car-bonylchlorid in 20 ml Dioxan wurde zu einer Lösung von 1,66 g (0,0057 Mol) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(l-piperazi-nyl)-chinazolin in 60 ml Dioxan gegeben. Das Gemisch wurde während 30 min bei Rückflusstemperatur und anschliessend während 64 h bei Raumtemperatur gerührt. Durch Filtrieren erhielt man die gewünschte Verbindung nach Umkristallisieren aus Methanol in 1,81 g Menge (75% Ausbeute). Das Produkt zeigte einen Schmelzpunkt von 268 bis 273°C mit Zersetzen.

Analyse für: C18H20N6O4 . HCl ber.: C 51,37 H 5,03 Cl 8,42 N 19,97 gef.: C 50,04 H 4,86 Cl 8,66 N 19,57 (korr. für 3,11% H20)

Beispiel 8

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(isoxazol-4-carbonyl)--piperazin-l-yl]-chinazolin-hydrochlorid

Eine Lösung von 1,06 g (8,08 mMol) Isoxazol-4-carbo-nylchlorid in 8 ml Dioxan wurde zu einer Lösung von 2,34 g (8,08 mMol) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(l-piperazinyl)--chinazolin in 200 ml Dioxan gegeben. Das Gemisch wurde während 20 h bei Raumtemperatur gerührt und nach Filtrieren erhielt man die gewünschte Verbindung, die nach Umkristallisieren aus Methanol einen Smp. von 255-260°C mit Zersetzen aufwies.

Anayyse für: C18H20N6O4. HCl ber.: C 51,37 H 5,03 Cl 8,42 N 19,97 gef.: C 51,37 H 4,95 Cl 8,34 N 19,95 (korr. für 1,63 % H20)

Beispiel 9

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(5-methylisoxazol-3-carbonyl)--piperazin-l-yl]-chinazolin-hydrochlorid

Eine Lösung von 0,41 g (2,83 mMol) 5-Methylisoxazol--3-carbonylchlorid in Dioxan wurde zu einer Lösung von 0,82 g (2,83 mMol) 4-Amino 6,7-Dimethoxy-2-(l-piperazi-nyl)-chinazolin in Dioxan gegeben. Das Gemisch wurde wie im vorangehenden Beispiel beschrieben verarbeitet und ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 271-273°C mit Zersetzen.

Analyse für: C^H^NgC^. HCl H20

ber.: C 50,38 H 5,56 N 18,56 H20 3,92 gef.: C 50,58 H 5,40 N 18,86 H20 3,72

Beispiel 10

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-methylisoxazol-4-carbonyl)--piperazin-1-ylJ-chinazolin-hydrochlôrid

Eine Lösung von 1,01 g (6,9 mMol) 3-Methylisoxazol--4-carbonylchlorid in Dioxan und 2,00 g (6,9 mMol) 4-Ami-no-6,7-dimethoxy-2-(l-piperazinyl)-chinazolin in Dioxan wurde bei Rückflusstemperatur während 15 h gerührt und anschliessend wie in Beispiel 6 beschrieben aufgearbeitet. Die gewünschte Verbindung zeigte nach Umkristallisieren aus Methanol einem Smp. von 300-301°C mit Zersetzen. Analyse für: C19H22N604 . HCl ber.: C 52,47 H 5,33 N 19,33 gef.: C 52,62 H 5,31 N 19,12 (korr. für 1,13% H20).

Beispiel 11

4-Amino-6,7-Dimethoxy-2-[4-(3-methylisoxazol-5-carbonyl)--piperazin-l-yl]-chinazolin-hydrochlorid

Eine Lösung von 0,73 g (5,02 mMol) 3-Methylisoxazol--5-carbonylchlorid in Dioxan wurde zu einer Lösung von 1,45 g (5,02 mMol) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(l-piperazinyl)--chinazolin in Dioxan gegeben. Das Gemisch wurde kurz erhitzt und anschliessend während 2,5 h bei 20°C gerührt. Nach Aufarbeiten wie in Beispiel 6 beschrieben erhielt man die gewünschte Verbindung mit einem Smp. von 263-264°C mit Zersetzen.

