CH636879A5 - Verfahren zur herstellung 7-substituierter aminoacetamido-oxadethia-cephalosporine. - Google Patents

Verfahren zur herstellung 7-substituierter aminoacetamido-oxadethia-cephalosporine. Download PDF

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CH636879A5
CH636879A5 CH1067377A CH1067377A CH636879A5 CH 636879 A5 CH636879 A5 CH 636879A5 CH 1067377 A CH1067377 A CH 1067377A CH 1067377 A CH1067377 A CH 1067377A CH 636879 A5 CH636879 A5 CH 636879A5
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methyl
oxadethia
substituted
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CH1067377A
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Masayuki Narisada
Teruji Tsuji
Mitsuru Yoshioka
Hiromu Matsumura
Yoshio Hamashima
Sadao Hayashi
Wataru Nagata
Original Assignee
Shionogi & Co
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Description

Die vorliegende Erfindung umfasst gleichzeitig die Herstellung pharmazeutisch annehmbarer Salze und Ester von Carbonsäuren der Formel I.
Das Salz umfasst organische und anorganische Salze, bei-35 spielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Kalzium-, Triäthylammonium, Dicyclohexylammonium, Morpholi-nium- und N-Methylmorpholinium-Salze.
Die Ester umfassen t-Butyl-, Acyloxymethyl-, Phthalidyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Metho-40 xybenzyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Halogenäthyl- und Phe-nacyl-Ester sowie andere leicht abspaltbare aliphatische Ester, aromatische Ester, z.B. Phenyl- oder Indanylester und ähnliche.
Das erfmdungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Ver-45 bindungen I soll im folgenden beschrieben werden.
(1) Acylierung der 7-Aminogruppe
Die Verbindung der Formel I mit einer 7-ständigen freien Aminogruppe wird acyliert und liefert eine gewünschte Verso bindung der Formel I.
In diesem Verfahren wird so vorgegangen, dass man eine Verbindung der Formel II
il
60
CIIgSHet
[xi]
0
T'jO ^
' nil .
A \_y worin Het, Y und COZ die obige Bedeutung haben, mit einem Acylierungsmittel der Formel III
65
RCONHCHCOW
I
Ar
(III)
5
636879
worin R und Ar die obige Definition haben und W eine reaktive funktionelle Gruppe ist, behandelt, wobei die 7-ständige Aminogruppe acyliert wird. Diese 7-ständige Aminogruppe kann vor der Reaktion in Form von Isocyano, Isocyanat, 1-Halogenalkylidenamino-, 1-Alkoxyalkylidenamino, Silyl-amino, Enamin und ähnliche, aktiviert werden. Die Verbindung III ist beispielsweise eine freie Säure, ein Säurehalo-genid, Säureanhydrid, aktiver Ester, aktives Amid, Keten und ähnliche, die einen gewünschten Acylrest aufweisen. Die Acylierung kann in Gegenwart einer Base, z.B. Triäthylamin, Pyridin oder Natriumbicarbonat, eines Molekularsiebes, von Carbodiimid, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, von Epoxid, z.B. Propylenoxid oder Butylenoxid und Enzym, falls dies gewünscht wird, erfolgen. In diesem Verfahren kann die Säurechloridmethode, Säureanhydridmethode, Carbodiimidme-thode und Aktivestermethode verwendet werden.
(2) Acylierung von a-Aminogruppe oder 7-Glycylamino-gruppe
Die gewünschten Verbindungen der Formel I können durch Acylierung der a-Aminogruppe einer 7-Glycylamino-gruppe einer Verbindung der Formel I erhalten werden. Das Verfahren kann wie folgt durchgeführt werden:
Eine Verbindung der Formel IV
Abspaltung einer esterbildenden Schutzgruppe aus der 4-Carboxygruppe
Gewünschte Verbindungen können auch so präpariert werden, dass man eine esterbildende Schutzgruppe der 5 4-Carboxygruppe einer Verbindung der Formel I, die eine 4-ständige geschützte Carboxygruppe aufweist, abspaltet. Dieses Abspalten kann erfolgen durch Hydrolyse, Reduktion, Solvolyse, photochemische Reaktion und andere geeignete übliche Methoden, die sich für die Abspaltung der io Schutzgruppen eignen.
Die Oxadethia-Cephalosporine, hergestellt nach der vorliegenden Erfindung sind nützlich und hochaktive antibakterielle Mittel gegenüber gramnegativen Stämmen und Stämmen, welche gegenüber anderen Cephalosporinen und 15 Penicillinen resistent sind.
Die antibakterielle Wirksamkeit einiger typischer Verbindungen I, die in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst sind, wird in folgender Tabelle I gezeigt.
20
Tabelle I
H NCHCONH ; ^ V, 2 |
Ar o<^N>Y^kcH2SHe t COZ
[XV]
25
30
35
worin Ar, Y, COZ und Het die obige Bedeutung haben, wird mit einem Acylierungsmittel der Formel V
RCOW
(V)
40
Getestete minimale Hemmkonzentration (mcg/ml)
Bakterien/Verbindung
A
B
C
Staphylococcus aureus
C-14
1.6
3.1
1.6
Escherichia coli NIHJ JC-2
0.2
0.01
0.1
Escherichia coli 73
0.4
12.5
25
Klebsiella pneumoniae
0.01
0.01
0.05
Klebsiella sp. 363
0.1
12.5
100
Proteus mirabilis PR-4
0.4
0.4
1.6
Proteus vulgaris CN-329
0.2
0.2
0.8
Enterobacter cloacae 233
0.8
0.1
0.8
Serratia marcescens 13880
0.8
0.05
0.8
Pseudomonas aeruginosa
25619
3.1
0.8
0.8
Pseudomonas aeruginosa
Denken
12.5
6.3
6.3
Pseudomonas aeruginosa
24
25
3.1
6.3
worin R und W oben angeführt wurden, an der a-Aminogruppe der 7-Glycylaminogruppe acyliert.
Die a-Aminogruppe kann vor der Acylierung auf dieselbe Weise wie oben unter (1) beschrieben wurde, aktiviert werden.
Veresterung der 4-Carboxygruppe oder Überführung derselben in ein Carbonsäuresalz
Freie Carbonsäuren der Formel I können geschützt werden, indem die 4-Carboxygruppe einer solchen Verbindung verestert wird.
Gewünschte Ester können präpariert werden durch Veresterung einer Verbindung der Formel I in üblicher Weise, unter Verwendung der Verbindungen der Formel I mit einer 4-ständigen freien Carboxygruppe. Gewünschte Salze können erhalten werden aus den Verbindungen der Formel I mit einer 4-ständigen freien Carboxygruppe mit Hilfe üblicher Methoden. Die Ausgangsverbindung der Formel I wird in einem Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol oder Pro-panol, einem Keton, z.B. Aceton oder Methyläthylketon, einem Äther, z.B. Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Ester, z.B. Äthylacetat, als Lösungsmittel und ähnliche, gelöst. Zu dieser Lösung der freien Säure wird eine Lösung eines geeigneten Salzes von Niederalkanoat, z.B. Natriumacetat, Kaliumpropionat, Kalium-2-äthylhexanoat oder Natriumlactat, in einem oben beschriebenen geeigneten Lösungsmittel zugefügt. Das gewünschte Salz kann als ein Niederschlag oder in Form von Kristallen aus dem Gemisch durch Zugabe von Äthylacetat erhalten werden.
