CH636852A5 - 4-acylamino-phenyl-aethanolamine. - Google Patents

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CH636852A5
CH636852A5 CH259078A CH259078A CH636852A5 CH 636852 A5 CH636852 A5 CH 636852A5 CH 259078 A CH259078 A CH 259078A CH 259078 A CH259078 A CH 259078A CH 636852 A5 CH636852 A5 CH 636852A5
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CH
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carbon atoms
cyan
general formula
tert
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CH259078A
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Guenther Dr Engelhardt
Johannes Dr Keck
Gerd Dr Krueger
Klaus Dr Noll
Helmut Dr Pieper
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Thomae Gmbh Dr K
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue 4- Acylamino-phenyl-äthanolamine der allgemeinen Formel I
- CH« - N
H
R,
,(I)
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, neben einer analgetischen, uterus-spasmolytischen und einer antispastischen Wirkung auf die quergestreifte Muskulatur insbesondere ß2-mimetische und/oder ßj-blockierende Wirkungen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Cyan-gruppe,
R2 ein Fluoratom, die Cyan-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe, die durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und/ oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, und
R4 eine Cycloalkyl- oder Alkylgruppe mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Unter den bei der Definition der Reste Rx bis R4 er-45 wähnten Bedeutungen kommt somit für
Rx die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatoms oder der Cyangruppe, für
R2 die des Fluoratoms, der Cyan-, Trifluormethyl-, Ni-tro-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec. so Butyl-, Isobutyl- oder tert. Butylgruppe, für
R3 die der Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sec. Butoxy-, Isobutoxy-, tert. Butoxy-, n-Pentyloxy-, Isopentyloxy-, tert. Pentyloxy-, Phenoxy-, Naphthyloxy-, Benzyloxy-, Phenyläthyloxy-, Allyloxy-, ss Butenyloxy-, Pentenyloxy-, Amino-, Methylamino-, Äthyl-amino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, sec. Butylamino-, Isobutylamino-, tert. Butylamino-, n-Pentylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Di-n-propylamino-, Diisopropylamino-, Di-n-butylamino-, Di-60 sec.butylamino-, Diisobutylamino-, Di-tert.butylamino-, Di-n-pentylamino-, Phenylamino-, Naphthylamino-, Benzyl-amino-, Phenyläthylamino-, Methyläthylamino-, Methyl-benzylamino-, Methyl-n-propylamino-, Methylisopropyl-amino-, Methyl-n-butylamino-, Äthyl-progylamino-, Äthyl-65 isopropylamino- Diphenylamino-, Methyl-phenylamino-, Äthyl-phenylamino-, Isopropyl-phenylamino-, Allylamino-, Diallylamino-, n-Butenylamino- oder n-Pentenylamino-gruppe und für
5
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R4 die der Isopropyl-, sec. Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylgruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in der
Ri, R2 und R4 wie eingangs definiert sind und R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder, wenn Rt ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R2 ein Fluoratom, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe darstellen, auch eine gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe bedeutet.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in der R! und R2 wie eingangs definiert sind,
R3 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen s oder, wenn Rj ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R2 ein Fluoratom, die Trifluormethylgruppe oder Nitrogruppe darstellen, auch eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe und io R4 die Isopropyl- oder tert. Butylgruppe bedeuten.
Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I lassen sich erfindungsgemäss nach folgenden Verfahren herstellen:
a) Reduktion eines Acetophenons der allgemeinen For-i5 melll ch2-H
R,
.(II)
in der
Rj bis R4 wie eingangs definiert sind.
Die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Methanol/Wasser, Äthanol, Iso-propanol, Butanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan zweckmässigerweise mit einem komplexen Metallhydrid, mit Aluminiumisopropylat in Gegenwart eines primären oder sekundären Alkohols, mit katalytisch angeregtem Wasserstoff oder mit nascierendem Wasserstoff bei Temperaturen zwischen —20 °C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Zweckmässigerweise wird beispielsweise die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungs-
30 mittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen —20 und 50 °C, die Reduktion mit Aluminiumisopropylat in Isopropanol bei der Siedetemperatur des Isopropanols und unter Abdestillieren des gebildeten Acetons, die Reduktion 35 mit katalytisch angeregtem Wasserstoff mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium, Raney-Nickel oder Raney-Kobalt bei Raumtemperatur und bei einem Wasserstoffdruck von 1-5 at, und die Reduktion mit nascierendem Wasserstoff, z.B. mit aktiviertem metallischem 4c Aluminium und Wasser oder mit Zink und Salzsäure, bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
b) Reduktion eines Aldehyds der allgemeinen Formel III
0 ■
c
- CHO
• Uli)
in der
Rt bis R3 wie eingangs definiert sind, oder dessen Hydrat in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel IV
H
in der
6o R4 wie eingangs definiert ist.