Analyse für: C19H22N604. HCl ber.: C 52,47 H 5,33 Cl 8,15 N 19,33 gef.: C 51,82 H 5,04 Cl 8,36 N 19,46 (korr. für 4,82% H20).

Beispiel 12

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(oxazol-4-carbonyl)-piperazin--1 -yl]-chinazolin-kyârochlorid

Eine Lösung von 0,73 g (5,53 mMol) Oxazol-4-carbonyl-chlorid in Dioxan wurde zu einer Lösung von 1,60 g (5,53 mMol) 4-Amino-6,7- dimethoxy-2-(l-piperazinyl)-chinazolin in Dioxan gegeben. Das Gemisch wurde während 0,5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschliessend während 64 h bei 20°C gerührt. Durch Filtrieren erhielt man die gewünschte Verbindung mit einem Smp. von 291-294°C mit Zersetzen nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol. Analyse für: ClaH20N6O4 . HCl. H20

ber.: C 49,26 H 5,28 Cl 8,08 N 19,15 gef.: C 48,92 H 4,83 Cl 8,33 N 18,94

Beispiel 13

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-methyloxazol-4-carbonyl)--piperazin-l-yl]-chinazolin-hydrochlorid

Eine Lösung von 1,01 g (6,9 mMol) 2-Methyloxazol--4-carbonyIchlorid in Dioxan wurde zu einer Lösung von 2,00 g (6,9 mMol) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(l-piperazinyl)--chinazolin in Dioxan gegeben. Das Gemisch wurde während 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf man durch Filtrieren die gewünschte Verbindung in einem Smp. von 278-280°C mit Zersetzen nach Umkristallisieren aus Methanol erhielt.

Analyse für: C10H22N6O4. HCl ber.: C 52,47 H 5,33 N 19,33 gef.: C 52,08 H 5,43 N 18,89 (korr. für Feuchtigkeit).

Beispiel 14

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-methyloxazol-5-carbonyl)--piperazin-l-yl]-chinazolin-hydrochlorid

Diese Verbindung wurde hergestellt aus 0,85 g 4-Me-thyloxazol-5-carbonylchlorid und 1,68 g 4-Amino-6,7-di-methoxy-2-(l-piperazinyl)-chinazolin bei Vorgehen wie in Beispiel 6 beschrieben. Das Produkt zeigte einen Smp. von 183,5-288°C mit Zersetzen.

Analyse für: C19H22N604 . HCl ber.: C 52,48 H 5,33 Cl 8,15 N 19,33 gef.: C 52,19 H 4,94 Cl 8,13 N 19,05 (korr. für 1,59% H20).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

635838

Beispiel 15

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(isothiazol-4-carbonyl)--piperazin-l-yl]-chinazolin-hydrochlorid

Diese Verbindung wurde aus 1,01 g Isothiazol-4-carbo-nylchlorid und 1,99 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(l-piper-azinyl)-chinazolin wie vorstehend beschrieben hergestellt. Das Produkt zeigte einen Smp. von 286-287°C mit Zersetzen.

Analise für: Ci8H20N6O3S . HCl ber.: C 49,48 H 4,84 Cl 8,11 N 19,23 S 7,34 gef.: C 49,20 H 4,81 Cl 8,19 N 19,27 S 7,23 (korr. für 0,93% H20).

Beispiel 16

4-A mino-6,7-dimethoxy-2-[4-( thiazol-2-carbonyl)--piperazin-l-yl]-chinazolin-hydrochlorid

Diese Verbindung wurde aus 0,79 g Thiazol-2. carbo-nylchlorid und 1,54 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(l-piper-azinyl)-chinazolin wie vorstehend beschrieben hergestellt. Das Produkt zeigte einen Smp. von 273-276°C mit Zersetzen. Analyse für: ClaH20N6O3S . HCl ber.: C 49,48 H 4,84 N 19,23 gef.: C 48,68 H 4,62 N 18,87 (korr. für 4,19% H20).