Bemerkungen:
Testverbindungen (Natriumsalz)
45
A = 7a-Methoxy-7ß-[D-a-phenyl-N-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl-carbonyl)glycy!amino]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure B = 7-[D-a-(p-Hydroxyphenyl)-N-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-50 piperazinyl-carbonyl)glycylamino]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure
C = 7-[D-a-(p-Hydroxyphenyl)-N-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl-carbonyl)glycylamino]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure(Referenz-Verbin-55 dung)
Die Verbindungen I haben eine stärkere antibakterielle Wirksamkeit, insbesondere gegenüber gramnegativen Stämmen, als die entsprechende oben angeführte Thiaverbin-60 dung. Die anderen Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine antibakterielle Wirksamkeit, die ähnlich ist zu den Testverbindungen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen I einschliesslich einiger Ester und pharmazeutisch annehmbarer 65 Salze derselben sind bei der Vorbeugung oder Behandlung von verschiedenen durch Bakterien hervorgerufenen Infektionen bei Menschen und Tieren. Die Verbindungen I können allein oder als ein Gemisch verabreicht werden.
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6
Überdies können die Verbindungen in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Streckmitteln, Zutaten und anderen geeigneten Wirkstoffen, falls dies erwünscht ist, verabreicht werden.
Der Träger wird in Übereinstimmung mit den chemischen Eigenschaften der zu verwendenden Verbindung I und dem Zweck und der Verabreichungsweise bestimmt. Beispiele fester Träger für interne und externe Verwendung sind Lactose, Sucrose, Stärke, Dextrin, Natriumbicarbonat, Süssholz-pulver, Talk, Kaolin, Bentonit, Kalziumcarbonat, Paraffin und ähnliche. Als Gel oder flüssiger Träger können beispielsweise genannt werden Gelatine, Wasser, Äthanol, i-Pro-panol, Chloroform, Glycerin und ähnliche. Bei Verwendung der Verbindung I in Form von Aerosolen kann Freon (Handelsmarke) eingesetzt werden.
Praktische Beispiele geeigneter Formen von pharmazeutischen Präparaten von Verbindungen I sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Körner, Pulver und ähnliche für orale Verabreichung und injizierbare Lösungen, Salben, Aerosolen, Suppo-sitorien und ähnliche für parenterale Verabreichung.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können 0,01 bis 99 Gew.-% der Verbindung I als aktiven Bestandteil enthalten. Die Verbindungen I werden im allgemeinen menschlichen Wesen oder Tieren mit einer täglichen Dosis von etwa 250 mg bis 5 g verabreicht, obschon die Menge gemäss dem Zweck, dem Verhalten des Patienten, der Empfindlichkeit der infizierenden Bakterien und dem Weg und dem Zeitabstand der Verabreichung geändert werden kann.
Die Erfindung wird im nachfolgenden durch einige Beispiele dargelegt.
Beispiel 1
(1) 128 mg D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinylcarbonyl-amino)-phenylessigsäure werden in 4 ml Benzol suspendiert und es werden 34 [xl Oxalylchlorid und 3 ul Dimethylform-amid zugefügt. Das Gemisch wird während zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und zur Trockne unter vermindertem Druck abgedampft. Das Gemisch wird mit Benzol versetzt und zur Trockne abgedampft und man erhält D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonylamino)phenyl-ace-tylchlorid.
Separat werden 101,7 mg an Diphenylmethyl-7a-methoxy-7ß-amino-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxade-thia-3-cephem-4-carboxylat in 3 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C gekühlt. Zu diesem Gemisch wird eine Lösung von oben erhaltenem D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl-carbonylamino)phenylacetyl-chlorid in 2 ml Dichlormethan zugegeben und das Gemisch wird nach Ablauf von 5 Minuten mit 16 ul Pyridin versetzt. Das Gemisch wird dann während 2'A Stunden bei 0°C gerührt, mit Äthylacetat verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird einer Silicagel-Säulenchroma-tographie unterworfen. Aus 2%igen Essigsäureacetat-Eluaten erhält man 30,2 mg
Diphenylmethyl-7a-methoxy-7ß-[D-a-phenyl-N-(4-äthyl-2,-3-dioxo-1 -piperazinylcarbonyl)-glycyl-amino]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxade-thia-3-cephem-4-carboxylat als einen farblosen Schaum.
IR vmaf'!: 3410,3280,1790,1710,1685 cm"1.
NMR 8CDCh: 1,17t(7Hz)3H, ca. 3,4 4H, 3,50s3H, 3,85s3H, ca. 3,9 2H, 4,27s2H, 4,52s2H, 4,07s 1H, 5,64d(7Hz)lH, 9,88d(7Hz)lH.
(2) Eine Lösung von 25,1 mg des oben erhaltenen Produktes in Dichlormethan wird auf 0°C gekühlt. Es werden
0,05 ml Anisol und 0,1 ml Trifluoressigsäure zur Lösung zugesetzt, welche während 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann zur Trockne unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird mit Äther zerrieben und man erhält 13,8 mg 7a-Methoxy-7ß-[D-a-phenyl-N-(4-äthyl-2,3-dioxopiperazinylcarbonyl)-gIycyIamino]-3-(l-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbon-säure, das ist in 69,2%iger Ausbeute, als ein farbloses Pulver mit F bei 152 bis 156°C.
IR vmax: 1785, 1713,1680 cm"1.
Beispiel 2
(1) 59 mg D-a-(p-Hydroxyphenyl)-N-(l,3-dimethylureido-carbonyl)-glycin werden in einem Gemisch von 0,5 ml Dime-thylformamid und 0,5 ml Dichlormethan in einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Diese Lösung wird mit 26 jil N-Methyl-morpholin und 20 ul Äthylchlorcarbonat bei —5°C versetzt und das Gemisch wird während 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Zu diesem Gemisch werden dann 100 mg Diphenylmethyl-7-amino-3-(l-methy]-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylatin 2 ml Dichlormethan bei -30°C zugefügt und das so erhaltene Gemisch wird während 1 xh Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Das Gemisch wird dann mit einer geeigneten Menge von Dichlormethan verdünnt, zweimal mit eiskalter Natriumcarbonatlösung, zweimal mit 1N Chlorwasserstoffsäure und dreimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abgedampft und man erhält ein farbloses Öl. Das Öl wird dann mit einer kleinen Menge von Benzol/Äthylacetat 9:1 behandelt und man erhält 75 mg Diphenylmethyl-7-[D-a-(p-hydroxyphenyl)-N-( 1,3-dimethyl-ureidocarbonyl)glycylamino]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylt-hiomethyl)-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in Form von farblosen Kristallen mit einer Ausbeute von 48,4%.
F = 218-220°C, (d)
IRVmäi01: 3340,3230, 1801, 1732, 1685,1660,1640 cm"1.
NMR 5d'-DMS0: 2,70d(4Hz)3H, 3,13s3H, 3,95s3H, 4,32brs2H, 4,68brs2H, 5,23d(4Hz)lH, 5,33d(7Hz)lH, 5,73dd(4; 10Hz) 1H, 6,7-7,8ml6H, 9,02d(10Hz)lH, 9,37slH, 9,82d(7Hz)lH.
