CH637118A5 - Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane. - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane. Download PDF

Info

Publication number
CH637118A5
CH637118A5 CH40981A CH40981A CH637118A5 CH 637118 A5 CH637118 A5 CH 637118A5 CH 40981 A CH40981 A CH 40981A CH 40981 A CH40981 A CH 40981A CH 637118 A5 CH637118 A5 CH 637118A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
salt
lower alkyl
piperidine
radical
carbon atoms
Prior art date
Application number
CH40981A
Other languages
English (en)
Inventor
Georges Dr Haas
Alberto Dr Rossi
Pier Giorgio Dr Ferrini
Oswald Dr Schier
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of CH637118A5 publication Critical patent/CH637118A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/02—Magnesium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer alkyl-substituierter 4-(Phenyl)-l-azacycloalkane der allgemeinen Formel I
io R,—Ph—R2 (I)
worin Rj einen Rest der Formel
CH2CH2
15 Rs—NC] ^CH—
CH2CH2
darstellt, in welchem R3 Wasserstoff bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/ 20 oder Halogen substituierten p-Phenylenrest bedeutet und R2 Niederalkyl darstellt, mit der Massgabe, dass R2 mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, worin Ph unsubstituiert ist, in freier Form oder in Salzform.
Vor- und nachstehend werden unter «niederen» orga-25 nischen Verbindungen und von diesen abgeleiteten Resten insbesondere solche Verbindungen und Reste verstanden, die bis zu 7, vor allem bis zu 4, Kohlenstoffatome aufweisen.
Niederalkyl enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem 30 bis zu 4, Kohlenstoffatome und kann verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien vor allem Butyl, Propyl, Isopropyl und speziell Äthyl und Methyl genannt.
Niederalkoxy enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem 35 bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sein, wobei die Oxygruppe in beliebiger Stellung gebunden sein kann, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien Bu-toxy, Propoxy, Isopropoxy, Äthoxy und insbesondere Me-thoxy genannt.
Halogen ist beispielsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Chlor.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze besitzen wertvolle phar-45 makologische Eigenschaften. So zeigen sie eine ausgeprägte Reserpinantagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Maus anhand der Umkehr der durch Reserpin bewirkten Hypothermie nach Verabreichung in Dosen von 3-100 mg/kg p.o. und an der Ratte im Lidspaltentest anhand der durch 50 Reserpin hervorgerufenen Ptosis in Dosen von 3-30 mg/kg p.o. nachgewiesen werden kann. Sie zeigen ferner tetra-benazinantagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Ratte im Tetrabenazin-Katalepsietest in Dosen von 3-30 mg/kg i.p. nachgewiesen werden kann. Die neuen Verbin-55 düngen sind ferner besser verträglich als vorbekannte Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung und ähnlicher Struktur. Weiterhin bewirken sie eine Hemmwirkung auf die Noradrenalin- und Serotoninaufnahme, wie sich anhand der Aminaufnahine am Rattenhim sowie anhand der No-60 radrenalin-Aufnahme am Rattenherzen in Dosen von jeweils 10-100 mg/kg p.o. zeigen lässt. Weiterhin bewirken sie eine 5-Hydroxy-Tryptamin-Potenzierung, die sich an der Maus in Dosen von 10-100 mg/kg p.o. zeigen lässt.
Die neuen Verbindungen können daher als Psychophar-65 maka, insbesondere als Antidepressiva, beispielsweise zur Behandlung von Gemütsdepressionen, Anwendung finden. Das 4-(p-Methylphenyl)-piperidin ist aus Coli. Czech. Chem. Commun. 40, 3904 ff (1975) vorbekannt.