Beispiel 17

4-Amino~6,7-dimethoxy-2-[4-(thiazol-4-carbonyl)--piperazin-1 -yl]-chinazolin-hydrochlorid

Diese Verbindung wurde aus 1,02 g Thiazol-4-carbonlyl-chlorid und 2,00 g 4-Amino-6,7 dimethoxy-2-(l-piperazinyl)--chinazolin wie vorstehend beschrieben hergestellt. Das Produkt zeigte einen Smp. von 274-277°C unter Zersetzen. Analyse für: C18H20N6O3S . HCl ber.: C 49,48 H 4,84 N 19,24 gef.: C 49,11 H 4,69 N 19,31 (korr. für 4,47% H20).

Beispiel 18

4-A mino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-methylthiazol-4-carbonyl)--piperazin-1 -yl]-chinazolin-hydrochlorid

Diese Verbindung wurde aus 0,49 g 2-Methylthiazol-4-carbonylchlorid und 0,87 g 4 Amino-6,7-dimethoxy-2-(l--piperazinyD-chinazolin wie vorstehend beschrieben hergestellt. Das Produkt zeigte einen Smp. von 260-263°C mit Zersetzen.

Analyse für: C19H22N603S . HCl ber.: C 50,60 H 5,14 N 18,64 gef.: C 58,88 H 4,96 N 19,67 (korr. für 2,88% H20).

Beispiel 19

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(thiazol-5-carbonyl)-piperazin--1-ylJ-chinazolin-hydrochlorid

Diese Verbindung wurde aus 0,77 g ThiazoI-5-carbonyl-chlorid und 1,51 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(l-piperazinyl)--chinazolin wie vorstehend beschrieben hergestellt. Das Produkt zeigte einen Smp. von 280 - 281°C mit Zersetzen. Analyse für: C18H20N6O3S . HCl ber.: C 49,48 H 4,84 Cl 8,11 N 19,23 S 7,34 gef.: C 49,22 H 5,19, Cl 8,31 N 19,49 S 6,79 (korr. für 2,63 % H20).

Beispiel 20

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-methylthiazol-5-carbonyl)--piperazin-1 -yl]-chinazolin-hydrochlorid

Diese Verbindung wurde aus 0,42 g 2-Methylthiazol-5--carbonylchlorid und 0,75 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(l--piperazinyl)-chinazolin wie vorstehend beschrieben hergestellt. Das Produkt zeigte einen Smp. von 294-297°C mit Zersetzen.

Analyse für: C19H22N603S . HCl ber.: C 50,60 H 5,14 N 18,64 gef.: C 50,60 H 4,95 N 18,50 (korr. für 1,96% H20).

Beispiel 21

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-methylthiazol-5-carbonyl)-piperazin-l-yl]-chinazolin-hydrochlorid

Diese Verbindung wurde aus 1,1 g 4-Methylthiazol-5--carbonylchlorid und 2,0 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(l--piperazinyl)-chinazolin wie vorstehend beschrieben hergestellt. Das Produkt zeigte einen Smp. von 293-295°C mit Zersetzen.

Analyse für: CwH22N603S . HCl ber.: C 50,60 H 5,14 N 18,64 gef.: C 50,47 H 4,72 N 18,43 (korr. für 4,72% H20).

Zur Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäs-sen Verbindungen als antihypetensiv wirksame Mittel wurden verschiedene Vergleichstest mit Prazosin durchgeführt.

Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Vergleich des Produkts aus Beispiel 1 mit Prazosin. Wie in Tabelle 1 ersichtlich ist, ist das Produkt aus Beispiel 1 (in folgendem als BL-5111 bezeichnet) von vergleichbarer antihypertensiver Wirkung wie Prazosin, hat jedoch wenig oder keine periphere a-adrenergische Blockierungswirkung wie Prazosin. Diese Verbindung bedeutet deshalb einen signifikanten und unterwarteten Fortschritt bei der Suche nach neuen gut wirksamen antihypertensiven Mitteln, die wenig oder keine Nebenwirkungen, infolge fehlenden a-adrenergischen Blok-kierungswirkung, aufweisen.