Die Reduktion wird in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol, Butanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder zweckmässigerweise Dioxan, mit einem komplexen Metallhydrid oder mit katalytisch angeregtem Was-65 serstoff bei Temperaturen zwischen —20 °C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Zweckmässigerweise wird beispielsweise die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid wie Natriumborhydrid
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oder Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen —20 ~ C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C, und die Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium, Raney-Nickel oder Raney-Kobalt bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1-5 at durchgeführt.
Die Umsetzung wird hierbei zweckmässigerweise in der Weise durchgeführt, dass die in situ gebildete Verbindung der allgemeinen Formel auf ihre broncholy tische Wirkung wie folgt untersucht:
Die broncholytische Wirkung wurde in der Versuchsanordnung nach Konzett und Rössler [Arch. exp. Path. Pharmak. 195,71 (1940)] an narkotisierten Meerschwein-5 chen geprüft. Aus der mit den verschiedenen intravenösen bzw. intraduodenalen Dosen erzielten gemittelten prozentualen Abschwächung des durch 20 jag/kg Acetylcholin iv. ausgelösten Bronchospasmus wurde nach linearer Regressionsanalyse nach Linder (Statische Methoden, 4. Aufl. pp. io 148-162, Birkhäuser, Basel 1964) eine EDS0 berechnet:
15
Substanz nach i.v.-Applikation ED50 ng/kg t/2 min nach i.d.-Applikation EDS0 [ig/kg
- CH - N - R4
A B C D
20
30,7 5,6 23,5 64,0
60 70 >50 >50
32,2 7,0 8,7
,(V):
in der
Ri bis R4 wie eingangs definiert sind, nicht isoliert wird, diese kann jedoch selbstverständlich isoliert und entsprechend dem obenbeschriebenen Verfahren reduziert werden.
Die erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihrephysiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit 1 Äquivalent der betreffenden Säure übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III lassen sich nach an und für sich bekannten Verfahren herstellen. So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden 2-Halogen-aceto-phenons mit einem entsprechenden Amin und eine Verbindung der allgemeinen Formel III durch Oxidation eines entsprechenden Acetophenons mit Selendioxid (siehe Beispiele), hierbei ist es nicht erforderlich, die benötigten Ausgangsver-bindungen zu isolieren.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der vorliegenden Anmeldung und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren bei einer guten oralen Resorption wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer analgetischen, uterusspasmolytischen und einer antispastischen Wirkung auf die quergestreifte Muskulatur insbesondere ß2-mimeti-sche (broncholytische) und/oder ß1-b!ockierende Wirkungen, sie zeichnen sich insbesondere durch einen schnellen Wirkungseintritt nach oraler Gabe aus.
Beispielsweise wurden die Substanzen A = l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-
tert.butylamino-äthanol-hydrochlorid, B = l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-
tert.butylamino-äthanol-hydrochlorid, C = l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-phenyl)-2-tert.bu-
tylamino-äthanol-hydrochlorid und D = l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-phenyl)-2-isopro-pylamino-äthanol-hydrochlorid
Die Substanz B wurde darüber hinaus in der Versuchsanordnung nach Kallos und Pagel [Acta med. scand. 91,292 (1937)] auf eine antiasthmatische Wirkung nach oraler Gabe ; geprüft. Hierbei wurden die Meerschweinchen einem Acetyl-cholinaerosolstrom ausgesetzt, der Mit Hilfe einer Düse bei 1,5 atü aus einer 0,4prozentigen Lösung von Acetylcholin in 0,9prozentiger NaCl-Lösung erzeugt wurde. Die Verlängerung der Zeit bis zum Eintritt des Asthmaänfalles auf mehr i als das Dreifache der im Vortest ermittelten wurde als absoluter Schutz gewertet. Aus dem Prozentsatz der nach den verschiedenen Dosen geschützten Tiere wurde nach Litch-field und Wilcoxon [J. Pharmacol. exp. Ther. 96,99 (1949)] eine ED50 berechnet:
Substanz nach per os Applikation
40
ED so (ig/kg Wirkungsmaximum nach Minuten t/2 min
B
14,3
15-30
150
Die akute Toxizität wurde an Mäusen beiderlei Ge-45 schlechts mit einem mittleren Gewicht von 20 g nach i. v. Applikation bestimmt. Aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen starben, wurde nach Litchfield und Wilcoxon [J. Pharmacol. exp. Ther. 96,99 (1949)] die LDS0 berechnet:
50
Substanz
LDsomg/kg i.v.