3
637118
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rj die angegebene Bedeutung hat, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen, vor allem Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, monosubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 geradkettiges Niederalkyl mit jeweils bis zu 7, z.B. 4, Kohlenstoffatomen bedeutet und R3 Wasserstoff bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rj die angegebene Bedeutung hat, Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen bis Atomnummer 17, wie Chlor, monosubstituiertes oder vor allem unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, nämlich Butyl, Pro-pyl oder vor allem Äthyl oder Methyl, bedeutet und R3 Wasserstoff bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft namentlich ein Verfahren zur Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in freier Form oder in Salzform.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II
R'!—Ph—R'2 (II)
worin R'i einen 4~(l-X-Piperidyl)-rest bedeutet, Ph die angegebene Bedeutung hat, R'2 Niederalkyl oder Oxonieder-alkyl bedeutet und X einen solvolytisch abspaltbaren Rest darstellt, der einen Acylrest, die Cyanogruppe oder einen Silylrest bedeutet, oder aus einem Salz davon den Rest X durch Solvolyse abspaltet und einen Oxoniederalkylrest R'2 zu Niederalkyl reduziert und gewünschtenfalls die erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandelt, ein erhältliches Isomerengemisch (Racematgemisch) in die reinen Isomeren (Racemate) auftrennt, ein erhältliches Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder eine erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
Acylreste sind beispielsweise gegebenenfalls halogenierte wie fluorierte, niedere Alkanoylreste beispielsweise Butylryl, Propionyl, Acetyl oder Trifluoracetyl. oder Benzoylreste,
oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl-gruppen, z.B. veresterte Carboxylwmppen, wie Alkoxy-carbonylreste, z.B. der tert.-Butoxycarbonylrest oder der Methoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, wie Phenyl-niederalkoxycarbonylreste, z.B. Carbobenzoxy, ferner Halo-gencarbonylreste, z.B. der Chlorcarbonylrest, ß-Arylsulfo-nyläthoxycarbonylreste, wie ß-Toluolsulfonyl- oder ß-Brom-benzoylsulfonyläthoxycarbonyl. Ein Silylrest ist z.B. die Tri-methylsilylgruppe.
Die Solvolyse wird in üblicher Weise durchgeführt z.B. durch Hydrolyse in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. einer wässrigen Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, z.B. einer geeigneten Carbonsäure, wie einer a-Halogen-alkancarbonsäure, beispielsweise von Trifluor- oder Chloressigsäure, einer organischen Sulfonsäure, beispielsweise von Benzol- oder Toluolsulfonsäure, oder von sauren Ionenaustauschern, oder in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. von Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd, oder von Ammoniak oder Aminen, z.B. Hydrazin, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur. Veresterte Carboxylgruppen, Aryl-sulfonylreste und Cyanogruppen können in vorteilhafter
Weise durch saure Mittel, wie durch eine Halogenwasserstoffsäure abgespalten werden. Besonders geeignet ist dafür z.B. die Abspaltung mittels wässriger Chlorwasserstoffsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit Essigsäure.
Als Reduktionsmittel für die nachfolgende Reduktion von Oxoniederalkylresten R'2 zu Niederalkyl kommen insbesondere in Betracht: Nascierender, beispielsweise durch Einwirkung einer Verbindung mit labilem Wasserstoff auf Metalle, z.B. einer Protonensäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure oder Niederalkancarbonsäure, auf Eisen oder gegebenenfalls amalgamiertes Zink, Magnesium oder Aluminium, oder von Wasser auf, vorzugsweise amalgamiertes Aluminium, Magnesium oder Natrium, z.B. auf Natriumamalgam, erzeugter oder, beispielsweise durch einen Hydrierungskatalysator, wie einen Nickel- oder Edelmetallkatalysator, z.B. durch Raney-Nickel oder gegebenenfalls in chemisch oder an einen Träger gebundener Form, z.B. als Oxyd, vorliegendes Platin oder Palladium, wie durch Palladium auf Kohle oder durch Platinoxyd, katalytisch erregter Wasserstoff, ferner niedrigwertige Übergangsmetallverbindun-gen, wie Zinn-II- oder Chrom-II-salze, z.B. Zinn-II-chlorid, oder Hydride wie Calciumhydrid oder der Borhydrid-Tetra-hydrofurankomplex, oder Dileichtmetallhydride, wie Natrium- oder Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-me-thoxy)-aIuminiumhydrid oder Natrium-tris-(2-dimethylami-noäthoxy)-aluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Na-triumcyanoborhydrid.