Für die Tabelle 1 wurde die antihypertensive Wirkung durch orale Verabreichung bei spontan hypertensiven Ratten bestimmt und die in vitro- und in vivo-a-adrenergische Rezeptorblockierungswirkung wurde durch Tests bestimmt, deren Beschreibung nach Tabelle 1 folgt. Beim in vitro-Test wurde die Inhibitorwirkung von BL-5111 gegenüber Nor-epinephrin-induzierte Kontraktionen bei Samenbläschen der Ratte gemessen und bei den in vivo-Tests wurde die Inhibitorwirkung von BL-5111 gegenüber Norepinephrin-in-duzierten Druckreaktionen in anesthäsierten Hunden gemessen. Die in vivo-Tests wurden mit intravenöser Verabreichung durchgeführt, wobei jede zu testende Verbindung bei 4 Hunden in jeweils 2 verschiedenen Dosen verabreicht wurde.

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

635838

8

TABELLE 1

nh2

ch3o

Verbindung R

Antihypertensive Wirkung

% Blut- ED50 Dosis druckän- mm Hg mg/kg derung mg/kg a-Adrenergische Rezeptorblockierungswirkung Wirkungs- In Vitro In Vivo IV LD50 Verhältnis Wirkungs- Wirkungs- in Mäusen Verhältnis Verhältnis mg/kg

Prazosin

BL-5111

0 II

.c.

■N

o n-

-=-^o-^SCH:

10

-42

2,1

1,0

1,0 36,1

3

-29

1

-14

10

-41

2,3

0,91

0

0,04 45,7

3

-26

1

-19

Versuch mit isolierten Rattensamenbläschen

Dangan und Mitarb., Int. J. Neuropharmacol., 4:219 (1965) zeigten, dass die Samenbläschen von Ratten ein Gewebe darstellen, das Reaktion zeigt auf Verbindungen, die «-Rezeptoren aktivieren, das jedoch praktisch keine Reaktion gegenüber Verbindungen, die ß-Rezeptoren aktivieren, zeigt. Lietch und Mitarb., Brit. J. PharmacoL, 9:236 (1954) benützten isoliertes Rattensamenbläschengewebe in einem Vergleichsversuch für a-Rezeptor blockierende Mittel und der von uns verwendete Test stellt eine Modifikation dieses genannten Versuches dar.

Männliche Long Evans-Ratten von ca. 300 g Gewicht wurden durch einen harten Schlag auf den Kopf getötet. Die Samenbläschen wurden entfernt und in eine Schale gebracht, die modifizierte Tyrode Lösung enthielt. Die Samenbläschen wurden durch vorsichtiges Auspressen mit einer Pinzette von ihrem Inhalt befreit, worauf ein Seidenfaden an beiden Enden des Bläschens befestigt wurde und dasselbe in einer 20 ml-Muskelkammer, enthaltend modifizierte mit Sauerstoff angereicherte Tyrode-Lösung (g./Liter: NaCl 8, KCl 0,2, CaCl 0,26, NaHCO, 1, Na2HP04 0,0575, Glucose 0,5 und MgCl, 0,02) gebracht wurde. Die Badflüssigkeit wurde auf 37°C gehalten und die Kontraktionen wurden isometrisch registriert mit Hilfe eines «force-displacement-transducer» und mit einem Beckmann RP-Dynograph aufgezeichnet. Noreprinephrin (NE) wurde in Volumen zwischen 0,1 und 0,4 ml mit Hilfe einer 1 ml Spritze in die Muskelkammer gegeben. NE und die Testverbindungen wurden in entsalztem Wasser gelöst.

NE-Dosisreaktionskurven wurden bei Abwesenheit und 30 in Gegenwart von Testverbindungen ermittelt. Ne wurde mit dem Gewebe in Kontakt gehalten, bis eine maximale Kontraktion erreicht wurde, worauf das Gewebe mit einer Perfusionslösung während 15-30 sec gewaschen wurde, worauf wieder der Ausgangszustand erreicht wurde, bevor eine neue 35 Dosis von NE verabreicht wurde. Grössere Anteile von NE wurden nachher in die Badlösung eingespritzt bis eine vollständige Dosisreaktion erreicht wurde.

Die für die Bestimmung der Kontroll-NE-Dosisreaktion verwendeten Samenbläschen wurden verworfen, und zur Un-40 tersuchung der Testverbindungen wurden neue Präparate vorbereitet. Die Testverbindung wurde direkt in die Perfusionslösung gegeben (10 Nanogramm/ml) und das Gewebe wurde während mindestens 10 min mit der Badlösung in Kontakt gehalten, bevor die NE Dosisreaktion ermittelt 45 wurde.