55
60
A B C D
70,2 97,5 67,2 61,9
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren eignen sich daher zur Tokolyse, zur Blutdrucksenkung durch periphere Vasodilatation, zur Mobilisierung von Körperfett oder zu Behandlungen von allergischen Zuständen wie allergischem Asthma oder allergischen entzündlichen Zuständen, spastische Atemwegserkrankungen unterschiedlicher Genese oder Herzrhythmusstörungen, und lassen sich hierzu, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in
die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragées, Lösungen, Sprays, Ampullen oder Sup-positorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei am Menschen 5-100 p.g zwei- bis viermal täglich.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-chIor-5-fluor-phenyl)-2-
tert.butylamino-äthanol-hydrochlorid In eine Lösung von 3,7 g Selendioxid in 30 ml Dioxan und 1 ml Wasser werden bei 60 °C unter Rühren 8,7 g 4'-Äthoxycarbonylamino-3'-chlor-5'-fluor-acetophenon portionsweise eingetragen. Anschliessend wird 4 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Zu der so dargestellten Lösung von 4'-Äthoxycarbonylamino-3'-chlor-5'-fluor-phenyl-glyoxal werden nach Abkühlen und unter Aussenkühlung mit Eis 4,1 ml tert.Butylamin getropft. Nach beendeter Zugabe verdünnt man mit 350 ml Äthanol und filtriert vom Ungelösten ab. Die das rohe 4'-ÄthoxycarbonyIamino-3'-chlor-5'-fluor-phenyl-glyoxyliden-tert.butylamin enthaltende Lösung wird unter Rühren und Kühlen mit Eis portionsweise mit 5 g Natriumborhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend zerstört man überschüssiges Natriumborhydrid mit Aceton, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroform-Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, nach Zusatz von Aktivkohle kurz aufgekocht und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand von l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol wird in Isopropanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure bis pH 4 angesäuert. Nach Zugabe von Äther tritt Kristallisation ein. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Äther gewaschen. Schmelzpunkt: 192-193 °C
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt:^
l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-chlor-5-trifluormethyl-phe-nyl)-2-tert.butylamino-äthanol Schmelzpunkt: 168-170 °C (Zers.) l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-iso-propylamino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 180-182 °C l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 197-198 °C (Zers.) l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-fluor-phenyl)-2-tert.butyl-amino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 235-236 °C l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 198-200 °C (Zers.) l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-nitro-phenyl)-2-tert.butylami-no-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 189-190 °C (Zers.) l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-fluor-5-jod-phenyl)-2-cyclo-propylamin-äthanol Schmelzpunkt: 127-130 °C l-[3-Fluor-5-jod-4-(3-methyl-ureido)-phenyl]-2-tert.butyl-amino-äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: Sinterung ab 115 °C (amorphe Substanz) Massenspektrum (C14H17N302FJ):
Molpeak der Base: Gef.: 409 Ber.: 409,25 l-[3-Fluor-5-jod-4-(3-methyl-ureido)-phenyl]-2-cyclopropyl-amino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 167-170 °C l-(3-Cyan-5-fluor-4-isobutyloxycarbonylamino-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol-hydrochlorid
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(Das überschüssige Natriumborhydrid wurde mit verdünnter Salzsäure zerstört)
Schmelzpunkt: 189-191 °C l-(4-Benzyloxycarbonylamino-3-fluor-5-jod-phenyl)-2-cy-clopropylamino-äthanol
(Das überschüssige Natriumborhydrid wurde mit verdünnter Salzsäure zerstört)