Überdies kann D-a-(p-Hydroxyphenyl)-N-dimethylurei-docarbonyl)-glycin präpariert werden durch Umsetzung von D-[-]-a-(p-Hydroxyphenyl)-glycin mit Trimethylsilyldiäthyl-amin und anschliessender Reaktion des erhaltenen D-a-(p-Trimethylsilyloxyphenyl-N-trimethylsilyl)-glycin-trimethyl-silyl mit Dimethylureidocarbonyl-chlorid. Der Schmelzpunkt beträgt 218 bis 220°C. (d)
(1 ') Zu einer Suspension von 800 mg Diphenylmethyl-7-amino-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-l -oxadethia-3-cephem-4-carboxylatin 10 ml Acetonitril werden 1,7 ml 0,N-bis-(Trimethylsilyl)-acetamid zugefügt und vollständig gelöst. Die Lösung wird unter vermindertem Druck abgedampft, um den Acetonitril-Überschuss zu entfernen, und es ergibt sich das Diphenylmethyl-7-(N,N-bis-Trimethylsilyl-amino)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-l-oxade-thia-3 -cephem-4-carboxylat.
Ausserdem werden 470 mg D-a-(p-Hydroxyphenyl)-N-(l,3-dimethylureidocarbonyl)glycin und 226 mg N-Hydroxy-benztriazol in 5 ml Tetrahydrofuran in Stickstoffatmosphäre gelöst und es wird eine Lösung von 412 mg Dicyclohexylcar-bodiimid in 2 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung zugefügt. Das Gemisch wird während einer Stunde und 45 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und der sich erge-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
bende Niederschlag wird abfiltriert. Die oben präparierte Lösung von DiphenyImethyl-7-(N,N-bis-Trimethylsilyl-amino)-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxade-thia-3-cephem-4-carboxylat in 25 ml Dichlormethan wird zum Filtrat unter Eiskühlung zugegeben und während 3 Vi Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird dann einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen. Das genannte Silicagel enthält 10% Wasser. Die Eluate von Äthylacetat werden gesammelt und zur Trockne abgedampft und es ergeben sich 850 mg Diphenylmethyl-7-[D-a-(p-hy-droxyphenyl)-N-( 1,3-dimethylureidocarbonyl)-glycyl-amin]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthio-methyl)-1 -oxadethia-3-cephem-4-carboxylat, das ist mit einer Ausbeute von 68,5%, als farblose Kristalle.
(2) Das oben erhaltene Produkt von Umsetzung (1) oder ( 1 ') wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 (2) behandelt und man erhält 7-[D-a-(p-Hydroxyphenyl)-N-(l,3-dimethyl-ureidocarbonyl)glycylamino]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure mit F von 160 bis 180°C.
IRv^: 3400,2940,1784,1682,1632 cm-'.
[a]g: -71,8±2,1 (c=0,522in l%NaHCC>3).
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 100 mg D-N-(3,4-Diacetoxyben-zoyl)phenylglycin und 100 mg Diphenylmethyl-7-amino-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in 4 ml Dichlormethan werden 77 mg 1 -Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-3,4-dihydrochinolin zugefügt
7 636879
und während drei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äthylacetat und Wasser extrahiert und die Äthylacetatschicht wird nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, dann mit einer s Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser und schliesslich mit einer Natriumchloridlösung gewaschen. Das Gemisch wird getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird dann einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, welches Silicagel 10% Wasser enthält, und die io Fraktionen, eluiertmit Benzol/Äthylacetat 1:1 werden gesammelt und zur Trockne abgedampft und man erhält schliesslich 107 mg, das ist in 61,8%iger Ausbeute, an Diphe-nylmethyl-7-[D-N"-(3,4-acetoxybenzoyl)phenylglycyla-mino]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxadethia-is 3-cephem-4-carboxylat.
NMR §CDCIi: 2,23s6H, 3,73s3H, 4,23brs2H, 4,38brs2H, 4,90d(4Hz)lH, 5,65dd(4;9Hz)lH,
5,97d(7Hz) 1 H, 6,97s 1H, 7,0-7,9m.
20
(2) Das in obigem Verfahren (1) erhaltene Produkt wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 (2) behandelt und man erhält 7-[D-N"-(3,4-Diacetoxybenzoyl)phenylglycylamino]-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxadethia-3-cephem-25 4-carbonsäure.
IR v£äxCI': 1780,1700,1660 cm-'.
Rf = 3:1:1);
300,58 (Chloroform:Methanol = 1:1); 0,24 (Chloroform:Methanol = 3:1).
Beispiele 4 bis 9 Es werden die folgenden Verbindungen gemäss den in 35 obigen Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verfahren präpariert.
H2NS—r-N
j-y.
[xx]
d-rconhchcooh[iii]
CH^S-Tet
ÒOOCH0-
d-rconiichconh^i^o
CH2S-Tet coochjö,
D-RCONIICHCONIï I ^0.
cooh [x]
CH2S-Tot
[!' ]
Tabelle II
Beispiel Verbindung II Verbindung III
X Verbindung (I')
Verbindung I
H /T-^ H IR v™': 3410, 1802,1707,1668,1605,1512cm"1 F. 185-190°C
</ /)— NMR 8CDCh: 3.82s3H,4.28brs2H,4.52brs2H, IR v^: 3410,1779,1665,1603,1522 cm"'
s—■« 5.02d(4Hz)lH, 5.75dd(9; 4Hz)lH,
5.93d(8Hz) 1 H, 6.95s 1H, 7.10-7.93m 18H, O 9.17d(4Hz)lH, 11.02d(8Hz)lH.
il
M î
LI
H CH3S02-N N- H H IR v™ch: 3415,1803, 1743, 1697, 1390, 1365, 1171 cm"' F. 178-185°C
,-A-
NMR 5cdc,): 3.18s3H, 3.57-3.87m7H, 4.12brs2H, IR vKBr: 3400, 1789,1740,1690,1394, 1358,1169 cnr
4.47brs2H, 4.B7d(4Hz)lH, 5.40-5.80m2H,
6.85s 1 H, 7.00-7.67m 16H, 7.12d(8Hz) 1 H.
H CH_SO_-NN- OH 0H IR v™x ■ 3315,3320,1803,1743,1717,1697,1513, F.204-211°C
3 2 I I 1391,1365, 1170cm"' IR vKBr: 3390,1772,1739,1683, 1614,1355,1168cm"'
UJ NMR ÔCDCI>: 3.27s3H, 3.67-3.83m7H, 4.25brs2H,
4.62brs2H, 5.10d(4Hz) 1 H, 5.57-5.90m2H,
6.67-7.80ml5H, 8.15d(10Hz)lH,
CHh 8.83d(8Hz)l H.
"N- H D-Racemat D-Racemat
H PhCH = CHCO^ IR v ™cl!: 3680, 3430,3250,1802,1697, 1616, 1499cm"' F. 155-158°C
(mp. 124-126°C) NMR ÔCDCl1: 3.38s3H, 3.75s3H, 4.25s2H, 4.55s2H, IR v^0': 3295, 1788, 1779, 1724, 1676,1664, 1634, 1620,
4.98d(4Hz)lH, 5.65d(7Hz)l H, 5.72dd(10; 1604, 1525 cm"'
4Hz) 1 H, 6.93d( 15Hz) 1 H, 6.97s 1 H, UV 284nm ,6=28,760)
7.10d(l 0Hz) 1 H, 7.40s20H, 7.85d( 15 Hz) 1 H, (L-Racemat)
10.37d(7Hz)l H. F. 137-14 PC
(L-Racemat) Rf = 0.2 (Äthylacetat: Essigsäure: Wasser = 16:1:1)
IR v™cl!: 3695,3435,3275, 1800, 1693, 1613, 1496 cm"'
NMR 5CDCh: 3.35s3H, 3.83s3H, 4.27s2H, 4.62s2H,
5.10d(4Hz)lH, 5.5-5.8m2H, 6.87d(15Hz)l H,
6.90slH, 6.8-7.6m21H, 7.80d(15Hz)lH,
10.42d(7Hz)lH.
