CH641467A5 - (2-(syn)-carbamoyloximinoacetamido)-cephalosporine. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf [2-(syn)-Carb-amoyloximinoacetamido]-cephalosporine der folgenden allgemeinen Formel:

H2-kN

CONH

^OCONHR1

(I)

COOR

worin Y1 das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine Carbamoyloxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe, R1 einen Alkylrest, einen Aralkylrest oder einen Arylrest, R2 das Wasserstoffatom oder einen Esterrest und k die Zahl 0 oder 1 bedeuten, sowie auf Salze davon, ferner auf Verfahren zur Herstellung der besagten Cephalosporine und ihrer Salze und auf pharmazeutische Präparate, welche solche Cephalosporine oder Salze davon enthalten.

Die [2-(syn)-Carbamoyloximinoacetamido]-cephalospo-rine der obigen allgemeinen Formel I und deren Salze (nachstehend im allgemeinen als erfindungsgemässe Cephalospo-rinderivate bezeichnet) sind neue und wertvolle antimikro-bielle Mittel, welche wertvolle therapeutische Mittel für die Behandlung von Krankheiten bei Mensch und Tier einschliesslich Geflügel sind. Insbesondere eignen sie sich bei infektiösen Erkrankungen, welche durch grampositive oder gramnegative Bakterien verursacht worden sind.

Zur Zeit finden sich verschiedene halbsynthetische Cepha-losporinarzneimittel mit breitem antimikrobiellen Spektren • im Handel, wobei man ausgezeichnete klinische Resultate bei der Therapie von verschiedenen infektiösen Krankheiten erzielt hat. Indessen haben bei der Entwicklung von Chemotherapeutika gewisse pathogene Arten von Organismen, wel45

50

55

60

65

che bisher als unwichtig betrachtet worden sind, eine Resistenz gegen die zur Zeit im Handel befindlichen Cephalospo-rinarzneimittel entwickelt. Solche pathogene Organismen umfassen gewisse Organismen, welche zu den Gattungen von Escherichia und Citrobacter gehören, ferner eine Vielzahl von Organismen, welche zu den Gattungen Proteus, Enterobacter und Serratia gehören, und solche, welche zur Gattung Pseudomonas gehören [vgl. Warren E. Wiek, Cephalosporins and Penicillins: Chemistry and Biology, Kapitel 11, Verlag E.H. Flynn, 1972, Academic Press],

Es ist daher wünschenswert, neue Cephalosporinarznei-mittel zu schaffen, welche gegenüber diesen phatogenen Bakterien ein breiteres antimikrobielles Spektrum als die zur Zeit im Handel befindlichen Cephalosporinarzneimittel aufweisen und klinisch eine wertvolle Wirkung ausüben.

Es wurden daher neue Cephalosporinderivate synthetisiert und deren pharmazeutische Eigenschaften getestet. Die Patentinhaberin hat nun mit Erfolg neue Cephalosporinderivate, deren Salze und Ester synthetisiert und dabei festgestellt, dass diese neuen Verbindungen sich zum Einsatz gegen viele bakterielle Stämme einschliesslich der grampositiven und gramnegativen Bakterien eignen.

Einige besonders beachtenswerte Eigenschaften dieser neuen Cephalosporinderivate sind die folgenden:

Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemässen Cephalosporinderivate vermag nicht nur gegen grampositive Bakterien, wie z.B. Staphylococcus aureus, klinisch und praktisch wertvoll zu wirken, sondern bekämpft auch ein breites Spektrum von gramnegativen Bakterien, wie Escherichia coli, 5 Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae und Serratia marcescens. Diese wertvolle Eigenschaft ist besonders evident, wenn die neuen Derivate gegen solche mutanten Stämme der oben erwähnten Art ein- 10 gesetzt werden, welche ß-Lactamase (Cephalosporinase) bilden und gegen die im Handel befindlichen Cephalosporine resistent sind.

In den erfindungsgemässen Cephalosporinderivaten steht Y1 für Wasserstoff, Hydroxyl, Acyloxy, Carbamoyloxy, qua- 15 ternäres Ammonium oder stickstoffhaltiges heterocyclisch.es Thio oder für einen äquivalenten nukleophilen Rest. Die Acyloxygruppe ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel -OT,

worin T beispielsweise eine aliphatische Carbonylgruppe oder eine aromatische Carbonylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoff- 2o atomen bedeutet, wie z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Ben-zoyl usw. T kann eine der reaktionsfähigen Acylgruppen, welche in der Deutschen Offenlegungsschrift (OLS) P 2 607 064 und P 2 619 243 beschrieben ist, wie z.B. 3-Oxobutyryl, 3-Carboxypropionyl, 2-Carboxybenzoyl, 2-(N-Carbäthoxy- 25 carbamoyl)-benzoyl, 2-(N-Carbäthoxysulfamoyl)-benzoyl, 2-Carboxy-2- oder -6-nitrobenzoyl etc., bedeuten. Soweit die antimikrobielle Wirkung von Bedeutung ist, wird der Acetyl-rest als äusserst wünschenswerter Vertreter der Substituenten-gruppe T angesehen, da keiner der anderen oben erwähnten 30 reaktionsfähigen Acylgruppen zur Wirksamkeit der Derivate der Formel I in solchem Ausmasse beisteuert, wie dies die Acetylgruppe tut. Immerhin geht aus der nachstehenden Beschreibung eindeutig hervor, dass Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, welche solche reaktionsfähige Acyl- 35 gruppen aufweisen, bessere Eigenschaften besitzen als Ver-

«2-kN

641467

bindungen der Formel I, welche einen Acetylrest aufweisen, welcher mit einem tertiären Amin unter Bildung einer quater-nären Ammomiungruppe oder eines stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiols reagieren, oder Salze davon.

Die quaternäre Ammoniumgruppe kann eine substituierte oder unsubstituierte Pyridiniumgruppe der folgenden allgemeinen Formel sein:

iCK

worin Z beispielsweise das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. den Methylrest usw., die Carbamoylgruppe, Carboxylgruppe, Sulfogruppe oder eine Alkoxygruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. die Me-thoxygruppe usw., sein kann. Als solche Gruppen kann man somit beispielsweise nennen: Pyridinium, durch Carbamoyl substituierte Pyridiniumgruppen, wie z.B. 3-Carbamoylpyri-dinium, 4-Carbamoylpyridinium, etc., durch Sulfogruppen substituierte Pyridiniumgruppen, z.B. 4-Sulfopyridinium usw., durch Alkylreste substituierte Pyridiniumgruppen, z.B.

3-Methylpyridinium, 4-Methylpyridinium usw., durch Car-boxylgruppen substituierte Pyridiniumgruppen, z.B. 3-Car-boxypyridinium, 4-Carboxypyridinium usw., und dergl. Die quaternäre Ammoniumgruppe kann auch eine Chinolinium-, Picolinium- oder Lutidiniumgruppe oder dergleichen sein. Die bevorzugte quaternäre Ammoniumgruppe ist die entweder unsubstituierte oder durch eine Carbamoylgruppe in der

4-Stellung substituierte Pyridiniumgruppe.

" In jenen Fällen, in denen die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate eine quaternäre Ammoniumgruppe aufweisen, kann es sich um eine Betainstruktur beispielsweise folgender Formel handeln:

^OCONHR1

coo"

worin k, R1 und Z die obigen Bedeutungen haben.

Die stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe kann auch der Formel -S-Het entsprechen, worin Het einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Stickstoffatomen bedeutet, wobei dieser Ring überdies Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann. Das besagte Stickstoffatom bzw. die besagten Stickstoffatome können in der Oxydform vorliegen und die heterocyclische Gruppe (He-teroring) kann gegebenenfalls Substituenten tragen.

Als Beispiele solcher stickstoffhaltiger heterocyclischer Gruppen kann man 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, z.B. solche mit einem Stickstoffatom, wie Pyridyl oder N-Oxopy-ridyl, oder solche mit 2 Stickstoffatomen, z.B. Pyrimidyl, Py-ridazinyl, N-Oxopyridazinyl usw., oder 5-gliedrige heterocyclische Gruppen mit 2 Stickstoffatomen, wie Pyrazolyl, Diazo-lyl usw., solche mit 1 Stickstoffatom und 1 Schwefelatom, z.B. Thiazolyl usw., solche mit 2 Stickstoffatomen und 1 Schwefelatom, z.B. 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl etc., solche mit 2 Stickstoffatomen und 1 Sauerstoffatom, z.B. 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl etc., solche mit 3 Stickstoffatomen, z.B. 1,2,3-Triazolyl,

1,2,4-Triazolyl, usw., und solche mit 4 Stickstoffatomen, z.B. lH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl etc., nennen.

Die stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppen können Substituenten tragen, wobei pro stickstoffhaltige heterocycli-50 sehe Gruppe vorzugsweise ein oder zwei Substituenten in Frage kommen. Diese Substituenten können Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopro-pyl, Butyl, Isobutyl usw.; Halogenalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Trifluormethyl usw.; Arylgruppen 55 mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Phenyl, Naphthyl usw.; Alkenylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Vinyl, Allyl usw.; niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Bu-toxy usw.; Halogenatome, z.B. Chlor, Brom usw.; Hydroxyl; fio Mercapto; Amino; Carboxyl; Carbamoyl; Gruppen der Formel -X-Z1 [worin eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z1 ein Substituent ist, wie z.B. Hydroxyl, Mercapto, Amino, Mono- oder Dialkylaminogrup-pen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Dimethylamino, 65 Monoäthylamino usw., Guanyl, Carboxyl, Sulfo, Carbamoyl, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl usw., Mono-oder Dialkylcarbamoylgruppen, deren Alkylreste 1 bis 4

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Kohlenstoffatome aufweisen, wie z.B. N,N-Dimethylcarba-moyl usw., Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy usw., Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methylthio usw., Alkyl-sulfonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-sulfonyl usw., Alkylcarbonylgruppen, deren Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. Acetyl, n-Propionyl usw.], Gruppen der Formel -S-Z2, worin Z2 beispielsweise einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der oben erwähnten Formel -X-Z1 darstellt, und Gruppen der ; Formel:

-N-

\z4

worin Z3 und Z4 jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der obigen Formel-X-Z', Alkoxy-carbonylgruppen, deren Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. Methoxycarbonyl usw., Alkylcarbonylgruppen, deren Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. Acetyl usw., Carbamoylgruppen, Mono- oder Dial-kylcarbamoylgruppen, deren Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. N,N-Dimethylcarbamoyl usw., oder dergleichen sein.

Als Beispiele für die Gruppe -X-Z1 kann man Carboxy-methyl, Carbamoylmethyl, Mono- oder Dialkylcarbamoyl-methyl, wobei der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. N,N-Dimethylcarbamoylmethyl usw., Hydroxyal-kylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Hydroxyme-thyl, 2-hydroxyäthyl usw., Alkylcarbonyloxyalkylgruppen, deren Alkylreste jweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. Acetoxymethyl, 2-Acetoxyäthyl usw., Alkoxycarbonyl-methylgruppen, deren Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. Methoxycarbonylmethyl usw., Methylthio-methyl, Methylsulfonylmethyl, Aminomethyl, Mono- oder

25

30

35

Dialkylaminoalkylgruppen, deren Alkylreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. N,N-Dimethylaminome-thyl, N-Methylaminoäthyl, N,N-Dimethylaminoäthyl usw., Sulfomethyl, Sulfoäthyl usw., nennen.

; Als in den Heteroringen etwa vorhandene Substituenten der Formel -S-Z2 kann man Methylthio, 2-Hydroxyäthyl-thio, 2-Acetoxyäthylthio, Carboxymethylthio, Alkoxycarbo-nylmethylthio, wobei der Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. Methoxycarbonylmethylthio usw., Car-I bamoylmethylthio, N,N-Dimethylcarbamoylthio, Acetyl-thio, 2-Sulfoäthylthio usw., nennen.

Als in den vorgenannten Heteroringen etwa vorhandene Substituenten der Formel:

/Z3 -<z<

kann man Mono- oder Dialkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methylamino usw., Sulfoalkylami-nogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. 2-Sulfoäthyl-amino usw., HydroxyalkylaminogruPpen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. 2-Hydroxyäthylamino usw., Mono- oder Dialkylaminoalkylaminogruppen, deren Alkylreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. 2-Dimethylamino-äthylamino usw., Alkylcarbonylaminogruppen, deren Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. Acetylamino usw., 2-Dimethylaminoacetylamino, Alkoxycarbonylami-nogruppen, deren Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. Methoxycarbonylamino usw., und dergleichen nennen.

Einige der wichtigen Klassen der besagten stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiogruppe Y1 entsprechen den folgenden Formeln:

n n

—S—i

?b n-

-n

3

N N

ArB

N N N n

s

In den obigen Formeln bedeutet RA das Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -(CH2)nP, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 und P das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel -COOR4, worin R4 das Wasserstoffatom' oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine Gruppe der Formel:

/R5

-CON<

\r6

65

worin jedes der Symbole R5 und R6 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder eine Gruppe der Formel:

7 641 467

R5 methyl; und Acyloxyaralkylreste, deren Acylreste 1 bis 6

-N<^ Kohlenstoffatome und deren Oxyaralkylreste 7 bis 10 Koh-

\r6 lenstoffatome aufweisen, wie a-n-Butyryloxybenzyl, 3-

• .. ,, , Methoxy-4-acetyloxybenzyl usw., nennen.

worin R3 und R die obigen Bedeutungen haben; und RB und 5

Rc, welche gleich oder verschieden sein können, bedeuten je- Unter den oben erwähnten Esterresten sind der Pivaloyl-

weils Wasserstoffatome, Aminogruppen, Carbamoylgrup- oxymethyl- und 1 -(Äthoxycarbonyloxy)-äthylrest besonders pen, Gruppen der Formel -NHCOOR7, worin R7 einen AI- wünschenswert. Die oben erwähnte Acylgruppe ist vorzugs-

kylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, eine Gruppe weise eine Alkylcarbonylgruppe.

der Formel -S-(CH2)nQ, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 10 In den oben erwähnten Cephalosporinderivaten der For-und Q Carboxyl, Hydroxyl, Wasserstoff oder Sulfo bedeuten, mei I ist R' vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Koh-

oder eine Gruppe der Formel -(CH2)„P, worin n und P die lenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoff-

obigen Bedeutungen haben. atomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffato-

Eine interessante Klasse von Substituenten Y' umfasst men. Als Beispiele von Alkylgruppen kann man geradkettige

Acetoxy, Carbamoyloxy und Gruppen, welche den oben er- 15 Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pen-

wähnten wichtigen Klassen von stickstoffhaltigen heterocy- tyl, n-Hexyl usw.; verzweigte Alkylgruppen, z.B. Isopropyl,

clischen Thiogruppen angehören. Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isopentyl, Neopentyl, tert.-

Die interessantesten Arten und Klassen von Substituenten Pentyl usw.; und cyclische Alkylgruppen, wie Cyclopentyl,

Y1 umfassen Acetoxy, Carbamoyloxy, l,2,3-Triazol-4-ylthio, Cyclohexyl usw., nennen. Als Aralkylgruppen kommen bei-

in 3-Stellung substituiertes 1,2,4-Thiadiazol-5-ylthio, in 20 spielsweise Benzyl, Phenyläthyl, Phenylpropyl oder Phenyl-

2-Stellung substituiertes 1,3,4-Oxadiazol-5-ylthio, in 1 -Stel- butyl in Frage. Die Arylgruppe ist vorzugsweise die Phenyl-

lung substituiertes Imidazol-2-ylthio, in 1-Stellung substi- gruppe.

tuiertes 1 H-Tetrazol-5-ylthio, in 2-Stellung substituiertes Die besonders bevorzugten Reste R1 sind Methyl, Äthyl,

1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio, in 3,4-Stellungen disubstituiertes n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und Cyclohexyl.

1,2,4-Triazol-5-ylthio und in 4-Stellung substituiertes Thia- 25 Unter den der obigen allgemeinen Formel I entsprechen-

zol-2-ylthio. Die mit der Bezeichnung «substituiert» in der den Verbindungen und den entsprechenden pharmazeutisch vorangehenden Beschreibung bezeichnete Substituenten- zulässigen Salzen solcher Verbindungen wird man wegen ih-

gruppe umfasst Wasserstoff, Methyl, Carboxymethyl, Hy- rer starken antibakteriellen Wirkungen und der niedrigen Ge-

droxymethyl, Hydroxyäthyl, Carbamoylmethyl, 2-N,N-Di- stehungskosten vorzugsweise solche Verbindungen verwen-

methylaminoäthyl, Methoxymethyl oder Äthoxycarbonyl- 30 den, in welchen R1 den Methylrest darstellt. Auch die phar-

methyl, wobei die beiden Substituenten, welche in der in den mazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen sind beson-

3,4-Steilungen disubstituierte l,2,4-Triazol-5-ylthiogruppe dersinteressant.

vorhanden sind, gleiche oder verschiedenartige Gruppen sein Im obigen Absatz sind unter Alkylresten solche mit 1 bis 6

können. Kohlenstoffatomen und unter Arylresten solche mit 6 bis 12 In der allgemeinen Formel I bedeutet R2 im Rest-COOR2 35 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Diese Definition gilt auch das Wasserstoffatom oder einen Esterrest. für den nachstehenden Text. Es ist noch hervorzuheben, dass

In letzter Zeit wünscht man mehr und mehr, Penicilline in der gesamten Beschreibung sämtliche Alkylgruppen, Al-

und Cephalosporine in oralen Dosierungsformen oder in kylteile von Alkoxygruppen und Alkylenteile von Aralkyl-

Form von Suppositorien anzuwenden. Dabei wurde festge- gruppen geradkettige, verzweigte oder cyclische Reste sein stellt, dass es im allgemeinen von Vorteil sein kann, die freien 40 können, obzwar man den geradkettigen und verzweigten Ver-

Carboxylgruppen von Penicillinen oder Cephalosporinen in bindungen den Vorzug gibt.

entsprechende Ester überzuführen, um die Azidität zu verrin- Die wünschenswerteste Klasse der erfindungsgemässen gern und die Löslichkeit solcher Carbonsäuren in Lipiden zu Cephalosporinderivate sind Derivate, in welchen Y1 eine erhöhen, wodurch die Absorption dieser Substanzen im Gruppe bedeutet, welche der oben erwähnten «interessante-

Darmtrakt erhöht wird und die Antibiotika ihre antibiotische 45 sten Klasse» entspricht, R1 Methyl, Äthyl oder Propyl dar-

Wirkung in vivo in dem Masse ausüben können, als solche stellt und R2 Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl oder l-(Äthoxy-Esterreste durch hydrolytischen Angriff durch endogene Este- carbonyloxy)-äthyl bedeutet. Auch die entsprechenden phar-

rase abgespalten werden [cf. Binderup et al, J. Antibiotics 24, mazeutisch zulässigen Salze dieser Derivate werden besonders

767(1971)]. bevorzugt.

Der gemäss Erfindung in Frage kommende Esterrest R2 50 Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I kön-kann ein beliebiger, für den oben erwähnten Zweck geeigneter nen in Form der freien Verbindungen, als freie Zwitterionen-

Ester sein. Verbindungen oder in anderen Formen, z.B. in Form von Sal-

Im Sinne der vorliegenden Erfindung werden somit Ester- zen, antibakteriell eingesetzt werden. Für medizinische reste erwünscht, welche in der Lage sind, im Blut nach der Zwecke liegen sie vorzugsweise in Form von pharmakolo-oralen oder rektalen Verabreichung Konzentrationen zu stei- 55 gisch zulässigen Salzen vor. Beispiele solcher Salze sind Salze gern. Als Beispiele solcher Esterreste R2 kann man Alkoxyal- mit nichttoxischen Kationen, wie Natrium, Kalium usw.; ba-kylgruppen, deren Alkoxy- und Alkylreste je 1 bis 4 Kohlen- sischen Aminosäuren, wie Arginin, Ornitin, Lysin, Histidin stoffatome enthalten, wie z.B. Methoxyäthyl, Äthoxymethyl, usw.; Salze mit Polyhydroxyalkylaminen, wie N-Methylglu-Isopropoxymethyl, a-Methoxyäthyl, a-Äthoxyäthyl, a-Alko- camin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Trishydroxymethyl-xyäthyl usw.; Alkylthiomethylgruppen mit 1 bis 4 Kohlen- f>o aminmethan usw., Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzstoffatomen, wie Methylthiomethyl, Isopropylthiomethyl säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw.; usw.; Acyloxyalkylgruppen, deren Acylreste 1 bis 6 Kohlen- Salze mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, stoffatome und deren Oxyalkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoff- Maleinsäure, Weinsäure usw.; und Salze, welche man übli-atome enthalten, wie Pivaloyloxymethyl usw.; Alkoxycarbo- cherweise auf dem Gebiete der Penicilline und Cephalospo-nyloxymethylgruppen, deren Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlen- 65 rine anwendet.

stoffatome aufweisen, wie 1 -(Äthoxycarbonyloxy)-äthyl Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I kön-

usw.; Acyloxyäthoxymethylgruppen, deren Acylreste 1 bis 4 • nen in zwei tautomeren Formen vorliegen; die Tautomerisa-

Kohlenstoffatome aufweisen, wie 2-n-Propionyloxyäthoxy- tion entspricht den folgenden Formeln: .

641467

8

Y

HN-

+ "V

H.J'! s^S

2 Y

C-CO-Ceph n

N

^OCONHR1

v

(la)

worin Ceph

-RH 0

-rsl 3

N^-CH2Y COOR2

C-CO-Ceph !!

N

^OCOInTHR1 Cibi darstellt und R1 die obige Bedeutung hat.

Somit entspricht die Formel Ia jenem Fall, in welchem k = 1 in der Formel I ist, und die Formel Ib entspricht jenem Fall, in welchem in der Formel I k = 0 ist.

Über die Art des Vorhandenseins der Verbindungen dieses Typus sind vielseitige Studien unternommen worden und die Literatur bezieht sich in gewissen Fällen auf Thiazolinfor-men (G.J. Kruger und G. Gafner, Acta Cryst. B 27,326 (1971); J.M. Vandenbelt und L. Doub. J.Am.Chem. Soc. 66, 1633 (1944), während in anderen Fällen die Literatur sich auf Thiazolformen bezieht (L.M. Werbel, Chem. & Ind., 1966, 1634). Da die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate durch den Beitrag einer Wasserstoffbindung gemäss nachstehender Formel in der Thiazolinform stabilisiert sind, scheinen die Thiazolinformen prädominant zu sein.

und «anti» bezieht sich auf die folgende Teilstruktur:

-C-CONH-

25

•o

N /

OCONHR

[worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben.]

Das oben erwähnte Gleichgewicht ist, wie dies oft mit dieser Art von Gleichgewichtsverhältniszuständen der Fall ist, zufolge bestimmter Bedingungen, unter welchen die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate vorliegen, wie z.B. pH-Werten der Lösung, Polarität des Lösungsmittels, Temperatur, Art des Substituenten usw., Schwankungen unterworfen. Aus diesen Überlegungen heraus werden die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate durchwegs in der vorliegenden Beschreibung mit den Namen der Thiazolinformen bezeichnet und dies ungeachtet des Umstandes, ob sie in der Thiazolin- oder Thiazolform vorliegen. Die Erfindung umfasst somit alle oben erwähnten tautomeren Formen.

Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate unterscheiden sich von den Isomeren mit einer verschiedenartigen Orientierung ihrer Oximinogruppen. Die Orientierungen solcher Oximinogruppen werden in bezug auf ihr Verhältnis zur intramolekularen Amidbindung verschieden bezeichnet. Die «syn»-Form bezieht sich auf die folgende Teilstruktur:

-C-CONH-

N \

O-

Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate sind syn-Isomere, doch umfasst die vorliegende Erfindung auch Mischungen, welche beliebige solcher syn-Isomere, z.B. beliebige 30 Mischungen der oben erwähnten syn- und anti-Isomeren, enthalten. Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate besitzen ein breites Spektrum, d.h. sie sind nicht nur gegen grampositive Bakterien, sondern auch gegen einen grossen Bereich von klinisch wichtigen gramnegativen Bakterien äusserst 35 wirksam. Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate besitzen eine niedrige Toxizität und lassen sich daher leicht verabreichen. Wie die bisher im Handel vorhandenen Cephalos-porinantibiotika werden diese neuen Derivate routinemässig verabreicht und zwar entweder als solche oder in Mischungen 40 mit pharmakologisch zulässigen Trägern oder Verdünnungsmitteln, wie z.B. in Form von Pulvern, Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Kapseln, Suppositorien usw.

Jene erfindungsgemässen Cephalosporinderivate, in welchen R2 den Esterrest bedeutet, werden mit Vorteil oral ver-45 abreicht, während intramuskuläre oder intravenöse Injektionen im allgemeinen mit Vorteil in Dosierungsformen mit solchen Derivaten zur Anwendung gelangen, bei welchen R2 kein Esterrest darstellt. Die pharmakologisch zulässigen Trägermittel und Verdünnungsmittel können bekannte Materia-50 lien sein, z.B. Arzneimittelträger für Injektionslösungen, wie Wasser, physiologische Kochsalzlösung usw., und Arzneimittelträger für orale Präparate, z.B. Lactose, Saccharose,

Stärke, Cellulose, Calciumsulfat, Gelatine usw. Die Herstellung der oben erwähnten Dosierungsformen lässt sich in be-55 kannter Weise durchführen.

Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate können als Desinfektionsmittel oder als prophylaktische oder therapeutische Mittel bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen an Mensch und Tier, wie Ratten, Mäusen, Hunden, so Kaninchen, Pferden, Affen usw., als solche oder in einer der oben erwähnten Dosierungsformen verwendet werden. Die oben erwähnten bakteriellen Infektionen können Krankheiten sein, welche durch die oben erwähnten Bakterien verursacht werden. Es kann sich daher u.a. um eitrige oder ex-65 udative Erkrankungen, um Infektionen der Atmungswege, des Gallenweges, des Darmtraktes, Harntraktes oder weiblichen Urogenitaltraktes handeln.

Die Dosierungsmengen können nicht in allgemeinen Wer

ten angegeben werden, weil dies von der Art der Krankheit, vom Zustand des Patienten und anderen Faktoren abhängt. Auch die individuellen Belange des Patienten sind zu berücksichtigen. So kann man beispielsweise für die Behandlung oder Verhütung von Harntraktinfektionen die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate intramuskulär oder intravenös bei Erwachsenen in täglichen Dosierungsmengen von ungefähr 20 bis 50 mg/kg, aufgeteilt in drei bis viermaliger Verabreichung, verabreichen.

Unter Ausnützung der antibakteriellen Wirkung der erfindungsgemässen Cephalosporinderivate können sie als Desinfektionsmittel zur Beseitigung sowohl der obigen als auch der weiter unten erwähnten Bakterien aus chirurgischen In9 641467

strumenten, Krankenhäusern, Trinkwasser und anderen Quellen, Gegenständen oder Materialien Verwendung finden. Dieses Ziel kann dadurch erreicht werden, dass man beispielsweise chirurgische Instrumente in einer wässrigen Lösung ei-5 nes erfindungsgemässen Cephalosporinderivates in einer Konzentration von 1000 (.ig/ml bei Zimmertemperatur während einigen Tagen stehen lässt.

Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate lassen

10 sich mittels an sich bekannter Methoden herstellen.

So kann man beispielsweise solche Derivate dadurch erhalten, dass man eine 2-(syn)-Carbamoyloximinoacetamid-verbindung der folgenden Formel:

WCH„COCCONH' * II N

^OCONHR1

0

s

-N^

COOR

CHpY

2a

(II)

worin W ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, bedeutet, umsetzt und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls zu ei-Y1 und R1 die oben erwähnten Bedeutungen haben und R2a nem [2-(syn)-Carbamoyloximinoacetamido]-cephalosporin das Wasserstoffatom, einen Esterrest oder ein Anion bedeu- der folgenden allgemeinen Formel:

tet, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit Thioharnstoff 25

H2_kN,

S\

•c CONH

II N

\3CONHR1

0

r

N

CH2YJ

COOR

worin R2, k, R1 und Y1 die obigen Bedeutungen haben, oder einem Salz davon verestert. In den obigen Formeln kann der Esterrest R2a einer jener Reste sein, wie sie im Zusammenhang mit dem Rest R2 weiter oben genannt worden sind.

40

Die Menge an Thioharnstoff kann nicht in allgemeinen Werten wiedergegeben werden, weil dies von den zur Anwendung gelangenden Reaktionsbedingungen abhängt. Normalerweise wird der Thioharnstoff in einer Menge von 1,0 bis 5,0 Mol pro Mol Ausgangsverbindung der Formel II oder einem 45 Salz davon verwendet. Die Umsetzung kann durch Vermischen der Ausgangsverbindung der Formel II oder einem Salz davon mit Thioharnstoff bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr 0 °C bis ungefähr 80 °C geschehen. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel. Als Lö- 50

sungsmittel kann man ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, welches die in Betracht kommende Umsetzung nicht beeinträchtigt. Besonders günstige Lösungsmittel sind die sogenannten polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dime-thylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Aceto-nitril, Hexamethylphosphoramid usw., sowie Mischungen davon. Die Salze der Verbindungen der Formel II umfassen die Salze der basischen Gruppen mit Säuren und die Salze der stark sauren Gruppen mit Alkalimetallen oder organischen Basen. Es kann sich somit um Salze mit den Säuren oder Basen handeln, welche weiter oben im Zusammenhang mit den Salzen der Verbindungen der Formel I genannt worden sind..

Sofern die Reaktion des Thioharnstoffes mit einer Verbindung der Formel II oder einem Salz davon zu einer Verbindung der folgenden Formel:

h2_kN,

HkN-

-CONH-

N

^OCONHF1

0

worin Y1, k und R' die oben erwähnten Bedeutungen haben, oder zu einem Salz davon führt, kann man die 4-Carboxyl-gruppe in der Formel I' gegebenenfalls verestern, wobei man zu einem entsprechenden Ester gelangt. Die für diesen Zweck geeigneten Esterreste sind bereits weiter oben im Zusammenhang mit der Formel I beschrieben worden. Die Veresterung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Auf dem Gebiete der Cephalosporine sind bereits verschiedene

COOH

Veresterungsmethoden entwickelt worden. Alle diese Methoden eignen sich für die erfindungsgemässen Zwecke. So kann man beispielsweise eine Verbindung der ormel I' oder ein Salz davon, welches eines der Salze mit den Säuren oder Basen, «s welche im Zusammenhang mit der Formel I erwähnt worden sind, sein kann, mit einer Verbindung der Formel:

HO-R2c

641 467

worin R2c einen Esterrest, wie er im Zusammenhang mit der Formel I beschrieben worden ist, bedeutet, mit einem Salz davon oder einem reaktionsfähigen Derivat davon verestern. Ein solches Derivat ist vorzugsweise ein Halogenid der folgenden Formel:

Hal-R2c worin R2c die obige Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Jod, Brom oder Chlor, bedeutet.

In jenen Fällen, in denen die 4-Carboxylgruppe der Verbindungen der Formel I' eine freie Gruppe ist oder die Verbindungen der Formel I' Säureadditionssalze sind, wird man die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel I' und den Verbindungen der Formel Hal-R2c mit Vorteil in Gegenwart eines geeigneten säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart von anorganischen Basen, wie Natriumhydrogencarbonat, ICaliumhydrogencarbonat usw., oder von organischen Aminen, wie z.B. Dicyclohexylamin, N-Äthylanilin, N,N-Di-äthylanilin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Triäthylamin usw., durchführen. Die Menge einer solchen Base kann in be-zug auf die Verbindung der Formel I' oder des entsprechenden Säureadditionssalzes eine äquimolare Menge oder eine grössere Menge sein.

Die Veresterungsreaktion wird normalerweise in einem in bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele von Lösungsmitteln sind Amide, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Sulfoxyde, Ketone, Nitrile und verflüssigtes Schwefeldioxyd. Somit kann man als Beispiele Acetonitril, N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Dichlormethan, Chloroform, Dimethylsulfoxyd (DMSO), Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Aceton, Methyl-äthylketon, etc., nennen. Unter diesen Lösungsmitteln sind

10

besonders DMF, Aceton, Acetonitril und verflüssigtes Schwefeldioxyd zu bezeichnen.

Die Veresterungsreaktion erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 20 °C und —20 °C. Verwendet man s verflüssigtes Schwefeldioxyd als Lösungsmittel, so wird die Umsetzung nahe beim Siedepunkt, d.h. bei —10 °C bis — 20 °C, durchgeführt. Die Reaktionsdauer schwankt beträchtlich je nach der Reaktionsfähigkeit des verwendeten Al-kylhalogenids, je nach den physikochemischen Eigenschaf-io ten, insbesondere je nach dem Umfang des Restes Y1 in den Verbindungen der Formel I' oder einem Salz davon und je nach der Polarität des verwendeten Lösungsmittels. Im allgemeinen ist aber die Umsetzung innerhalb von 10 Minuten bis 120 Stunden beendet. Das so erhaltene Produkt lässt sich i5 dann in an sich bekannter Weise isolieren und reinigen, so z.B. durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, durch Verändern des pH-Wertes, durch Phasentransfer, durch Auskristal-lisierenlassen, durch Umkristallisieren, durch Chromatographie usw.,

20 Bei der oben erwähnten Veresterung wird die in der 4-Stel-lung vorhandene Carboxylgruppe in eine veresterte Carbo-xylgruppe übergeführt. Die Veresterung kann in der oben erwähnten Weise oder nach der weiter unten beschriebenen Methode durchgeführt werden.

25

Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate können auch durch nukleophile Substitutionsreaktion erhalten werden. Die Cephalosporinderivate der obigen Formel I, worin Y1 die Hydroxylgruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe 30 oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe bedeutet, können in folgender Weise erhalten werden. So kann man ein [2-(syn)-Carbamoyloximinoacetamido]-cephalosporin der folgenden allgemeinen Formel:

H2-kN-

conh-

^oconhr1

0

■n coor'

ch y 2b

(III)

worin k und R1 die obigen Bedeutungen haben, Y2 eine Acyl- Thiol oder einem Salz davon umsetzen und das entstandene oxygruppe und R2b das Wasserstoffatom bedeuten, oder ein 45 Reaktionsprodukt gewünschtenfalls weiter verestern, um ein Salz davon mit Wasser, einem tertiären Amin oder einem Salz [2-(syn)-Carbamoyloximinoacetamido]-cephalosporin der davon oder mit einem stickstoffhaltigen heterocyclischen allgemeinen Formel:

H2-kW

CONH-

^oconhr1

0

-f -n ch2y-

c00rc worin k, R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben und Y3 die Hydroxylgruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe bedeutet, oder ein Salz davon zu erhalten.

Die Acyloxygruppe Y2 kann eine der oben erwähnten reaktionsfähigen Acylgruppen sein. Beispiele hierfür sind Ace-tyloxy, 3-Oxobutyryloxy, 3-Carboxypropionyloxy, 2-Carbo-xybenzoyloxy, 2-(N-Carbäthoxycarbamoyl)-benzoyloxy, • 2-(N-Carbäthoxysulfamoyl)-benzoyloxy, 2-Carboxy-3-oder -6-nitrobenzoyloxy, etc. Das Ausgangsmaterial der Formel III kann entweder in freier Form oder in Form eines Salzes verwendet werden. Das Salz kann eines der Salze mit einer Säure oder Base sein, wie sie im Zusammenhang mit den Ver-6o bindungen der allgemeinen Formel I genannt worden sind.

Diese Nukleophile Substitutionsreaktion kann, sofern man sich auf die 3-Stellung des Cephemringes beschränkt, welche die Stelle der Transformation darstellt, als eine Reaktion angesehen werden, welche im wesentlichen der nukleo-65 philen Substitutionsreaktion einer 3-Acyloxygruppe entspricht, wie sie durch Vorpublikationen in Patentschriften und anderen Literaturstellen beschrieben ist (z.B. E.H. Flynn (ed.), Cephalosporins and Penicillins, Chapter 4, Section 5, S.

11

641 467

151,1972, Academic Press; Japanese Patent Publication No. 17 936/1964, Japanese Patent Publication No. 26 972/1964; Japanese Patent Publication No. 11 283/1968). Man kann sich daher solcher Methoden oder analoger Methoden bedienen.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III oder eines Salzes davon mit Wasser verläuft in Form einer hydrolytischen Reaktion, wie sie an sich bekannt ist. Diese Hydrolysenreaktion wird normalerweise bei einer Temperatur zwischen - 20 °C und 50 °C, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, durchgeführt. In Gegenwart einer Base ist die Umsetzung normalerweise innerhalb von 48 Stunden beendet.

Als zur Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III oder einem Salz davon in Frage kommende tertiäre Amine kommen solche Amine in Frage, welche der oben erwähnten quaternären Ammoniumgruppen entsprechen. Die tertiären Amine umfassen somit Pyridine der Formel:

worin Z die obige Bedeutung hat, Chinolin, Picolin, Lutidin usw. Das tertiäre Amin wird normalerweise in einer Menge von 1,0 bis 10,0 Mol pro Mol der Verbindung der Formel III oder eines Salzes davon verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise bei ungefähr 0 °C bis 100 °C. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel.

Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser und Mischungen von Wasser mit organischen Lösungsmitteln, wie Dimethyl-formamid, Dioxan, Dimethylacetamid, Aceton, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, Tetrahydrofuran usw. Die Reaktion ist normalerweise innerhalb von 48 Stunden beendet.

Bezüglich der Reaktion einer Verbindung der Formel III oder eines Salzes davon mit einem der oben erwähnten stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiole oder einem Salz davon ist zu erwähnen, dass die stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiole der folgenden Formel entsprechen:

HS-Het worin Het die obige Bedeutung haben.

Die stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiole, welche unter die verwendbaren nukleophilen Verbindungen fallen, können in freier Form verwendet werden. Vorzugsweise wird man sie aber in Form eines Salzes, z.B. in Form eines Alkalimetalls, wie Natrium, Kalium oder dergl., verwenden. Die Umsetzung erfolgt mit Vorteil in einem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel kann man beispielsweise Wasser und organische Lösungsmittel, welche mit Wasser leicht mischbar sind und mit den Ausgangsmaterialien nicht reagieren, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Aceton, Alkohol, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran usw., nennen.

Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer hängen von den verwendeten Ausgangsmaterialien, den Lösungsmitteln usw. ab. Die Reaktion erfolgt bei 0 bis 100 °C innerhalb eines Bruchteils einer Stunde bis innerhalb einigen Tagen. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei einem pH-Wert zwischen 2 und 8 und vorzugsweise in der Nähe des Neutralbereiches bei einem pH-Wert von 4 bis 7. In gewissen Fällen kann man dem Reaktionssystem ein oberflächenaktives Am-moniumslaz, wie Trimethylbenzylammoniumbromid, Triä-thylbenzylammoniumbromid oder Triäthylbenzylammo-niumhydroxyd zusetzen, um die Reaktion zu beschleunigen.

Vorteilhafte Resultate werden auch dann erzielt, wenn man die Umsetzung in einer inerten Atmosphäre, z.B. in Stickstoffgas, durchführt, um eine Oxydation durch die Luft zu verhindern. Das stickstoffhaltige heterocyclische Thiol oder s ein Salz davon wird vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 1 bis 5 Mol pro Mol einer Verbindung der Formel III oder eines Salzes davon verwendet.

Die stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiole können nach an sich bekannten Methoden oder analogen Methoden io erhalten werden. Bekannte Methoden finden sich beispielsweise in Heterocyclic Chemistry (A.R. Katritzky und J.M. Lagowsky, John Willey und Sons, 1960), Chapter 5; Heterocyclic Compounds, Bd. 8 (R.C. Enterfield (ed.), John Willey und Sons, 1967) Chapter I; Advances in Heterocyclic Che-15 mistry, Bd. 9 (A.R. Katritzky und A.J. Boulton (ed.), Academic Press, 1968), S. 165 bis 209; und Dai Yuki Kagaku (Mu-nio Kotake (ed.), Asakura Shoten), Bd. 15. Ferner können die funktionelle Gruppe oder die funktionellen Gruppen ausser dem Thiol im heterocyclischen Thiol, welches in an sich 20 bekannter Weise oder gemäss einer der obigen Methoden erzeugt worden ist, durch an sich bekannte Massnahmen in gewünschte Gruppen übergeführt werden.

Die im oben erwähnten Verfahren als eine eventuelle Arbeitsstufe eingeschlossene Veresterungsreaktion kann in der 25 gleichen Weise, wie dies oben beschrieben worden ist, durchgeführt werden.

Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate lassen sich auch so herstellen, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

30

h f • 2

r

^

35

ch2y

(IV)

coor worin R2 und Y1 die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einer Carbonsäure der folgenden allgemeinen 40 Formel:

r8h.

45

50

cooh

00

^oconhr1

worin R8 das Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet und k und R1 die obigen Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und gewünsch-tenfalls das Reaktionsprodukt verestert. 55 Die Schutzgruppe R8 kann eine der bekannten zum Schützen von Amino- oder Iminogruppen geeigneten Gruppen sein. Beispiele hierfür sind Trytyl, Formyl, Alkylcarbonyl, dessen Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. Acetyl, Propionyl usw., Alkoxycarbonyl, dessen Alkoxyreste 1 60 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie tert.-Butoxycarbonyl usw., substituiertes Alkylcarbonyl, dessen Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. Chloracetyl usw., Alkoxy-alkylcarbonyl, dessen Alkoxy- und Alkylreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie z.B. Methoxyacetyl, Me-65 thoxypropionyl usw., substituiertes Alkoxycarbonyl, dessen ' Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie z.B. Trichloräthoxycarbonyl usw., Aralkyloxycarbonyl, dessen Aralkylreste 7 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, wie z.B.

641467

12

Benzyloxycarbonyl usw., substituiertes Aralkyloxycarbonyl, dessen Aralkylreste 7 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, wie z.B. p-Nitrobenzyloxycarbonyl usw. Man kann auch zur Erzielung des gleichen Zweckes eine Salzbildung vornehmen.

Die Verbindungen der Formel V werden bei der vorliegenden Umsetzung entweder in der Form einer freien Carbonsäure oder in Form eines Salzes oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates davon verwendet. Als Salze kann man Alkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium oder andere Salze, oder organische Aminsalze, wie Trimethylamin-, Pyridin- und andere Salze, verwenden. Beispiele von reaktionsfähigen Derivaten sind die entsprechenden Säurehalogenide, wie z.B. Säurechloride, Säurebromide usw., Säureanhydride, Mischsäureanhydride, z.B. Säureanhydride mit aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Mischsäureanhydride mit Kohlensäuremonoestern, z.B. Mo-nomethylcarbonat, Monoisobutylcarbonatusw., reaktionsfähige Ester, wie z.B. die entsprechenden p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, N-Hydroxysuccinimidester usw.

Die eine Verbindung der Formel V oder ein Salz davon benötigende Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines Dehydra-tisierungsmittels. Als Beispiele von Dehydratisierungsmitteln seien N,N'-disubstituierte Carbodiimide, z.B. N,N'-Dicyclohe-xylcarbodiimid etc., Azolide, z.B. N,N'-Carbonylimidazol etc., N,N'-Thionyldiimidazol, 2-Chlorpyridiniummethyljo-did, Phosphoroxychlorid etc., genannt.

Die Reaktion erfolgt normalerweise in einem geeigneten Lösungsmittel. Als Lösungsmittel kann man organische oder anorganische Lösungsmittel, einschliesslich halogenierter Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid usw., Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan usw., Dimethylforma-mid, Aceton, Wasser usw. sowie Mischungen solcher Lösungsmittel verwenden.

Die Menge an Verbindung der Formel V, eines Salzes davon oder eines reaktionsfähigen Derivates davon lässt sich nicht generell festhalten. Normalerweise wird man aber Mengen von 1 bis 5 Mol und vorzugsweise von 1 bis 2 Mol pro Mol einer Verbindung der Formel IV anwenden. Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise im Bereiche zwischen ca. — 50 °C und + 40 °C. Die Reaktionsdauer kann normalerweise ungefähr 1 bis 10 Stunden betragen. Verwendet man die Verbindungen der Formel V in Form von Säurehalogeniden, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten säurebindenden Mittels, wie z.B. Natirumhydroxyd, Natriumhydrogencarbonat usw. Die Veresterungsreaktion, welche eine eventuelle Stufe bei dieser Methode darstellt,

kann in der gleichen Weise durchgeführt werden wie die oben bereits beschriebene Veresterungsreaktion. Nach beendeter Umsetzung kann man die Schutzgruppe gewünschtenfalls entfernen. Die Entfernung der Schutzgruppe kann nach bekannten Methoden geschehen (vergleiche japanische Offenlegungsschrift Nr. 52 083/1975; Pure and Applied Chemistry 7, 335 (1963) ). So kann man beispielsweise t-Butoxycarbonyl mit verdünnter Salzsäure und Monochloracetyl mittels Thioharnstoff entfernen.

Wird das erfindungsgemässe Cephalosporinderivat in Form einer freien Verbindung erhalten, so kann man sie in an sich bekannter Weise in ein Salz überführen. Wird die Verbindung aber in Form eines Salzes erhalten, so kann man dieses Salz gemäss bekannten Methoden in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführen.

Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate lassen sich aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Phasentransfer, Einengen, Chromatographie, Auskristallisierenlassen, Umkristallisieren usw., isolieren oder reinigen.

Die Verbindungen der Formel II oder Salze davon können nach bekannten Methoden erhalten werden. Hierfür kann man sich auch der Methode gemäss japnaischer Offenlegungsschrift Nr. 95 293/1975, Nr. 11 093/1975 und Nr. 56 487/1976 und japanischer Patentanmeldung Nr. 108 101/1976 oder anderer analoger Methoden bedienen.

(vi)

15

20

25

30

35

v coor

W,

v/ch2c0ch2c0w <-

(viii)

ch0=c - ch0

c. i t d

0 - co (vii)

w-ch2coch2conh

V

coor

(ix) Nitrosierungsmittel w-chococco

I!

coor

(x)

Carbamoylierungsmittel

45

(ii)

In den obigen Formeln haben W und R2a die gleichen Bedeutungen wie oben, während Y4 das Wasserstoffatom, die 50 Hydroxylgruppe, die Carbamoyloxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe bedeutet.

Zuerst reagiert das Halogenatom W2, vorzugsweise das Chlor- oder Bromatom, mit einem Diketen gemäss Formel 55 VII. Die Mengenverhältnisse an Halogen und Diketen können äquimolare Mengen sein. Die so erhaltene Verbindung der Formel VIII wird hierauf mit einer Verbindung der Formel VI oder einem Salz davon umgesetzt. Die Verbindungen der Formel VI bzw. deren Salze können nach einer bekannten 60 Methode oder nach einer analogen Methode (japanische Offenlegungsschrift Nr. 11 782/1976, deutsche Offenlegungsschrift (OLS) Nr. P 2 607 064 und Nr. 2 619 243) erhalten werden. Somit wird eine 7-Acylamino-3-acetoxymethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure oder 7-Acylamino-3-hydroxymethyI-3-65 cephem-4-carbonsäure oder ein Salz davon so umgesetzt, dass der in 3-Stellung vorhandene Substituent in einen Rest -CH2Y4, worin Y4 die obige Bedeutung hat, übergeführt wird, worauf die in 7-Stellung vorhandene Acylgruppe besei-

13

641 467

tigt wird. Man kann auch eine 7-Amino-3-acyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, welche in der 3-Stellung eine reaktionsfähige Acylgruppe gemäss der weiter oben gegebenen Definition für T aufweist, oder ein Salz davon mit einem tertiären Amin (entsprechend der quaternären Ammoniumgruppe) oder einem stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiol umsetzen. Die erhaltene Verbindung der Formel IX oder ein Salz davon, welches das Salz einer Säure oder einer Base sein kann, welche im Zusammenhang mit der Verbindung I weiter oben beschrieben worden ist, wird mit einem Nitrosierungs-mittel umgesetzt. Als Beispiele von Nitrosierungsmitteln kommen salpetrige Säure, Ester der salpetrigen Säure, wie z.B. Methylnitrit, Äthylnitrit, Amylnitrit usw., Nitrosylchlo-rid usw. in Frage. Unter diesen Mitteln wird Salpetrigsäure im Reaktionssystem erzeugt, da ein Alkalimetallnitrit mit einer Säure, z.B. Salzsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure reagiert. Die so erzeugte Salpetrigsäure wird als Nitrosiermittel verwendet. Die Nitrosierungsreaktion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel kann man ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, welches an der Reaktion nicht teilnimmt. Beispiele hierfür sind Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Essigsäure und geeignete Mischungen solcher Lösungsmittel. Diese Umsetzung kann durch gleichzeitige Anwesenheit einer Säure beschleunigt werden. Als Säure hierfür kommt Salzsäure oder Essigsäure mit Vorteil in Frage. Normalerweise erfolgt diese Nitrosierungsreaktion vorzugsweise bei Zimmertemperatur (25 bis 35 °C) oder unter Kühlen. Durch diese Nitrosierungsreaktion wird die Hydro-ximverbindung der Formel X, syn zur Acylamidgruppe, in wirksamer Weise erhalten. Es gibt Fälle, in welchen neben dieser Verbindung der Formel X noch ein sterisches Isomer mit einer anti-Konfiguration der folgenden allgemeinen Formel in kleinen Mengen als Nebenprodukt gebildet wird:

VJCHoC0-C 2 II N

HO^

"CONH"

COOR

CH Y 2a

/J

(X')

worin die Symbole die gleichen Bedeutungen wie oben haben.

In manchen Fällen indessen beträgt die Ausbeute an letzterem Isomer nicht mehr als 10%, bezogen auf das syn-Iso-mer. Dies stellt ein besonders vorteilhaftes Merkmal des erfindungsgemässen Verfahrens für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, welche die gleiche syn-Orientierung wie, die Verbindung der Formel X aufweisen, dar. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel X lassen sich nach üblichen Methoden, z.B. durch Lösungsmittelextraktion, durch Verändern des pH-Wertes, durch Phasentransfer, durch Auskri-stallisierenlassen, durch Chromatographie usw. isolieren und reinigen. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel X oder ein Salz davon werden hierauf mit einem Carbamoylierungs-mittel umgesetzt, wodurch eine Verbindung der Formel II oder ein Salz davon gebildet wird. Das Salz einer Verbindung der Formel X und jenes einer Verbindung der Formel II können jeweils das gleiche Salz sein wie das Salz mit einer der Säuren und Basen, welche im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I beschrieben worden sind.

Das Carbamoylierungsmittel kann ein bekanntes Mittel sein. Beispiele hierfür sind Isocyanatverbindungen der folgenden Formel:

R'NCO

worin R1 die obige Bedeutung hat. Als Beispiele hierfür kommen geradkettige Alkylisocyanate mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methylisocyanat, Äthylisocyanat, Propylisocyanat, Butylisocyanat, Pentylisocyanat, Hexylisocyanat usw.; verzweigte Alkylisocyanate mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Isopropylisocyanat, Isobutylisocyanat, sek.-Butylisocy-5 anat, tert.-Butylisocyanat, Isopentylisocyanat, Neopentyliso-cyanat, tert.-Pentylisocyanat usw.; cyclische Alkylisocyanate mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Cyclopentylisocy-anat, Cyclohexylisocyanat usw.; und Aralkylisocyanate mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Phenylmethylisocyanat, io Phenyläthylisocyanat, Phenylpropylisocyanat usw.

Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators normalerweise bei einer Temperatur im Bereiche zwischen — 30 °C und 100 °C.

15 Ein für die Zwecke dieses Verfahrens geeignetes Lösungsmittel ist ein beliebiges organisches Lösungsmittel, welches an der Reaktion nicht teilnimmt. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Ketone, wie Diäthylketon, Methyläthylketon, Aceton usw., Nitrile, z.B. Propionitril, Acetonitril usw., Äther, z.B. 20 Tetrahydrofuran, Dioxan usw., Amide, z.B. Dimethylforma-mid, Dimethylacetamid usw., Ester, z.B. Äthylacetat, Propyl-acetat usw., halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Chloroform usw., Hexamethylphosphorotriamid und andere inerte organische Lösungsmittel.

25 Bei der Durchführung dieser Erfindung kann man ein solches Isocyanat in einer äquivalenten Menge Ausgangsmaterial zu Lösungsmittelmenge verwenden. Vorzugsweise wird man allerdings 1,1 bis 10 Mol Isocyanat pro Mol Ausgangsmaterial verwenden.

30 Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann man die Reaktionsdauer durch Zugabe eines Katalysators kürzen. Als Beispiele von Katalysatoren kann man tertiäre Amine, wie z.B. N-Methylmorpholin, N-Äthylmor-pholin, N(3-Dimethylaminopropyl)-morpholin, Triäthyl-35 amin, N-Methylpiperidin, N,N,N',N'-Tetramethyl-l,3-pro-pandiamin, N,N,N',N',N"-Pentamethyldiäthylendiamin, Bis-(2-diäthylaminoäthyl)-adipat, Bis-(2-dimethylaminoäthyl)-adipat, N,N-Dimethylcyclohexylamiri, N,N-Diäthylcyclohe-xylamin, N-Methyl-N-octylcyclohexylamin, N-Methyl-N-40 dodecylcyclohexylamin, N-Methyl-N-(2-äthylhexyl)-cyclohe-xylamin, N-Methyldicyclohexylamin, 1,4-Diazabicyclo-[2,2,2]-octan, Chinin, Pyridin, N,N,N',N'-Tetramethyl-1,3-bu-tandiamin etc., anorganische Zinnverbindungen, wie z.B. Stannichlorid, Stannochlorid usw., oder organische Metall-45 Verbindungen, insbesondere organische Zinnverbindungen, wie z.B. Tetrabutylzinn, Tetraphenylzinn, Tributylzinnace-tat, Dimethylzinndichlorid, Dibutylzinndiacetat, Dibutyl-zinndichlorid, Dibutylzinndilaurat, Dibutylzinndilaurylmer-captid, Bis-(2-äthylhexyl)- zinnoxyd, Dibutylzinnsulfid, Diso butylzinndioctanoat, Ferriacetylacetonat etc., einsetzen.

Die Reaktionstemperatur für dieses Reaktionsverfahren kann je nach Lösungsmittel, je nach der Menge der Isocy-anatverbindung, der Art und der Menge des Katalysators, der Art der Ausgangsverbindung usw. weitgehend schwanken. 55 Im allgemeinen wird die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen — 30 °C und 100 °C, vorzugsweise in einem Bereiche von 10 bis 50 °C, durchgeführt.

Die oben erwähnten Isocyanatverbindungen können bekannte Verbindungen oder solche sein, welche durch be-«o kannte Synthesen (z.B. Organic Functional Group Préparations 1,305 (1971), S.R. Sandler, W.Karo et al, Academic Press.) erhalten werden können.

Bei der obigen Herstellungsmethode reagiert die funktionelle Gruppe in jenen Fällen, in denen Y4 in einer Verbindung 65 der Formel X eine der nachstehend erwähnten funktionellen Gruppen ist, mit der Isocyanatverbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel II, welche eine Gruppe Y1 aufweist, welche verschieden ist vom Symbol Y4.

641 467 14

Sofern Y4 eine Hydroxylgruppe aufweist, reagiert sie mit dem Isocyanat R'-NCO unter Bildung einer Verbindung der Formel II, welche dann eine -OCONHR'-gruppe als Y1 aufweist. Sofern Y4 eine -SH-gruppe besitzt, reagiert diese Verbindung mit dem Isocyanat R'-NCO unter Bildung einer. Verbindung der Formel II, welche eine -SCONHR'-gruppe für Y1 aufweist, während in jenen Fällen, in denen Y4 eine -NH2-gruppe bedeutet, die Reaktion unter Bildung einer Verbindung der Formel II verläuft, worin Y1 den Rest -NHCONHR' darstellt.

Sofern Y4 in einer Verbindung der Formel X eine Struktur besitzt, welche mit der Isocyanatverbindung unter den oben erwähnten Bedingungen nicht reagiert, so ist Y4 identisch mit Y'.

Die Verbindungen der Formel V können nach bekannten Methoden oder in analoger Weise erhalten werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel V dadurch herstellen, dass man einen Ester, z.B. den Benzhydrylester, einer Verbindung der folgenden Formel:

R8Ki_kN,

?OOH

(XI)

'oh

10 worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der folgenden Formel R'NCO gemäss dem weiter oben im Zusammenhang mit der Umsetzung einer Verbindung der Formel X beschriebenen Verfahren oder nach einem analogen Verfahren mit einem Carbamoylierungsmittel um-15 setzt, und hierauf den Esterrest mit einer Säure, z.B. Triflu-oressigsäure, in Gegenwart von Anisol entfernt. Die Verbindungen der Formel XI können nach bekannten Methoden oder analogen Methoden hergestellt werden.

Als Beispiele von erfindungsgemässen Produkten der fol-20 genden Formel:

eu

HN-

■cgw n

^oconhr1

0

-r

-N

ch2y c00h kommen die durch die nachstehenden Strukturen wiedergege- 30 gen Salze, insbesondere die Natriumsalze und Hydrochloride benen Verbindungen sowie deren pharmakologisch zulässi- davon, in Frage.

r1

y1

-ch, 5

-ococh^

j

O 1

-oconh2

-cr, 7

-h

O 1

n - n

-sAnJ5

ch, 0

-ch,

n - n

-s A

°2h5

-ch, ?

n - n cho0ch,

15

641467

(Fortsetzung)

! ■ ■

E1

i—1

N - N

i o

tu

-sANjj

CHgSCHj

N - N

-CH,

7

-sANJi

CH2CH20H

N - N

-CH, 7

-sJU^

CHgCOONa

-CH,

7

N - N

CH2CH2C00Na

-CH, 3

N - N

-S-JljjJ

CH2CH2S05Na

-CH, 7

N - N

-s-y»

CH2CONH2

-CH,

3

N - N

-sA?J

CH2CON(CH5)2

-CH, ?

N - N

-S-I^N

CH2CH2NH2

-CH,

N - N

-SAnJ

CH2CH2iraCH5

-CH, 7

N - N

-s—lrli

CH2CH2N(CH5)2

641 467 16

R1

y1

-CH,

t>

n - h -SAjjJ

CH2CH2NHCOCH5

-CH,

N - N

-sAr5

(ch2)5n(ch3)2

-CH, t>

N - N

fl " -SJkN/N

CH2-CH=CH2

"CH*

y

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CHoS0,Na ^ P

-CH, s

N - N !

H

l

-CH, P

N - N

-sAsJ)

-CH, t>

N - IT

~S"^S J~ch3

-CH, 0

n - n

-s-KsJ-ct?3

-CH-2

n - n _s^s^_ch2üch5

-CH.

S

N - N

-s-ü.sjlch2sch5

-CH, 0

N - N -s A g A CH2S02CH5

-CH,

N - N

-s A s J-chc;n(ch7.)2

17

641

(Fortsetzung)

K1

y1

-CH,

n - n

-s A g A ch2ch2n (ch5 ) ?

-ch, ?

n - n -sA,s AcH^ONHg

-ch, 0

n - n

-s A s JLch2con(ch5 ) 2

-ch,

n - n -sAgJ-ch2coona

-ch,

n - n

-SJISJ-CH2C00CH3

-ch, z>

n - n

-saqj-m2

—Cu c^

n - n

-s A s JLnhcooch3

-ch,

n - n .

-s 4. s Anhch2ch2oh

-ce7

w - n

-s A s Aïïhch2ch2n(ch5)2

-ch,

n - n

-s a g ach2c°n(ch5)2

-ch,

n - n

-s a g jl.nhch2ch2s05na

-ch,

n - n

-S a sach2C0CH5

-ch,

n - n -s A g JL-sch2ch2oh

641 467

(Fortsetzung)

18

R1

X1

-CH* 0

N - N

-S A g A SCH2CH2N (CH* ) 2

-CH*

?

N - N

-s-1LsJLsch2conh2

-CH*

n - n

-S A g A SCHgCON (CH5 ) 2

-CH* t>

N - N -S-lgJL SCHgCOOHa

-CH* 7

N - N

~s X g JL SCH2CH2S05Na i

-CH*

N - N

-S 4. sJLsCH2COOC2H5

-CH* ?

N - N

-s-lgjlsch2ch2s02ch5 '

-CH* z>

N - N -S-IlgJ-CH20H

-ch5

N - N

-sA s J-NHCH5

-CH*

n-tch5

-S-lgJ

-CH* 0

u - CH*

-slsJ

o

-CH* t)

-sl~X

°^S^CH* z>

19

641467

(Fortsetzung)

E1

Y1

-CH* s

-si L 5

7

-CH*

7

CHoC00Na

-slpr

-CH* 7

«~r°«3

-SAoAch

7

-CH* 7

N—n

CH* 7

-CH* 7

N - N -S-ILoJ-CHJ

-CH*

ir?

H

-CH* 7

N - N

-v

CH* 7

-CH* 7

N - N

CH

i 3

CH*

7

-CH*

7

N - N -s-lNJ-C00H

CH*

7

-CH* 7

N - N -S-iNJ-CH20H

CH*

3

641467

(Fortsetzung)

20

r1

y1

-ch*

7

n - n

-SAjjAjh ococh,

1 7

ch*

0

-ch-, 7

n.- n «

ch* ?

-ch* 7

n - n

-sJInJ-c°m2

ch*

?

"c2h5

-occch*

7

"c2h5

-oconh2

-c2h5

-h

-°2h5 .

n - n ch* 7

-c2h5

n - n -s j, nj c2h5

-c2h5

n - n

-sAril cho0ch* à. 7

-°2h5

...

it - n

-s-l kj ch0sch*

21

641467

(Fortsetzung)

,.1

JA

Y1

-°2h5

n - n

-S-AjjJ

CH2CH2OH

-°2h5

N - N -sAr&

CHoC00Na r

-c2h5

N - N

-sArä

CHpCHgCOONa

-c?h5

n - n

CHgCHgSOjNa

"c2h5

N - N -SAjjJ

CH2C0NH2

-c2h5

n « n

-sXNJ

CH2COK(CH5)2

-c2h5

N - n II "

— ^ tj

CH?CH2NH2

"c2h5

N - N

-s -i N J

CH2CH2NHCH5

"c2h5

N - N

CH2CH2N(CK5)2

641 467

(Fortsetzung)

22

h1

y1

-c2h5

h - h ch-,ch,nhcoch,

d d 0>

-c?h5

n - n (ch2)5n(ch5)2 .

-c2h5

n - n -s a rn ch2ch=ch2

-c2h5

h - n

-sa?j chgsc^na

-c2h5

n - n

-s4nJ

h

-c2h5

n - n

-s4.sJ

"c2h5

n - n

-s-ls j-ch5

-°2h5

n - n

-sasJLct3

"c2h5

n - n

-sAs/-ch2°ch,

-c2h5 .

n - n

_sJLsJI_ch2sch5

23

641467

(Fortsetzung)

F1

Y1

-c2h5

it - n

~s~^s-^~ch2s02ch5

-°2h5

n ~ it

-s As J-ch2n(ch5)2

"c2h5

n - n

-s A SJ- ch2ch2n ( ch^ ) 2

-°2h5

N - N -sA gJLoii C0NH

-c2h5

n - n

. -sAgJ-ch2con(ch5)2

-c?h5

N - N

-S 4. g J- NHCH2CH2S05Na

-°2h5

N - N

-sAs J-ch2coch5 ;

"c2h5

n - n

-s A s j- sch?ch2oh

"c2h5

it - N

-s A g j-sch2ch2n(ch3)2

-°2h5

n - it

-sA s J-sch2conh2

-°2H5

N - N

-s A gJ-sch2con(ch5)2

-°2h5

n - n -s A g J- SCH2C00Na

"c2h5

n - n

-bJLbJL SCH2CH2S05Na

641467

(Fortsetzung)

24

e1

y1

-c2h5

N ~ N

-s X s J- sch2cooc2hr

-c2h5

n - n

-sAsi-sch2ch2s02ch3

-c2h5

n - n -s-^gJ-CH2°H

-c2h5

n - n

-s-IsJ-nhch3

-c2h5

n rf 3

-S-Lg^N

-c2h5

n rf°E3

-c2h5

n n

-s-A gacn

?

-c2h5

k rr-CH3

-s A.gJkCH

p

-c2h5 •

TT CHoC00Na

AJ

-c2h5

n—|f0h3

?

~C2H5

N fl

_c_\ J

n ch* 0

(Fortsetzung)

25

641 467

f1

y1

-c2h5

n - h

-sJ10J-ch5

-°2h5

ii—"

-s h

-c£h5

n - n .

-s-v ch,

5

-°2h5

n - n

~s_^n^~ch3

ch,

?

1

-c2h5

n - n . -s-in>c00h ch,

5

• -c2h5

n - n

-s-1 nJ-ch2oh ch5

-c2k5

n - n

-sXnJLch2ococh5

ch,

?

-°2h5

n - n

-rA.J'-iïï!.

ch,

-c2k5

k - n _sAnJ-conh2

ch,

y

-n-c*hrj

-ococh*.

641 467

(Fortsetzung)

26

R1

y1

-n-C5H?

-0C0NH2

—n—C^hy

-H

-n-C^Hr,

N - N

-sa n

CK,

-n-C-jHr-,

5 /

N - N ó2h5

-n-C,Hn z> (

N - N

-s-v*

CHo0CH-.

N - N -safN

CH2SCH5

-n-c^hy

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ch2ch2oh

-n-C^hrp

N - N

-sahj

CH2COONa

-Il-C-rHr-, ? /

N - N

-satrs

CH2CH?C00Na

-n-cjrj

N - N

-s4.hj

CH2CH2S03Na

27

641467

(Fortsetzung)

T

_l r.

..1

JL

-n-C3H7

it - n ch?coîra2

-n-C,Hn ? <

n - n

-sArfi ch2cok(ch5)2

-n-C3H?

n - n

-s-VS

ch2ch2ira2

-n-c^hy n - n

-*v& ■

ch0ch0nhch7

2 2 5

n - n -SAfn ch2ch2n(ch3)2

0 (

n ~ n

-b4rä

ch2ch2nhcoch3

-n-C^hy n - n

-sAjj-fi

(ch2)3n(ch3)2

-n-c^hr, 2 (

n - n ch2ch=ch2

-n-C^Hpp it - n

-sANi

CH2S03Na

641467

(Fortsetzung)

28

r1

y1

-n-cjhy

N — H

-sANJi h

-n-c^hrj n - n

-sJLßi

-n-C3H7

n - n -sAS^-ch^

-n-C^hr, ■

n - n

-SAsACF$

n - n

-sAsJ-ch2°ch5

-n-c^hr,

n - n -sAsAch2sch5

-n-C,Hn n - n -sAsJ-ch2so2ch5

-n-C3H?

n - N

-sAsJ-ch2n(ch3)2

—n-c^hy n - k

-s A s J- ch2ch2h (chj) 2

-Il-cjhy n - n -s ASACH2c0nh2

-n-cjhy n — n .

-s A c A choc0n(ch, ) 0

O p £1

h - îi

-S A g A HECH2CH2s05Na

-n-C3H?

n - n

-s A c A ch0ccch,

29 641 467

(Fortsetzung)

1

r y1

n n

-s - A s JJ-sch2ch2oh

-n-C^Hy

N N

-s A S/JLß° h2ch2n (ch3 ) 2

n n

-S-^LgJ- SCHgCONHp

n—n.

-s JLßJ-sch2c0n (ch5 ) 2

n n

-sJ^sci^coona

-n-CjHrj n n

-sAg>sch2ch2s°5na

-n-C,Hn ? t n—n

-s -^g^- sch2cooc2h5 :

n—n

-sAg/-sCH2CH2s°2CH3,

N N

-sJ^gJ-0H20H

N—n

-S-^c J-NHCEL

° ? :

N -CH3

-s-lsJ ?

-n-C^HU

2 /

N—ir-0^

-s-M

-n-C7H„

? f n ,

641 467

(Fortsetzung)

30

R1

,.1

I

-n-C^Hr;

tt ,^CH*

-sA X

b S CH 3

-n-C3H7

T, „ CH^COONa

-s-U

-n-CjHy

N jj-CH5

7

-n-C^Hn 7 (

F^N 53p S-o

*=f

CQ 1

-n-C3H?

N - N

-Sj.0jlCH5 .

-n-C$H7

JT~"

-S—'s. jp-H

H

N - N

-*V

CH* 3

-n-C3H7

N - N

-s jlnach i y

CH*

7

-n-C3H7

N - N

-s-il Jl

° ^H^COOH CH*

-Il-C^Hr, 3 (

N - N -&aïïj-ch2oh

CH*

3

(Fortsetzung)

31

641467

*ì

p"

Y1

-n-Gjllrp n - n

-SA n J-ch?ococh ÒH

*5

-n-C,Hn * i n - n ch-, 3

-n-c^hy n - n

-sAnJ-conh2

ch,

7

"i_c3h7

-ococh3

-i-C?H7.

• -oconh

2

-i-c5H?

-h

-i-c3h7

n - n ch, 3

-i-c3h7

n - n -s a n>k c2h5

-i-c3h7

n - it -SajjJ

cho0ch, d 0

-i-c3H7

n - n

-SAh.S

chgschj

641467

(Fortsetzung)

32

^1

n n

X

N - N

-C-jl w-N

ch2ch2oh

*"ì~c*hrj ? (

N - N

-S-VN .

CH2COONa

-ì-c3h?

N - N

-sAhJ

CH2CH2COONa

-ì-c5h7

N - N

-S4 ;,J

CH2CH2S03Na

-ì-c3h?

N - N

-s4 fN

CH2C0NH2

-ì-g5h7

N - N

-s^Bi

CH2CON(CH3)2

"ì_C3H7

N - N

-sAfS

CK2CH2NH2

-ì-c3h7

n - n -s A n J

CH2CH2NKCH3

~ì~C3H7

N - N

-s A jjJ

CH2CH2N(CH3)2

(Fortsetzung)

33

641 467 •

jA

y1

-i-C5H?

N - N

-s-vs •

CH2CH2NHCOCH3

N - N •

I! "

-S—

(CH2)3N(CH3)2

-i-C3H?

N - N

CH'2CH=CH2

N - N

-sA,l ; ;

chgsojna

3 7

N - N

-sa^

H

-i-C^H7

N - N

-i-C3H7

N - N

-sagjl CH3

n - n -S-^gJ-CPj .

-i-C^Hr;

z> /

N - N -S A gJ-CH2OCH*

■ -i-C3H7

n - n -S A g JL CHgSCH^

-i-C^Hrj n - n -S-ilgjlch2s02CH5

641 467

(Fortsetzung)

34

e1

y1

-i-c^h r)

n - n -s-11sJ-.ch2n(ch3)2

-i-c5H7

n - n

-s 4 s JLch2ch2n(ch5)2

-i-ojky n - n

-s -1LS J-ch2conh2

n - n

-s A s J— ch2con(ch3)2

"i"°3h7

n - n

-s JLgJL hhch2ch2s03na.

-ì-c3h7

n - n

-s As ch2coch3

n - n -sJ-LgJ- sch2ch2oh

n - n

-sAgJ-: sch2ch2n(ch3>2

"ì'c3h7

n - n -sJLgJL. sch2conh2

-ì-c5h?

N - N

-S-IlgJ- sch2con(ch3)2

-ì-c3h7

n - n -sAgJ- SCHgCOONa

-ì-c3h7

n - n

-s X g JL- sch2ch2s03na

-ì-c3h7

n - n

-sAgJ- sch2cooc2h5

35

641467

(Fortsetzung)

E1

yl

-ì-c3h?

N - lì

-S A s J- sch2ch2s02ch3

(

N - N

-s 4 s JL ch2oh

-ì-c?h7

N - N

"ì_C3H7

N^CH3

-sAgj

N fCE3

-sXs)

-i-c3H7

n |

-SAsAch

-Ì-C3H?

N |TCH5

-s-JlgJv.cH

?

-ì"C5H7

N ^CH2COONa

-sAsJ

— ì-c^hy n—rch5

0

-i-C3H7

N n

-s-Ì^J

ch-, ?

-ì-c3h7

n — n -s-h. ojì-ohj

-ì-c3h7

J~»

-s h

641467

(Fortsetzung)

36

R1

i

T

y"

n - n

"s ijy J

ch* 3

-i-c'3h7

n - n ch* 3

"i~C3H7

ît - n

-sA1tJ--cooh ch*

3

-i-c3h7

1

N - N -sAn J-ch2oh ch*

3

-i-c3h7

n - n -£N JLch20g°ch3

ch*

3

"i"C3H7

n - n i <-

ch*

3

"i~C3H7

N - W

_cJ jl

! £-

ch*

3

-n-C4Hg

-ococh* 3

-0C0KH2 •

-n-C4H9

-H

(Fortsetzung)

37

641467

B1

Y1

-n-C4H9

N - N -SAjjJ

OH, P

-n-C4H9

N - N

-SAnJ °2H5

N - N

C'H2OCH5

-n—

N - N

-sArfi

CH2SCH5

-n-C4H9

N - N .

-sArS

CH2GH2OH

N - N

-s-V*

CH2COONa

-n-C4Hg

N - N

-s^?i

CH2CH2C00Na

-n-C^Hg

N - N

-sXrä

CH2CH2S05Na

-n-C4H9

N - N

-sAfä

CH2C0ITH2

641 467 38

(Fortsetzung)

e1

yi

-n-c^hg n - h

-sArü

ch2con(ch5)2

-n-cah9

n - n -sArh ch2ch2nh2

n - n

-sAïïJ

ch2ch2nhch5

-n-c4h9

n - n ch2ch2n(ch5)2

-n-c^h9

n - it

-s 4 H Js ch2ch2nhcoch5

-n-c4h9

n - n m »

(ch2)3n(ch3)2

-n-c4hg ts - n

-s4rn ch2ch=ch2

-n-c4h9

n - n

-s 4 H J

CHoS0,Na d o

-n-c4h9

it - n

-s4hJ

h

-n"C4H9

n - n

-sA0J)

kJ

39

641467

(Fortsetzung)

-,1

1

: x-1

-n-c4h9

n - n -s-lsJ-eiîj

n - n

-s4.sJ-CF5

-n-C4H9

n - n

-s A s JL-ch^och*

-n-C^Hg n - n

-s A s J-ch2schx

-n-C4Hg n - n

-sAs J-ch2so2ch3

-n-c4hg

' n - n -SAs>ch2n(ch3)2

-n-c4hg n - n

-s JL sJLch2CH2N(CH5)2

-n-c4hg

N - K

-s -ls J-ch2conh2

1

n - n

-s A sX ch2con(ch3)2

-n-c4h9

n - n

-S -iL g JLnHCH2ch2s0,na

-n-c4h9

n - n

-s A g JL ch2coch3

-n-c4h9

n - n'

-s-IL g JLsch2ch2oh

-n-c4h9

n - n

~s A gß-'sch2ch2ît(oh*) 2

641467

(Fortsetzung)

40

i

B1

Y1

-S-C4H9

N - N -sAgAsCH^ON^

-ii-C4H9

N - N

-sagj- sch2con(ch5)2

-n-C4H9

N - N -s-ll s J-SCH2C00Na

-n-c^hg

N - N

-5 X s J- SCH2CH2S03Na

-n-C4Hg

N - N

-S -i c J- sch^ooc^c b ddp

-n-C4H9

N - N

-S A g JL sch2ch2so2ch5

-n~C4Hg

N - N -S X g J- CH20H

—n-C4Hg

N - N -sAgJ-KHCH^

N jt^CH3

-sAgj

-n-C4H9

N—rCH3

-PA J

- g

-n-C4Hg

-CA

?

-n-C4Hg

H n-CH3

"S"^S OH,

41

641467

(Fortsetzung)

P1

y1

-n-C4Hg

.. „CHoC00Na

-V

-n-C4H9

»—rc"ï

«ja L

~S O^CH, ?

—n—

-si"?

CH, t>

-n-C4H9

N - N -S-IIq^CHJ

-n-C4H9

J—Î

H

-n-g^hg

N ~ N

-BA?J

CH, 0

-n-c^hg

N - N ~S N^CH,

t 0

CH,

5

-n-C4H9

N - N -sANJL-COOH

CH,

?

-n-c4h9

N - N

-s A N J-ch2°h

CH,

1)

-n-c4h9

N - N

-s-A n ß- ch2oc och3

CH,

t>

641467 42

(Fortsetzung)

r

e1

y1

-n-c^h^

n - n i c-

ch,

2

-n-c^hg n - n

-s-i X

ü-vn^conh0

1 ^

ch,

t>

KD

-ococh,

KD .

-ocokhg g

KD

-h

-0

n. - k

-sXflJ

ch, p

KD

n - n -s-1nj c2h5

KD

n - n

-sAhJ

ch2och5

KD

n - n

-sAhJ

ch0sch, ^ 0

"(D

n - n

-s^

ch2ch20h

43

641467

(Fortsetzung)

f — -

K1

Ï1

KD

N - N

CHpCOONa

KD

N - N

-sA?J

CH2CH2C00Na

KD

N - N

-s-V*

CH2CH2SOjNa

KD

N - N -c-JL -F

^ jj-i»

CH2CONH2

KD

N - N -S-tt.jjJ

CH2COiSf(CH5)2

KD

N - N

-s A r5

CH2CH2NH2

KD

N » N

CH2CH2NHCH5

KD

N - N

-sA N^w

CH2CH2N(CK5)2

KD

N - N

CH2CH2î'THCOCH5

641467.

(Fortsetzung)

44

r1

y1

-0

n - n

(ch2)5n(ch3)2

n - n

-safs ch2ch=ch2

n - h

-sanj k

-0

n - n

-sanj chgsojna

-0

n - n

-sasj

-0

n - n

-s-1lsj-ch5

-0

n - n

-s-ilsjlcf

-0

n - n -s a s jl'chgochj

~0

n - n -sagj-ch2sch5

(Fortsetzung)

45

641467

R1

y1

-(h)

n - n

-s A s J-ch2so2ch5

-<D

N - N -sAgJLcH2N(CH5)2

-<Ë)

n -• n

-s A gJL ch2ch2n(ch5) 2

n - n

-s A g JL-ch2conh2

KË)

n - n

-s A g JL ch2con (CHj) 2

n - n

-S-A g J-nhch2ch2s05na

. ~<i)

n - n ~sAsA-ch2coch3

n - n -s A g JL-sch2ch2oh

n - h

-s A g J- sch2ch2n (ch5 ) 2

-<L>

n - n

-s ASA sch2conh2

-0

n - n

-s A g A schgcon (ch5 ) 2

-<D

n - n -s A g J-SCHgCOONa

-0

n - n

-s A g A sch2ch2s05na

641 467

(Fortsetzung)

46

a1

y1

KD

N - N

-s -1 s JL sch2cooc2h5

KD

N - N

-S-l 0 JL SCHoCHo£0oCH* o d d d ?

KD ■

N - N -S-igJ-CH20H

KD

n - 17 -sXgJI-ftHCH^

KD

n-rch5

-sAg.n

- KD

n rfcb3

-SASJ

.KD

N

-sJlJ

" CH, 0

.

N

-sAs^

ch,

CH, p

KD

,vT „ CHoC00Na

KD

n

-CH*

L 5

ch?

KD

n—n

-s-à J

n

CH,

2

KD

n - n -s—

47

641

(Fortsetzung)

r1 '

y1

KD

j »

-s a irn h

KD

n - n

-»v ch, 7

kd n - n

-s-il JL

» 7

cil 7

KD

n - n

-s-jlnj-cooh ch,

7

KD

n - n

-s-h,nj-ch2oh ch,

7

KD

n - n

-s-lh j-ch2ococh5

ch,

7

KD

n - n

-s-JL JL

° n-^ira2

. ch,

7

KD

n - n

-sA JL'

ö^n^c0kho i d ch,

7

Als Beispiele von erfindungsgemässen Verbindungen seien die Verbindungen der folgenden Formel genannt: HI'T^

11

,1

HN *

C

II

n \

conh oconhr und die pharmakologisch zulässigen Salze davon.

0

j-ïcp" ch2y] eoo0

641467

(Fortsetzung)

48

R1

Y1

-CH,

?Q

(

-CH* 0

CONH2

"°2H5

?o

-°2h5

®N^\- C0NH2

-n-C^Hy

CONH2

"i"C3H7

i !

0

© i

-i-C3H7

?N^V-C0NH2

-n-C4H9

%Q

-n-C4H9

%^y~ COKH2

KD

?<3

KD

-N^-CONH2

49

641467

Die folgenden Beispiele erläutern das erfmdungsgemässe Verfahren. In diesen Beispielen wurden die NMR-Spektren mit einem Varian-Spektrophotometer XL-100 (100 MHz), A-60A (60 MHz) bzw. T-60 (60 MHz) mit Tetramethylsilan als Bezugswert gemessen und die S-Werte sind in ppm ausgedrückt.

Die minimale Hemmkonzentration (M.I.C.) einiger der erfindungsgemässen, besonders beachtenswerten Cephalosporinderivate, welche nach den in diesen Beispielen beschriebenen Methoden erzeugt wurden, und die minimalen Hemmkonzentrationen von Cephalothin [Natrium-7-(2-thienylace-tamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat], Cephaloridin [7-(2-Thienylacetamido)-3-(l-pyridyl)-methyl-3-ce-phem-4-carbonsäurebetain] und Cefazolin [Natrium-7-(lH-

tetrazol-l-yl)-acetamido-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat], welche unter die klinisch erprobten und im Handel zugänglichen Cephalosporine fallen (gemäss Angaben in New England Journal of Medicine s 294.24,1976, und Journal of Pharmaceutical Science 64. 1899,1975), sowohl gegen verschiedene Bakterien als auch bezüglich der therapeutischen Wirkungen einiger der erfindungsgemässen Cephalosporinderivate und Cephaloridin bei infizierten Mäusen finden sich in den folgenden Tabellen, io (a) Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (Tabellen 1 bis 8):

Vorgehen: Agarverdünnungsmethode Medium: TSA Inoculumgrösse: 107/ml

Tabelle 1

15

Grampositive Bakterien

Gramnegative Bakterien

S.

S.

E.

E.

E.

K.

K.

S.

S.

Testverbindung aureus aureus coli coli coli pneu pneu marces marces

moniae moniae cens cens

NIHJ

IFO

209P

1840

JC-2

0-111

T-7

DT

CN 3835

12648

TN 24

Cephalothin

0,20

0,39

12,5

3,13

100

1,56

12,5

> 100

> 100

Cephaloridin

0,05

0,39

3,13

1,56

>100

1,56

12,5

>100

>100

Cefazolin

0,39

1,56

1,56

1,56

50

1,56

6,25

>100

>100

Beispiel II -1

1,56

3,13

0,1

0,012

0,39

0,05

0,1

3,13

6,25

Beispiel II-7

1,56

3,13

0,39

0,024

1,56

0,05

0,39

6.25

6,25

Beispiel 11-12

1,56

1,56

0,39

0,024

3,13

0,1

0,39

6,25

12,5

Beispiel 11-16

1,56

3,13

0,39

0,024

3,13

0,1

0,78

6,25

25

Beispiel 11-20

1,56

1,56

0,1

0,024

3,13

0,05

0,39

6,25

12,5

Beispiel 11-24

0,78

1,56

0,1

0,024

1,56

0.05

0,39

6,25

12,5

Tabelle 2

Beispiel II- 3

3,13

3,13

0,1

0.024

0,39

0,024

0,1

3,13

6,25

Beispiel II- 8

3,13

3,13

0,2

0,024

1,56

0,05

0,2

6,25

6,25

Beispiel 11-13

1,56

3,13

0,2

0,05

1,56

0,05

0,2

6,25

25

Beispiel 11-17

1,56

3,13

0,39

0,05

3,13

0,1

0,39

6,25

25

Beispiel 11-21

1,56

3,13

0,39

0,05

3,13

0,1

0,39

6,25

25

Beispiel II- 4

1,56

1,56

0,2

0,024

1,56

0,05

0,39

1,56

0,78

Beispiel II- 9

1,56

3,13

0,39

0,05

3,13

0,1

0,78

3.13

3.13

Beispiel 11-14

1,56

3,13

0,39

0,024

3,13

0,1

0,39

3,13

3,13

Beispiel 11-18

1,56

3,13

0,2

0,024

3,13

0,1

1,56

3,13

3,13

Tabelle 3

Beispiel 11-22

0,78

3,13

0,39

0,024

6,25

0,1

0,78

6,25

5,13

Beispiel II- 5

3,13

3,13

0,39

0,1

3,13

0,1

0,78

3.13

0,78

Beispiel 11-10

0,78

1,56

0,78

0,2

3,13

0,2

0,78

3,13

1,56

Beispiel IV- 2

3,13

3,13

0,78

0,2

6,25

0,39

1,56

3,13

3,13

Beispiel II- 6

50

50

3,13

0,78

6,25

0,78

1,56

50

100

Beispiel II-l 1

25

25

6,25

1,56

12,5

1,56

3,13

100

100

Beispiel 11-15

12,5

12,5

6,25

3,13

25

3,13

6,25

>100

>100

Beispiel 11-19

25

25

6,25

3,13

25

3,13

6,25

100

>100

Beispiel 11-23

12,5

12,5

12,5

6,25

25

3,13

6,25

100

>100 .

Tabelle 4

Beispiel IV- 3

1,56

3,13

0,39

0,2

3,13

0,2

0,39

6,25

6,25

Beispiel IV- 4

3,13

3,13

0,2

0,2

3,13

0,2

0,39

3,13

3,13

Beispiel IV- 5

6,25

6,25

0,2

0,2

1,56

0,2

0,39

3,13

3,13

Beispiel IV- 6

1,56

3,13

0,2

0,2

3,13

0,2

0,39

3,13

3.15

Beispiel IV- 7

12,5

12,5

0,78

0,2

6,25

0,2

0,39

3,13

6,25

Beispiel IV- 8

0,78

1,56

1,56

0,39

6,25

0,39

3,13

6,25

6,25

Beispiel IV- 9

3,13

3,13

0,78

0,2

3,13

0,2

0,78

6,25

6,25

Beispiel IV-10

1,56

3,13

0,39

0,2

6,25

DO,2

0,78

6,25

6,25

641 467

Tabelle 5

50

Gramnegative Bakterien

P. P. P. P. P. P. E. C. C.

Testverbindung vulgaris vulgaris mirabilis morganii rettgeri rettgeri cloacae freundii freundii

IF0 3988 GN 4413 GN4359 IF0 3168 TN 338 GN4733 TN 1282 GN99 GN 1706

Cephalothin

1,56

>100

3,13

>100

1,56

>100

>100

25

>100

Cephaloridin

6,25

>100

6,25

>100

1,56

>100

>100

50

>100

Cefazolin

3,13

>100

6,25

100

0,2

100

>100

12,5

>100

Beispiel II- 1

0,05

12,5

0,1

0,39

0,012

0,05

1,56

0,1

0,39

Beispiel II- 7

0,2

6,25

0,1

1,56

0,012

0,1

12,5

0,39

0,78

Beispiel 11-12

0,39

12,5

0,1

0,78

0,012

0,2

6,25

0,39

0,78

Beispiel 11-16

0,39

25

0,1

0,78

0,012

0,2

6,25

0,39

0,78

Beispiel 11-20

0,2

12,5

0,1

0,39

0,012

0,05

6,25

0,39

0,39

Beispiel 11-24

. 0,1

25

0,1

0,39

0,012

0,05

3,13

0,39

0,78

Tabelle 6

Beispiel II- 3

0,05

50

0,05

0,78

0,012

0,1

6,25

0,1

0,2

Beispiel II- 8

0,1

100

0,1

3,13

0,012

0,05

12,5

0,1

0,39

Beispiel 11-13

0,39

50

0,1

3,13

0,012

0,1

6,25

0,1

0,78

Beispiel 11-17

0,39

100

0,1

1,56

0,012

0,1

6,25

0,39

0,78

Beispiel 11-21

0,39

50

0,2

1,56

0,012

0,39

25

0,39

0,78

Beispiel II- 4

0,1

12,5

0,1

0,1

0,012

0,1

1,56

0,1

0,39

Beispiel II- 9

0,2

25

0,39

1,56

0,012

0,2

6,25

0,2

0,78

Beispiel 11-14

0,1

12,5

0,39

0,2

0,012

0,2

3,13

0,2 '

0,39

Beispiel 11-18

0,1

25

0,39

0,78

0,012

0,2

3,13

0,39

0,78

Tabelle 7

Beispiel 11-22

0,1

12,5

0,39

0,78

0,012

0,1

12,5

0,2

0,78

Beispiel II- 5

0,39

12,5

0,78

0,39

0,05

0,78

1,56

0,39

1,56

Beispiel 11-10

0,39

12,5

0,78

0,39

0,05

0,78

3,13

0,39

0,78

Beispiel IV- 2

0,78

12,5

1,56

0,78

0,1

0,78

3,13

0,78

1,56

Beispiel II- 6

1,56

12,5

0,78

12,5

0,024

0,2

50

6,25

12,5

Beispiel II-l 1

3,13

50

1,56

25

0,05

0,39

25

6,25

12,5

Beispiel 11-15

12,5

50

3,13

50

0,1

0,39

>100

12,5

12,5

Beispiel 11-19

12,5

50

3,13

50

0,1

0,39

100

12,5

12,5

Beispiel II-23

12,5

50

3,13

100

0,1

0,39

100

12,5

25

Tabelle 8

Beispiel IV- 3

0,39

100

0,39

0,39

0,2

0,39

1,56

0,2

0,78

Beispiel IV- 4

0,2

12,5

0,2

0,2

0,2

0,39

3,13

0,2

0,39

Beispiel IV- 5

0,39

25

0,39

0,39

0,2

0,78

3,13

0,39

0,78

Beispiel IV- 6

0,2

25

0,39

0,2

0,2

0,39

3,13

0,2

0,78

Beispiel IV- 7

0,2

50

0,2

0,78

0,2

0,39

12,5

0,78

3,13

Beispiel IV- 8

0,39

6,25

0,78

3,13

0,2

0,78

6,25

0,78

3,13

Beispiel IV- 9

0,39

25

0,39

0,78

0,2

1,56

6,25

0,78

1,56

Beispiel IV-10

0,39

25

0,39

0,39

0,2

0,78

3,13

0,39

0,78

Präparat 1 (für orale Verabreichung bestimmt)

Der Wirkstoff und Lactose wurden auf Grund der folgenden Formulierung zuvor gemischt und das Gemisch mit einer wässrigen Hydroxypropylcelluloselösung geknetet. Dann wurde das Gemisch getrocknet und bis zur gewünschten Partikelgrösse pulverisiert. Dieses Pulver wurde hierauf mit Ma-gnesiumstearat, welches zuvor mit Stärke verdünnt worden war, vermischt und das ganze Material in Tablettenform übergeführt.

Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-me-thylcarbamoyloximinoacetamido]-3-(2-methyl-l,3,4-thiadia-zol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat(syn-Isomer)

(Beispiel III-l)

Lactose

Stärke

60 Hydroxypropylcellulose L reines Wasser Magnesiumstearat

65

65 mg 27 mg 5 mg 2,7 mg 0,03 mg 0,3 mg

100 mg/Tablette

Präparat 2 (bestimmt für die orale Verabreichung)

Gemäss der unten gegebenen Formulierung wurde 1 Teil der Stärke mit Magnesiumstearat vermischt. Der Wirkstoff

51

641467

und der Rest an Stärke wurden hierauf zugegeben. Dann wurde das Gemisch in üblicher Weise in Kapseln abgefüllt.

Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-me-thylcarbamoyloximinoacetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (Beispiel III-2) 68 mg

Stärke 30 mg

Magnesiumstearat 2 mg

100 mg/Kapsel

Test Verbindung

Art der Verabreichung s.c.

ED5o, mg/kg

10

Präparat 3 (bestimmt fiir die orale Verabreichung)

Man benützte die untenstehende Formulierung, wobei der Wirkstoff, die Stärke und die Lactose zuvor miteinander vermischt und hierauf eine wässrige Hydroxypropylcelluloselö-sung beigemischt wurde. Das Gemisch wurde geknetet, ge- 15 trocknet und pulverisiert. Das entstandene Pulver wurde durch ein Maschensieb von 0,104 bis 0,495 mm Maschenweite gesiebt, wodurch man ein feines, granuliertes Produkt erhielt.

Pivaloyloxymethyl-7-[2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-äthyl- 20 carbamoyloximinoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

(Beispiel III-3) 65 mg

Lactose 22 mg reines Wasser 0,03 mg

Stärke 10 mg

Hydroxypropylcellulose 3 mg

100 mg/Tablette

30

Präparat 1 ( bestimmt für die parenterale Injektion )

In 100 ml sterilisierter physiologischer Kochsalzlösung wurde 1 mg des Natriumsalzes der 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-carbamoyl-oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (Beispiel 35 II-3) gelöst, wodurch man eine injizierbare Lösung erzielte.

Präparat 2 ( bestimmt für die parenterale Injektion

In 100 ml sterilisierte physiologische Kochsalzlösung wurde 1 mg des Natriumsalzes der 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin- 40 4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (Beispiel II-4) gelöst, wodurch man eine injizierbare Lösung erhielt.

45

Präparat 3 (bestimmt für die parenterale Injektion )

In 100 ml sterilisierte physiologische Kochsalzlösung wurde 1 mg des Natriumsalzes der 7-[2-(2-Imino-4-thiazoIin-4-yl)-2-butylcarbamoyloximinoacetamido]-3-carbamoyloxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (Beispiel 11-21) so gelöst, wobei man eine injizierbare Lösung erhielt.

Verabreichungsbeispiel (subkutane Injektion)

Die preliminären therapeutischen Wirkungen gewisser er-findungsgemässer Cephalosporinderivate waren an infizier- 55 ten Mäusen die folgenden '.Bestimmen der therapeutischen Wirkungen an infizierten Mäusen Testtiere: Männliche Mäuse ICR/SLC.

Jede Verbindung wurde einer Gruppe von 5 Tieren verabreicht. Infektionsweise: Intraperitoneal mit Escherichia coli 60 0-111 infiziert.

Dauer der Beobachtung: 7 Tage.

Verabreichungsmethode:

1 mg einer jeden Testverbindung wurde in 100 ml steriler physiologischer Kochsalzlösung gelöst und eine Verdünnungs- «s reihe der gleichen Lösung hergestellt. Diese Lösungen wurden Mäusen subkutan unmittelbar nach erfolgter Infektion in einzelnen Dosierungsmengen von jeweils 0,2 mg injiziert.

Beispiel II-3 s.c. 0,016

Beispiel II-4 s.c. 0,025

Beispiel 11-21 s.c. 0,10

Cephaloridin s.c. 2,00

Beispiel 1-1

Herstellung der 7-(4-Chlor-2-methylcarbamoyloximino-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomer)

In 5 ml Acetonitril werden 0,840 g (2 mMol) 7-(4-ChIor-2-hydroximino-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer) und hierauf unter Eiskühlung 2 ml Methylisocyanat zugegeben. Das Eisbad wird nach 10 Minuten entfernt und das Gejnisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Einengen bis zur Trockne erhält man die oben angegebene Verbindung in einer Ausbeute von 1,04 g.

IR(KBr, cm"1): 1780

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 2,03(s, OAc), 2,74(d, J = 5Hz, NCH3), 3,43 & 3,68(ABq, J = 18Hz, 2-H), 4,70 & 5,03(ABq, J = 13Hz, 3-CH2), 5,04(s, C1CH2), 5,16 (d, J = 5Hz, 6-H), 5,81 (dd, J = 5 & 8Hz, 7-H), 7,77(q, J = 5Hz, COM-CH3), 9,56(d, J=8Hz, CONH).

Elementaranalyse für C,6H17N409SC1.0,5H20:

Berechnet: C = 39,55; H = 3,73; N = 11,53.

Gefunden: C = 39,81; H = 4,07; N = 11,29.

Beispiel 1-2

Herstellung von 7-(4-Chlor-2-cyclohexylcarbamoyloximi-no-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

In 8 ml Acetonitril werden 0,840 g (2 mMol) 7-(4-Chlor-2-hydroximino-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer) und 2 ml Cyclohexyliso-cyanat während 22 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 1-1 behandelt. Auf diese Weise erhält man 1,20 g der oben erwähnten Verbindung.

IR(KBr, cm" '): 1780

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 1,0 bis 2,l(m, Cyclohe-xyl-CH2), 2,05(s, OAc), 3,41 & 3,65(ABq, J= 18Hz, 2-H), 4,72 & 5,03(ABq, J = 13Hz, 3-CH2), 5,00(s, C1CH2), 5,14 (d, J = 5Hz, 6-H), 5,78(dd, J = 5 & 8Hz, 7-H), 7,64(d, J=8Hz, CONH-CvclohexvD. 9,52(d, J = 8Hz, CONH).

Beispiel 1-3 bis Beispiel 1-24

In der gleichen Weise wie in den obigen Beispielen 1-1 und 1-2 werden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel: ,

WCH-COCCONH ^ tl

COOH

mit einer Isocyanatverbindung der allgemeinen Formel R'NCO umgesetzt und die entstandenen Reaktionsprodukte in ähnlicher Weise behandelt, wobei man zu den entsprechenden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

WCHoC0CC0NH

2 &

-0C0NHR-

COOH

641 467

52

gelangt.

Die physikalischen Daten der so erhaltenen Verbindungen finden sich nachstehend.

In der folgenden Tabelle bedeutet: «Ex. No.» die Nummer der Beispiele; «DMSO» ist die Abkürzung für «Dimethylsulfoxyd»; «5» bezeichnet den «8-Wert»; «Me» bedeutet «CH3»; «Et» bedeutet «CH2CH3»; «Pr» bedeutet

WCHoCOCCONH

2 I!

/CH3

«CH2CH2CH3»; «iso-Pr» bedeutet «CH<T »; «Bu» bedeutet x:h3 «CH2CH2CH2CH3». (Die gleichen Definitionen gelten für die 5 nachstehenden Hinweise).

Bei- W spiel

1-3 Br

R1

CH3-

1-4

Cl

-CH,

1-5

Cl

-CH,

1-6

Cl

-CH3

1-7

Cl

-CH3

1-8

Cl

-CH2CH3

N

\comm1

Y1

-OAc

-H

-OCONH2

n n

-S-Ì.]rN

ch,

n n

■sAsAch,

-OAc

.4

0

cooh ch2y

1

Physikalische Werte IR (KBr, cm- '): 1790

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 2,03 (s, OAc), 2,74 (d, J=5 Hz, NCH3), 3,48 & 3,70 (ABq, J= 18 Hz, 2-H), 4,70 & 5,04 (ABq, J= 13 Hz, 3-CH2), 4,88 (s, Br CH2), 5,18 (d, J=5 Hz, 6-H), 5,84 (dd, J=5 & 8 Hz, 7-H), 7,77 (q, J = 5 Hz, CONHMe), 9,57 (d, J = 8Hz, CONH)

IR (KBr, cm-'): 1780

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 2,04 (s, 3-CH3), 2,74 (d, J=5 Hz, NCH3), 3,33 & 3,63 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 5,04 (s, CICHz), 5,11 (d, J=5 Hz, 6-H), 5,74 (dd, J=5 & 8 Hz, 7-H), 7,76 (q, J = 5 Hz, CONHMe). 9,52 (d, J=8 Hz, CONH).

IR (KBr, cm"1): 1770

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 2,74 (d, J = 5 Hz, NCH3), 3,40 & 3,63 (ABq, J= 18 Hz, 2-H), 4,63 & 4,92 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,03 (s, CctCH2), 5,15 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,79 (dd, J=5 & 8 Hz, 7-H), 6,51 (b-s, OCONH2), 7,74 (q, J = 5 Hz, CONHMe), 9,53 (d, J = 8 Hz, CONH).

IR (KBr, cm-'): 1780

NMR (100 MHz, d6-DMSO, S): 2,74 (d, J = 5 Hz, NCH3), 3,61 & 3,83 (ABq, J= 18 Hz, 2-H), 3,96 (s, Tetrazol-CH3), 4,23 & 4,40 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,04 (s, CaCH2), 5,16 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,81 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,76 (q, J = 5 Hz, CONHMe). 9,58 (d, J=8 Hz, CONH).

IR (KBr, cm-'): 1770

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8) 2.70 (s, Thiadiazol-CH3), 2,74 (d, J = 5 Hz, NCH3), 3,56 & 3,81 (ABq, J= 18 Hz, 2-H), 4,21 & 4,52 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH-,), 5,02 (s, CaCH2), 5,16 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,81 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,75 (q, J = 5 Hz, CONHMe), 9,57 (d, J = 8 Hz, CONH)

IR (KBr, cm-'): 1780

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 1,12 (t, J=7 Hz, Et-CH3) 2,05 (s, OAc), 3,17 (dt, J = 6 «Sc 7 Hz, Et-CH2), 3,43 & 3,68 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,71 & 5,04 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,04 (s, CaCH2), 5,17 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,81 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,87 (t, J = 6 Hz, CONHEt), 9,55 (d, J = 8 Hz, CONH)

1-9

Cl

-CH2CH3

-H

IR (KBr, cm-'): 1760

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 1,12 (t, J = 7 Hz,Et-CH3), 2,04 (s, 3-CH3), 3,17 (dq, J = 6 & 7 Hz, Et-CH2), 3,33 & 3,63 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 5,04 (s, CaCH2), 5,12 (d, J=5 Hz, 6-H), 5,74 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,87 (t, J = 6 Hz, CONHEt), 9,52 (d, J = 8 Hz, CONH). ~~

53

641467

(Fortsetzung)

WCH-COCCONH-^ !!

N

^OCONHR1

0

4

^ -1 •n^L-ch^1

COOH

Beispiel

W

1-10 Cl

1-11

Cl

R1

-CH2CH3

-ch2ch3

Y1

-OCONH2

N N

CH,

Physikalische Werte

IR (KBr, cm- '): 1770

NMR (100 MHz, dfi-DMSO, S): 1,11 (t, J=7 Hz,Et-CH3), 3,18 (dq, J = 6 & 7 Hz, Et-CH2), 3,43 & 3,65 (ABq, J= 18 Hz, 2-H), 4,62 & 4,94 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,04 (s, CaCH2), 5,17 (d, J=5 Hz, 6-H), 5,91 (dd, J=5 & 8 Hz), 6,54 (b-s, OCONH2), 7,89 (t, J=6 Hz, CONHEt), 9,56 (d, J=8 Hz, CONH).

IR (KBr, cm-'): 1780

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 6): 1,12 (t, J=7 Hz, Et-CH3), 3,16 (dq, J=6 & 7 Hz, Et-CH2), 3,60 & 3,82 (ABq, J = 18 Hz,

2-H), 3,96 (s, Tetrazol-CH3), 4,22 & 4,40 (ABq, J = 13 Hz,

3-CH2), 5,04 (s, CaCH2), 5,15 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,80 (dd, J=5 & 8 Hz, 7-H), 7,88 (t, J=6 Hz, CONHEt), 9,58 (d, J=8 Hz, CONH).

1-12

Cl

-CH2CH3

1-13 Cl -CH2CH2CH3

1-14 Cl -CH2CH2CH3

N N

-SÄqJ-CH,

-OAc

-H

IR (KBr, cm-1): 1770

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 1,11 (t, J=7 Hz, Et-CH3), 2,70 (s, Thiadiazol-CH3), 3,17 (dq, J=6 & 7 Hz, Et-CH2), 3,66 & 3,82 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,23 & 4,54 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,03 (s, CaCH2), 5,17 (d, J=5 Hz, 6-H), 5,82 (dd, J=5 & 8 Hz, 7-H), 7,88 (t, J=6 Hz, CONHEt), 9,57 (d,J=8 Hz, CONH).

IR (KBr, cm"1): 1770

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 0,88 (t, J=7 Hz, Pr-CH3), 1,2-1,8 (m, CH3CH2CH2), 2,05 (s, OAc), 3,10 (dq, J=6 & 6 Hz, NCH2C2H5), 3,43 & 3,69 (ABq, J= 18 Hz, 2-H), 4,71 & 5,04 (ABq, J= 13 Hz, 3-CH2), 5,03 (s, CaCH2), 5,17 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,82 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,87 (t, J = 6 Hz, CONHPr), 9,56 (d, J = 8 Hz, CONH).

IR (KBr, cm-'): 1760

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 0,88 (t, J=7 Hz, Pr-CH3), 1,1-1,8 (m, CH3CH2CH2), 2,04 (s, 3-CH3), 3,10 (dt, J=6 & 6 Hz, NCH2C2H5), 3,33 & 3,63 (ABq, J= 18 Hz, 2-H), 5,03 (s, CaCH2), 5,12 (d, J=5 Hz, 6-H), 5,74 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,86 (t, J = 6 Hz, CONHPr), 9,52 (d, J=8 Hz, CONH).

1-15

Cl

1-16

Cl

-CH2CH2CH3

-ch,ch,ch3

-OCONH,

N N

_cJI

•n"' CH

N

IR (KBr, cm"1): 1770

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 0,88 (t,J=7 Hz, Pr-CH3), 1,1-1,8 (m, CH3CH2CH2), 3,08 (dt, J=6 & 6 Hz, NCH2C2H5), 3,42 & 3,65 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,63 & 4,93 (ABqT J = 13 Hz, 3-CH2), 5,03 (s, CaCH2), 5,17 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,81 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 6,54 (b-s, OCONH2), 7,86 (t, J = 6 Hz, CONHPr), 9,56 (d, J= 8 Hz, CONH).

IR (KBr, cm"1): 1780

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 0,88 (t, J = 7 Hz, Pr-CH3), 1,1-1,8 (m, CH3CH2CH2), 3,08 (dt, J=6 & 6 Hz, NCH2C2H5), 3,61 & 3,84 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 3,96 (s, Tetrazol-CH3), 4,23 A4,41 (ABq, J= 13 Hz, 3-CH2), 5,04(s, CaCH2), 5,16(d, J=5 Hz, 6-H), 5,82 (dd, J=5 & 8 Hz, 7-H), 7,88 (t, J=6 Hz, CONHPr), 9,58 (d, J = 8 Hz, CONH).

641 467

54

(Fortsetzung)

Beispiel W

1-17 Cl

WCH^COCCONH

n n

^OCONHR1

o4

-n

R1

-ch(ch3)2

Y1

-OAc

1-18 Cl

-CH(CH3)2

-H

1-19 Cl

-CH(CH3)2

-OCONH,

1-20 Cl

-CH(CH3)2

N N

-s-JLJï

-N" CIL

v"

COOH

CH2Y

1

Physikalische Werte IR (KBr, cm-'1): 1770

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 1,18 (d, J = 6 Hz, iso-Pr-CH3), 2,05 (s, OAc), 3,42 & 3,68 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,71 & 5,04 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH,), 5,01 (s, CaCH2), 5,16 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,80 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,66 (d, J = 8 Hz, CONH-iso-Pr), 9,54 (d, J = 8 Hz, CONH).

IR (KBr, cm'1): 1760

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 1,17 (d, J = 6 Hz, iso-Pr-CH3), 2,04 (s, 3-CH3), 3,33 & 3,63 (ABq, J= 18 Hz, 2-H), 5,00 (s, CaCH2), 5,12 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,74 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,66 (d, J = 8 Hz, CONH-iso-Pr), 9,50 (d, J = 8 Hz, CONH).

IR (KBr, cm- '): 1770

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 1,17 (d, J=6 Hz, iso-Pr-CH3), 3,42 & 3,63 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,64 & 4,94 (ABq,

J = 13 Hz, 3-CH2), 5,02 (s, CaCH2), 5,18 (d, J=5 Hz, 6-H), 5,80 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 6,54 (b-s, OCONH,), 7,68 (d, J = 8 Hz, CONH-iso-Pr), 9,56 (d, J = 8 Hz, CONH).

IR (KBr, cm-'): 1780

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 1,16 (d, J = 6 Hz, iso-Pr-CH3), 3,68 & 3,81 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 3,96 (s, Tetrazol-CH3), 4,23 &4,40 (ABq, J= 13 Hz, 3-CH2), 5,01 (s, CaCH2), 5,14 (d, J=5 Hz, 6-H), 5,80 (dd, J = 6 & 8 Hz, 7-H), 7,68 (d, J = 8 Hz, COΣt£-iso-Pr), 9,56 (d, J=8 Hz, CONH).

1-21 Cl -CH2CH2CH2CH3 -OAc

1-22 Cl -CH2CH2CH2CH3 -H

1-23 Cl -CH2CH2CH2CH3 -OCONH2

1-24 Cl -CH2CH2CH2CH3 N N

-sän.i

IR (KBr, cm'1): 1780

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 0,90 (t,J = 6 Hz, Bu-CH3), 1,0-1,7 (m, CH3ÇH2ÇH2CH2), 2,05 (s, OAc), 3,14 (dt, J= 6 & 6 Hz, NCH2C3H7), 3,44 & 3,69 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,71 & 5,04 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,02 (s, CaCH2), 5,17 (d, J=5 Hz, 6-H), 5,82 (dd, J=5 & 8 Hz, 7-H), 7,84 (t, J = 6 Hz, CONHBu). 9,54 (d, J=8 Hz, CONH).

IR (KBr, cm-1): 1760

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 0,90 (t, J = 6 Hz, Bu-CH3), 1,0-1,8 (m, CH3CH2CH2CH2), 2,05 s, 3-CH3), 3,13 (dt, J=6 & 6 Hz, NCH2C3H7), 3,22 & 3,63 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 5,03 (s, CaCH2), 5,11 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,74 (dd, J= 5 & 8 Hz, 7-H), 7,84 (t, J=6 Hz, CONHBu), 9,52 (d, J=8 Hz, CONH).

IR (KBr, cm-1): 1770

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 0,90 (t, J=6 Hz, Bu-CH3), 1,0-1,8 (m, CH3CH2CH2CH2), 3,13 (dt, J=6 & 6 Hz, NCH2C3H7), 3,43 & 3,65 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,63 & 4,92 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,03 (s, CaCH2), 5,17 (d, J=5 Hz, 6-H), 5,81 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 6,54 (b-s, OCONH2), 7,86 (t, J = 6 Hz, CONHBu). 9,56 (d, J = 8 Hz, CONH).

IR (KBr, cm"1): 1780

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 0,90 (t, J=6 Hz, Bu-CH3), 1,0-1,8 (m, CH3CH2CH2CH2), 3,12 (dt, J=6 & 6 Hz, NCHjCjH,), 3,59 & 3,83 (ABq, J== 18 Hz, 2-H), 3,96 (s, Tetra-zo1-CH3), 4,23 & 4,40 (ABq, J= 13 Hz, 3-CH2), 5,03 (s, CaCH2), 5,16 (d, J=5 Hz, 6-H), 5,82 (dd, J=5 & 8 Hz, 7-H), 7,86 (t, J=6 Hz, CONHBu"). 9,58 (d, J=8 Hz, CONH).

55

641 467

Beispiel 1-25

Herstellung von 7-(4-Chlor-2-phenylcarbamoyloximino-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomer).

In 8 ml Acetonitril werden 0,840 g (2 mMol) 7-(4-Chlor-

2-hydroximino-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer) suspendiert und diese Suspension hierauf mit 1,5 ml Phenylisocyanat versetzt. Das Gemisch wird während 22 Stunden bei Zimmertemperatur und hierauf während 24 Stunden bei 40 °C gerührt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, das Konzentrat mit 30 ml Äther behandelt und das entstandene pulverige Material durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhält man die oben erwähnte Verbindung in einer Ausbeute von 0,904 g.

IR (KBr, cm-'): 1780

NMR (100 MHz, D6-DMSO, 8): 2,05 (s, OAc), 3,48 & 3,70 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,70 & 5,04 (ABq, J= 13 Hz,

3-CH,), 5,02 (s, CaCH,), 5,20 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,90 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 6,8 bis 7,7 (m, Phenyl), 10,20 (b-s, CO-NH-Phenyl), 9,62 (d, J = 8 Hz, CONH).

Beispiel II-l

Herstellung des Natriumsalzes der 7-[2-(2-Imino-4-thia-zolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

In 4 ml Dimethylacetamid werden 0,941 g (1,97 mMol) 7-(4-Chlor-2-methylcarbamoyloximino-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) und 0,16 g (2,1 mMol) Thioharnstoff während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 10 ml Äther gerührt, die obenauffliessende Flüssigkeit durch Dekantieren entfernt, der Rückstand mit 10 ml Äther versetzt und der entstandene Niederschlag durch Filtrieren gewonnen. Der Niederschlag wird in 5 ml Wasser, welches 0,36 g Natriumhydrogencarbonat enthält, gelöst und einer Säulenchromatographie über Polystyrol (Amberlite XAD-2, Warenzeichen der Firma Rohm & Haas Co.) unterworfen, wobei die Eluierung mit wässrigem Äthanol erfolgt. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man die obige Verbindung in einer Ausbeute von 0,537 g.

IR (KBr, cm"1): 1750

NMR (100 MHz, d6-DMSO; 5): 2,03 (s, OAc), 2,72 (d, J = 5 Hz, NCH3), 3,24 & 3,53 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,83 & 5,05 (ABq, J= 13 Hz, 3-CH2), 5,06 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,64 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,08 (s, Thiazolin 5-H), 7,19 (q, J = 5 Hz, CONHMe). 3,74 (b-s, NH = C-NH-), 9,74 (d, J = 8 Hz, CONH).

NMR (100 MHz, DiO,): 2,13 (s, OAc), 2,85 (s, NCH3), 3,40 & 3,72 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,74 & 4,95 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,24 (d, J = 5 Hz, 6-H). 5,86 (d, J = 5 Hz, 7-H), 7,25 (s, Thiazolin 5-H).

Elementaranalyse für C17HI7N608S2Na.l,5H20: Berechnet: C = 37,29; H = 3,68; N = 15,39.

Gefunden: C = 37,42; H = 4,26; N = 15,00.

Beispiel II-2

Herstellung des Natriumsalzes des 7-[2-(2-Imino-4-thia-zolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) 5 0,5 ml Dimethylacetamid werden mit 0,12 g 7-(4-Brom-2-methylcarbamoyloximino-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) und 0,02 g Thioharnstoff bei Zimmertemperatur während 5 Stunden gerührt, worauf man 5 ml Äther hinzugibt. Die obenaufflies-io sende Flüssigkeit wird durch Dekantieren entfernt, der Rückstand mit 5 ml Äther versetzt und das entstandene pulverige Material durch Filtrieren gesammelt. Das pulverige Material wird in 0,5 ml einer 1-molaren wässrigen Natriumhydrogen-carbonatlösung gelöst und die Lösung über einer Polystyrol-i5 harzsäule (Amberlite XAD-2, Warenzeichen der Firma Rohm & Haas Co.) chromatographiert und mit Wasser entwickelt. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man die oben erwähnte Verbindung in einer Ausbeute 20 von 0,05 g. Gemäss IR (KBr) und NMR (100 MHz, D20) ist diese Verbindung mit der gemäss Beispiel II-l erhaltenen Verbindung identisch.

Beispiel 11-3 bis Beispiel 11-25 25 In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel II-l werden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

C^CH~COCCONH —

30 "

30 N

X0C0NHR]

rsi j

COOH

35

mit Thioharnstoff umgesetzt, wobei man zu den entsprechenden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel gelangt:

HN

hn

-CCONH

N /

\ 1 0

0C0NHR- u

COOK

50

Die physikalischen Daten dieser Verbindungen finden sich nachstehend.

In der folgenden Tabelle bedeutet:

«Anal.» bezeichnet «Elementaranalyse»; «ber.» bezeichnet die «theoretischen Werte»; «gef.» bezeichnet die «gefunde-55 nen Werte». (Die gleichen Definitionen lassen sich nachstehend anwenden).

641 467

56

HN

Y

HN

n

Beispiel

II-3

R1

-CH3

Y1

-OCONH2

II-4

-CH-,

-S*

N N

CH,

II-5

-CH,

N N

-Ccoi-ffl-

ti

N

^CONHR1

R2 Na

Na

Na

-SJU>CH

COOR

Physikalische Werte IR (KBr, cm-'): 1760

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 2,70 (d, J=5 Hz, NCH3), 3,23 & 3,49 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,76 & 4,91 (ABq, J= 13 Hz, 3-CH2), 5,04 (d, J=5 Hz, 6-H), 5,63 (dd, J=5 & 8 Hz, 7-H), 6,48 (b-s, OCONH2), 7,07 (s, Thiazolin 5-H),

I

7,16 (q, J=5 Hz, CONHMe), 7,31 (b-s, NH-C-NH-), 9,70 (d, J=8 Hz, CONH).

IR (KBr, cm-'): 1760

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 2,71 (d, J=5 Hz, NCH3), 3,40&3,68 (ABq, J= 18 Hz, 2-H), 3,94(s, Tetrazol-CH3), 4,26 & 4,46 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,05 (d, J=5 Hz, 6-H), 5,66 (dd, J=5 & 8 Hz, 7-H), 7,07 (s, thiazoline 6-H),

I

7,20 (q, J=5 Hz, CONHMe), 7,31 (b-s, NH=C NH-), 9,76 (d, J = 8 Hz, CONH). Anal. ber. für Ci7H,7N,0O6-S3Na.2,5H20: C 32,85; H 3,57; N 22,53. Gef.: C 32,72; H 3,73; N 22,39.

IR (KBr, cm-1): 1760

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 2,69 (s, Thiadiazol-CH3), 2,71 (d, J=5 Hz, NCH3), 3,37 & 3,64 (ABq, J= 18 Hz, 2-H), 4,34 & 4,56 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,06 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,64 (dd, J=5 & 8 Hz, 7-H), 7,08 (s, Thiazolin 5-H), 7,19 (q, J=5 Hz, CO^Me), 7,28 (b-s,

I

NH=C-NH-), 9,75 (d, J = 8 Hz, CONH). Anal. ber. für CI8Hl7N806S4Na.2,5H,0; C 33,90; H 3,48; N 17,57. Gef.: C 33,99; H 3,57; N 17,53.

II-6 -CH3 -H Na

II-7 -CH2CH3 -OAc Na

IR (KBr, cm"1): 1750

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 1,97 (s, 3-CH3), 2,71 (d, J=5 Hz, NCH3), 3,11 & 3,45 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 5,00 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,57 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,07 (s, Thiazolin 5-H), 7,24 (q, J = 5 Hz, CONHMe), 7,33 (b-s,

I

NH = C-NH-), 9,74 (d, J = 8 Hz, CONH).

Anal. ber. für C15H,5N606S,Na.2H,0: C 36,14; H 3,84; N 16,86. Gef.: C 36,78; H 4,46; N 16,46.

IR (KBr, cm"1): 1750

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 1,08 (t, J = 7 Hz, El-CH,). 2,03 (s, OAc), 3,14 (dq, J = 6 & 7 Hz, Et-CH2), 3,22 & 3,52 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,81 & 5,04 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,05 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,64 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,06 (s, Thiazolin 5-H), 7,22 (t, J = 6 Hz, CONHEt). 7,30 (b-s, NH = C-NH-), 9,74 (d, J = 8 Hz, CONH).

NMR (100 MHz, D,0,8): 1,18 (t, J = 7 Hz, Et- CH3), 2,14 (s, OAc), 3,28 (q, J = 7 Hz, Et -CH,), 3,40 & 3,71 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,74 & 4,94 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,24 (d, J=5 Hz, 6-H), 5,86 (d, J = 5 Hz, 7-H), 7,26 (s, Thiazolin 5-H).

Anal. ber. für C18H19N6G8S,Na.2.5H20: C 37,89; H4,06; N 14,73. Gef.: C 37,79; H 4,21; N 14,68.

57

641 467

(Fortsetzung)

HNys

HN-

Ì

Beispiel

II-8

•CCONH

N

^OCONHR1

R1

-ch2ch3

Y1

-oconh2

R2 Na

II-9 -CH2CH3

Na

11-10 -CH2CH3

N-

-sA-

•N-CH-,

•N

ti

,n

Na

II-l 1 -ch2ch3 -h

Na

11-12

-CH2CH,CH3 -OAc

Na

COOR Physikalische Werte ir (KBr, cm-'): 1750

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 5): 1,08 (t, J=7 Hz, Et-CH3), 3,13 (dt, J=6 & 7 Hz, Et-CH2), 3,22 & 3,48 (ABq,

J = 18 Hz, 2-H), 4,73 & 4,91 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,03 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,63 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 6,48 (b-s, OCONH2), 7,06 (s, Thiazolin 5-H), 7,29 (t, J = 6 Hz, CON-i

H Et), 7,30 (b-s, NH=C-NH-), 9,74 (d, J = 8 Hz, CONH). IR (KBr, cm-'): 1760

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 1,08 (t, J = 7 Hz,

Et-CH3), 3,14 (dq, J = 6 & 7 Hz, Et-CH2), 3,40 & 3,68 (ABq, J= 18 Hz, 2-H), 3,94 (s, Tetrazol-CH3), 4,26 & 4,45 (ABq, J= 13 Hz, 3-CH2), 5,05 (d, J=5 Hz, 6-H), 5,65 (dd, J=5 & 8 Hz, 7-H), 7,06 (s, Thiazolin 6-H), 7,28

i

(t, J = 6 Hz, CO^ßEt), 7,32 (b-s, NH=C -NH-), 9,77 (d, J = 8 Hz, CONH).

Anal. ber. für C18H,9N10O6S3Na.2,5H2O: C 34,01; H 3,81; N 22,04. Gef.: C 34,13; H 3,96; N 21,89.

IR (KBr, cm-'): 1760

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 1,09 (t, J = 7 Hz,

Et-CH3), 2,69 (s, Thiadiazol-CH3), 3,14 (dq, J=6 & 7 Hz, Et-CH2), 3,38 & 3,63 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,36 & 4,56 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,06 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,65 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,06 (s, Thiazolin 5-H), 7,24

i

(t, J=6 Hz, CONHEt), 7,30 (b-s, NH=C -NH-), 9,76 (d, J=8 Hz, CONH).

Anal. ber. für C19H19N806S4Na.3H20: C 34,54; H 3,81; _N 16,96. Gef.: C 34,42; H 3,80; N 16,98.

IR (KBr, cm-'): 1750

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 1,08 (t, J=7 Hz,

Et-CH3), 1,97 (s, 3-CH3), 3,14 (dq, J = 6 & 7 Hz, NCHiCHA 3,10 & 3,44 (ABq, J= 18 Hz, 2-H), 5,00 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,56 (dd, J=5 & 8 Hz, 7-H), 7,06 (s, Thiazolin 5-H), 7,30 (t, J = 6 Hz, CONHEt), 7,34 (b-s,

i

NH = C-NH-), 9,74 (d, J=8 Hz, CONH.

Anal. ber. für C16H17N606S2Na.2H20: c 37,50; H 4,13;

N 16,40. Gef.: C 38,16; H 4,90; N 16,07.

IR (KBr, cm-'): 1750

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 0,87 (t, J=7 Hz,

Pr-CH3), 1,2 bis 1,8 (m, CH3CH2CH2-), 2,03 (s, OAc), 3,07 (dt, J = 6 & 6 Hz, NCH2C2H5), 3,21 & 3,52 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,82 & 5,04 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,05 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,64 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,06 (s, Thipzolin 5-H), 7,22 (t, J=6 Hz, CONHPr). 7,32 (b-s,

i

NH = C-NH-), 9,75 (d, J=8 Hz, CONH).

NMR (100 MHz, D20,8): 0,92 (t, J=7 Hz, Pr-CH3), 1,4 to 1,8 (m, CH3QH2CH2), 2,13 (s. OAc), 3,21 (t, J=7 Hz, NÇH2C2H5), 3,40 & 3,62 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,74 & 4,94 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,25 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,86 (d, J = 5 Hz, 7-H), 7,27 (s, Thiazolin 5-H),

Anal. ber. für C19H2IN608S2Na.2,5H20: C 38,47; H 4,42 N 14,16. Gef.: C 38,55; H 4,37; N 14,16.

641467

58

(Fortsetzung)

Beispiel. R1

Y1

11-13 -CH2CH2CH3 -OCONH2

11-14 -CH2CH2CH3

n-

-P,-

xn-CH,

-n n

M

Na

Na

COOK

Physikalische Werte IR (KBr, cm"1): 1750

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 0,87 (t, J = 7 Hz, Pr-CH3), 1,2-1,7 (m, CH3CH,CH,), 3,07 (dd, J = 6 & 6 Hz, NCH2C2H5), 3,23 & 3,49 (ABq, J= 18 Hz, 2-H), 4,75 & 4,91 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,04 (d, J = 5 Hz,

6-H), 5,64 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 6,49 (b-s, OCONH,), 7,06 (s, Thiazolin 5-H), 7,28 (t, J = 6 Hz, CONHPr), 7,30

I

(b-s, NH = C-NH-), 9,75 (d, J = 8 Hz, CONH).

Anal. ber. für C18H,0N7O8S2Na.2H2O: C 36,92; H 4,13; N 16,74. Gef.: C 37,22; H 4,41; N 16,30.

IR (KBr, cm-'): 1760

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 0,86 (t, J = 7 Hz, Pr-CH2), 1,2 to 1,7 (m, CH3CH2CH2), 3,06 (dt, J = 6 & 6 Hz, NCH,C2H5), 3,40 & 3,67 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 3,93 (s, Tetrazol-CH3), 4,26 & 4,44 (ABq, J = 18 Hz, 3-CH,), 5,04 (d, J=5 Hz, 6-H), 5,65 (dd, J = 5 & 8 Hz,

7-H), 7,05 (s, Thiazolin 5-H), 7,26 (t, J = 6 Hz,

I

CONHPr), 7,29 (b-s, NH = C-NH-), 9,77 (d, J = 8 Hz, CONH).

Anal. ber. für CI9H21N10O6S3Na.3H2O: C 34,65; H 4,13; N 21,26. Gef.: C 34,37; H 3,99; N 21,28.

11-15 -CH2CH2CH3 -H Na

11-16 NCH(CH3)2 -OAc Na

IR (KBr, cm-»): 1750

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 0,86 (t, J = 7 Hz, Pr-CH3), 1,2 to 1,7 (m, CH,CH,CH,1.1,96 (s, 3-CH3), 3,07 (dt, J = 6 & 6 Hz, NCH2C2HS), 3,09 & 3,43 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,98 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,56 (dd, J=5 & 8 Hz, 7-H), 7,06 (s, Thiazolin 5-H), 7,30 (t, J = 6 Hz, CONHPr). 7,32 (b-s,

I

NH=C-NH-), 9,72 (d, J=8 Hz, CONH).

Anal. ber. für CnH19N606S2Na.2,5H20: C 3813; H 4,52; N 15,69. Gef.: C 38,24; H 4,65; N 15,53.

IR (KBr, cm-'): 1750

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 1,15 (d, J = 6 Hz, iso-Pr-CH3), 2,05 (s, OAc), 3,25 & 3,57 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,82 & 5,04 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,08 (d, J=5Hz, 6-H), 5,66 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H7,7,04 (s, Thiazolin 5-H), 7,08 (d, J=8 Hz, CONH-iso-Pr), 7,36 (b-s,

I

NH=C-NH-), 9,76 (d, J=8 Hz, CONH). NMR (100 MHz, D20,8): 1,24 (d, J=6 Hz, iso-Pr-CH3), 2,14 (s, OAc), 3,41 & 3,73 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 3,84 (Septet, J=6 Hz, iso-Pr-CH), 4,76 & 4,98 (ABq, J= 13 Hz, 3-CH2), 5,26 (d, J= 5 Hz, 6-H), 5,88 (d, J=3 Hz, 7-H), 7,28 (s, Thiazolin 5-H).

Anal. ber. fürCI9H2IN608S2Ha.3,5H20: c 37,31; H 4,61; N 13,74. Gef.: C 37,53; H 4,32; N 13,78.

59

641467

(Fortsetzung)

HN

HN-

1

Beispiel

R1

Y1

•CCONH-

it

N

OCONHR

R2

1 0

-N.

CH2YJ

COOR

Physikalische Werte

11-17 -CH(CH3)2 -OCONH2 Na

IR (KBr, cm-'): 1760

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 1,17 (d, J = 6 Hz, iso-Pr-CH3), 3,24 & 3,49 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,72 & 4,92 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,06 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,65 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 6,50 (b-s, OCONH2), 7,04 (s, Thiazolin 5-H), 7,11 (d, J=8 Hz, CONHiso-Pr), 7,34 (b-s,

i

NH = C-NH-), 9,77 (d.J = 8H2,CONH). Anal, ber. für CI8H20N7O8S2Na.2,5H2O: C 36,36; H 4,24; N 16,49. Gef.: C 36,71; H 4,55; N 16,22.

11-18 -CH(CH3)2 N N Na

CH,

3

11-19 -CH(CH3), -H ' Na

IR (KBr, cm-'): 1760

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 1,14 (d, J = 6 Hz, iso-Pr-CH3), 3,40 & 3,67 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 3,93 (s, Tetrazol-CH3), 4,26 & 4,44 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,05 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,66 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,04 (s, Thiazolin 5-H), 7,09 (d, J=8 Hz, CONHiso-Pr), 7,30 (b-s,

i

NH = C-NH-), 9,78 (d, J = 8 Hz, CONH).

Anal. ber. für C19H„NI0O6S3Na.2,5H2O: C 35,13; H 4,03; N 21,56. Gef.: C 35,16; H 4,23; N 21,37.

IR (KBr, cm-'): 1750

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 1,16 (d, J = 6 Hz, iso-Pr-CH3), 1,97 (s, 3-CH3), 3,11 & 3,45 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 5,00 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,57 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,04 (s, Thiazolin 5-H), 7,13 (d,

i

J = 8 Hz, CONHiso-Pr). 7,36 (b-s, NH=C-NH-), 9,73 (d, J=8 Hz, CONH).

Anal. ber. für C17H,9N606S2Na.3H20: C 37,50; H 4,63; N 15,43. Gef.: C 37,64; H 4,66; N 15,17.

11-20 -CH2CH2CH2CH3 -OAc Na

IR (KBr, cm"1): 1750

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 0,89 (t, J = 6 Hz, Bu-CH3), 1,0-1,7 (m, CH3ÇH2CH2CH2), 2,03 (s, OAc), 3,11 (dt, J=6 & 6 Hz, NCß2C3H7), 3,23 & 3,53 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,83 & 5,04 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,06 (d, J=5 Hz, 6-H), 5,66 (dd,J = 5 & 8 Hz 7-H), 7,06 (s, Thiazolin 6-H), 7,24

i

(t, J=6 Hz, CONÜBu), 7,35 (b-s, NH = C -

NH-), 9,78 (d, J = 8 Hz, CONH).

NMR (100 MHz, D20,8): 0,92 (t, J = 6 Hz,

Bu-CH3), 1,1-1,8 (m, CH3Çû2QJ2CH2), 2,15 (s,

OAc), 3,25 (t, J = 6 Hz, NQj2C3H7), 3,39 & 3,73

(ABq, J= 18 Hz, 2-H), 4,76 & 4,98 (ABq,

J = 13 Hz, 3-CH2), 5,26 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,88 (d,

J=5 Hz, 7-H), 7,28 (s, Thiazolin 5-H).

Anal. ber. für C20H23N6O8S2Na.2,5H2O: C 39,53;

H 4,65; N 13,83. Gef.: C 39,38; H 4,52; N 13,94

641467

60

(Fortsetzung)

HNy&

HN-

1

Beispiel

W

R1

11-21 -CH2CH2CH2CH3 -OCONH2

-CcONH

!t

N

^OCONHR1

Y1

Na

11-22 -CH2CH2CH2CH3

n-

-bJL

N-

■N

11

,n

Na ch-,

11-23 -CH2CH2CH2CH3 -H

Na

11-24

Kl)

-OAc

Na

11-25

~o

-OAc

Na

COOR

Physikalische Werte IR (KBr, cm-1): 1750

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 0,89 (t, J=6 Hz, Bu-CH3), 1,0-1,7 (m, CH3CH2CH2CH2), 3,11 (dt, J=6 & 6 Hz, NCH2C3H7), 3,23X3,48 (ABq, J= 18 Hz, 2-H), 4,75 & 4,91 (ABq, J= 13 Hz, 3-CH2), 5,04 (d, J=5 Hz, 6-H), 5,64 (dd, J=5 & 8 Hz, 7-H), 6,50 (b-s, OCONH2), 7,06 (s, Thiazolin 5-H), 7,28 (t, J=6 Hz, CONHBu), 7,32 (b-s,

I

NH = C-NH-), 9,75 (d, J = 8 Hz, CONH).

Anal. ber. für C^H^OgSzNa.SHA: C 36,95; H 4,57; N 15,88. Gef.: C 37,04; H 4,46; N 15,92.

IR (KBr, cm"1): 1760

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 0,87 (t, J=6 Hz, Bu-CH3), 1,0-1,7 (m, CH3CH2CH2CH2), 3,10 (dt, J = 6 & 6 Hz, NCH2C3H7), 3,4Ö"&*3,68 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 3,93 (s, Tetrazol-CH3), 4,26 & 4,44 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,05 (d, J=5 Hz, 6-H), 5,66 (dd, J=5 & 8 Hz, 7-H), 7,06 (s, Thiazolin 5-H), 7,23 (t, J = 6 Hz, CONHBu). 7,30 (b-s,

I

NH=C-NH-), 9,76 (d, J=8 Hz, CONH).

Anal. ber. für C20H23N10O6S3Na.3,5H2O: C 35,24; H 4,44; N 20,55. Gef.: C 35,05; H 4,26; N 20,43.

IR (KBr, cm"1): 1750

NMR (100 MHz, D6-DMSO, 8): 0,89 (t, J=6 Hz, Bu-CH3), 1,0-1,8 (m, CH3CH2ÇH2CH2), 1,97 (s, 3-CH3), 3,11 (dt, J = 6 & 6 Hz, NÇHAH,), 3,09 & 3,43 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,99 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,56 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,06 (s, Thiazolin 5-H), 7,29 (t, J = 6 Hz, CONHBu). 7,34 (b-s,

I

NH=C-NH-), 9,72 (d, J = 8 Hz, CONH).

Anal. ber. für C18H2)N606S3Na. 1,5H20: C 38,36; H 4,29; N 14,91. Gef.: C 38,47; H 4,76; N 15,09.

IR (KBr, cm"1): 1750

NMR (100 MHz, dg-DMSO, 8): 1,0-2,0 (m, Cyc-lohexyl-CH2-), 2,02 (s, OAc), 3,22 & 3,53 (ABq, J= 18 Hz, 2-H), 4,82 & 5,04 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,06 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,65 (dd, J = 5& 8 Hz, 7-H), 7,00 (d, J = 8 Hz, CONH-Cyclohexyl),

I

7,04 (s, Thiazolin 5-H), 7,36 (b-s, NH=C-NH-), 9,76 (d, J = 8 Hz, CONH).

Anal. ber. für C22H25N608S,Na.3H20: C41,12; H 4,86; N 13,08. Gef.: C 41,38; H 4,81; N 12,83.

IR (KBr, cm-'): 1750

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 2,02 (s, OAc), 3,23 & 3,55 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,80 & 5,05 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,09 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,70 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,09 (s, Thiazolin 5-H), 6,8-7,7 (m-Phenyl), 9,65 (s, CONH-Phenyl), 9,84 (d, J=8 Hz, CONH). '

Anal. ber. für C22H,9N608S,Na.4H20: C 40,37; H 4,16; N 12,84. Gef.: C 40,37; H 3,69; N 13,47.

61

641467

Beispiel 11-26

Herstellung des 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methyl-carbamoyloximinoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorids (syn-Isomer)

In 25 ml Acetonitril suspendiert man 4,20 g 7-(4-Chlor-2-hydroximino-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer), worauf man 4 ml Methyli-socyanat hinzugibt. Das Gemisch wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man unter vermindertem Druck einengt. Der Rückstand wird nun mit 10 ml Acetonitril versetzt und das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man einen glasartigen, festen Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird mit 0,761 g Thioharnstoff versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 16 Stunden mit 20 ml Dimethylacetamid gerührt, worauf man 100 ml Äther hinzugibt. Das Gemisch wird gerührt, die oben-auffliessende Flüssigkeit durch Dekantieren beseitigt und der Rückstand mit 100 ml Äther versetzt. Nach dem Rühren wird die obenauffliessende Flüssigkeit durch Dekantieren beseitigt und der Rückstand mit 20 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird einem Gemisch von 200 ml Äthylacetat und 200 ml Äther unter Rühren zugegeben. Das entstandene, pulverige Material wird durch Filtrieren gesammelt, zweimal mit jeweils 50 ml Äther gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 4,4 g der oben erwähnten Verbindung.

IR (KBr, cm-'): 1770 NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 2,06 (s, OAc), 2,76 (d, J = 5 Hz, NCH3), 3,47 & 3,71 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,73 & 5,04 (ABq, J= 13 Hz, 3-CH2), 5,22 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,83 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,24 (s, Thiazolin 5-H), 7,92 (q, J=5 Hz, CONHMe), 10,06 (d, J = 8 Hz, CONH).

Beispiel III-l

Herstellung von Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-imino-4-thia-zolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximin acetamido]-3-(2-me-thyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer

In 1 ml Dimethylformamid löst man 0,127 g des Natriumsalzes der 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarba-moyloximinoacetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), worauf man innerhalb von 1 Minute tropfenweise und Eiskühlung und Rührung 50 |il Jodmethylpivalat hinzugibt. Das Gemisch wird während 10 Minuten unter Eiskühlung weiter gerührt, worauf man 40 ml Äthylacetat und 10 ml gesättigte Natriumchloridlösung hinzugibt. Die organische Schicht wird hierauf mit 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung zweimal gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 ml Äther versetzt und das 5 Gemisch gerührt. Das entstandene pulverartige Material wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Auf diese Weise erhält man die oben erwähnte Verbindung in einer Ausbeute von 0,089 g.

IR (KBr, cm-1): 1780 10 NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 1,18 (s, C(CH3)3), 2,70 (s, Thiadiazol-CH3), 2,69 (d, J = 5 Hz, NCH3), 3,60 & 3,84 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,17 & 4,57 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,19 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,80 & 5,94 (ABq, J = 6 Hz, COO-CH20), 5,83 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,08 (s, Thiazolin 5-H), 15 7j4 (a, J = 5 Hz, CONHMe), 9,79 (d, J = 8 Hz, CONH) Elementaranalyse für C24H28N808S4.1,5H20:

Berechnet: C = 40,50; H = 4,39; N = 15,74.

Gefunden: C = 40,78; H = 4,25; N = 15,50.

20 Beispiel III-2 und Beispiel III-3

In der gleichen Weise wie im obigen Beispiel III-l werden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

"bcONHR1 0

COONa mit einem Veresterungsmittel umgesetzt und die so erhaltenen Produkte in ähnlicher Weise behandelt, wobei man zu den entsprechenden Verbindungen der folgenden allgemeinen 35 Formel gelangt.

HNyS. HN U-

-CCONH

V

N

^CONHR1 °

COOR'

45

Die physikalischen Daten dieser Produkte finden sich nachstehend.

Beispiel

III-2

R1

-CH,

-S

N

a

HN^S^ m—il

CCONH

II

N

OCONHR1

0

R3

N

m x-N

CH,

I

N

CH.

-ch2ococ -ch3

ch,

rsi

COOR5

Physikalische Werte

IR (KBr, cm-1): 1780

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 1,18 (s, C(CH3)3), 2,70 (d, J = 3 Hz, NCH3), 3,62 & 3,85 (ABq, J= 18 Hz, 2-H), 3,94 (s, Tetrazol-CH3), 4,19 & 4,45 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,18 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,79 & 5,93 (ABq, J = 6 Hz, C00CH20), 5,82 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,10 (s, Thiazolin 5-H), 7,16 (q, J = 5 Hz, CONHMe), 9,80 (d, J=8 Hz, CONH).

Anal. ber. für C23H28N,0O8S3.2H2O: C 39,20; H 4,58; N 19,87. Gef.: C 39,94; H 4,24; N 19,22

641 467

62

(Fortsetzung)

hn^s^

HN IL

OCONHK

Beispiel

W

III-3 -CH2CH3

R1

-S-

Y1

CH,

n-

"n CH

-h m

aï

-CH2OCOC-CH3 CH,

C Geophysikalische Werte

IR (KBr, cm-'): 1780

NMR(100 MHz, d6-DMSO, 8): 1,08 (t, J = 7 Hz, Et-CH3), 1,18 (s, C(CH3)3), 3,14 (dq, J = 6 & 7 Hz, Et-CH,), 3,63 & 3,85 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 3,94 (s, Tetrazol-CH3), 4,20 & 4,46 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,18 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,79 & 5,93 (ABq, J = 6 Hz, COO-CH20), 5,82 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,08 (s, Thiazolin 5-H), 7,18 (t, J = 6 Hz, CONHMe), 9,80 (d, J = 8 Hz, CONH).

Anal. ber. für C24H30N10O8S3.l,5H,O: C 41,14; H 4,60; N 19,99. Gef.: C 40,97; H 4,51 ;N 19,73

Beispiel IV-1

Herstellung des Natriumsalzes der 7-[2-(2-Imino-4-thia-zolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-(2-me-thyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomer)

0,535 g (1 mMol) 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-met-hylcarbamoyloximinoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomer), 0,150 g (1,5 mMol) 2-Methyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol und 2 ml einer 1-molaren Natriumhydrogencarbonatlösung werden in 20 ml Phosphatpuffer (pH 6,4) bei 50 bis 53 °C während 12 Stunden gerührt. Nach dem Kühlen bei Zimmertemperatur versetzt man mit 2 g Natriumhydrogencarbonat und chromatogra-phiert das Reaktionsgemisch in einer Säule von Polystyrol (Amberlite XAD-2, Warenzeichen der Firma Rohm & Haas Co.), wobei man mittels wässrigem Äthanol eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden gesammelt, eingeengt und lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man die oben erwähnte Verbindung in einer Ausbeute von 0,180 g. (Synthetisches Verfahren als Alternativverfahren zu Beispiel II-5).

IR (KBr, cm" '): 1760 NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 2,69 (s, Thiadiazol-CH3), 2,72 (d, J = 5 Hz, NCH3), 3,39 & 3,67 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,38 & 4,58 (ABq, J = 13 Hz, 3-Œy, 5,06 (d, J=5 Hz, 6-H), 5,64 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,07 (s, Thiazol 5-H), 7,20 (q, J=5 Hz, CONHMe). 7,30 (b-s, NH=C-NH-), 9,76 (d,J = 8 Hz, CONH).

Elementaranalyse für CI8Hi7N806S4Na.2,5H20: Berechnet: C = 33,90; H = 3,48; N = 17,57.

Gefunden: C = 34,00; H = 3,46; N = 17,74.

Beispiel IV-2

Herstellung des Natriumsalzes der 7-[2-(2-Imino-4-thia-zolin-4-yl)-2-methyl-carbamoyloximinoacetamido]-3-(4-carbamoylpyridiniummethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

0,535 g (1 mMol) 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-me-thylcarbamoyloximinoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomer), 0,500 g (4,1 mMol) Isonicotinamid und 1,0 ml einer 1-molaren Natriumhydrogencarbonatlösung werden in 20 ml Phosphatpuffer (pH 6,4) während 4 Stunden bei 70 °C gerührt. Hierauf versetzt man mit 4 ml einer 1-molaren Natriumhydrogencarbonatlösung und chromatographiert das Gemisch in einer Säule, welche mit Polystyrolharz (Amberlite XAD-2, Waren-

25 zeichnen der Firma Rohm & Haas Co.) beschickt ist, wobei die Eluierung mit wässrigem Äthanol geschieht. Die entsprechenden Fraktionen werden gesammelt, eingeengt und lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man die oben erwähnte Verbindung in einer Ausbeute von 0,128.

30 IR (KBr, cm-'): 1750

NMR (100 MHz, d6-DMSO, 8): 2,68 (d, J = 5 Hz, NCH3), 3,13 & obscur. (ABq, J= 18 Hz, 2-H), 5,11 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,24 & 5,78 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH,), 5,71 (dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,05 (s, Thiazolin 5-H), 7,13 (q, J = 5 Hz,

35 |

CONHMe), 7,24 (b-s, = C-NH-, 8,46 & 9,56 (d, d, e\ ,11

J = 5 Hz, ), 9,76 (d, J = 8 Hz, CONH).

40 N

Elementaranalyse für C21H20N8O7S2.5H2O:

45 Berechnet: C = 38,77; H = 4,65; N = 17,22.

Gefunden: C = 38,54; H = 4,26; N = 17,32.

Beispiel IV-3

Herstellung des Natriumsalzes der 7-[2-(2-Imino-4-thia-50 zolin-4-yl)-2-methyl-carbamoyloximinoacetamido]-3-[l -(2-dimethylammonium)-äthyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

0,535 g (1 mMol) 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-me-thylcarbamoyloximinoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-ce-55 phem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomer), 0,209 g (1,2 mMol) 1 -(2-Dimethylamino)-äthyl-5-mercapto-1 H-tetrazol und 2 ml 1-molare Natriumhydrogencarbonatlösung werden während 4 Stunden bei 70 °C in 20 ml Phosphatpuffer (pH 6,4) gerührt. Nach dem Kühlen bei Zimmertemperatur wird 60 das Reaktionsgemisch mittels Essigsäure auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt und filtriert, um die unlöslichen Bestandteile zu entfernen. Das Filtrat wird über einer Säule von Polystyrolharz (Amberlite XAD-2, Warenzeichen der Firma Rohm & Haas Co.) chromatographiert, wobei man mittels 65 wässrigem Äthanol eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden gesammelt, eingeengt und lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man die oben erwähnte Verbindung in einer Ausbeute von 0,171 g.

63

641 467

IR (KBr, cm"1): 1760

NMR (100 MHz, D,0 + NaHC03, 5): 2,42 (s, N(CH3)2), 2,88 (s, NCHj), 3,08 (t, J =6 Hz,ÇH2N (CH3>), 3,51 & 3,84 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,20 & 4,41 (ABq, J = 13 Hz, 3-CHz), 4,53 (t, J = 6 Hz, Tetrazol-CH2), 5,25 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,83 (d, J = 5 Hz, 7-H), 7,26 (s, Thiazolin 5-H).

Elementaranalyse für Ci0H25N, |06S3.3H,0:

Berechnet: C = 36,08; H = 4,69; N = 23,14.

Gefunden: C = 36,22; H = 4,57; N = 21,24.

Beispiel IV-4 bis Beispiel IV-11 Man arbeitet analog den Beispielen IV-1 bis IV-3, indem man Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

HN.

V.

HN-

-CCONH

N

\ i

OCONHR

mit einem stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiol oder einem tertiären Amin in üblicher Weise umsetzt und die Reaktionsprodukte in üblicher Weise behandelt. Auf diese Weise gelangt man zu den entsprechenden Verbindungen der folgen-5 den allgemeinen Formel:

HN^/S

15

CH20Ac

COOH

CCONHR'

COOR

Die physikalischen Daten dieser Verbindungen finden sich nachstehend.

Beispiel

IV-4

R"

-CH3

raYsi

HN «-

_c

•CCONH

N

\dconhr1

Y1 N N

—11

CHgCHgOH

R2 Na

COOR

Physikalische Werte IR (KBr, cm-'): 1750

NMR (100 MHz, D20, S): 2,86 (s, NCH3), 3,47 & 3,81 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,03 (t, J = 6 Hz, CH2CH2OH), 4,12 & 4,40 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 4,54 (t, J = 6 Hz, Tetrazol-CH2-), 5,22 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,82 (d, J = 5 Hz, 7-H), 7,26 (s, Thiazolin 5-H).

Anal. ber. für C,8H19Ni0O7S3Na.4H2O: C 31,86; H 4,01; N 20,64. Gef.: C 32,18; H 3,81; H 19,04

IV-5 -CH3 N N Na

"S'J1NNjLcH20H

CH,

IV-6 -CH3 N——N Na

-sA A

^S/xCH2C0NH2

IR (KBr, cm-1): 1750

NMR (100 MHz, D20,8): 2,86 (s, NCH3), 3,41 & 3,87 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 3,73 (s, Triazol-CH3), 3,76 & 4,32 (ABq, J= 13 Hz, 3-CH2-), 4,81 (s, Triazol-CH2-), 5,19 (d, J=5 Hz, 6-H), 5,79 (d, J = 5 Hz, 7-H), 7,27 (s, Thiazolin 6-H).

Anal. ber. für C19H20N9O7S3Na.4,5H2O: C 33,23; H 4,27; N 18,36. Gef.: C 33^56; H 4,20; N 17,52.

IR (KBr, cm"1): 1760 /

NMR (100 MHz, D,0,8): 2,86 (s, NCH3), 3,45 & 3,80 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,08" & 4,48 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,22 (d, J = 5 Hz, 6H), 5,84 (d, J = 5 Hz, 7-H), 7,26 (s, Thiazolin 5-H). Anal. ber. für C,9H18 N907S4Na.4,5H20: C 31,84; H 3,80 N 17,59. Gef.: C 31,80; H 3,56; N 17,22

IV-7 -CH,

N rr-CH2C00Na Na

-bO

IR (KBr, cm"1): 1760

NMR (100 MHz, D20,8): 2,86 (s, NCH3), 3,43 & 3,75 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 3,67 (s,Thiazol 4-CH2), 3,90 & 4,51 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,20 (d, J=6 Hz, 6-H), 5,82 (d, J=5 Hz, 7-H), 7,28 (s, Thiazol 5-H).

Anal. ber. für C20H17N7O8S4Na2.4,5H2O: C 32,52; H 3,55; N 13,27. Gef.: C 32,40; H 3,70; N 13,04.

64

N-

Y' R2 Physikalische Werte

«

/CH, Na IR (KBr, cm-'): 1760

—[f > NMR (100 MHz, D20,8): 2,56 (s, Thiadiazol-CH3), 2,85 (s,

oj m NCH3), 3,43 & 3,77 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 4,17 & 4,53 (ABq,

J = 13 Hz, 3-CH2), 5,23 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,84 (d, J = 5 Hz, 7-H), 7,23 (s, Thiazolin 5-H).

Anal. ber. für C18H17N806S4Na.4H20: C 32,53; H 3,79; N 16,86. Gef.: C 32,30; H 3,77; N 16,70.

-N Na IR (KBr, cm-'): 1750

J " NMR (100 MHz, D20, S): 2,85 (s, NCH3), 3,39 & 3,81 (ABq,

J = 18 Hz, 2-H), 3,65 & 4,23 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,18 (d, ti J = 5 Hz, 6-H), 5,77 (d, J=5 Hz, 7-H), 7,26 (s, Thiazolin 5-H),

7,96 (s, Triazol-CH).

Anal. ber. für C17H16N9C6S3Na.3,8H20: C 32,41; H 3,78; N 20,00. Gef.: C 32,84; H 3,64; N 19,60.

N N Na IR (KBr, cm"1): 1750

Il " NMR (100 MHz, D20,8): 2,56 (s, Oxadiazol -CH3), 2,86 (s,

NCH3), 3,44 & 3,85 (ABq, J = 18 Hz, 2-H), 3,96 & 4,49 (ABq, i J= 13 Hz, 3-CHz), 5,21 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,82 (d, J = 5 Hz,

CH~CHoS0,Na 7-H), 7,27 (s, Thiazolin 5-H).

d d ? Anal. ber. für C18HI7N807S3Na.3,5H20: C 33,80; H 3,78; N

17,52. Gef.: C 33,85; H 3,79; N 17,15.

N N Na IR (KBr, cm-'): 1750

1| ]( NRM (100 MHz, D,0,5): 2,87 (s, NCH3), 3,51 & 3,86 (ABq,

"S—Vn^-CH, J = 18 Hz, 2-H), 3,54 (t, J = 5 Hz, CH>S03), 4,12 & 4,41 (ABq,

^ J = 13 Hz, 3-CH2), 4,82 (t, J = 6 Hz, Tetrazol-CH2), 5,25 (d,

J=5 Hz, 6-H), 5,84 (d, J=5 Hz, 7-H), 7,32 (s, Thiazolin 5-H).

Claims (4)

1. 641467

   PATENTANSPRÜCHE 1. [2-(syn)-Carbamoyloximinoacetamido]-cephalosporine der folgenden allgemeinen Formel:

   H2-kN

   CONH-

   N o

   OCONHR1

   -T"

   -CH2Y-

   COOR

   worin Y1 das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, die Zahl 0 oder 1 bedeuten, oder Salze dieser Verbindungen.

   Carbamoyloxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine quaternäre 15 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-Ammonium- oder stickstoffhaltige heterocyclische Thio- net, dass in diesen Verbindungen die stickstoffhaltige hetero-

   gruppe, R1 einen Alkylrest, einen Aralkylrest oder einen Aryl- cyclische Thiogruppe eine Gruppe der folgenden Formeln ist: rest, R2 das Wasserstoffatom oder einen Esterrest und k die

   -s A „Jk

   N~

   A

   N-

   ■N

   N* " R A

   B

   R

   0 R

   B

   N-

   -N

   As A

   b R

   ,B

   —S

   ■N

   N

   •N

   worin R5 und R6 die obigen Bedeutungen haben, bedeutet und RB und Rc, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Aminogruppen, Carbamoylreste, Gruppen der Formel -NHCOOR7, worin R7 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, Gruppen der Formel -S-

   RA

   worin RA das Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -(CHJnP bedeutet, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, P das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine Al-koxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthio-gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel -COOR4, worin R4 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine Gruppe der Formel:

   /R5

   -CON<

   \R6

   worin jedes der Symbole R5 und R6 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder . eine Gruppe der Formel:

   yR5

   -N<

   \R6

   (CH2)nQ, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 und Q die Car-boxylgruppe, die Hydroxylgruppe, das Wasserstoffatom oder 45 die Sulfogruppe bedeuten, oder Gruppen der Formel -(CH2)„P, worin n und P die obigen Bedeutungen haben, darstellt.
2. ' 2

   COOR

   ch2y'

   worin k die Zahl 0 oder 1 und R2 das Wasserstoffatom oder einen Esterrest bedeuten und die Symbole R1 und Y1 die weiter unten definierten Bedeutungen haben, oder von Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2-(syn)-Carba-moyloximinoacetamidverbindung der folgenden allgemeinen Formel:

   WCH-COC d ii n

   -conh-

   ^OCONHR1

   0

   s r

   coor chpy 2a worin W ein Halogenatom, Y1 das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine Carbamoyloxygruppe, eine Acyloxy-gruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe, R1 einen Alkylrest, einen Aralkylrest oder einen Arylrest und R2a das WasserVkN.

   S-N

   stoffatom oder einen Esterrest bedeuten, oder ein Salz davon mit Thioharnstoff umsetzt.

   55 8. Verfahren zur Herstellung von [2-(syn)-Carbamoyloxi-minoacetamido]-cephalosporinverbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

   -C0NH

   •c —

   II

   n

   ^OCONHR1

   r

   CH Y3

   COOR2

   worin Y3 die Hydroxylgruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe und R2 das Wasserstoffatom oder einen Esterrest bedeuten und jedes der Symbole k und R1 die weiter unten definierten

   641467
3. 3-cephem-4-carbonsäure, 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methyl-carbamoyloxi-

   io minoacetamido]-3-[ 1 -(2-sulfäthyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-thiomet-hyl-3-cephem-4-carbonsäure,

   7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximi-noacetamido]-3-(4-carbamoylpyridiniummethyl)-3-cephem-

   4-carboxylat,

   15 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-äthylcarbamoyloximi-noacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

   7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-äthylcarbamoyloximi-noacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-car-bonsäure,

   7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-äthylcarbamoyloximi-noacetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure,

   7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-äthylcarbamoyloximi-noacetamido]-3-(2-methyl- l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

   . 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-äthylcarbamoyloximi-noacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein Salz hiervon als Verbindungen nach Anspruch 1.

   7. Verfahren zur Herstellung von [2-(syn)-Carbamoyloxi-minoacetamido]-cephalosporinverbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

   20

   25

   H2_kN.

   C0NH-

   N o

   0C0NKR1

   -N

   3 641467

   noacetamido]-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

   7-[2-(2-Imino-4-thiazoIin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximi-noacetamido]-3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl-3-ce-s phem-4-carbonsäure,

   7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximi-noacetamido]-3-(2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl)-thiomethy-

   3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die quaternäre Ammoniumgruppe eine solche der 50 folgenden Formel ist:

   55

   worin Z das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kphlenstoffatomen, einen Carbamoylrest, einen Carboxyl-rest, die Sulfogruppe oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Koh-60 lenstoffatomen, eine Chinolinium-, Picolinium- oder Lutidi-niumgruppe bedeutet.

   4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y1 die Acetoxygruppe darstellt.

   5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-65 net, dass Y1 das Wasserstoffatom, eine Carbamoyloxygruppe, die Acetoxygruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe gemäss der in Anspruch 3 gegebenen Definition oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe gemäss der Defi

   nition im Anspruch 2, R1 den Methylrest und R2 das Wasserstoffatom bedeuten.

   6. Syn-Isomere von 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-met-hylcarbamoyloximinoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure,

   7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximi-noacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-car-bonsäure,

   7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximi-noacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure,

   7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximi-noacetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yI)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

   7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximi-noacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,

   7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximi-noacetamido]-3-[ 1 -(2-dimethylaminoä thyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

   7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximi-noacetamido]-3-[l -(2-hydroxyäthyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,

   7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximi-noacetamido]-3-(3-hydroxymethyl-4-methyl-1,2,4-triazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

   7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximi-noacetamido]-3-(2-carbamoylmethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

   7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximi-noacetamido]-3-(4-carboxymethyl-1,3-thiazol-2-yl)-thiomet-hyl-3-cephem-4-carbonsäure,

   7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximi-
4. 4

   Bedeutungen haben, oder von Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine [2-(syn)-Carbamoyloximinoace-tamido]-cephalosporinverbindung der allgemeinen Formel:

   VkN'

   CONH-

   ^OCONHR1

   0

   -N.

   COOR

   CHpY' 2b worin Y2 Acyloxy, R1 Alkyl, Aralkyl oder Aryl, R2b das Was- 9. Therapeutisches Mittel für die Behandlung von bakte-

   serstoffatom oder einen Esterrest und k die Zahl 0 oder 1 be- riellen Infektionen, dadurch gekennzeichnet, dass es eine deuten, oder ein Salz davon mit Wasser, einem tertiären Amin [2-(syn)-Carbamoyloximinoacetamido]-cephalosporinverbin-

   oder einem stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiol oder ei- dung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel:

   nem Salz eines solchen Amins oder Thiols umsetzt.

   H2-kN

   -CONH

   •c —

   IJ

   N

   ^OCONHR1

   COOR

   worin Y1 das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine Carbamoyloxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische 3ß Thiogruppe, R1 einen Alkylrest, einen Aralkylrest oder einen Arylrest, R2 das Wasserstoffatom oder einen Esterrest und k die Zahl 0 oder 1 bedeuten, oder ein Salz davon als Wirksubstanz enthalten.