Die Reduktion kann in üblicherweise durch Umsetzung mit einem aus der Literatur jeweils als geeignet bekannten der genannten Reduktionsmittel erfolgen.
Oxoniederalkyl R'2 kann insbesondere durch übliche Umsetzung mit, z.B. wie vorstehend angegeben, katalytisch erregtem Wasserstoff, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, einer Niederalkansäure oder einem aliphatischen Äther, z.B. in Äthanol, Essigsäure oder Dioxan, und/oder bei erhöhtem Druck und/oder Temperatur, reduktiv durch Wasserstoff ersetzt werden. In analoger Weise können auch, insbesondere nicht benzylische, Carboxylgruppen zu Methylgruppen reduziert werden.
Oxoniederalkyl R'2 kann ferner durch üblicher Umsetzung mit, z.B. wie vorstehend angegeben erzeugten, nascie-rendem Wasserstoff, beispielsweise nach der Verfahrensweise von Clemmensen, vorzugsweise mit Zink und Salzsäure, reduziert werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines 4-(l-X)-piperidons mit einem p-R2-Phenylmagnesiumbromid, -chlorid oder -jodid oder mit p-R2-Phenyllithium in üblicher Weise, z.B. in Äther oder Tetrahydrofuran, und anschliessenden reduktiven, z.B. katalytisch hydrierenden, Ersatz der gebildeten Hydroxygruppe durch Wasserstoff, oder durch Einführung eines Arylalkylrestes X in ein 4-(p-R2--Phenyl)-8-valerolactam und anschliessende Reduktion der lactamischen Oxogruppe in üblicher Weise, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid.
Verbindungen der Formel (II), worin R'2 in a-Oxonieder-alkyl bedeutet, kann man beispielsweise erhalten durch übliche Umsetzung einer Verbindung der Formel RrPh-H mit einer von einer Verbindung der Formel R2-H abgeleiteten Carbonsäure oder ihrem Anhydrid oder Chlorid, beispielsweise nach Friedel-Crafts in Gegenwart einer Lewissäure, z.B. von Aluminiumchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Dichloräthan oder Schwefelkohlenstoff.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
637118
4
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
In, beispielsweise wie angegeben erhältlichen, Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, umwandeln oder abspalten.
So kann man in Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest Ph mindestens ein substituierbares Wasserstoffatom aufweist, einen oder mehrere der genannten Substituenten, insbesondere Halogen oder Nitro, einführen. Die Phenylsubstitution kann in üblicher Weise erfolgen, zur Einführung von Halogen beispielsweise durch Umsetzung mit einem üblichen Kernhalogenierungsmittel, z.B. mit Brom in Gegenwart von Eisen oder mit N-Chlorsuccinimid bzw. seinen Komplex mit Dimethylformamid, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, und zur Einführung von Nitro durch übliche Nitrierung, z.B. mittels rauchender Salpetersäure.