Beispiel Verbindung^ II Verbindung11 III
X Verbindung (I')
Tabelle II (Fortsetzung)
Verbindung I
H
CH3 CFhNHCSx-^
TR. .. CHCIJ 1K- Vmax
1721 cm-1
~N-
H D-Racemat
Rf = 0.44 (Benzo:Äthylacetat = 4:1)
IR vmaxCI': 3450, 1800, 1715, 1695,1665 cm"1 NMR 8CDCI>: 3.10d(4.5Hz)3H, 3.80s3H, 3.95s3H, 4.25s2H, 4.55s2H, 5.00d(4Hz)lH, 5.37d(5Hz)lH, 5.65d(9; 4Hz)lH, 6.48d(9Hz)lH, 6.83d(5Hz)lH, 6.97sIH, 7.2-7.7ml 1H.
IR vS:
3400, 1789, 1670, 1515, 1500 cm"
(Epimer)
Rf = 0.35
IR v™cl!: 3420, 1800, 1715,1692, 1667 cm"1 NMR 5CDC1': 3.10d(4.5Hz)3H, 3.78s3H, 3.85s3H, 4.28s2H, 4.63d(6Hz)2H, 5.10d(4Hz)lH, 5.40d(5Hz)lH, 5.67dd(8;4Hz)lH, 6.77d(5Hz)lH, 6.98s IH, 7.0-7.7ml 1H.
H
ch3o o
6
C2H5
(mp. 225-227°C)
H IR v™xCI): 3430,3240,1799,1702,1640, 1592,1518 cm"1 IR NMR 5CDC|1: 1.50t(7Hz)3H,3.77s3H,4.07-4.70m9H, 5.0d(4Hz)lH, 5.33-6.3m2H, 6.97slH, 7.0-7.78ml5H, 7.85slH, 9.02slH,
10.60(8Hz)lH.
■CHCIj.
3411,3245,1792, 1694, 1659,1594 cm"
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10
Beispiel 10
(1) 154 mg des Kaliumsalzes von D-cc-(p-Hydroxyphenyl)-N-(l-methoxycarbonyl-3-propenyl)glycin werden in 3,0 ml Aceton suspendiert und es werden 3 mg N-Methylmorpholin zugefügt. Zum Gemisch werden 59 mg Äthylchlorcarbonat unter Rühren bei —25 bis -20°C gerührt und das Gemisch wird während einer weiteren Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Nach Zugabe innerhalb einer Zeitspanne von 2 Minuten einer Lösung von 200 mg von Diphenylmethyl-7-amino-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-l -oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in 2,5 ml Dichlormethan wird das Gemisch allmählich auf 10°C innerhalb von zwei Stunden erwärmt. Dann werden zum Reaktionsgemisch 10 ml Benzol/Äthylacetat 1:1 und 10 ml Wasser zugefügt und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei im Silicagel 10% Wasser enthalten waren. Die Fraktionen, eluiertmit Benzol/Äthylacetat 1:1, wurden gesammelt und abgedampft und man erhält 210 mg Diphe-nylmethyl-7-[D-a-(p-hydroxyphenyl)-N-(l-methoxycar-bonyl-2-propenyl)glycylamino]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat mit einer 69%igen Ausbeute.
NMR §CDCh: 1,90s3H, 3,64s3H, 3,75s3H, 4,24brs2H,
4,60brs2H, 4,95d(4Hz)lH, 5,05d(7Hz)lH, 5,60dd(4;9Hz)lH, 6,75A2B2(9Hz)2H, 6,80s 1H, 6,90s 1H, 9,10d(7Hz)lH, 7,2-7,6ml3H.
(2) Das oben unter (1) erhaltene Produkt wurde auf die in Beispiel 1 (2) beschriebene Weise behandelt und man erhält 7-[D-a-(p-Hydroxyphenyl)glycylamino]-3-( 1 -methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-l-oxadethia-3-cephem-4-carbon-säure-trifluoracetat.
IR: v^: 3400-2400,1790,1695 (sh), 1678 cm"1.
Beispiel 11
140 mg (D-cc-(p-Hydroxyphenyl)-N-(t-butyloxycar-bonyl)glycin und 78 mg N-Hydroxytriazol wurden in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde unter Eiskühlung gerührt und mit 124 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Danach wurde das Gemisch während einer Stunde bei derselben Temperatur und dann zusätzlich während einer Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde der so erhaltene Niederschlag filtriert und man erhält eine Lösung eines aktiven Esters.
Separat wurden 0,3 ml O.N-bis-(Trimethylsilyl)acetamid zu einer Suspension von 240 mg Diphenylmethyl-7-amino-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in 2 ml Acetonitril zugesetzt und während 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann zur Trockne unter vermindertem Druck bei 5 mmHg bei 50°C abgedampft. Der Rückstand wurde dann in 1,5 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Eiskühlung gerührt. Die Lösung des oben präparierten aktiven Esters wurde zu dieser Lösung zugefügt und das Gemisch während 10 Minuten bei 0°C und dann während zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Äthylacetat geschüttet, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde dann mit Chloroform umkristallisiert und man erhält 235 mg Diphenylmethyl-7-[D-a-(p-hydroxy-phenyl)-N-(t-butyloxycarbonyI)glycylamino]-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbo-xylat mit einer 65%igen Ausbeute. Der Schmelzpunkt betrug 173 bis 175°C(Zers.).
IR Vmal0': 3330,1790,1722, 1682 cm"1.
NMR 5CDl0D: 1,43s9H, 3,87s3H, 4,02s2H, 4,60s2H,
5,07d(4Hz)lH, 5,20slH, 5,68d(4Hz)lH, 6,80d(9Hz)2H, 6,88slH, 7,2-7,7ml3H.
(2) 200 mg des so erhaltenen Produktes wurden zu einem Gemisch von 0,30 ml Anisol und 0,5 ml Trifluoracetat unter Eiskühlung zugefügt und während einer Stunde unter Eiskühlung gerührt. Das Gemisch wurde mit Benzol versetzt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Danach wurde der Rückstand mit Äther gewaschen und man erhält 140 mg 7-[D-a-(p-hydroxyphenyl)glycyl-amino]-3-(l-methyl-lH-tetrazoi-5-ylthiomethyl)-l-oxade-3-cephem-4-carbonsäure in 89%iger Ausbeute.
IR Vmal: 3300, 1790,1729,1689 cm"1.
Beispiel 12
(1) Eine Lösung von 75 mg 7-[D-a-p-Hydroxyphenylglycyl-amino]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxade-thia-3-cephem-4-carbonsäure-trifluoracetat in 2,0 ml Tetrahydrofuran wird kräftig unter Auskühlung gerührt und eine Lösung von 100 mg 4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinylcar-bonyl-chlorid in 0,5 ml Tetrahydrofuran und 2,0 ml einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung werden gleichzeitig innerhalb einer Zeitspanne von 5 Minuten zugefügt und das Rühren wird dann noch während 30 Minuten bei 0°C fortgesetzt. Es wird Tetrahydrofuran in Stickstoffatmosphäre abgedampft und es wird Wasser zum Gemisch zugefügt. Das Gemisch wird dann mit Äthylacetat gewaschen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, wobei sich ein Öl abscheidet. Die Wasserschicht wird dann zur Trockne unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird dann mit Methanol extrahiert und der Extrakt wird zwecks Entfernung des Lösungsmittels eingeengt.
Dieser Rückstand und das sich dabei abgeschiedene Öl wird einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen; das Silicagel enthielt 10% Wasser. Die Fraktionen von Äthylacetat/ Essigsäure 5:1 wurden gesammelt und abgedampft und man erhielt 11 mg einer reinen und hygroskopischen 7-[D-a-(p-Hydroxyphenyl)-N-(4-äthy!-2,3-dioxo-l-piperazinylcar-bonyl)glycylamino]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio-methyl)-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurein Form eines Pulvers.
Elementaranalyse für C25H26N8O0S 2H2O
Ber.: C 46,17; H 4,66; N 17,23; S 4,92%;
Gef.: C 46,30; H 4,55; N 17,36; S 4,80%.
IR vmax: 3350,1790,1715,1675 cm"1.
NMR5CDCI,-CD'0D<I:1): l,15t(7Hz)3H,3,50-4,70ml0H, 3,97s3H, 5,02d(4Hz)lH, 5,45slH, 5,53d(4Hz), 6,93d(9Hz)2H, 7,32d(9Hz)2H.
(1 ') 50 ml Propylenoxid und 0,25 ml bis(Trimethylsilyl)-acetamid wurden zu einer Suspension von 130 ml 7-[D-ct-p-Hydroxyphenylglycylamino]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure • trifluoracetat in 2 ml Acetonitril unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch wurde dann 10 Minuten gerührt und dann folgte eine Zugabe von 46 mg 4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinylcar-bonylchlorid. Das Gemisch wurde während einer Stunde bei 0°C und dann zusätzlich während 30 Minuten bei Zimmer5
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temperatur gerührt, worauf eine Zugabe einer 5%igen wäss-rigen Natriumbicarbonatlösung und Äthylacetat folgte. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen, auf pH 2 mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gebracht und der Niederschlag filtriert. Das Filtrat wurde einer Säulenchroma- 5 tographie unter Verwendung von Silicagel, das 10% Wasser enthielt, unterworfen. Die mit Aceton/Essigsäure 10:1 eluierten Fraktionen wurden gesammelt und abgedampft und man erhielt 95 mg, das ist 68%, von 7-[D-a-(p-Hydroxyphenyl)-N-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonyl)glycyl- i0
amino]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxade-thia-3-cephem-4-carbonsäure als Pulver.
15
20
Beispiel 13
(1) 0,30 ml Trichloracetylisocyanat wurden zu einer Lösung von 60 mg Diphenylmethyl-7-[D-a-(p-hydroxy-phenyl)-N-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonyl)glycyl-amino]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxade-thia-3-cephem-4-carboxylat in 2 ml Dichlormethan unter Eiskühlung zugefügt und während zwei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser geschüttet und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und, zwecks Entfernung des Lösungsmittels, abgedampft. Der Rückstand wurde dann in Chloroform gelöst und einer Silicagel-Chromatographie, welches 25 Silicagel 10% Wasser enthielt, unterworfen. Die Fraktionen von Chloroform/Methanol 30:1 wurden gesammelt und abgedampft und man erhielt 50 mg, das ist 80%ige Ausbeute, von Diphenylmethyl-7-[D-a-(p-carbamoyloxyphenyl)-N-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonyl)glycylamino]-3-( 1 - 30 methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat als Pulver.
35
IRv™ri!: 3500,3400,3270,1780,1740,1705,1680 cm-'.
NMR5cdci,:cd,od(5:1). i,20t(zHz)3H,3,3-4,7mlOH,3,86s3H, 5,08d(4Hz)lH, 5,65dd(4;7Hz)lH, 5,68brslH, 5,95s 1H, 7,20d(8Hz)2H.
(2) Das oben im Verfahren von ( 1 ) erhaltene Produkt 40 wurde auf die in Beispiel 1 (2) beschriebene Weise behandelt und man erhielt 33 mg 7-[D-ct-(p-Carbamoyloxyphenyl)-N-4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonyl)glycylamino]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Pulvers. Die Ausbeute betrug 45 83%.
IRvS: 3270,1775, 1720(sh), 1700, 1655 cm-'.
Beispiel 14
(1) 0,10 ml Essigsäureanhydrid und 0,05 ml Pyridin wurden zu einer Lösung von 70 mg Diphenylmethyl-7-[D-a-(p-hydroxyphenyl)-N-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcar-bonyl)glycylamino]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthio-methyl)-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylatin 1 ml Dichlormethan unter Eiskühlung zugegeben und während zwei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser geschüttet, während einer Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und mit Chloroform extrahiert. Dieser Extrakt wurde hernach mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und das sich ergebende Pulver einer Chromatographie unter Verwendung von Silicagel, das 10% Wasser enthielt, unterworfen. Das Eluieren mit Chloroform/ Methanol 30:1 ergibt 16 mg Diphenylmethyl-7-[D-a-(p-ace-toxyphenyl)-N-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcar-bonyl)glycylamino]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthio-methyl)-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat als ein Pulver.
Die Ausbeute betrug 82%.
IRv^p: 3270(br), 1790, 1755(sh), 1712, 1685 cm-'.
NMR SCDCh: l,20t(7Hz)3H,2,26s3H,3,2-4,6ml0H,
3,84s3H, 5,00d(4Hz)lH, 5,70d(7Hz)lH, 5,75dd(4;7Hz)lH, 6,88slH, 7,08d(9Hz)2H, 10,0d(7Hz)lH.
(2) Das oben im Verfahren (1) erhaltene Produkt wurde auf die in Beispiel 1 (2) gleiche Weise behandelt und man erhielt 43 mg an 7-[D-a-(p-Acetoxyphenyl)-N-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl-carbonyl)glycylamino]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines PÏilvers und mit F von 165 bis 170°C. (d). Die Ausbeute betrug 90%.
3270(br), 1785, 1750(sh), 1710, 1675 cm-'.
Beispiel 15
(1) Zu einer Lösung von 420 mg Diphenylmethyl-7-[D-a-(p-hydroxyphenyl)-N-(t-butyloxycarbonyl)glycylamino]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 85 ml t-Butoxychlorid unter Rühren bei — 78°C und _ nach Ablauf von einer von 2-m_M Lithiummethoxid in Metha-nol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann während 10 Minuten bei derselben Temperatur gehalten und es folgte dann eine Zugabe von 10 ml Essigsäure und Rühren während 10 Minuten. Nach Zusatz von 5,0 ml Wasser wurden bei Zimmertemperatur Äthylacetat und Wasser zugefügt. Die Äthyl-acetatschicht wurde abgetrennt, mit einer verdünnten, wäss-rigen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Es wurde Chloroform zum Rückstand zugesetzt und die sich abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde dann einer Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel, das 10% Wasser enthielt, unterworfen und nach Eluieren mit Benzol/Äthylacetat 2:1 erhielt man 220 mg Diphenylmethyl-7a-methoxy-7ß-[D-a-(p-hydroxyphenyl)-N-(t-butyloxycarbonyl)glycylamino]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxadethia-3-cephem-4-carboxylat als ein Pulver mit einer 50%igen Ausbeute.
IRv™c1': 3410(br), 1790, 1708 cm-'.
NMR5CDCI': l,40s9H, 3,50s3H, 3,68s3H, 4,18brs2H, 4,46brs2H, 5,00slH, 5,301 H, 5,802H, 50 6,76d(9Hz)2H, 6,92s 1H.
(2) Das oben erhaltene Produkt wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 11 (2) behandelt und man erhielt 7a-Methoxy-7ß-[D-a-(p-hydroxyphenyI)glycylamino]-3-( 1-methyl-1 H-55 tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbon-säure.
Beispiel 16
(1) Zu einer gemäss Verfahren von Beispiel 15 erhaltenen 60 Suspension von 160mgvon7a-Methoxy-7ß-[D-a-(p-hydro-xyphenyl)glycylamino]-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthio-methyl)-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure • trifluoracetat in 2 ml Acetonitril wurden 0,50 ml Propylenoxid und 0,30 ml 0,N-bis(Trimethylsilyl)acetamid unter Eiskühlung zuge-65 geben. Das Gemisch wurde während 20 Minuten gerührt und es wurden 70 mg 4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl-carbo-nylchlorid zugesetzt und hernach eine verdünnte wässrige Natriumbicarbonatlösung und Äthylacetat, jedesmal nach
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Rühren während einer Stunde, bei 0°C und bei Zimmertemperatur zugesetzt. Die verdünnte Natriumbicarbonatschicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Der sich ergebende Niederschlag wurde filtriert und das Filtrat einer Chromatographie unter Verwendung von Silicagel, das 10% Wasser enthielt, unterworfen. Die Fraktionen wurden mit Aceton/Essigsäure 4:1 eluiert, gesammelt und abgedampft: man erhielt 90 mg an 7a-Methoxy-7ß-[D-a-(p-hydroxy-phenyl)-N-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonyl)glycyl -amino]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxade-thia-3-cephem-4-carbonsäure als ein Pulver. Die Ausbeute beträgt 52% und der Schmelzpunkt 182 bis 186°C (d).
IRv^: 3275(br), 1775,1708,1670 cm-'.
Beispiel 17
(1) 50 mg des Diphenylmethylesters der gemäss Beispiel 16 erhaltenen Verbindung werden in 2 ml Dichlormethan suspendiert und während 1 Vi Stunden nach Zugabe von 0,50 ml Trichloracetylisocyanat unter Eiskühlung gerührt. Es wurde dann Wasser zugefügt und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde dann einer Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel, das 10% Wasser enthält, unterworfen, hierauf mit Chloroform/Methanol 20:1 eluiert, und man erhält 30 mg DiphenyImethyl-7a-methoxy-7ß-[D-a-(p-carbamoyloxyphenyl)-N-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinyl-carbonyl)glycylamino]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthio-methyI)-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in Form eines Pulvers.
IR Vm"CI': 3500,3420,3270,1785,1740(sh), 1715,1690 cm-'. NMR SCdcij-cdiodis-.i); l,20t(7Hz)3H, 3,40-4,60ml0H, 3,60s3H, 3,85s3H, 5,10slH,
5,60brs2H, 5,75brslH, 6,95slH, 7,12d(9Hz)2H, 9,75brslH.
(2) Das dabei erhaltene Produkt wurde auf die in Beispiel 1 (2) beschriebene Weise behandelt und man erhielt 22 mg der 7a-Methoxy-7ß-[D-a-(p-carbamoyloxyphenyl)-N-(4-äthyl-
2.3-dioxo-1 -piperazinylcarbonyl)-glycylamino]-3-( 1 -methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-l-oxadethia-3-cephem-4-car-bonsäure.
IRv™r: 3290(br), 1780,1730(sh), 1700, 1670(sh) cm"'.
Beispiel 18
(1) 248 mg Diphenylmethyl-7-amino-3-(l-methyl-l H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxadethia-3-cephem-4-carboxylat wurden in einem Gemisch von 8 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde mit 197 mg N-Butoxy-carbonyl-D-a-phenylglycin und dann mit 192 mg 1-Äthoxy-carbonyl-2-äthoxy-3,4-dihydrochinolin in Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur versetzt und das erhaltene Gemisch wurde während zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Zusätzlich wurden 66 mg N-Butoxycarbonyl-D-a-phenylglycin und 65 mg l-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-
3.4-dihydrochinolin hinzugefügt und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurde dann Äthylacetat zugesetzt und das Gemisch nacheinander mit 2N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand der Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel, das 10% Wasser enthält, unterworfen.
Die Eluierung mit Benzol/Aceton 4:1 liefert 309 mg Diphenylmethyl-7-[D-a-phenyl-N-(t-butoxycarbonyl)-glycyl-amino]-3 -( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethy 1)-1 -oxade-thia-3-cephem-4-carboxylat.
IRv™cb: 3430,1800, 1710,1690 cm-'.
NMR8cdc,!: 7,00s 1H,6,83d(9Hz)lH, 5,73dd(4;9Hz)lH,
5,63d(6Hz)lH, 5,26dd(6Hz)lH, 5,05d(4Hz)lH, 4,63brs2H, 4,30s3H, l,40s9H.
(2) Das gemäss obigem Verfahren erhaltene Produkt wurde auf die in Beispiel 1 (2) beschriebene Weise behandelt und man erhält 125 mg 7-[D-a-Phenylglycylamino)-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxadethia-3-cephem-4-car-bonsäure- trifluoracetat als ein farbloses Pulver mit F bei 146 bis 154°C(Zers.).
IRv^i01: 1785, 1680 cm-'.
NMR 8D=°-DC|: 7,52s5H, 5,5d(4Hz) 1 H, 5,32s 1H,
5,20d(4Hz)lH, 4,57brs2H, -4,12H, 4,05s3H.
Beispiel 19
Dieselbe Operation wie in Beispiel 12(1) unter Verwendung von 7-D-a-Phenylglycylamino-3-( 1 -methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxadethia-3 -cephem-4-carbonsäu-re-trifluoracetat liefert Kristalle von 54 mg 7-[a-Phenyl-N-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonyl)-glycylamino]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure mit 66%iger Ausbeute und einem F von 169 bis 171°C.
IRv^xr: 1780,1705,1670 cm'1.
Beispiel 20
Die Umsetzung von 80 mg 7-(D-a-Phenylglycylamino)-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure* trifluoracetat mit 82 mg Dimethyl-ureidocarbonylchlorid erfolgte auf die in Beispiel 15(1) beschriebene Weise und liefert 26 mg 7-[D-a-Phenyl-N-(l,3-dimethylureidocarbonyl)glycylamino]-3-( 1 -methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-l-oxadethia-3-cephem-4-carbon-säure mit 32,5%iger Ausbeute als ein farbloses Pulver und mit F von 143 bis 148°C.
[tt][)'5: -95,9±6,3° (c=0,217; 1% wässriges Natriumbicar-bonat)
IRv^: 3400,1787,1682,1637,1512 cm-'.
Beispiel 21
1,2 ml Propylenoxid und 0,5 ml bis(Trimethylsilyl)acet-amid wurden zu einer Suspension von 300 mg 7-(D-a-p-Hy-droxyphenylglycylamino)-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yI-thiomethyl)-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure • trifluoracetat in 5 ml Acetonitril unter Eiskühlung zugefügt und während 10 Minuten bei 0°C gerührt. Dieses Gemisch wurde mit 150 mg 4-Methyl-2,3-dioxo-l-piperazinylcarbonyl-chlorid versetzt und das Gemisch während einer Stunde bei derselben Temperatur und zusätzlich während einer Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann auf die in Beispiel 12(1) beschriebene Weise behandelt und man erhält 180 mg 7-[D-a-(p-Hydroxyphenyl)-N-(4-methyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonyl)glycylamino]-3-( 1 -methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbon-säure mit 56%iger Ausbeute.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
636879
IRv^xr: 3280,1780,1700, 1680 cm-'.
Der Diphenylmethylester obiger Verbindung zeigt die folgenden physikalischen Konstanten:
IRv™c,J: 3290,1793,1715,1692 cnr'.
NMR 8CDCIj;CDi0D(5:l>: 2,97s3H, 3,50-4,60m8H, 3,75s3H,
4,90d(4Hz)lH, 5,45d(6Hz)lH, 5,50d. d(4Hz;9Hz)lH, 6,69d(7Hz)2H, 6,75slH, 9,77d(6Hz)lH.
Beispiel 22
(1) 100 mg Diphenylmethyl-7-[D-a-(p-hydroxyphenyl)-N-(4-methyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonyl)glycylamino]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxadethia-3-cephem-4-carboxylat, erhalten gemäss Beispiel 21, wurden mit 0,4 ml Trichloracetylisocyanat auf die in Beispiel 13 (1) beschriebene Weise zur Umsetzung gebracht und man erhält 85 mg Diphenylmethyl-7-[D-a-(p-carbamoylphenyl)-N-(4-methyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonyl)-glycylamino]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxadethia-3-cephem-4-carboxylat als ein Schaum, in 80%iger Ausbeute.
IRv™ch: 3280,1788, 1740, 1715,1685 cm"'.
NMR scDCbraoDfS:!). 3,03s3H, 3,40-4,60m8H, 3,80s3H, 4,98d(4Hz)lH, 5,50-5,80brs3H, 6,85s 1H, 7,04d(9Hz)2H, 9,90d(6Hz)lH.
(2) Die gemäss (1) oben erhaltene Verbindung wurde auf die in Beispiel 1 (2) beschriebene Weise behandelt und man erhält 54 mg 7-[D-a-(p-Carbamoyloxyphenyl)-N-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinylcarbonyl)glycylamino]-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-l -oxadethia-3-cephem-4-car-bonsäure als ein Pulver in 79%iger Ausbeute und mit F von 173 bis 176°C (Zers.).
IR vmax: 3295,1783,1740,1710,1682 cm-'.
Beispiel 23
Zu einer Lösung von 2 g 7a-Methoxy-7ß-[D-a-phenyl-N-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonyl)glycylamino]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure in 40 ml Äthylacetat wurde eine Lösung von s 0,4 g Natriumacetat in 4,35 ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wurde während 15 Minuten gerührt, dann bei 0°C und einer Stunde gehalten und filtriert. Der durch Filtrieren erhaltene Niederschlag wurde mit einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat 1:2, dann mit Äthylacetat, hernach io mit Äther gewaschen und getrocknet und es ergeben sich 1,9 g des Natriumsalzes des Ausgangsmaterials mit einer 95%igen Ausbeute.
IRVmax: 3200-2700,1665 cm-'.
15
Beispiel 24
(1) 0,2 g des Natriumsalzes von 7a-Methoxy-7ß-[D-a-phenyl-N-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonyl)glycyl-amino]-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-l-oxadethia-20 3-cephem-4-carbonsäure in einem 5 ml-Gläschen wurden in 1 ml Wasser für intravenöse Injektion gelöst und einem erwachsenen Patienten, der an einer Harntrakt-Infektion hervorgerufen durch Klebsiella pneumoniae leidet, infundiert.
25 (2) 100 g an Pulver von 7-[D-a-(p-Hydroxyphenyl)-N-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonyl)glycylamino]-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure wurde mit 150 mg Kornstärke, 10 mg Magne-siumstearat und 10 mg Talk vermengt und das gemischte 30 Pulver wurde in eine harte Gelatinekapsel von 250 mg Inhalt eingekapselt. Eine solche Kapsel wurde dann viermal täglich einem Patienten, der an einer Infektion der oberen Luftröhre, hervorgerufen durch Staphylococcus aureus, leidet, verabreicht.
35 (3) 0,1 g Mikrokristalle von Natrium-7-[D-a-phenyl-N-(N-methyl-N-cinnamoylcarbamoyl)glycylamino]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-l-oxadethia-3-cephem-4-carbo-xylat und Natriumbiphosphat wurden in einem Glas-fläschchen in 4 ml für Injektionen sterilisiertem Wasser gelöst 40 und einem postoperativen Patienten, zwecks Vorbeugung einer bakteriellen Infektion, infundiert.
B

Claims (7)

  1. 636879
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    RCONHCHCONH-J—S > I
    Ar
    /V-
    coz
    CH^SHet
    (I)
    worin R für nogruppe, mit einem Acylierungsmittel der Formel III RCONHCHCOW (III)
    I
    s Ar worin W eine reaktive funktionelle Gruppe ist, acyliert und eine erhaltene freie Carbonsäure gegebenenfalls in das entsprechende Carbonsäuresalz überführt.
    l» 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Patentanspruch 1 oder deren Carbonsäuresalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV
    .R3
    -NCOCON^f | \R2
    R'
    steht, wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind oder R1 und R2 zusammen ein Niederalkylen bilden; für
    X
    II
    -NCN
    I
    R4
    R6
    \rs
    H NCHCONH ; ^
    ir j£
    CT f %CH_SHet 2» { 2
    coz
    [IV]
    oder eine entsprechende Verbindung mit aktivierter a-Ami-25 nogruppe der 7-Glycylaminogruppe, mit einem Acylierungsmittel der Formel V
    RCOW
    (V)
    steht, wobei X Imino, Sauerstoff oder Schwefel ist, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, R4 und R5 bilden zusammen Niederalkylen, Niederalkenylen, o-Phenylen, oder Azo, R4, R5 und R6 bilden zusammen die Gruppierung
    -N-N =
    R7
    wobei R7 Wasserstoff oder Niederalkyl ist oder R6 kann Mesyl sein, falls R4 und R5 zusammengebunden sind; für
    -NCO-R"
    Rs wobei Rs Wasserstoff oder Niederalkyl und R9 Aralkyl, Aral-kenyl oder Aryl, substituiertes Phenyl, oder ein 5- oder 6-gliedriger Heteroring mit 1 oder 2 Heteroatomen, gewählt aus Stickstoff und Schwefel, welche einen oder mehrere Sub-stituenten und/oder einen kondensierten Ring bilden, aufweisen, Ar Aryl, Y Wasserstoff oder Methoxy, Het ein 5-oder 6-gliedriger aromatischer Heteroring mit 1 bis 4 Heteroatomen, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und COZ eine freie oder versalzte Carboxygruppe oder eine Estergruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
    30 acyliert und eine erhaltene freie Carbonsäure gegebenenfalls in das entsprechende Carbonsäuresalz überführt.
  2. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in eine Verbindung der Formel I, worin COZ eine Carboxygruppe ist, als Schutzgruppe eine Estergruppe
    35 eingeführt wird.
  3. 4. Verfahren gemäss Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in eine Verbindung der Formel I, worin COZ eine Carboxygruppe ist, als Schutzgruppe eine Estergruppe eingeführt wird.
  4. 5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin COZ eine Estergruppe bedeutet, diese nachträglich gespalten wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Carbonsäuresalz überführt.
  5. 6. Verfahren gemäss Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin COZ eine Estergruppe bedeutet, diese nachträglich gespalten wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Carbonsäuresalz überführt.
    50
    40
    45
    h2n_
    -r
    ' >
    J-t*
    coz
    CHgSHet
    [ii]
    oder eine entsprechende Verbindung mit aktivierter 7-Ami-
    55 Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung 7-substituierter-Amino-acetamido-oxade-thia-cephalosporine der Formel I und deren Salze. Diese neuen Verbindungen mit ausgezeichneter antibakterieller Wirksamkeit sind als medizinische Wirkstoffe nützlich. 60 Gewisse Oxadethia-Cephalosporine sind schon bekannt. Die japanische veröffentlichte und nicht geprüfte Anmeldung Nr. 133 593/1974 beschreibt Oxadethia-Cephalospo-rine, wobei sich aber diese Verbindung von den erfindungs-gemässen Oxadethia-Cephalosporinen durch den Substitu-65 enten in 7-Stellung und in der Wirksamkeit gegenüber resistenten Bakterienstämmen unterscheiden.
    Die oben angeführten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen die Formel I
    3
    636879
    RC ON HC HC ON H
    L
    COZ
    CH2SHet
    (I)
    auf, worin R für
    ,R3
    -NCOCON^ | \r2
    R'
    Benzimidazolyl. Der aromatische Ring kann mit Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, organischer oder anorganischer Acyloxygruppe, z.B. Acetyloxy oder Carbamoyloxy, ferner mit Halogen und ähnlichen substituiert sein. Aralkyl 5 umfasst oben definierte Alkyle mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche mit oben angeführtem Aryl substituiert sein können. Der Alkylrest kann ein oder mehrere Substituenten aufweisen, wie Amino, Carboxy und ähnliche. Die Bezeichnung Aralkenyl bezieht sich auf Niederalkenyle mit 1 bis 5 io Kohlenstoffatomen, substituiert mit Aryl, wie dies oben definiert wurde, einschliesslich beispielsweise Cinnamyl, 2-Furylvinyl und 3-Thienylallyl.
    Die Substituenten in Verbindung I werden durch die folgenden veranschaulicht:
    15 Fall R für steht, wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, oder R" und R2 zusammen ein Niederalkylen bilden; für
    .R3
    X
    II
    -NCN
    I
    R4
    ^,R6 \r5
    steht, wobei X Imino, Sauerstoff oder Schwefel ist, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, R4 und R5 zusammen ein Niederalkylen, Niederal-kenylen, o-Phenylen oder Azo bilden, R4, R5 und R6 zusammen die Gruppierung
    -N-N =
    R-
    haben, wobei R7 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, oder R6 kann Mesyl sein, falls R4 undR5 zusammen verbunden sind; oder für
    -NCO-R",
    R8
    steht, wobei R8 Wasserstoff oder Niederalkyl und R'J Aralkyl, Aralkenyl oder Aryl, substituiertes Phenyl ist, oder einen 5-oder 6-gliedrigen Heteroring mit 1 oder 2 Heteroatomen, gewählt aus Stickstoff und Schwefel, welche einen oder mehrere Substituenten und/oder einen kondensierten Ring aufweisen können, bilden; Ar ist Aryl, Y Wasserstoff oder Me-thoxy, Het ist ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer Heteroring mit 1 bis 4 Heteroatomen, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und COZ eine freie oder versalzte Carboxygruppe oder eine Estergruppe.
    Die Bezeichnung Niederalkyl bezieht sich sowohl auf gerade als auf verzweigte aliphatische Radikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einschliesslich beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl. Die Bezeichnung Niederalkylen bezieht sich auf sowohl verzweigte als auch auf gerade Alkylene mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Äthylen, Propylen, Trimethylen. Die Bezeichnung Niederal-kenylen bezieht sich auf sowohl gerade als auch auf verzweigte Alkenylene mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Vinylen, Propenylen, Pentenylen. Die Bezeichnung Aryl bezieht sich auf einzelne und kondensierte aromatische Ringe, welche einen oder mehrere Heteroatome enthalten können, einschliesslich beispielsweise Phenyl, Furyl,
    Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Naphthyl, Chinolyl,
    -NCOCON
    R2
    20
    R1
    steht, werden bevorzugt -NHCOCONH2, -NHCOCON(CH)3>, -NCH3COCONH2, 2s -NHCOCON(C2Hs)2,4-Methyl-2,3-dioxopiperazin-l-yl, 4-Äthyl-2,3-dioxopiperazin-l-yl und noch mehr bevorzugt werden -NHCOCON(CH3)2,4-Äthyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl und am meisten bevorzugt wird 4-Äthyl-2,3-dioxopipe-razin-l-yl.
    30 Falls R für
    35
    X
    -NCN;
    I
    R4
    ,R6 ■ R5
    steht, können vorzugsweise folgende Substituenten veranschaulicht werden: -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NHCH3, 40 -NHCONH2, -NCH3CONCH3, -NHCSNHCH3, -NCH3CSNH2, -NCH3CSNHCH3,
    0
    2
    45 -n nh
    V-_/
    50-n'^snh w
    0 0
    u li
    , -n n-ch , -n ,nv-so„ch ,
    W 3 \ / 2 3'
    A
    -N ^N-CH^ ,
    55
    0
  6. .A.
    unter welchen
    -n \n , -NCH3CONHCH3,-NCH3CSNHCHJ, ^N-N7
    60 CH3"
    0
    A
    0
    .A
    65 4
    ..A.
    n nh , -n -h-so.ch ,-n y~ch vv. w 23 w. 3
    mehr bevorzugt werden. Falls R für
    636879
    4
    -NCO-R"
    I
    R8
    steht, können mit Vorteil veranschaulicht werden: -NCH3COCH(NH2)Ph (Ph bedeutet überall Phenyl), -NCHsCOCH(COOH)Ph,
    -NCH3COCH = CHPh, -NCH3COCH = CH.
    <-u u
    Ar bedeutet eine schon oben beschriebene Arylgruppe. Bevorzugte Aryle sind Phenyl und substituierte Phenyle, z.B. p-Hydroxyphenyl, p-Carbamoyloxyphenyl oder p-Acetoxy-phenyl.
    5 Das Symbol Het bedeutet einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heteroring mit 1 bis 4 Heteroatomen, gewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen und welche mit Niederalkyl substituiert sein können. Als solche bevorzugte Het sind beispielsweise
    -NCH3CO
    und der am meisten bevorzugte Substituent ist N-Methyl-N-cinnamoylamino.
    Falls R ein substituiertes Phenyl ist, sind die bevorzugten Substituenten Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und Acyl-oxy. Es ist von Vorteil, dass R ein mit einem bis 3 Hydroxy-oder Acetyloxy-Gruppen substituiertes Phenyl ist.
    Falls R ein 5- oder 6-gliedriger Heteroring ist, der einen oder zwei Heteroatome, gewählt aus Stickstoff und Schwefel, enthält, und welche einen oder mehrere Substituenten und/ oder einen kondensierten Ring aufweisen können, sind als bevorzugte Heteroringe die folgenden zu nennen:
    X
    -N II
    15
    20
    N N
    XJ
    I
    CH,
    N N
    JL N
    &
    N—N- , N f
    -CH,
    ®2H5
    !i N—irc2H5
    N -N
    N- N
    X
    N
    AJ ■ As!
    CH,
    OCH,
    2n5
    0 II
  7. xo. •
    h
    SCH,
    30 und mehr bevorzugt wird 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-yl.
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