Die ED50-Werte für NE wurden mit Hilfe einer Re-, gressionsanalyse, wie sie durch Finney, Probit. Analysis, 2. Ausgabe, Cambridge (1964) beschrieben wurde, erhalten. Im Minimum 4 Gewebeproben und mindestens 4 Dosen wur-50 den zur Bestimmung der Regressionslinien verwendet. Der ED50-Wert ist definiert als diejenige Konzentration von NE, die eine Kontraktion bewirkt, die 50% der maximalen Kontraktion ist.

Das Verhältnis der a-adrenergischen Blockierungswir-55 kung von BL-5111 bezogen auf Prazosin wurde wie folgt berechnet:

Prozentuale Änderung von NE = ED50 NE + Test — EDS0 NE allein

X 10

60 ED50 NE allein

Der für BL-5111 erhaltene Wert wurde anschliessend als Verhältnis zu dem für Präzision erhaltenen Wert berechnet.

%ale Änderung für NE - BL-5111

65 Aktivitätsverhältnis

%uale Änderung für NE - Prazosin Die für NE, Prazosin und BL-5111 erhaltenen Ergeb- nisse sind in nachfolgender Tabelle 2 genannt.

9 635838

TABELLE 2

Wirkung von Prazosin und BL-5111 auf die NE-Reaktion in isolierten Rattensamenbläschen

Behandlung

Anzahl

NE-ED50 mit 95%

%uale

Aktivitäts

Gewebs

Vertrauensbereich

Änderung verhältnis

proben

([ig/ ml)

gegenüber bezogen

der auf

Kontrolle

Prazosin

Kontrolle 32 0,89 (0,84-0,94)

Prazosin,

10 nano/ml 8 6,93 (5,30-6,81) 578 1,0 BL-5111

10 nan/ml 7 0,93 (0,80-1,08) 4,5 0,008

Diese Daten zeigen klar, dass eine Konzentration von 10 nanogramm/ml im Fall von Prazosin nahezu eine 6fache Abnahme in der Sensitivität von isolierten Rattensamenbläschen gegenüber der stimulierenden Wirkung von NE bewirkte, während BL-5111 praktisch keine Wirkung in dieser Richtung zeigte. Daraus wurde geschlossen, dass BL-5111 weniger als 1 % der a-adrenergischen Blockierungswirkung von Prazosin aufweist.

Test mit anesthäsierten Hunden für a-adrenergische Blockierungswirkung

Nash, C.B., Pharmacological Research Communications, 4:423, (1969) und Maxwell, R.A., Drill's Pharmacology in Medicine, (1971) S. 683 zeigten, dass bei anesthäsierten Hunden a-adrenergische Blockierungsmittel die Blutdruck erhöhende Wirkung von intravenös verabreichtem Norepinephrin antagonisieren. Deshalb wurde die Reaktion des Blutdrucks auf Norepinephrin (NE) bei anesthäsierten Hunden als Vergleichsversuch verwendet zur Bestimmung der a-adrenergischen Rezeptorblockierungswirkung verschiedener Substanzen.

Die Versuche wurden mit Mongrel-Hunden, die durch Natriumpentobarbital (30 mg/kg, i.v.) anesthäsiert wurden, durchgeführt. Die linke femorale Arterie wurde kanüliert zur Messung des aortischen Blutdrucks und eine femorale Vene wurde kanüliert zur Verabreichung der Testverbindungen. Eine Norepinephrin-Dosisreaktionskurve wurde erhalten durch Verabreichung ansteigender Dosen von Norepinephrin (0,01-1 ng/kg). Die Testverbindung (Prazosin, BL-5111) wurde anschliessend intravenös in einer Menge von 3 mg/kg verabreicht. Ca. 30 min später wurde eine weitere Dosisreaktionskurve für Norepinephrin (0,01-10 [ig/kg) aufgenommen. Diejenige Dosis von Norepinephrin (mit 95 % Vertrauensbereich), die eine Blutdruckerhöhung von 50 mm Hg bewirkte wurde aus der Dosiswirkungskurvenana-lyse vor und nach Verabreichung von Prazosin bzw. BL-5111 erhalten. Das Verhältnis der a-adrenergischen Blockierungswirkung von BL-5111, bezogen auf diejenige von Prazosin wurde wie folgt erhalten:

TABELLE 3

20

Wirkung von Prazosin und BL-5111 auf die Blutdruckreaktion gegenüber intravenös verabreichtem Norepinephrin

Behandlung N NE ED50 mm Hg Aktivitätsver-

25 für 95% Ver- hältnis relativ trauensbereich zu Prazosin

Kontrolle

20

0,23

(0,19-0,28)

—

Prazosin 3 mg/kg

4

6,90

(4,80-10,7)

1,00

BL-5111

4

0,47

(0,40-0,55)

0,036

35 Tabelle 4 nennt die Vergleichstestergebnisse für die Produkte aus den Beispielen 6-21 und Prazosin. Wie aus dieser Tabelle ersichtlich ist, zeigen die Produkte aus den Beispielen 6-21 eine vergleichsbare antihypertensive Wirkung wie Prazosin, sie haben jedoch im allgemeinen eine kleinere 40 periphere a-adrenergische Blockierungswirkung als Prazosin. Diese Verbindungen sind demzufolge ein signifikanter und unerwarteter Fortschritt bei der Suche nach neuen wirksamen Antihypertensiva.

Wirkungsverhältnis

ED50 mm Hg _ ED50 mm Hg BL-5111 NE

60

ED50 mm Hg _ ED50 mm Hg Prazosin NE

Die erhaltenen Ergebnisse mit Norepinephrin, Prazosin und BL-5111 sind in Tabelle 3 zusammengestellt. Die Er- 65 gebnisse zeigen, dass BL-5111 ca. 30fach weniger aktiv als Prazosin war, indem eine a-adrenergische Blockierung bei 3 mg/kg iv. erfolgte.

635838

Beispiel

Prazosi:

(Refere

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

v

10

TABELLE 4

Antihypertensive Wirkung a-adrenergische Rezeptorblockierungs

wirkung

Dosis

%uale in vitro- in vivo-

mg/kg

Blutdruck

Aktivitäts- Aktivitäts

änderung verhältnis Verhältnis

10

-42

1,0 1,0

3

-29

1

-14

10

-35

0,11 0,18

3

-26

1

-15

10

-32

3

-26

1

-12

10

-35

0,92

3

-23

1

-13

10

-41

0 0,24

3

-18

1

-14

10

-33

0,30 0,18

3

-29

1

-17

10

-37

0,25

3

-21

1

-18

10

-45

0,6 1,22

3

-29

1

-15

10

-35

0,17

3

-31

1

-13

10

-41

0,19

3

-26

1

-14

10

-25

3

-23

1

-14

10

-33

3

-27

1

-14

10

-32

0,12

3

-24

1

-20

10

-28

0,02

3

-28

1

-19

10

-33

0,10

3

-22

1

-12

10

-37

0,19 0,09

3

-25

1

-20

10

-28

0,35

3

-22

1

-4

Claims

635838

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

ML

worin Z

R I

-n

■Kc

R

oder

-R£

•A

bedeutet, worin X entweder Sauerstoff oder Schwefel darstellt, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, niedriges Alkyl mit 1-6 C-Atomen, niedriges Alkoxy mit 1-6 C-Atomen oder niedriges Alkylthio mit 1-6 C-Atomen bedeuten und R3 niedriges Alkyl mit 1-6 C-Atomen darstellt; oder von nicht-toxischen pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen der genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Chinazolinderivat der Formel a

CH3O

worin der Substituent A -NH2 oder NR'2 ist, worin R'2 eine Aminoschutzgruppe bedeutet, mit einem Reagens der Formel

O

Y —C —Z

umgesetzt wird, worin Y eine Carbonyl aktivierende Gruppe ist, worauf eine allfällig vorhandene Aminoschutzgruppe R'2 entfernt und das Produkt gegebenenfalls in ein nichttoxisches, pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel II A -NH2 darstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, worin Z

s-r-

darstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin R3 Methyl bedeutet.
5. Verfahren nach Ansprüchen 2, 3, oder 4, worin das genannte Verfahren in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid oder Gly-me durchgeführt wird.

(I)

10