Die Einführung von Niederalkoxy oder Halogen kann aber auch erfolgen, indem man die zu substituierende Verbindung zunächst in üblicher Weise, z.B. mittels eines Salpetersäure-Schwefelsäuregemisches, nitriert, in der erhaltene Nitroverbindung in üblicher Weise, z.B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, diese in üblicher Weise, z.B. mit salpetriger Säure, diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz in üblicher Weise mit einem Cu-I-halogenid, z.B. nach Sandmeyer, umsetzt oder mit einem Niederalkanol verkocht, wobei die entsprechende durch Halogen bzw. Niederalkoxy substituierte Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
Weiterhin kann man in Verbindungen der Formel (I) Substituenten von Ph, insbesondere Halogen, abspalten. Die Abspaltung von Substituenten kann in üblicher Weise erfolgen. Halogen kann beispielsweise reduktiv abgespalten werden, z.B. durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines der genannten, z B. von Palladium auf Kohle oder von Raney-Nickel, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhtem Druck und/oder bei erhöhter Temperatur,
oder mit einem geeigneten Dileichtmetallhydrid, z.B. mit Natrium-bis-(2-methoxyäthyl)-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Benzol oder Toluol, erforderlichenfalls in der Wärme.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze, vorzugsweise ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säure verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansul-fon-, Äthylensulfon-; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenige Ausführungsformen eines Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der verschiedenen Stereoisomeren oder als Stereoisomerenge-misch, z.B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomere, z.B. in Form eines reinen Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racema-te, Diastereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch akiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines basischen Endstoffes mit einer mit der racemi-schen Base Salze bildenden optisch akiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren,, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen, hergestellt nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung, können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/
oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumsilikat, Stärken, wie Mais-,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmack-stoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgermittel, Löslichkeitsver-mittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutische Präaparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden einem etwa 75 kg schweren Warmblüter vorteilhaft in Tagesdosen von 50-200 mg, z.B. 75-150 mg, vorzugsweise in Form mehrerer gleicher Dosen über den Tag verteilt, verabreicht.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
11,4 g N-Acetyl-4-(4-n-propylphenyl)-piperidin werden in 100 ml konzentrierter Salzsäure, erforderlichenfalls unter Zusatz von Eisessig als Lösungsvermittler, 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum stark eingeengt, mit 10%iger Natronlauge auf PH = 14 gestellt und erschöpfend mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge werden vereinigt, mit Aktivkohle behandelt und zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei in der beim Kp0.05 = 130-140° siedenden Fraktion das 4-(4-n-Propylphenyl)-piperidin übergeht. Das Hydro-chlorid schmiltzt bei 228-230° (aus Äthanol-Äther).
Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung von 18 g N-Acetyl-4-phenyl-pipe-ridin und 11,5 g Propionsäurechlorid in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid zum N-Acetyl-4-(4-propionylphenyl)--piperidin und katalytische Hydrierung desselben zum n-Ace-tyl-4-(4-n-propylphenyl)-piperidin vom Kp0i03 = 160°.
Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man ausgehend von 18 g N-Acetyl-4-phenyl-piperidin und 12,8 ml Buttersäurechorid über das N-Acetyl-4-(4-butyryl-phenyl)-piperidin und das N-Acetyl-4-(4-n-butylphenyl)-pi-peridin vom Kp0 04 = 170° das 4-(4-n-Butylphenyl)-piperidin vom Kp0,04 = 120° (Hydrochlorid: Smp. 225-230°, aus Äthanol-Äther).
Beispiel 3
In analoger Weise wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben erhält man ausgehend von 1,1 g N-Acetyl-4-(3,5-dinitro-4--acetyl-phenyl)-piperidin, gegebenenfalls über N-Acetyl-4--(3,5-dinitro-4-äthyl-phenyl)-piperidin das 4-(3,5-Dinitro-4--äthyl-phenyl)-piperidin vom Smp. 85-86°.
Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise folgender-massen hergestellt werden:
Zu 14 ml rauchender Salpetersäure werden unter Rühren bei —15° bis —10° portionsweise 2 g N-Acetyl-4-(4--Äthylphenyl)-piperidin zugegeben. Dann wird 2 Stunden
637118
bei —10° bis 0° nachgerührt, auf 100 g Eis gegossen, mit konzentrierter Natronlauge auf PH = 14 eingestellt und 2mal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden verereinigt, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert nach Anreiben mit Chloroform-Äther das N-Acetyl-4-(3,5-dinitro-4-acetyl-phenyl)-pipe-ridin vom Smp. 130-131°.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 15 g N-Acetyl-4-(2-chlor-4-acetyl--phenyl)-piperidin in 60 ml Äthylenglycol und 10 ml Hy-drazinhydrat fügt man 10 g fein gepulvertes Natriumhydroxid hinzu und erhitzt 2 Stunden zum Rückfluss. Innerhalb der nächsten 4 Stunden wird die Temperatur des Heizbades langsam auf 220° erhöht, wobei das überschüssige Hydra-zin sowie das bei der Reaktion gebildete Wasser abdestilliert. Nach Ablauf dieser Zeit beträgt die Temperatur im Innern des Reaktionsgefässes 195°. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 ml Wasser versetzt und 3mal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei in der bei Kp0,05 = 130° siedenden Fraktion, das ölige 4-(2-Chlor-4-äthyl-phenyl)-piperidin übergeht. Das Hydrochlorid schmilzt bei 245-260°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Acetyl-4-(2--chlor-4-acetyl-phenyl)-piperidin kann beispielsweise folgen-dermassen hergestellt werden:
Zu 20 ml rauchender Salpetersäure wird unter Rühren bei —15° 3 g N-Acetyl-4-(4-acetyI-phenyl)-piperidin hinzu gefügt und das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei einer Temperatur zwischen 0° und 15° nachgerührt. Dann giesst man auf 100 g Eis, stellt mit konzentriert Natronlauge auf PH = 14 und extrahiert 3mal mit je 50 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden vereinigt, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Äther-Äthanol velöst und mit Aktivkohle behandelt. Das nach Abfiltrieren und Eindampfen erhaltene rohes ölige N-Acetyl-4-(2-nitro-4-acetyl--phenyÖ-piperidin kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden.
Eine Lösung von 23 g rohem N-Acetyl-4-(2-nitro-4-ace-tyl-phenyl)-piperidin in 250 ml Äthanol wird mit 4,5 g Palladium (5% ig) auf Bariumcarbonat (zersetzt) und bis zur Aufnahme von 3 Äquivalenten Wasserstoff hydriert. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene rohe N-AcetyI-4-(2-Amino-4-acetyl-phenyl)-piperidin wird über das Hydrochlorid vom Smp. 220-222° (aus Äthanol) gereinigt.
Zu einer Suspension von 16 g N-Acetyl-4-(2-amino-4--acetyl-phenyl)-piperidin in 75 ml konzentrierter Salzsäure und 75 ml Wasser fügt man bei 0° unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 4,5 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser hinzu, dann wird 2 Stunden bei 0° nachgerührt, die nunmehr klare Reaktionslösung in einem auf 0° vorgekühlten Tropftrichter überführt und langsam zu einer auf 0° gekühlten und gerührten Lösung von 16 g Kupfer-I-chlorid in 150 ml halbkonzentrierter Salzsäure eingetropft. Dann wird bis zur Beendigung der Stickstoffentwicklung bei 15° nachgerührt (etwa 1 Stunde). Dann wird mit 300 ml Wasser versetzt und 3mal mit je 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden bei 0° 3mal mit je 150 ml 2n-Natronlauge extrahiert, klarfiltriert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene ölige N-Acetyl-4-(2-chloro-4-acetyl-phenyl)--piperidin kann ohne Reinigung eingesetzt werden.
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
637118
6
Beispiel 5 »
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben oder nach einer der in der Beschreibung erläuterten Verfahrensweisen kann man ferner herstellen:
4-(4-Äthylphenyl)-piperidin, Smp. (Hydrochlorid) = 198-202°,
4-(4-Isobutylphenyl)-piperidiri, Smp. (Hydrochlorid) = 258-262°,
4-(2,4-Dimethylphenyl)-piperidin, Smp. (Hydrochlorid) = 283-285°,
4-(4-Äthyl-2-methoxy-phenyl)-piperidin, Kp = 130° (bei 0,0013) mbar), Smp. (Hydrochlorid) = 238-289°, sowie ferner
4-(4-Äthyl-3-chlor-phenyl)- und 4-(3,4-Dimethylphenyl)--piperidin.