Schmelzpunkt: 135-137 °C l-(4-AIlyloxycarbonylamino-3-fluor-5-jod-phenyI)-2-cyclo-propylamino-äthanol
(Das überschüssige Natriumborhydrid wurde mit verdünnter Salzsäure zerstört)
Schmelzpunkt: 122-123 °C l-(3-Fluor-4-isobutyloxycarbonylamino-5-jod-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol
(Das überschüssige Natriumborhydrid wurde mit verdünnter Salzsäure zerstört)
Schmelzpunkt: 126-128 °C l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-phenyl)-2-isopropylami-no-äthanol
Schmelzpunkt: 112-115 °C l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-phenyl)-2-tert.butyl-amino-äthanol Schmelzpunkt: 78-82 °C
Beispiel 2
l-(4-Äthoxycarbonylamino-5-brom-3-methyl-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol 12 g 4'-Äthoxycarbonylamino-5'-brom-3'-methyl-aceto-phenon werden in 200 ml Chloroform gelöst und zum Sieden erhitzt. In die siedende Lösung tropft man 6,5 g Brom, das unter Bromwasserstoffentwicklung schnell verbraucht wird. Danach wird das jetzt in der Lösung vorhandene 4'-Äthoxycarbonylamino-5',2-dibrom-3'-methyl-acetophenon durch Zugabe von 14,6 g tert.Butylamin und 30minütiges Kochen in 4/-Äthoxycarbonylamino-5/-brom-3'-methyl-2-tert.butylamino-acetophenon überführt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 50 ml Methanol und 20 ml Wasser auf und reduziert die Ketogruppe durch Zugabe einer Lösung von 3,8 g Natriumborhydrid in 20 ml Wasser, wobei gleichzeitig der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zugabe von verdünnter Salzsäure zwischen 6 und 8 gehalten wird. Nach Beendigung der Reduktion wird das Methanol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit Ammoniak deutlich alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol 2:1), das Eluat eingeengt, der Rückstand in Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man erhält l-(4-Äthoxy-carbonylamino-5-brom-3-methyl-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 212-214 °C (Zers.).
Analog Beispiel 2 wurden folgende Verbindungen hergestellt:^
l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-chlor-5-trifluormethyl-phe-nyl)-2-tert.butylamino-äthanol Schmelzpunkt: 168-170 °C (Zers.) l-(4-ÄthoxycarbonyIamino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-iso-propylamino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 180-182 °C l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 197-198 °C (Zers.) l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-fluor-phenyl)-2-tert.butyl-amino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 235-236 °C
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
636 852
1 -(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 198-200 °C (Zers.) 1 -(4-Äthoxycarbonylamino-3-nitro-phenyl)-2-tert.butyl-amino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 189-190 °C (Zers.) l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-fluor-5-jod-phenyl)-2-cyclo-propylamin-äthanol Schmelzpunkt: 127-130 °C l-[3-FIuor-5-jod-4-(3-methyl-ureido)-phenyl]-2-tert.butyl-amino-äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: Sinterung ab 115 °C (amorphe Substanz) Massenspektrum (C^H^NsC^FJ):
Molpeak der Base: Gef.: 409 Ber.: 409,25 l-[3-Fluor-5-jod-4-(3-methyl-ureido)-phenyl]-2-cyclopropyl-amino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 167-170 °C l-(3-Cyan-5-fluor-4-isobutyloxycarbonylamino-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 189-191 °C l-(4-Benzyloxycarbonylamino-3-fluor-5-jod-phenyl)-2-cy-clopropylamino-äthanol Schmelzpunkt: 135-137 °C l-(3-Fluor-4-isobutyloxycarbonylamino-5-jod-phenyl)-2-cy-clopropylamino-äthanol Schmelzpunkt: 126-128 °C l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-phenyl)-2-isopropyl-amino-äthanol Schmelzpunkt: 112-115 °C l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-phenyl)-2-tert.butyl-amino-äthanol Schmelzpunkt: 78-82 °C l-[3-Cyan-4-(3-tert.butyl-ureido)-phenyl]-2-tert.butylamino-äthanol
Schmelzpunkt: 105-110 °C (Zers.)
Massenspektrum (CigHzgN^Oa):
Molpeak der Base: Gef.: 332 Ber.: 332,45 Das als Ausgangsprodukt benötigte 4'-(3-tert.Butyl-urei-do)-2-brom-3'-cyan-acetophenon wurde durch Umsetzung von4'-Phenoxycarbonylamino-2-brom-3'-cyan-aceto-phenon und tert. Butylamin bei Raumtemperatur hergestellt.
Beispiel A
Tabletten mit 10 y l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol-hydrochlorid Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 0,01 mg
Milchzucker 82,49 mg
Kartoffelstärke 33,00 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,00 mg
Magnesiumstearat 0,50 mg
120,00 mg
Herstellungsverfahren Die Wirksubstanz und PVP werden in Äthanol gelöst. Die Mischung von Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit der Wirkstoff-/Granulierlösung gleichmässig befeuchtet. Die Feuchtsiebung erfolgt mit 1,5-mm-Maschenweite. Anschliessend wird bei 50 °C getrocknet und die Trocken-siebungmit 1,0-mm-Maschenweite vorgenommen. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpresst.
Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, flach
Beispiel B
Dragées mit 5 y l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol-hydrochlorid Zusammensetzung:
s 1 Dragéekern enthält:
Wirksubstanz 0,005 mg
Milchzucker 82,495 mg
Kartoffelstärke 33,000 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,000 mg io Magnesiumstearat 0,500 mg
120,000 mg
Herstellungsverfahren ls Dragéekerne analog Tabletten Beispiel A.
Kerngewicht: 120 mg
Stempel: 7 mm, gewölbt
Die Kerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Tal-20 kum besteht. Die fertigen Dragées werden mit Bienenwachs poliert.
Dragéegewicht: 200,0 mg
Beispiele
25 Gelatine-Steckkapseln mit 10 y l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol-hydrochlorid
Zusammensetzung:
1 Kapsel enthält:
30 Wirksubstanz 0,01 mg
Milchzucker 59,99 mg
Maisstärke 60,00 mg
120,00 mg
35
40
Herstellungsverfahren Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker und Maisstärke intensiv gemischt und in Gelatine-Steckkapseln geeigneter Grösse abgefüllt.
Kapselfüllung: 120,0 mg
Beispiel D
Ampullen mit 10 y l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol-hydrochlorid 45 Zusammensetzung:
1 Ampulle enthält:
Wirksubstanz 0,01 mg
Zitronensäure 2,5 mg
Natriumhydrogenphosphat 7,5 mg so Kochsalz 4,6 mg
Ampullenwasser ad 2,0 ml
Herstellungsverfahren Die Wirksubstanz, Puffersubstanzen und Kochsalz wer-55 den in Ampullenwasser gelöst und anschliessend keimfrei filtriert.
Abfüllung: in braune Ampullen zu 2 ml unter Schutzbegasung (N2)
Sterilisation: 20 Minuten bei 120 °C
60
Beispiel E
Suppositorien mit 10 y l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-
5-fluor-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol-hydrochlorid Zusammensetzung:
65 1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz 0,01 mg
Suppositorienmasse (z. B. Witepsol W 45) ad
1700,00 mg
9
636852
Herstellungsverfahren In die geschmolzene und auf 40 C abgekühlte Zäpfchenmasse wird die feinpulverisierte Wirksubstanz mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators eingerührt und die Masse bei 37 °C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g
Beispiel F
Sirup mit 10 y l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-5-fluor- io phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol-hydrochlorid pro 10 ml Zusammensetzung:
100 ml Sirup enthalten: '
Wirksubstanz 0,0001 g
Benzoesäure 0,1 g is
Weinsäure 1,0 g
Zucker 50,0 g
Apfelsinen-Aroma 1,0 g
Lebensmittelrot 0,05 g
Dest. Wasser ad 100,0 ml 20
Herstellungsverfahren Etwa 60 g dest. Wasser werden auf 80 °C erwärmt und darin nacheinander Benzoesäure, Weinsäure, die Wirksub- 25 stanz, der Farbstoff und Zucker gelöst. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Aroma zugegeben und auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Der Sirup wird filtriert.
Beispiel G
Dragées mit 25 y l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol-hydrochlorid Zusammensetzung:
1 Dragéekern enthält:
Wirksubstanz 0,025 mg
Milchzucker 82,475 mg
Kartoffelstärke 33,000 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,000 mg
Magnesiumstearat 0,500 mg
120,000 mg
Herstellungsverfahren Analog Beispiel A.