Beispiel 6
5 g 4-(4-Äthylphenyl)-piperidin in möglichst wenig Äthanol wird mit der erforderlichen Menge einer warmen, 10%igen Lösung von L-Weinsäure in Äthanol versetzt. Nach dem Abkühlen, erforderlichenfalls nach Zugabe von Äther, kristallisiert das 4-(4-Äthylphenyl)-piperidin-L-tartrat vom Smp. 166-167° (aus Äthanol) aus.
In analoger Weise kann man auch das Fumarat vom Smp. 196-197° (aus Äthanol) sowie das Methansulfonat vom Smp. 147-148° (aus Äthanol/Äther) herstellen.
Tabletten enthaltend 100 mg Wirkstoff, z.B. 4-(4-Äthyl-phenyl)-piperidin, oder dessen Hydrochlorid, Tartrat, Fumarat oder Methansulfonat können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
Zusammensetzung Pro Tablette
Wirkstoff z.B. 4-(4-Äthylphenyl)-piperidin 100 mg
5
Milchzucker 50 mg
Weizenstärke 73 mg
Kolloidale Kieselsäure 13 mg io &
Talk 12 mg
Magnesiumstearat 2 mg
15 250 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil 20 der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische 25 Masse entstanden ist. Die Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trok-kene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Ta-30 bletten von 250 ml mit Bruchkerbe(n) verpresst.
v

Claims (2)

637118 2 PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung neuer alkyl-substituierter 4-(Phenyl)-l-aza-cycloaIkane der allgemeinen Formel I
Ri—Ph—R2 (I)
worin Rj einen Rest der Formel
CHoCH,
R3—NC; ^CH—
ch2ch2
darstellt, in welchem R3 Wasserstoff bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/ oder Halogen substituierten p-Phenylenrest bedeutet und R2 Niederalkyl darstellt, mit der Massgabe, dass R2 mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph unsubstituiert ist, in freier Form oder in Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
R'i Ph—R'2 (II)
worin R'j einen 4-(l-X-Piperidyl)-rest bedeutet, Ph die angegebene Bedeutung hat, R'2 Niederalkyl oder Oxonieder-alkyl bedeutet und X einen solvolytisch abspaltbaren Rest darstellt, der einen Acylrest, die Cyanogruppe oder einen Silylrest bedeutet, oder aus einem Salz davon den Rest X durch Solvolyse abspaltet und einen Oxoniederalkylrest R'2 zu Niederalkyl reduziert, und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin X einen Acylrest bedeutet, hydrolysiert oder aminolysiert.
3. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rx die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen monosubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 geradkettiges Niederalkyl, vor allem mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, bedeutet und Rs Wasserstoff bedeutet, in freier Form oder in Salzform herstellt.
4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin RI die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bis Atomnummer 17 monosubstituiertes oder unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rs Wasserstoff bedeutet, in freier Form oder in Salzform herstellt.
5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-Äthylphenyl)--piperidin oder ein Salz davon herstellt.
6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-n-ButyIphenyl)--piperidin oder ein Salz davon herstellt.
7. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-n-Propylphenyl)--piperidin oder ein Salz davon herstellt.
8. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-Isobutylphenyl)--piperidin oder ein Salz davon herstellt.
9. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-Äthyl-2-chlor-phenyl)-piperidin oder ein Salz davon herstellt.
10. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 und
2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-Äthyl-2-meth-oxyphenyl)-piperidin oder ein Salz davon herstellt.