Beispiel H
Ampullen mit 20 y l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol-hydrochlorid Zusammensetzung:
1 Ampulle enthält:
Wirksubstanz 0,02 mg
Zitronensäure 2,5 mg
Natriumhydrogenphosphat 7,5 mg
Kochsalz 4,6 mg
Ampullenwasser ad 2,0 ml
Herstellungsverfahren Analog Beispiel D.

Claims (7)

  1. 636 852
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1.4-Acylamino-phenyl-äthanolamine der allgemeinen Formel I
    H
    - CH„ - N
    ,(I)
    in der
    Rj ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Cyan-gruppe,
    R2 ein Fluoratom, die Cyan-, Trifluormethyl- oder Ni-trogruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe, die durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und/ oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, und
    R4 eine Cycloalkyl- oder Alkylgruppe mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  2. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1,in der
    Rj, R2 und R4 wie eingangs definiert sind und r3 eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder, wenn Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R2 ein Fluoratom, die Trifluormethyl-oder Nitrogruppe darstellen, auch eine gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  3. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1,in der
    25
    30
    Rj und R2 wie eingangs definiert sind,
    R3 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 20 oder, wenn Rx ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R2 ein Fluoratom, die Trifluormethylgruppe oder Nitrogruppe darstellen, auch eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe und
    R4 die Isopropyl- oder tert. Butylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  4. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, in der
    Rj ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Cyan-gruppe,
    R2 ein Fluoratom, die Cyan-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe,
    R3 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 35 und
    R4 die Isopropyl- oder tert. Butylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
    5.1 -(4-Äthoxycarbonylamino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-40 tertbutylamino-äthanol und dessen Säureadditionssalze als Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.
    6.1 -(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tertbutylamino-äthanol und dessen Säureadditionssalze als Verbindung der Formel I nach Anspruch 1. 45 7. l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-phenyl)-2-tert.bu-tylamino-äthanol und dessen Säureadditionssalze als Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.
    8.1 -(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-phenyl)-2-iso-propylamino-äthanol und dessen Säureadditionssalze als so Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.
  5. 9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln.
  6. 10. Verfahren zur Herstellung von 4-Acylamino-phenyl-55 äthanol-aminen der allgemeinen Formel I
    3
    636 852
    in der
    Rj ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Cyan-gruppe,
    R2 ein Fluoratom, die Cyan-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen,
    R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Azyloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 1 ! Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe, die durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und/oder s eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen mono-oder disubstituiert sein kann, und
    R4 eine Cycloalkyl- oder Alkylgruppe mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder io organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acetophenon der allgemeinen Formel II
    H
    E
    C - CH_ - N
    R, -C 3 * 0
    ,(II)
    in der
    Ri bis R4 wie eingangs definiert sind, in einem geeigneten Lösungsmittel reduziert und eine so erhaltene Verbindung der Formel I anschliessend gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
    30 11. Verfahren zur Herstellung von 4-Acylamino-phenyl-äthanol-aminen der allgemeinen Formel I
    R, -c
    H
    - CH - N
    AD
    in der
    Rj ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Cyan-gruppe, so
    R2 ein Fluoratom, die Cyan-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 55 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygruppe mit 6 bis 10 Koh- R. lenstoffatomen, eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 11 Kohlen- -
    Stoffatomen oder eine Aminogruppe, die durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, 60 eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und/oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen mono-oder disubstituiert sein kann, und
    R4 eine Cycloalkyl- oder Alkylgruppe mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomeif bedeuten, sowie von deren physiologisch 65 verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aldehyd der allgemeinen Formel III
    - c c - CHO
    .(in)
    in der
    Rj bis R3 wie eingangs definiert sind, oder dessen Hydrat mit einem Amin der Formel IV
  7. H.
    H
    /
    N - R.
    (IV),
    636852 4
    in der
    R4 wie eingangs definiert ist, umsetzt und die intermediär gebildete Verbindung der Formel V
    C - CH « N - R4
    (V),
    in der
    Ri bis R4 wie eingangs definiert sind, welche nicht iso- schliessend gegebenenfalls in ihre physiologisch verträgli-liert zu werden braucht, in einem geeigneten Lösungsmittel 20 chen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überreduziert und eine so erhaltene Verbindung der Formel I an- führt.
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