CH40981A 1977-01-17 1981-01-22 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane. CH637118A5 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH52977A CH636858A5 (de) 1977-01-17 1977-01-17 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
FR7821101A FR2437405A1 (fr) 1977-01-17 1978-07-13 Nouveaux alcoylbenzenes substitues basiques utiles comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH637118A5 true CH637118A5 (de) 1983-07-15

Family

ID=25684858

Family Applications (8)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH52977A CH636858A5 (de) 1977-01-17 1977-01-17 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH41081A CH638184A5 (de) 1977-01-17 1981-01-22 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH41281A CH629776A5 (de) 1977-01-17 1981-01-22 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH40981A CH637118A5 (de) 1977-01-17 1981-01-22 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH41181A CH638783A5 (de) 1977-01-17 1981-01-22 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH533381A CH638784A5 (de) 1977-01-17 1981-08-18 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH452682A CH640833A5 (de) 1977-01-17 1982-07-23 Phenylazacycloalkane.
CH185983A CH641162A5 (de) 1977-01-17 1983-04-06 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH52977A CH636858A5 (de) 1977-01-17 1977-01-17 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH41081A CH638184A5 (de) 1977-01-17 1981-01-22 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH41281A CH629776A5 (de) 1977-01-17 1981-01-22 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH41181A CH638783A5 (de) 1977-01-17 1981-01-22 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH533381A CH638784A5 (de) 1977-01-17 1981-08-18 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH452682A CH640833A5 (de) 1977-01-17 1982-07-23 Phenylazacycloalkane.
CH185983A CH641162A5 (de) 1977-01-17 1983-04-06 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4188396A (de)
JP (1) JPS6011901B2 (de)
AT (1) AT360989B (de)
AU (1) AU519005B2 (de)
BE (2) BE862923A (de)
CA (1) CA1087190A (de)
CH (8) CH636858A5 (de)
DE (1) DE2801195A1 (de)
DK (1) DK20578A (de)
FR (2) FR2377382A1 (de)
GB (1) GB1563590A (de)
HK (1) HK32783A (de)
NL (1) NL7800450A (de)
SE (2) SE443139B (de)
ZA (2) ZA78232B (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI792076A7 (fi) * 1978-07-05 1981-01-01 Ciba Geigy Ag Menetelmä uusien fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi.
US5212183A (en) * 1981-11-14 1993-05-18 Basf Aktiengesellschaft 4-(p-tert.-butylphenyl)-3-methylpiperidines substituted at the nitrogen, their quaternary salts and their use as fungicides
DE3614907A1 (de) * 1986-05-02 1987-11-05 Basf Ag N-substituierte pyrrolidon- und piperidinderivate und deren salze
ATE201669T1 (de) * 1991-04-17 2001-06-15 Upjohn Co Substituierte (s)-3-phenylpiperidin derivate, deren herstellung und deren verwendung als dopamin autorezeptor antagonisten
JP3446468B2 (ja) * 1996-04-15 2003-09-16 旭硝子株式会社 ピペリジンカルビノール類の製造方法
ES2149687B1 (es) * 1998-04-08 2001-05-16 Medichem Sa Procedimiento de obtencion de (+-)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidinas e intermedios de sintesis para las mismas.
US20010053862A1 (en) * 1998-12-22 2001-12-20 Bruce Ronsen Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives
JP2002533325A (ja) * 1998-12-22 2002-10-08 ペンテツク・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド アリールピペリジンカルビノール中間体および誘導体の製造方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3284457A (en) * 1964-01-17 1966-11-08 Degussa 1-lower alkyl-4-substituted phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridines and acid addition salts
FR1459013A (fr) * 1964-08-05 1966-04-29 Allen & Hanburys Ltd Procédé de préparation de dérivés de la 4-phényl-pipéridine
GB1060160A (en) * 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
US3334104A (en) * 1964-12-18 1967-08-01 Sandoz Ag Certain substituted piperidyl sulfamides
DE2025518A1 (de) * 1969-06-05 1970-12-10
DE2101997A1 (en) * 1971-01-16 1972-08-03 Farbenfabriken Bayer AG, 509öfLeverkusen 1-benzyl-4-subst-tetrahydropyridines - useful as intermediates for pharmaceuticals
CH554336A (de) 1972-08-31 1974-09-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung eines neuen alkohols.
US4024151A (en) * 1975-09-29 1977-05-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-Phenylpiperidinyl (and 4-phenyl-tetrahydropyridinyl) alkylamino-oxoalkanoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
NL7800450A (nl) 1978-07-19
DE2801195A1 (de) 1978-07-20
CH641162A5 (de) 1984-02-15
BE868991R (fr) 1979-01-15
JPS5390268A (en) 1978-08-08
FR2377382B1 (de) 1981-11-27
ZA784049B (en) 1979-07-25
BE862923A (fr) 1978-07-17
ATA28378A (de) 1980-07-15
CH638184A5 (de) 1983-09-15
SE443139B (sv) 1986-02-17
CH640833A5 (de) 1984-01-31
CA1087190A (en) 1980-10-07
JPS6011901B2 (ja) 1985-03-28
AU3245878A (en) 1979-07-26
HK32783A (en) 1983-09-02
FR2437405A1 (fr) 1980-04-25
AU519005B2 (en) 1981-11-05
CH638783A5 (de) 1983-10-14
SE7800480L (sv) 1978-07-18
GB1563590A (en) 1980-03-26
AT360989B (de) 1981-02-10
US4188396A (en) 1980-02-12
CH638784A5 (de) 1983-10-14
SE7807842L (sv) 1979-07-17
DK20578A (da) 1978-07-18
FR2377382A1 (fr) 1978-08-11
CH636858A5 (de) 1983-06-30
ZA78232B (en) 1978-12-27
CH629776A5 (de) 1982-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2305092C2 (de)
CH641162A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
DE2159324C2 (de) Benzobicycloalkanamine,-aminoxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten
EP0012801B1 (de) 2-(1-Phenyl-2,5-cyclohexadienyl)-äthylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe sowie diese enthaltende Arzneimittel
CH634299A5 (en) Process for preparing novel phenylazacycloalkanes
DE2106620C3 (de) ureidobenzylalkohole und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT360995B (de) Verfahren zur herstellung neuer phenylazacyclo- alkane und von deren salzen und optisch aktiven verbindungen
CH634298A5 (en) Process for preparing phenylazacycloalkanes
AT360992B (de) Verfahren zur herstellung neuer phenylazacyclo- alkane und von deren salzen und optisch aktiven verbindungen
AT360991B (de) Verfahren zur herstellung neuer 1-alkyl-4- phenylpiperidinderivate und von deren salzen und optisch aktiven verbindungen
AT360018B (de) Verfahren zur herstellung des neuen 4-(7-brom-5 -methoxy-2-benzofuranyl)- piperidins und seiner saeureadditionssalze
AT360993B (de) Verfahren zur herstellung neuer phenylazacyclo- alkane und von deren salzen und optisch aktiven verbindungen
DE1927786A1 (de) Neue organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH623574A5 (de)
AT338793B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzazocinderivaten
AT272301B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen basischen, tricyclischen Verbindungen und deren Salzen
DE2100422A1 (de) Neue Ester und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2021668A1 (de) Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2135711A1 (de)
AT337681B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzocycloalkencarbonsauren und deren derivaten
AT221087B (de) Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Indol-Derivate
AT333440B (de) Verfahren zur herstellung neuer n-(heteroarylmethyl)-dihydro-desoxy-normorphine und -norcodeine und deren saureadditionssalze
DE2229359A1 (de) Neue 1-benzoyloxy-2-niedere-alkylaminobenzocycloalkanderivate
DE3100592A1 (de) Neue 2-aminomethyl-6-halogenphenole, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
DD202532A5 (de) Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased