CH636887A5 - Process for the preparation of novel immunological adjuvant compounds - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer immunologischer Adjuvansverbindun-gen der Formel:

CH2OR

NHCOR

t v

(I)

in welcher R, R1, R2, R6, X und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und die gewellte Linie die a- oder ß-Konfiguration oder ein Gemisch davon bedeutet, wobei,

wenn eine gewellte Linie a bedeutet, die andere ß bedeutet.

Die im Anspruch 1 angegebenen Ausschlussbedingungen sind dazu bestimmt, ein allfälliges Überlappen mit dem Schweizer Patent Nr. 613 709 auszuschliessen.

In den folgenden Formeln wird derjenige Teil, der in Formel I durch die Teilformel :

(a)

wiedergegeben ist, der Kürze und der Einfachheit halber als Gruppierung der Formel :

(b)

wiedergegeben, wobei die Verbindungen, die die Teilformel b enthalten, in Wirklichkeit die Konfiguration der Teilformel a haben.

Besonders bevorzugt werden diejenigen Verbindungen der 5 Formel I, worin X L-Alanyl, L-a-Aminobutyryl, L-Valyl, L-Seryl, L-Threonyl oder L-Prolyl bedeutet und Y D-Isogluta-min bedeutet.

Ganz besonders bevorzugt werden diejenigen Verbindungen der Formel I, worin X L-a-Aminobutyryl, L-Valyl, L-Threo-io nyl oder L-Prolyl bedeutet und Y D-Isoglutamin bedeutet.

Noch mehr bevorzugt werden diejenigen Verbindungen der Formel I, worin X L-Valyl oder L-Prolyl bedeutet und Y D-Isoglutamin bedeutet.

Auf dem Gebiet der Immunologie ist gewöhnlich mehr als 15 eine Injektion eines Vakzins oder Bakterienvakzins erforderlich, um bei einem Patienten eine immunologische Reaktion zu erzielen, die genügt, um eine Virus- oder Bakterieninfektion abzuwehren. Dies beruht darauf, dass das Virus- oder Bakterienantigen, das in dem Vakzin oder Bakterienvakzin enthalten 20 ist, von dem tierischen oder menschlichen Patienten zu schnell von der Injektionsstelle entfernt wird und dass der Patient nicht genügend Zeit hat, um seine Immunreaktion aufzubauen.

Um die Freigabe des Virus- oder Bakterienantigens zu verzögern und allgemein die immunologischen Systeme des 25 Patienten zu stimulieren, wurden Vakzinen oder Bakterienvakzinen immunologische Adjuvantien zugesetzt, um die Notwendigkeit mehrerer Injektionen zu verhindern. Jedoch haben viele dieser bekannten immunologischen Adjuvantien, z.B. Kaolin, Tragantgummi, Bentonit, Carbopole, Calciumphos-30 phatgele, Tapioka, Alaun, Aluminiumhydroxyd, Calciumchlo-rid, Natriumalginat und dergleichen, den Nachteil, dass sie nach der Injektion nicht dem Stoffwechsel unterliegen und somit selbst eine Quelle der Reizung wurden.

Es wurde lange nach einem immunologischen Adjuvans 35 gesucht, das durch den Stoffwechsel des Patienten leicht abgebaut wird und gleichzeitig die Freigabe des Antigens verzögert und allgemein die Immunreaktion des Patienten stimuliert.

Gewöhnlich im Laboratorium verwendete immunologische Adjuvantien sind a) komplettes Freunds Adjuvans (FCA), das 40 eine Suspension von abgetötetem ganzem Mycobacterium tuberculosis in Mineralöl plus Emulgator ist, und b) inkomplettes Freunds Adjuvans (FIA), das lediglich aus Mineralöl plus Emulgator besteht. Trotzdem komplettes Freunds Adjuvans und inkomplettes Freunds Adjuvans als Laboratoriumsstan-45 dardproben verwendet werden, werden sie nicht in der Praxis angewandt, weil komplettes Freunds Adjuvans von dem virulenten Mikoorganismus Mycobacterium tuberculosis abgeleitet ist und inkomplettes Freunds Adjuvans, das kein abgetötetes Mycobacterium tuberculosis enthält, keine genügend hohe so immunologische Reaktion erzeugt.

Ellouz et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, Bd. 59, Nr. 4, Seiten 1317-1325 (1974) (siehe auch BE-PS 821 385) offenbaren, dass bestimmte aus Mikroorganismen erhaltene Peptidoglycane eine immunologische Adjuvans-55 aktivität haben und anstelle des ganzen abgetöteten Mycobate-rium tuberculosis in komplettem Freunds Adjuvans verwendet werden können.

Die neuen Peptidoglycane der Formel I haben signifikante immunologische Adjuvansaktivität, wie sie z.B. durch Antikör-6o pertiter entweder gegenüber Rinder-Serumalbumin (BSA) oder Ovalbumin [siehe WJ. Herbert, Kapitel 20, Band 1, Handbook of Expérimental Immunology, Herausgeber D.M. Weir, Blackwell Scientific Publications, Oxford (1973)] sowie durch verzögerte Überempfindlichkeit entweder gegenüber Rinder-Serum-65 albumin oder Ovalbumin [siehe J.H. Humphrey und R.G. White, Immunology for Students of Medicine, Seiten 493-545 ; Verlag F.A. Davis Co., Philadelphia, 3. Auflage (1970)] oder durch verzögerte Überempfindlichkeit gegenüber Arsanil-

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säure/Tyrosin [siehe S. Laskowitz, J. Exp. Med. 119,291 (1963) und S. Laskowitz, Science 155,350 (1975)], wie ausführlicher in Beispiel 16 beschrieben, bestimmt werden kann. Ausserdem wurde ebenfalls überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der Formel I, wenn sie in ein Vakzin oder Bakterien-vakzin einverleibt werden, das auch ein Mineralöl oder ein pflanzliches Öl enthält, nicht die nachteiligen Nebenwirkungen zeigen, die gewöhnlich beobachtet werden, wenn Mineral-und pflanzliche Öle in Vakzinen oder Bakterienvakzinen, die komplettes Freunds Adjuvans enthalten, verwendet werden.

Ferner haben die Verbindungen der Formel I an sich eine Aktivität gegen infektiöse Organismen, z.B. Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Candida albicans oder Staphylococ-cus aureus.

Die neuen Verbindungen der Formel I werden gemäss der Erfindung nach dem in Anspruch 1 definierten Verfahren hergestellt.

Im folgenden Reaktionsschema werden das erfindungsge-

mässe Verfahren und ein bevorzugter Weg zur Synthese der Ausgangsprodukte veranschaulicht. In den Formeln bedeuten R3 einen Acylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, R4 und R5 gleiche oder verschiedene Acylreste mit 1 bis 22 Kohlenstoffa-5 tomen, R6 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, R7 Wasserstoff oder Methyl, n die Zahl 1 oder 2, Ph Phenyl und X1 Glycyl, L-Alanyl, L-Valyl, L-Leucyl, L-Isoleucyl, L-a-Aminobutyryl, O-Benzyl-L-seryl, O-Benzyl-L-threo-nyl, L-Methionyl, S-Benzyl-L-cysteinyl, L-Phenylalanyl, O-Ben-lo zyl-L-tyrosyl, L-Tryptophanyl, e-Carbobenzyloxy-L-lysyl, 8-Car-bobenzyloxy-L-ornithyl, den y-Benzylester von L-Glutamyl, L-Glutaminyl, den ß-Benzylester von L-Asparagyl, L-Asparaginyl, L-Prolyl oder O-Benzyl-L-hydroxyprolyl.

Es ist ersichtlich, dass, wenn in der Verbindung der Formel 15 13 n = 1 oder 2 ist, die so erhaltenen Verbindungen diejenigen Verbindungen der Formel I sind, worin Y D-Isoasparagin bzw. D-Isoglutamin bedeutet.

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(1)

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(3)

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Im folgenden wird eine vorteilhafte Ausführungsform der Synthese der Ausgangsprodukte und des erfindungsgemässen Verfahrens ausführlich beschrieben.

Zunächst wird eine D-Aminosäure der Formel 1 mit einem Aralkylalkohol, wie Benzylalkohol, p-Methoxybenzylalkohol, p-Nitrobenzylalkohol und dergleichen, vorzugsweise mit Benzylalkohol, in Gegenwart einer starken Säure, wie Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen vorzugsweise Schwefelsäure, bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 40 °C, vorzugsweise von 20 bis 25 °C, ca. 8 bis ca. 40 Stunden lang, vorzugsweise 14 bis 18 Stunden lang, behandelt, um eine Verbindung der Formel 2 zu erhalten.

Die Aminogruppe des so erhaltenen Aminoesters der Formel 2 wird durch Blockieren mit einer selektiv entfernbaren Gruppe geschützt, wie beispielsweise die auf dem Gebiet der Polypeptidsynthese gut bekannten Schutzgruppen, die allgemein als Acyl, z.B. Formyl, Trifluoracetyl, Phthaloyl und dergleichen, Urethan, z.B. tert-Butyloxycarbonyl, p-Methoxyben-zyloxycarbonyl, 2-(p-Biphenyl)-isopropyloxycarbonyl, Isoniko-tinyloxycarbonyl und dergleichen, Sulfenyl, z.B. o-Nitrophenyl-sulfenyl, Tritylsulfenyl und dergleichen, oder Alkyl, z.B. Tri-phenylmethyl, Benzhydryl und dergleichen, bezeichnet werden. Insbesondere wird der geschützte Aminoester der Formel 3, nämlich das Na-tert-Butyloxycarbonylderivat, hergestellt, indem man den Aminoester der Formel 2 mit einem geeigneten Reagenz, z.B. tert.-Butylfluorformiat, tert-Butylazidoformiat, tert.-Butylphenylcarbonat oder dergleichen, vorzugsweise tert-Butylazidoformiat, in einem wässrig-organischen Gemisch oder in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfo-xyd und dergleichen, vorzugsweise wasserfreies Dimethylsulfo-xyd, in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydroxyd, Magnesiumoxyd, Tetramethylguanidin, Triäthylamin und dergleichen, vorzugsweise Triäthylamin, ca. 12 bis ca. 48 Stunden lang, vorzugsweise 20 bis 24 Stunden lang, bei ca. 0 bis ca. 40 °C, vorzugsweise bei 20 bis 25 °C, umsetzt.

Die Carboxylgruppe eines geschützten Aminoesters der Formel 3 wird durch eines der Reagenzien aktiviert, die gewöhnlich zur Amidbindungsbildung verwendet werden, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid oder ein anderes Carbodiimid entweder mit oder ohne Additiv, wie N-Hydroysuccinimid oder 1-Hydroxybenzotriazol, Chloramei-sensäureisobutylester oder ein anderer Chlorameisensäureester, 2-Äthyl-5-(3-sulfophenyl)-l,2-oxazol-betain oder ein anderes 1,2-Oxazoliumsalz, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, 2,2 ' -Dipyridyldisulfid/T riphenylpho-sphin und dergleichen, vorzugsweise Chlorameisensäureisobu-tylester, und mit wasserfreiem Ammoniak in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen, vorzugsweise Tetrahydrofuran, ca. 30 Minuten bis ca. 12 Stunden lang bei ca. —20 bis ca. +40 °C behandelt, wobei man vorzugsweise im Verlauf einer Stunde auf ca. — 15 bis ca. + 25 °C erwärmt, wobei die Verbindungen der Formel 4 erhalten werden, nämlich ß-Benzyl-tert-butyloxy-carbonyl-D-isoasparaginat (n = l)odery-Benzyl-tert-butyloxy-carbonyl-D-isoglutaminat (n = 2).

Die Na-Schutzgruppe, wie oben beschrieben tert-Butyloxy-carbonyl, wird aus dem blockierten Isoasparagin-ß-benzylester bzw. Isoglutamin- y-benzylester der Formel 4 nach Verfahren entfernt, die für diese Klasse von Schutzgruppen angewandt werden und dem Fachmann gut bekannt sind, z.B. durch Behandlung mit p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Chlorwasserstoff, Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Bortri-fluorid oder anderen mässig starken Protonendonatoren oder Elektronenakzeptoren in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat, durch Behandlung während ca. 1 bis ca. 60 Minuten bei ca. —15 bis ca. +40 °C, vorzugsweise während ca.

15 bis ca. 30 Minuten bei ca. 15 bis ca. 25 °C, worauf man mit einem Lösungsmittel mit niedriger Dielektrizitätskonstante, z.B. Hexan, Äther, Benzol und dergleichen, vorzugsweise Äther, verdünnt, wobei die Verbindungen der Formel 5, näm-5 lieh ß-Benzyl-isoasparaginathydrochlorid (n = 1) bzw. y-Ben-zyl-isoglutaminat-hydrochlorid (n = 2) erhalten werden.

Die tert-Butyloxycarbonylverbindungen der Formel 6 werden dann mit den Verbindungen der Formel 5 zu den Verbindungen der Formel 7 umgesetzt. Diese Reaktion wird in einem io polaren Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und dergleichen, vorzugsweise Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, z.B. Triäthylamin, Diisopropyläthylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen, vorzugsweise Diisopropyläthylamin, ausgeführt und wird 15 durch Zugabe von geeigneten Additiven, z.B. den oben für die Herstellung der Verbindungen der Formel 4 beschriebenen Reagenzien, vorzugsweise Diisopropylcarbodiimid/l-Hydroxy-benzotriazol, während eines Zeitraums von ca. 30 Minuten bis ca. 40 Stunden bei ca. —10 bis ca. +80 °C, vorzugsweise ca. 30 20 Minuten bis ca. 1 Stunde lang bei ca. 10 bis ca. 25 °C, herbeigeführt, wobei das Na-geschützte Dipeptid der Formel 7 erhalten wird, worin n = 1 oder 2 ist und X1 die obige Bedeutung hat. Es können auch andere Na-Schutzgruppen anstelle der in Formel 6 dargestellten tert-Butyloxycarbonylgruppe verwendet werden, 25 z.B. die oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel 3 beschriebenen Schutzgruppen.

Die N-Acetylglycopeptide der Formel 13, worin R = R1 = Wasserstoff und R2 = Methyl, n = 1 oder 2 und X sowie R6 die obigen Bedeutungen haben, werden erhalten, wie durch die 30 Reaktionsfolge erläutert wird, die von Formel 8 bis Formel 13 verläuft.

Das Ausgangsmaterial für diese Reaktionsfolge ist Benzyl-2-acetamido-4,6-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid der Formel 8, dessen Herstellung von P.H. Gross und R.W. Jeanloz 35 inj. Org. Chem. 32,2762 (1967) beschrieben worden ist. Ausserdem können alle nachfolgenden Stufen gleich gut mit dem ß-Benzylglycosid der Formel 8 ausgeführt werden, dessen Synthese ebenfalls in J. Org. Chem. 32,2762 (1967) beschrieben ist. Diese Stufen werden alle unter Bedingungen ausgeführt, die im 40 allgemeinen mit denen vergleichbar sind, die beim Ausgehen von dem a-Benzylglycosid der Formel 8 beschrieben sind.

Die Alkylierung der freien Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel 8 lässt sich leicht erreichen, indem man erst mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid 45 und dergleichen, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, bei ca. 0 bis ca. 50 °C im Verlauf von ca. 30 Minuten bis ca. 3 Stunden, vorzugsweise in Dimethylformamid bei ca. 10 bis ca. 30 °C im Verlauf von ca. 15 bis ca. 60 Minuten, das entspre-5o chende Anion bildet. Dieses Anion wird dann, vorzugsweise in dem gleichen Lösungsmittel, mit einem Salz, z.B. dem Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen, einer unverzweigten a-Halogencarbonsäure mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen umgesetzt; repräsentative Beispiele solcher a-Halogencarbonsäuren 55 sind Chloressigsäure, a-Chlorpropionsäure, a-Brompropion-säure, a-Chlorbuttersäure, a-Brombuttersäure, a-Bromvale-riansäure, a-Bromcapronsäure, a-Bromcaprinsäure, a-Brom-myristinsäure und a-Bromstearinsäure. Diese Stufe wird vorteilhaft in Dimethylformamid bei ca. 20 bis ca. 100 °C ca. 15 60 Minuten bis ca. 5 Stunden lang, vorzugsweise bei ca. 50 bis ca. 80 °C ca. 0,5 bis ca. 2 Stunden lang, oder bei ca. 20 bis ca. 30 °C ca. 10 bis ca. 48 Stunden lang ausgeführt.

Die resultierenden Verbindungen der Formel 9, worin R2 = Methyl, R7 = Wasserstoff und R6 die obige Bedeutung hat, wer-65 den dann durch herkömmliche Aufarbeitungsverfahren isoliert und durch Kristallisation oder andere dem Fachmann bekannte Verfahren gereinigt.

Die Verbindungen der Formel 9, worin R2 = Methyl, R7 =

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8

Wasserstoff und R6 die obigen Bedeutungen hat, können aber auch vorzugsweise nach herkömmlichen Verfahren in die entsprechenden Methylester der Formel 9, worin R2 = R7 = Methyl, übergeführt werden, die dann durch herkömmliche Verfahren, z.B. fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie über Kieselsäure, gereinigt werden. Verfahren zur Herstellung der Methylester sind die Umsetzung der Säuren der Formel 9, worin R2 = Methyl und R7 = Wasserstoff, mit Diazomethan in Methanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, vorzugsweise in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von ca. 5 bis ca. 40 °C, vorzugsweise bei ca. 20 bis ca. 25 °C, während ca. 5 Minuten bis ca. 2 Stunden, vorzugsweise ca. 15 bis ca. 30 Minuten, oder mit Methyljodid oder Dimethylsulfat in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd, Triäthylamin und dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid und dergleichen, bei ca. 5 bis ca. 50 °C während ca. 30 Minuten bis ca. 16 Stunden. Vorzugsweise wird die Veresterung in situ in dem Alkylierungsmedium ausgeführt, indem man nacheinander Wasser und Dimethylsulfat zusetzt und danach bei ca. 20 bis ca. 25 °C ca. 14 Stunden bis ca. 18 Stunden lang umsetzt.

Gemäss einer weiteren Ausführungsform dieses Verfahrens erfolgt die Alkylierung der freien Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel 8 durch Umsetzung des Anions derselben, das wie oben hergestellt wurde, mit einem Ester, z.B. dem Methylester, Äthylester, n-Propylester und dergleichen, einer unverzweigten a-Halogencarbonsäure mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen; Beispiele solcher a-Halogencarbonsäureester sind Chloressigsäuremethylester, 2-Brompropionsäuremethylester, 2-Brombuttersäuremethylester, 2-Bromcapronsäuremethyl-ester, 2-Bromcaprinsäuremethylester, 2-Brommyristinsäure-methylester und 2-Bromstearinsäuremethylester. Dieses Verfahren ist besonders nützlich für die Herstellung von Verbindungen der Formel 9, worin R6 eine unverzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 16 Kohlenstoffatomen darstellt, und hat den Vorteil, dass es direkt zu den Methylestern der Formel 9, worin R2 = R7 = Methyl, verläuft, die durch Kristallisation, Chromatographie über Kieselsäure oder andere dem Fachmann bekannte Verfahren gereinigt werden. Diese Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan unti dergleichen, bei ca. 0 bis 100 °C ca. 15 Minuten bis ca. 24 Stunden lang, vorzugsweise in Dimethylformamid bei ca. 10 bis ca. 30 °C ca. 30 Minuten bis 2 Stunden lang, ausgeführt. In manchen Fällen werden höhere Ausbeuten an den Verbindungen der Formel 9 erhalten, wenn man eine Lösung des Anions der Verbindung der Formel 8 in Dimethylformamid unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung des entsprechenden Esters der unverzweigten a-Halogencarbonsäure zugibt.

Die Verbindungen der Formel 9, worin R2 = R7 = Methyl, werden dann in die entsprechenden Carbonsäuren der Formel

9, worin R2 = Methyl und R7 = Wasserstoff, übergeführt, und zwar durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Bariumhydroxyd und dergleichen, vorzugsweise Natriumhydroxyd, in einem Gemisch aus Wasser und einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen, vorzugsweise Methanol, bei einer Temperatur von ca. 20 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittelgemisches, vorzugsweise bei ca. 60 bis 90 °C, während ca. 10 Minuten bis ca. 4 Stunden, vorzugsweise während ca. 15 Minuten bis einer Stunde.

Die Kondensation der Verbindung der Formel 9, worin R2 = Methyl und R7 Wasserstoff, mit den verschiedenen, in geeigneter Weise geschützten Benzyl-a-aminoacyl-D-isoglutaminat-und Benzyl-a-aminoacyl-D-isoasparaginatderivaten der Formel

10, worin X1 Glycyl, L-Alanyl, L-Valyl, L-Leucyl, L-Isoleucyl, L-a-Aminobutyryl, O-Benzyl-L-seryl, O-Benzyl-L-threonyl,

L-Methionyl, S-Benzyl-L-cysteinyl, L-Phenylalanyl, O-Benzyl-L-tyrosyl, L-Tryptophanyl, e-Carbobenzyloxy-L-lysyl, 8-Carbo-benzylkoxy-L-ornithyl, den y-Benzylester von L-Glutamyl, L-Glutaminyl, den ß-Benzylester von L-Asparagyl, L-Asparagi-nyl, L-Prolyl oder O-Benzyl-L-hydroxypropyl bedeutet und n = 1 oder 2 ist, wird nach verschiedenen Verfahren ausgeführt, die dem Fachmann der Peptidsynthese bekannt sind. So werden z.B. die Dipeptid-hydrochloride der Formel 10 durch Zugabe eins geeigneten, stark basischen tertiären Amins, wie Diisopropyläthylamin, in die freie Base übergeführt. Die resultierende freie Aminoverbindung, die einer Verbindung der Formel 10 entspricht, wird dann mit der Carbonylgruppe einer Verbindung der Formel 9, worin z.B. R2 = Methyl, R7 = Wasserstoff und R6 die obigen Bedeutungen hat, kondensiert, wobei man z.B. ein Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Diiso-propylcarbodiimid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dichlormethan, Äthylacetat, Dioxan, Acetonitril und dergleichen, verwendet. Gegebenenfalls und vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart von wohlbekannten geeigneten Additiven, wie 1-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysuccinimid, p-Nitrophenol, Pentachlorphenol und dergleichen, ausgeführt. Es wurde gefunden, dass Kondensationen unter Verwendung von Diisopropylcarboddimid und 1-Hydroxybenzotriazol in Dimethylformamid bei ca. 0 bis ca. 50 °C während ca. 2 bis ca. 60 Stunden, vorzugsweise bei ca. 10 bis ca. 30 °C während ca. 10 bis ca. 40 Stunden, hervorragende Resultate liefern. Die resultierenden Produkte der Formel 11, worin R6, X1 und n die obigen Bedeutungen haben, werden nach herkömmlichen Verfahren, einschliesslich Kristallisation und Chromatographie über Kieselsäure, isoliert und gereinigt. Die Kondensation der freien Basen der Formeln 10 und 9, worin R7 = Wasserstoff, kann auch nach anderen, dem Peptid-fachmann bekannten Verfahren erfolgen. So ist z.B. die Verwendung von gemischten Anhydriden von Verbindungen der Formel 9 in Gegenwart von Chlorameisensäureestern, z.B. Chlorameisensäureisobutylester, oder l-ÄÖthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin wirksam. Auch andere Arten von Carbonylaktivierung, die z.B. durch Verwendung von Oxazoli-umsalzen oder von Triphenylphosphin in Gegenwart von Dipy-ridyldisulfid oder Tetrahalogenkohlenstoffen herbeigeführt werden, sind brauchbar. Eine allgemeine Zusammenfassung derartiger Kondensationsmethoden findet sich in Übersichtsartikeln von LS. Klausner und M. Bodansky, Synthesis 453 (1972) und J.H. Jones, Chemistry and Industry, 723 (1974).

Die Reaktionsfolge, die von der Verbindung der Formel 8 zu einer Verbindung der Formel 9, worin R7 = Wasserstoff,. führt, kann auch derart verändert werden, dass eine Variierung der Art der N-Acylfunktion der Formel R2CO- möglich ist. Somit kann die N-Acetylfunktion in der Verbindung der Formel 8 mit starker Base hydrolysiert werden, wie in J. Org.

Chem. 32,2762 (1967) beschrieben, wobei man Benzyl-2-amino-4,6-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid der Formel 8A erhält. Diese Reaktion kann auch auf das ß-Anomere der Formel 8 angewandt werden, wie ebenfalls in J. Org. Chem. 32, 2762 (1967) beschrieben, und das resultierende Benzyl-2-amino-4,6-benbzyliden-2-desoxy-ß-D-glucopyranosid kann in den nachfolgenden Reaktionen unter im wesentlichen den gleichen Bedingungen verwendet werden, wie ausgehend von der Verbindung der Formel 8A beschrieben. Die selektive N-Acylie-rung der Verbindungen der Formel 8A erfolgt durch Umsetzung mit Carbonsäureanhydriden in einem niederen Alkohol, vorzugsweise Methanol. Zu den Anhydriden gehören diejenigen von unverzweigten und verzweigten aliphatischen Carbonsäuren der Formel R2COOH, worin R21 bis 21 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls durch verträgliche Substituen-ten substituiert ist, wie Methoxy, Benzyloxy, Halogen, z.B. Fluor, oder Arylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen

5

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9 636 887

substituiert sind. Somit umfasst die Acylgruppe der Formel Acylreste bedeuten und X, R2, R6 und n die obigen Bedeutun-R2CO- derartige Gruppen, wie Formyl (R2 = Wasserstoff, her- gen haben.

gestellt unter Verwendung von Ameisensäure-Essigsäureanhy- Die bevorzugten Acylreste enthalten unverzweigte oder ver-

drid), Acetyl, Trifluoracetyl, Methoxyacetyl, Butyryl, Isobuty- zweigte Alkyl-, Aralkyl-, Alkyaryl- oder Arylreste mit 1 bis 21 ryl, Valeryl, Octanoyl, Lauroyl, Myristoyl, Palmitoyl, Behenoyl, 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetyl, Butyryl, Isovaleryl, Hexanoyl, Phenylacetyl, Benzoyl, p-Fluorbenzoyl, p-Methoxybenzoyl, Octanoyl, Lauroyl, Myristoyl, Palmitoyl, Stearoyl, Behenoyl, Naphthoyl, 7-Methoxynaphthoyl und dergleichen. Die genauen Benzoyl, p-Toluoyl, Phenylacetyl, Naphthoyl und dergleichen. Bedingungen für die selektive N-Acylierung hängen von der Ausserdem wurde eine selektive Synthese der 4-0- und

Reaktionsfähigkeit des verwendeten Säureanhydrids ab. Im all- 6-O-Acylderivate der Formel 13 entwickelt, worin eines der gemeinen verläuft die Reaktion befriedigend in Methanol bei io Symbole R und R1 einen Acylrest der oben definierten Art ca. 20 bis ca. 65 °C während Zeiträumen von ca. 15 Minuten bis bedeutet, während das andere (R1 bzw. R) Wasserstoff darstellt ca. 6 Stunden, und die meisten der Reaktionen können auch und X, R2, R6 und n die obigen Bedeutungen haben.

uner Rückfluss während ca. 30 bis ca. 60 Minuten ausgeführt Bei der Synthese aller drei Verbindungstypen wird als erste werden. Im Falle von bestimmten, hochreaktionsfähigen Stufe die selektive saure Hydrolyse der 4,6-O-Benzylidenfunk-

Anhydriden, wieTrifluoressigsäureanhydrid, wird die Reak- 15 tion aus dem geschützten Glycopeptid der Formel 11, worin X1, tion vorzugsweise unter Verwendung eines geringen Über- R2, R6 und n die obigen Bedeutungen haben, angewandt. Diese schusses des Anhydrides in einem inerten Lösungsmittel, wie Hydrolyse wird unter Anwendung der verschiedensten sauren Tetrahydrofuran, ausgeführt. Behandlungen, die auf dem Gebiet der Kohlenhydratchemie

Die Verbindungen der Formel 8B aus der obigen Reaktion bekannt sind, ausgeführt. Dazu gehören Behandlung mit 50- bis werden dann unter Verwendung von Natriumhydrid und 20 90%iger Essigsäure, Ameisensäure oder Propionsäure bei ca. 50 einem Natrium-a-halogencarboxylat oder einem a-Halogencar- bis ca. 100 °C oder die kurze Behandlung mit starken Säuren, bonsäuremethylester in Dimethylformamid wie oben beschrie- wie ca. 90%iger Trifluoressigsäure, bei Raumtemperatur. Vorben alkyliert, wobei die verschiedenen Benzyl-2-acylamido-4,6- teilhafterweise erfolgt die Reaktion unter Verwendung von ca. 0-benzyliden-3-0-(l-carboxylakyl)-a-D-glucopyranoside der 60%iger bis ca. 80%iger Essigsäure bei ca. 100 °C während ca. 5 Formel 9, worin R7 = Wasserstoff und R2CO- sowie R6 die obi- 25 bis ca. 8 Minuten. Nach einer herkömmlichen Aufarbeitung gen Bedeutungen haben, erhalten werden. Die Kupplung dieser wird das im übrigen vollständig geschützte 4,6-Diol der Formel Derivate mit der freien Base, die aus der Verbindung der For- 12A isoliert und durch Kristallisation oder Chromatographie mei 10 erhalten wurde, erfolgt nach den oben für die Herstel- über einem geeigneten Adsorbens, wie Kieselsäure, gereinigt, lung der Verbindungen der Formel 9, worin R2 = Methyl, Die Acylierung der beiden freien Hydroxylgruppen der Ver beschriebenen Methoden und ergibt die blockierten Glycopep- 30 bindung der Formel 12A erfolgt durch Behandlung mit 2 oder tide der Formel 11, worin die Acylgruppe der Fomel R2CO-, die mehr molaren Äquivalenten eines in herkömmlicher Weise Aminoacylgruppe X1, n und R6 die obigen Bedeutungen haben. aktivierten Acylierungsmittels, wie eines Acylanhydrides,

Die Entfernung der Schutzgruppen aus den blockierten Acylchlorides, Acylcyanides oder Acylimidazolides, in einem Glycopeptiden der Formel 11 erfolgt durch katalytische Hydro- geeigneten inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart genolyse, vorzugsweise unter Verwendung eines Palladiumka- 35 einer tertiären Base. Geeignete Lösungsmittel sind Pyridin, talysators. Diese Reaktion wird normalerweise in einem sauren Methylenchlorid, Acetonitril, Dimethylformamid, Tetrahydro-Medium unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 2 Atmosphä- furan, Dioxan und dergleichen, während Pyridin, Triäthyl-ren bei einer Temperatur nahe der Raumtemperatur unter Ver- amin, N-Methylmorpholin, Diisopropyläthylamin und derglei-wendung von 5- bis 10%igem Palladium auf Kohle, Palladium chen geeignete Basen sind. Die Verwendung von 2 bis 10 mola-auf Bariumsulfat, Palladiumschwarz oder verwandten Kataly- 40 ren Äquivalenten entweder des Acylchlorides oder des Acylan-satoren ausgeführt. Vorzugsweise wird ein Palladium-auf-Koh- hydrides in Pyridin bei Raumtemperatur während ca. 10 bis ca. lekatalysator in ca. 60- bis ca. 90%iger wässriger Essigsäure ver- 24 Stunden ist im allgemeinen vorteilhaft, und die resultierenwendet. Unter diesen Bedingungen ist die Entfernung aller den 4,6-Di-O-acylderivate der Formel 12E, worin R4 und R5 Schutzgruppen innerhalb ca. 24 bis ca. 72 Stunden beendet und gleiche Acylreste bedeuten, die in gleicher Weise wie R und R1 kann gewünschtenfalls durch Dünnschichtchromatographie 45 definiert sind, werden durch Kristallisation oder Chromatogra-überwacht werden, wobei man die Glycodipeptidprodukte, z.B. phie über einem Adsorbens, wie Kieselsäure, isoliert und gerei-2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl- nigt. Die Entfernung der Schutzgruppen aus den Verbindungen D-isoglutamin, der Formel 13, worin R = R1 = Wasserstoff und der Formel 12E erfolgt durch katalytische Hydrogenolyse unter R6 sowie R2CO- die obigen Bedeutungen haben, erhalten wer- Verwendung eines von Palladium abgeleiteten Katalysators, den, mit der Ausnahme, dass, wenn R2 in Formel 11 Benzyloxy- 50 wie er vorstehend für die Überführung der Verbindungen der methyl bedeutet, der Benzyläther gleichzeitig gespalten wird, Formel 11 in die Verbindungen der Formel 13, worin R und R1 wobei Verbindungen der Formel 13 erhalten werden, worin R2 Wasserstoff bedeuten, beschrieben wurde. Die resultierenden Hydroxymethyl bedeutet und X die obige Bedeutung hat. Diese Produkte sind Verbindungen der Formel 13, worin R und R1 Verbindungen werden durch herkömmliche Chromatographie- gleiche Acylgruppen bedeuten und R2, R6, X und n die obigen verfahren, wie Chromatographie über eine Säule mit Biorex 70,55 Bedeutungen haben, wobei aber R2 auch Hydroxymethyl sein ein schwach saures Polyacrylsäureharz, gereinigt. Gelegentlich kann.

werden durch diese Chromatographie allein geringe Verunrei- Die Acylierung der Verbindungen der Formel 12A kann nigungen nicht vollständig entfernt. In diesen Fällen werden aber auch unter Verwendung nur eines geringen Überschusses, basische Verunreinigungen wirksam durch Leiten durch eine d.h. von ca. 1,0- bis 1,2molaren Äquivalenten, eines Acylanhy-Säule mit Dowex 50 (H+), ein mit Divinylbenzol vernetztes sul- 6o drides, Acylchlorides, Acylcyanides oder Acylimidazolides in foniertes Polystyrolharz, entfernt, oder durch Chromatogra- einem inerten organischen Lösungsmittel, das eine tertiäre phie über eine Säule mit Amberlite XAD-2, ein mit 2% Divinyl- Base enthält, wie oben ausgeführt werden, wobei eine selektive benzol vernetztes Polystyrol, in Wasser oder wässrigem Metha- Acylierung der primären 6-Hydroxylgruppe erfolgt. Diese noi werden alle partiell entblockierten Glycopeptide abge- Reaktion wird vorzugsweise durch allmähliche Zugabe des trennt. 65 Acylierungsmittels zu einer Lösung einer Verbindung der For-

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung bezieht sich mei 12A bei ca. 0 bis ca. 20 °C ausgeführt und wird durch auf die Synthese von 4,6-Di-O-acylderivaten der Glycodipep- Dünnschichtchromatographie überwacht, bis das Ausgangsma-tide der Formel 13, worin R und R1 gleiche oder verschiedene terial im wesentlichen verbraucht ist. Nach einer herkömmli

636 887 10

chen Aufarbeitung werden die 6-O-Acylderivate der Formel bindungen der Formel 12D erfolgt unter Verwendung von Acy-12F, worin R3 eine Acylgruppe bedeutet, die gleich wie R und lierungsmitteln, die von Carbonsäuren der Formel R4OH abge-R1 definiert ist, und X1, n, R2 und R6 die obigen Bedeutungen leitet sind, unter den für die Herstellung der Verbindungen der haben, durch Chromatographie über einem geeigneten Adsor- Formel 12E oder 12C dargelegten Bedingungen. Die resultie-bens, wie Kieselsäure, oder durch Kristallisation isoliert und 5 renden Produkte der Formel 12E, worin die Acylreste R4 und gereinigt. Die katalytische Hydrogenolyse der Verbindungen R5 entweder gleich oder verschieden sind und den obigen Defi-der Formel 12F erfolgt wie oben beschrieben unter Verwen- nitionen entsprechen und R2, R6, X1 und n die obigen Bedeu-dung eines von Palladium abgeleiteten Katalysators und ergibt tungen haben, können nach herkömmlichen Methoden isoliert Verbindungen der Formel 13, worin R und R2CO- Acylreste und gereinigt werden.

der oben definierten Art bedeuten, wobei aber Benzyloxyacetyl 10 Die Verbindungen der Formel 12E können auch durch wei-durch eine Hydroxyacetylgruppe (Glycolylgruppe) ersetzt ist tere Acylierung von Verbindungen der Formel 12F unter Ver-und R1 Wasserstoff bedeutet. Wendung von Acylierungsmitteln, die von Säuren der Formel

Um eine Acylgruppe selektiv in die 4-O-SteIlung einzufüh- R5OH abgeleitet sind, wie oben beschrieben hergestellt werden, ren, ist es erforderlich, zuerst selektiv eine Schutzgruppe an der Wiederum werden die resultierenden Verbindungen der For-6-Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel 12A einzufüh- 15 mei 12E, in denen die Acylgruppen R4 und R5 entweder gleich ren. Dies kann zweckmässig erfolgen unter Verwendung eines oder verschieden sind und den obigen Definitionen entspre-Trityläthers oder substituierten Trityläthers, d.h. einer in der chen und R2, R6, X1 und n die obigen Bedeutungen haben, nach Kohlenhydratchemie wohlbekannten Methode. Somit werden herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt, die Verbindungen der Formel 12A mitTriphenylmethylchlorid Die Entfernung von Schutzgruppen aus den Verbindungen (Tritylchlorid) oder mit verwandten Reagenzien, wie Anisyldi- 20 der Formel 12D, 12E und 12F erfolgt durch katalytische Hydro-phenylmethylchlorid (Methoxytritylchlorid), Dianisylphenyl- genolyse unter Verwendung von von Palladium abgeleiteten methylchlorid (Dimethoxytritylchlorid) oder Trianisylme- Katalysatoren in einem sauren Medium, wie es oben für die thylchlorid (Trimethoxytritylchlorid), in Pyridin oder in iner- Überführung der Verbindungen der Formel 11 in Verbindun-ten Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfo- gen der Formel 13 beschrieben wurde. Die resultierenden Pro-xyd, Acetonitril und dergleichen, die Pyridin enthalten, umge- 25 dukte sind die Verbindungen der Formel 13, worin R6, X, n und setzt [siehe z.B. M. Smith et al. J. Amer. Chem. Soc. 84,430 R2CO- die obigen Bedeutungen haben und R und R1 gleiche

( 1962) für die repräsentative Anwendung dieser Reagenzien]. oder verschiedene Acylgruppen bedeuten oder eines der Sym-Im allgemeinen können die Reaktionen bei ca. 10 bis ca. 50 °C, bole R und R1 Wasserstoff darstellt, während das andere eine vorteilhafterweise in Pyridin bei Raumtemperatur, ausgeführt Acylgruppe bedeutet. In jedem Falle entsprechen die Acylgrup-werden. Die Reaktionsdauer hängt von dem verwendeten Rea- 30 pen R, R1, R6 und R2CO- der obigen Definition, ausgenommen genz ab und variiert von ca. 2 bis ca. 5 Stunden bei dass die Benzyloxyacetylgruppe durch die Hydroxyacetyl-

Trianisylmethylchlorid bis ca. 3 bis ca. 6 Tagen bei Triphenyl- gruppe (Glycolylgruppe) ersetzt ist. Diese Verbindungen der methylchlorid. Die resultierenden 6-O-Tritylester oder substitu- Formel 13 werden durch Fällung aus Methanol durch Zugabe ierten 6-O-Tritylester der Formel 12B können durch herkömm- eines weniger polaren Lösungsmittels, wie Äthylacetat oder liehe Methoden wie Fällung, Kristallisation oder Chromatogra- 35 Äther, isoliert und dann durch Chromatographie über Biorex phie über einem geeigneten Adsorbens, wie Kieselsäure, leicht 70 oder Amberlite XAD-2 weiter gereinigt, wie oben für die isoliert werden. In Formel 12B haben R6, X1, n und R2CO-die Überführung der Verbindungen der Formel 11 indie Verbin-obigen Bedeutungen. düngen der Formel 13 beschrieben. Es ist klar, dass andere

Die Acylierung der freien 4-Hydroxylgruppe der Verbin- chromatographische Methoden, die dem Peptid- und Glycopep-dungen der Formel 12B erfolgt unter Verwendung herkömmli- 40 tidfachmann bekannt sind, ebenfalls für diese Reinigungen ver-cher Acylierungsmittel, wie Acylchloride, Acylanhydride, Acyl- wendet werden können.

Cyanide oder Acylimidazolide, die von Säuren abgeleitet sind, Selbstverständlich kann die Isolierung der hier beschriebe-

deren Rest R3 die obige Bedeutung hat. Die Reaktion kann nen Verbindungen gewünschtenfalls mit Hilfe beliebiger geeig-

unter den für die Acylierung der Verbindungen der Formel 12A neter Trennungs- oder Reinigungsverfahren erfolgen, wie beibeschriebenen Bedingungen ausgeführt werden und ergibt Ver- 45 spielsweise durch Extraktion, Kristallisation, Dünnschichtbindungen der Formel 12C, wobei aber das Molverhältnis des Chromatographie, Dickschichtchromatographie oder Säu-Acylierungsmittels gegebenenfalls nur ca. 1 bis ca. 5 Äquiva- lenchromatographie oder eine Kombination dieser Verfahrens-lente beträgt. Die resultierenden aeylierten Produkte der For- weisen. Erläuterungen geeigneter Trennungs- und Isolierungs-mel 12C, worin R2, R3, R6, X1 und n die obigen Bedeutungen verfahren finden sich in den folgenden Beispielen. Jedoch haben, werden durch Kristallisation, Fällung oder Chromato- 50 könnten natürlich auch andere gleichwertige Trennungs- oder graphie über einem geeigneten Adsorbens, wie Kieselsäure, iso- Isolierungsverfahren angewandt werden.

liert und gereinigt. Mit dem Ausdruck «Raumtemperatur» wird eine Tempera-

Die selektive Hydrolyse der Tritylgruppe oder substituier- tur von ca. 15 bis ca. 25 °C bezeichnet.

ten Tritylgruppe kann unter definierten sauren Bedingungen Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

ausgeführt werden. Dies erfolgt vorteilhaft durch Behandlung 55 mit 70%iger Essigsäure bei 100 °C, bis sich eine klare Lösung Beispiel 1

bildet, und dann ca. 2 Minuten länger. Diese Bedingungen kön- 50 ml konzentrierte Schwefelsäure werden vorsichtig zu 500 nen bezüglich der Temperatur, der Dauer und der Säurestärke ml wasserfreiem Äther gegeben, worauf das Gemisch mit 500 von dem Fachmann variiert werden, aber übermässig starke ml Benzylalkohol versetzt wird. Der Äther wird durch VerBedingungen müssen vermieden werden. Wenn die Methoxy- 60 dampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand im Verlauf tritylderivate der Formel 12C verwendet werden, sind die von 30 Minuten mit 67 g D-Asparaginsäure (Formel 1, n = 1) in

Bedingungen für die saure Hydrolyse viel milder, und die Ver- mehreren Portionen versetzt. Die resultierende Suspension Wendung von 80%iger Essigsäure bei Raumtemperatur wäh- wird bei 22 °C 16 Stunden lang gerührt, wobei sich eine klare rend ca. 5 Minuten bis ca. 5 Stunden genügt. Die resultierenden Lösung bildet. Diese kräftig gerührte Lösung wird mit 1 Liter 4-O-Acylderivate der Formel 12D, worin X1, n, R6, R3 und R2 63 95%igem Äthanol und 250 ml Pyridin versetzt. Nach einigen die obigen Bedeutungen haben, werden durch Kristallisation Minuten beginnt die Kristallisation, und das Gemisch wird 20 oder Chromatographie über Kieselsäure isoliert und gereinigt. Stunden lang bei 0 °C aufbewahrt. Das Produkt wird durch Fil-Die weitere Acylierung der 6-Hydroxylgruppe in den Ver- tration isoliert und gründlich mit Äther gewaschen, wobei

11 636 887

77,9 g einer weissen Festsubstanz mit einem Schmelzpunkt von Analyse für C16H22N2O5 (322,35):

172 bis 177 °C erhalten werden; die Festsubstanz wird aus 1 ber.: C59,61 H6,88 N8,69

Liter Wasser, das 10 Tropfen Pyridin enthält, umkristallisiert gef.: C59,81 H 6,80 N 8,87

und ergibt 44,3 g D-Asparaginsäure-ß-benzylester (Formel 2, n liefert.

= 1 ) mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 221 °C und [cc]d s Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge tert.--28,10 ( 10 mg/ml, 1-normale Salzsäure). Propyloxycarbonyl-D-glutaminsäure- y-benzylester (Formel 3, In gleicher Weise, aber unter Verwendung einer stöchiome- n = 2) anstelle von tert-Butyloxycarbonyl-D-asparaginsäure-ß-trisch äquivalenten Menge D-Glutaminsäure (Formel 1, n = 2) benzylester verwendet, erhält man in gleicher Weise 1,92 g Benanstelle von D-Sparaginsäure erhält man 56,3 g D-Glutamin- zyl-tert-butyloxycarbonyl-D-isoglutaminat (Formel 4, n = 2) säure-y-benzylester (Formel 2, n = 2) mit einem Schmelzpunkt 10 mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 126 °C; [aß2-2,6° (13,3 von 161 is 162 °C und [a]o -19,3° (6 mg/ml, Essigsäure). mg/ml, Dimethylformamid).

Beispiel 4

eispie . A. 2,95 g Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-D-isoglutaminat

In einen 500-ml-Rundkolben werden 250 ml wasserfreies ]5 (Formel 4 n = 2) werden mit 14 ml einer gesättigten Lösung

Dimethylsulfoxyd 1 15 g D-Asparaginsaure-ß-benzylester VQn chlorwasserstoff in Äthylacetat versetzt. Das Reaktionsge-(Formel 2, n = 1), 13,5 ml Tnathylamin und 9 ml tert-Butylazi- misch wird 1Q Minuten feei 22 „c aufbewahrt und dann mit doformiat gegeben, worauf die resultierende Losung 42 Stun- 80 ml Äther vers um das Produkt auszufailen, das durch den lang bei 22C aufbewahrt wird. Das Reaktionsgemisch Zentrifugieren isoliert und vorsichtig im Vakuum getrocknet wird dann m 700 ml Wasser gegossen und das Gemisch dreimal M ^ wobei man 2 33 Y.Benzyl-D-isoglutaminat-hydrochlorid mit 200 ml Äther extrahiert. Die wassnge Schicht wird in Eis (Formel 5 2) erhäl das ohne weitere Reinigung in Stufe B gekühlt, mit 200 ml Äthylacetat versetzt und die wassnge Phase dieses ßei leIs verwendet wird.

durch Zugabe von Zitronensaure auf pH = 2,8 gebracht. Die B Eine Lösung von 2i01 g tert-Butyloxycarbonyl-L-alanin

Schichten werden getrennt, worauf die wassnge Phase weitere (Formd 6 x, = L_Ala l) irf10 ml trockenem Dimethylforma-dreimal mit 200 ml Äthylacetat extrahiert wird Die vereinigten a mid wird mk j-Hydroxybenzotriazol und 2,19 g Dicyclo-orgamschen Phasen werden nacheinander fünfmal mit 200 ml hexylcarbodiimid versetzt. Das resuitierende Gemisch wird 90 Wasser, dann mit 200 ml gesättigter Kochsalzlosung extrahiert Minuten , bei 22 oC halten und dann in eine Lös VQn und anschliessend über Magnesiumsufa getrocknet. Die Athy- y-ßenzyl-D-isoglutaminathydrochlorid (Formel 5, n = 2)

laceta losung wird filtriert und das Filtrat zur Trocken emge- und ml Diisopro yläth lamin in 10 mi Dimethylformamid

RU?h ! e/ f'n r T ■ lì 30 filtriert. Der bei dieser Filtration erhaltene unlösliche Kuchen einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan kristallisiert wird • * • i c i rv i* -a u c j i-i n * * r> * 1 t_ 1 i~*v ni 1 wird zweimal mit 5 ml Dimethylformamid gewaschen, worauf und l3,2gtert-Butyloxycarbonyl-D-asparaginsaure-ß-benzyle- .. • i a _ ü i • u V . /-c i -> i\ • 0 u 1 1 * die Waschflussigkeiten zu dem Reaktionsgemisch gegeben werster (Formel 3, n = 1) mit einem Schmelzpunkt von 102 bis -, ... 1C* j i ru u 4 • j r-.

lAion r i25 . müo/u / 1 *i_ ir -jx den und dieses 1 Stunde lang bei 22 C aufbewahrt wird. Das

103 °C;[<x]d> +19,4°(14mg/ml, Dimethylformamid); t> i ^ • t, • a • enn i wt j j-

a t c» r* TT x a ,->%->->À\ Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser gegossen und die

Analyse für C.^NO, (323 34): 35 resultiererfde Lösung zweimal mit 250 mläthylacetat extra-

e^" „ ' ^H ,'Q XT,'~R hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinan-

®e ' " ' ' ' der viermal mit 200 ml Wasser, dreimal mit 150 ml 5%iger wäss-

. .... riger Kaliumbicarbonatlösung und mit 150 ml gesättigter Koch-

Wenn man eine stochiometrisch/aquivalente Menge Salzlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird dann über D-Glutaminsaure- y-benzylester (Formel 2, n = 2) anstelle von 4o Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne einge-

D-Asparaginsaure-ß-benzy ester verwendet, erhalt man in glei- dam fti wobei man einen festen Rückstand erhält, der aus eher Weise 16 9g tert-Butyloxcycarobnyl-D-glutaminsaure- dnem Gemisch aus Äthanol und Äther kristallisiert wird und y-benzylester (Formel 3, n = 2) als blassgelbes Ol, das genügend 2 2 Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-alanyl-D-isoglutaminat rein ist, um direkt in der nächsten Stufe verwendet zu werden. (Formd 7, n = 2j X, = L-Alanyl) mit einem Schmelzpunkt von

45 140 bis 141 °C;[a]D20° (7,6 mg/ml, Dimethylformamid);

Beispiel 3 Analyse für C20H29N3O6 (407,45) :

Eine mit einem Magnetrührer gerührte Lösung von 3,23 g ber.: C58,95 H7,17 N 10,31 tert-Butyloxycarbonyl-D-asparaginsäure-ß-benzylester (Formel gef.: C59,ll H 6,80 N 10,50 3, n = 1) und 1,6 ml Triäthylamin in 20 ml Tetrahydrofuran liefert.

wird auf -15 °C abgekühlt. Eine Lösung von 1,55 ml Chlor- 50 Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge ameisensäureisobutylester in 5 ml Tetrahydrofuran wird trop- tert-Butyloxycarbonylglycin,

fenweise zu der obigen Lösung gegeben, worauf die Temperatur tert-Butyloxycarbonyl-L-valin,

25 Minuten lang auf -15 °C gehalten wird. Dann lässt man tert-Butyloxycarbonyl-L-leucin,

trockenes Ammoniakgas in das Reaktionsgemisch perlen, wäh- tert-Butyloxycarbonyl-L-isoleucin,

rend man die Temperatur 30 Minuten lang auf — 15 °C hält. 55 tert-Butyloxycarbonyl-L-a-aminobuttersäure,

Danach lässt man die Temperatur des Reaktionsgemisches im tert-Butyloxycarbonyl-O-benzyl-L-serin,

Verlauf von 15 Minuten auf 0 °C steigen, worauf das Durchlei- tert-Butyloxycarbonyl-O-benzyl-L-threonin,

ten von Ammoniak abgebrochen wird. Das Tetrahydrofuran tert-Butyloxycarbonyl-L-methionin,

wird im Vakuum verdampft und der Rückstand zwischen 80 ml tert-Butyloxycarbonyl-S-benzyl-L-cystein,

Wasser und 200 ml Äthylacetat verteilt. Die Äthylacetatschicht 60 tert-Butyloxycarbonyl-L-phenylalanin,

wird nacheinander zweimal mit 50 ml 5%igem wässrigem tert-Butyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosin,

Natriumbicarbonat und mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung tert-Butyloxycarbonyl-L-tryptophan,

gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die fil- tert-Butyloxycarbonyl- e-carbobenzyloxy-L-lysin,

trierte Lösung wird zur Trockene eingedampft und ergibt 3,22 g tert-Butyloxycarbonyl- y-carbobenzyloxy-L-ornithin,

einer Festsubstanz, die aus 50 ml Äthylacetat umkristallisiert 65 tert-Butyloxycarbonyl-gu-nitro-L-arginin,

wird und 2,72 g Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-D-isoasparaginat tert-Butyloxycarobnyl-NIm-benzyl-L-histidin,

(Formel 4, n = 1 ) mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 169 °C ; y-Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-glutamat,

[a]o + 17,0° (10 mg/ml, Dimethylformamid) ; tert-Butyloxycarbonyl-L-glutamin,

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12

ß-Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-asparagat, tert-Butyloxycarbonyl-L-asparagin, tert-Butyloxycarobnyl-L-prolin und tert-Butyloxycarbonyl-O-benzyl-L-hydroxypyrolin anstelle von tert-Butyloxycarbonyl-L-alanin verwendet, so erhält man die entsprechenden geschützten Dipeptidderivate (Benzylester), nämlich

Benzyl-tert-butyloxycarbonylglycyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 114 °C; [a]o +0,7° (7 mg/ml, Dimethylformamid) ;

Analyse für C19H27N3O6 (393,45):»

ber.: C 58,00 H 6,92 N 10,68 gef.: C 58,00 H 7,20 N 10,67

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-valyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 153 0C;[a]o +9,1° (10 mg/ml, Dimethylformamid) ;

Analyse für C22H33N3O6 (435,50):

ber.: C 60,67 H 7,64 N9,65 gef.: C 60,88 H 7,90 N9,67

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-leucyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 106 °C; [a]o —3,4° (10 mg/ml, Dimethylformamid) ;

Analyse für C46H52N4O11 (836,95):

ber.: C 66,01 H 6,26 N6,69 gef.: C 65,79 H 6,24 N6,52

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-isoleucyl-D-isoglutaminat; Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-a-aminobutyryl-D-isogluta-minatmit einem Schmelzpunkt von 102 bis 104°C;[oc]d5 +3,1° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C21H31N3O6 (421,50):

ber.: C 59,84 H 7,41 N9,97 gef. :C 59,60 H 7,56 N 10,00

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-O-benzyl-L-seryl-D-isogluta-minat mit einem Schmelzpunkt von 64 bis 66 °C; [a]o4 +1,0° (8,2 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C27H35N3O7 (513,57):

ber.: C 63,14 H 6,87 N8,18 gef.: C 63,41 H 6,92 N8,29

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-O-benzyl-L-threonyl-D-iso-glutaminat mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 120 °C [a]o +7,1° (5,0 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C28H37N3O7 (527,63) :

ber.: C 63,74 H 7,07 N7,96 gef.: C 63,59 H 6,81 N7,84

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-methionyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115 °C; [cc]d5 +25° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C22H33N3O6S (467,59):

ber.: C 56,51 H 7,11 N8,99 gef.: C 56,59 H 7,24 N8,93

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-S-benzyl-L-cysteinyl-D-iso-glutaminat,

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-D-isoglutami-nat mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 140 °C; [a]o -10,7° ( 10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C26H33N3O6 (483,57):

ber.: C 64,58 H 6,88 N8,69 gef.: C 64,62 H 7,17 N8,68'

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-D-isoglu-taminatmit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173 °C;[a]o4 +4,2° (4,6 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C33H39N3O7 (589,66);

ber.: C 67,21 H 6,67 N7,13 gef. :C 67,44 H 6,88 N7,06

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-tryptophanyl-D-isoglutami-

nat,

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl- e-carbobenzyloxy-L-lysyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 97 °C; [a]o5 -3,5° (8 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C31H42N4O8 (598,68):

ber.: C62,19 H 7,07 N9,36 gef.: C 62,19 H 7,03 N9,44

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl- ô-carbobenzyloxy-L-orni-thyl-D-isoglutaminat,

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-gu-nitro-L-arginyl-D-isogluta-minat,

Benzyl-tert-butyloxycarbonyI-NIm-benzyl-L-histidyl-D-iso-glutaminat,

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-y-benzyl-L-glutamyl-D-iso-glutaminat,

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-glutaminyl-D-isoglutami-

nat,

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-ß-benzyl-L-asparagyl-D-iso-glutaminat,

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-asparaginyl-D-isoglutami-

nat,

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-prolyl-D-isoglutaminat, ein farbloses Öl mit [a]è4 -9,0° (14,4 mg/ml, Dimethylformamid); Analyse für C22H31N3O6 (433,49);

ber.: C 60,95 H 7,21 N9,69 gef. :C 61,06 H 7,49 N9,85

und Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-O-benzyl-L-hydroxypro-lyl-D-isoglutaminat als Öl mit [aß5 -2,4° (5 mg/ml, Dimethylformamid).

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-D-isoasparaginat-hydrochlorid (Formel 4, n = 1) anstelle von Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-D-isogluta-minat-hydrochlorid (Formel 4, n = 2) verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden geschützten Dipeptidderivate (Benzylester), nämlich

Benzyl-tert-butyloxycarbonylglycyl-D-isoasparaginat, Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-alanyl-D-isoasparaginatmit einem Schmelzpunkt von 126 bis 127 °C; [a]è5 —6,4° (10 mg/ml, Dimethylformamid) ;

Analyse für C19H27N3O6 (393,43);

ber.: C 58,00 H 6,92 N 10,68 gef. :C 57,98 H 7,10 N 10,66

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-valyl-D-isoasparaginat, Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-leucyl-D-isoasparaginat, Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-isoleucyl-D-isoasparaginat, Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-a-aminobutyryl-D-isoaspa-raginat,

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-O-benzyl-L-seryl-D-isoaspara-ginat,

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-O-benzyl-L-threonyl-D-isoa-sparaginat,

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-methionyl-D-isoasparagi-

nat,

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-S-benzyl-L-cysteinyl-D-isoa-sparaginat,

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-D-isoaspara-ginat,

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-D-isoaspa-raginat,

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-tryptophanyl-D-isoaspara-ginat,

Benzyl-tert-butyloxycarobnyl-e-carbobenzyloxy-L-lysyl-D-isosparaginat,

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl- 5-carbobenzyloxy-L-ornithyl-D-isoasparaginat,

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-gu-nitro-L-arginyl-D-isoaspa-raginat,

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-NIm-benzyl-L-hystidyl-D-isoa-sparaginat,

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-y-benzyl-L-glutamyl-D-isoa-sparaginat,

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-glutaminyl-D-isoasparagi-

nat,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

636 887

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-ß-benzyl-L-asparagyl-D-isoa-sparaginat,

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-asparaginyl-D-isoasparagi-

nat,

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-propyl-D-isoasparaginat und

Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-O-benzyl-L-hydroxyprolyl-D-isoasparaginat.

Beispiel 5

A. Eine Lösung von 3,57 g Benzyl-2-amino-4,6-0-benzyli-den-2-desoxy-a-D-glucopyranosid (Formel 8A) und 2,49 g Benzoesäureanhydrid in 200 ml Methanol wird 45 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt. Man lässt das resultierende Gemisch auf 22 °C abkühlen und isoliert die kristalline Festsubstanz durch Filtration, wäscht sie mit Methanol und kristallisiert sie aus heissem Methanol um, wobei man 3,46 g Benzyl-2-benza-mido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid (Formel 8B, R2 = Ph) mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 220 °C; [aß5 +119° (10 mg/ml, Pyridin);

Analyse für CîtHîiNOs-HîO (479,54);

ber.: C 67,63 H 6,10 N2,92 gef. :C 68,09 H 5,81 N2,87 erhält.

B. Eine Lösung von 3,57 g Benzyl-2-amino-4,6-0-benzyli-den-2-desoxy-a-D-glucopyranosid (Formel 8A) und 2,31 gTri-fluoressigsäureanhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran wird 1 Stunde lang zum Rückfluss erhitzt. Man lässt die resultierende Lösung auf etwa Raumtemperatur abkühlen und gibt sie dann zu 1 Liter Eiswasser. Die ausgefällte Festsubstanz wird durch Filtration isoliert, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergibt 4,51 g Benzyl-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-2-trifluoracetamido-a-D-glycopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 242 bis 243 °C; [aß5 +115,2° (9 mg/ml, Dimethylformamid) ;

Analyse für C22H22NO6F3 • H2O (471,44) ;

ber.: C56,05 H5,13 N2,97 gef.: C 56,43 H 5,18 N3,07

C. Eine Lösung von 5,4 g Benzyl-2-amino-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid (Formel 8A) und 2,7 g Methoxy-essigsäureanhydrid in 250 ml Methanol wird 30 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt. Die resultierende Lösung wird dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 150 ml Äther verrieben, wobei man nach Filtration 5,99 g Benzyl-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-2-methoxyacetamido-a-D-glucopyranosid (Formel 8B, R2 = -CH2OCH3) mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 199 °C; [a]p +82,0° (10 mg/ml, Chloroform);

Analyse für C23H27NO7 (429,47) ;

ber.: C 64,32 H 6,34 N3,26 gef.: C 64,19 H 6,28 N3,06 erhält.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge des entsprechenden Acylierungsmittels anstelle von Benzoesäureanhydrid verwendet und je nach den physikalischen Eigenschaften des Produktes das modifizierte Verfahren B oder C anwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden 2-Acylamino-glucosederivate der Formel 8B:

Benzyl-2-formamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-gluco-pyranosid,

Benzyl-2-propionamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid,

Benzyl-2-butyramido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-gluco-pyranosid,

Benzyl-2-valeramido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-gluco-pyranosid,

Benzyl-2-caproamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-gluco-pyranosid mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 204 °C; [aß5 + 108,2° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C26H33N06.0,5 HaO (464,57):

ber.: C 76,22 H 7,38 N3,02 gef.: C 67,65 H 7,36 N3,10

Benzyl-2-heptanamido-4,6-0-benzyIiden-2-desoxy-a-D-glu-copyranosid,

Benzyl-2-caprylamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-gIu-copyranosid,

Benzyl-2-nonanamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glu-copyranosid,

Benzyl-2-capramido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-gluco-pyranosid,

Benzyl-2-lauramido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-gluco-pyranosid,

Benzyl-2-myristamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glu-copyranosid mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 184 °C; [aß5 +55,5° (5 mg/ml, Chloroform);

Analyse für C34H49N06-0,5 H2O (576,78):

ber.: C 70,80 H 8,74 N2,43 gef.: C 70,50 H 8,61 N2,53

Benzyl-2-palmitamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glu-copyranosid,

Benzyl-2-stearamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-gluco-pyranosid,

Benzyl-2-arachidamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glu-copyranosid,

Benzyl-2-behenamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glu-copyranosid,

Benzyl-2-benzyloxyacetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 169 °C; [aß5 +72,1° (5 mg/ml, Chloroform);

Analyse für C29H31NO7 (505,55):

ber.: C68,89 H6,18 N2,77 gef.: C 68,82 H 6,03 N 2,90 und

Benzyl-2-phenylacetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid.

Beispiel 6

Eine Lösung von 41,7 g Benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyli-den-2-desoxy-a-D-glucopyranosid (Formel 8) in 500 ml trockenem Dimethylformamid wird portionenweise mit 19,2 g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl versetzt. Das resultierende Gemisch wird 30 Minuten lang bei 22 °C gerührt, worauf 23,3 g Natriumchloracetat zuesetzt werden und das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang auf 75 °C erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eiswasserbad abgekühlt, tropfenweise mit 125 ml Äthanol versetzt, bis das Schäumen nach-lässt (ca. 30 Minuten), und die resultierende Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird mit einem Gemisch aus 500 ml Chloroform und 500 ml Wasser mechanisch gerührt, bis das Natriumsalz des Produktes kristallisiert. Die Kristalle werden durch Filtration isoliert, wieder in 3 Liter Chloroform suspendiert und mit annähernd 450 ml Dowex 50 (H+) (mit Divinylbenzol vernetztes sul-foniertes Polystyrolharz) versetzt, worauf das Gemisch 1 Stunde lang bei 22 °C gerührt wird. Das Harz wird durch Filtration entfernt, das Chloroformfiltrat über Magnesiumsulfat getrocknet, wieder filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 39 g Benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-3-0-carboxymethyl-a-D-glucopyranosid (Formel 9, R2 = Methyl) mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 216 °C erhält.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der in Beispiel 5 erhaltenen verschiedenen Verbindungen anstelle von Benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyra-nosid verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 9, von denen die folgenden repräsentative Beispiele sind:

Benzyl-2-benzyloxyacetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-3-O-carboxymethyl-a-D-glucopyranosid mit einem Schmelz5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

636 887

14

punkt von 172 bis 173 °C;[a]D +81,4° (5 mg/ml, Chloroform); Analyse für C32H35NO7 (577,61 ) :

ber.: C66,06 H 5,90 N2,49 gef.: C66,17 H 5,96 N2,58

Benzyl-2-methoxyacetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-3-O-carboxymethyl-a-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 210 °C;[<x]d +88,1° (10 mg/ml, Methanol); Analyse für C25H29NO9 (487,52):

ber.: C 61,59 H 6,00 N2,87 gef.: C 61,40 H 6,40 N2,77

Benzyl-2-benzamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-3-0-carbo-xymethyl-a-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 257 bis 258 °C;[cc]d +121,8° (10 mg/ml, Dimethylformamid); Analyse für C20H29NO8 (519,56) :

ber.: C 67,04 H 5,63 N2,70 gef.: C 67,23 H 5,36 N2,73

Benzyl-2-trifluoracetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-3-0-carboxymethyl-a-D-glucopyranosid,

Benzyl-2-caproamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-3-0-carbo-xymethyl-a-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 218 °C;[oc]d5 +106,1° (5 mg/ml, Chloroform) ;

Analyse für C28H35NO8 (513,60) :

ber.: C65,48 H 6,87 N2,73 gef.: C 65,06 H 6,74 N2,75

und Benzyl-2-myristamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-3-0-carboxymethyl-a-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 190 °C.

Beispiel 6'

Eine Lösung von 41,7 g Benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyli-den-2-desoxy-a-D-glucopyranosid (Formel 8) in 500 ml trockenem Dimethylformamid wird portionenweise mit 9,6 g 100°/oigem Natriumhydrid (kristallin) versetzt, worauf das resultierende Gemisch 30 Minuten lang bei 22 °C gerührt wird und das Natriumderivat der Verbindung der Formel 8 ergibt. Unterdessen werden 7,0 g 100%iges Natriumhydrid vorsichtig zu einer eisgekühlten Lösung von 26 g D,L-2-Chlorpropion-säure (oder einer stöchiometrisch äquivalenten Menge D,L-2-Brompropionsäure) in 200 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Das resultierende Gemisch wird dann zu dem obigen Natriumderivat zugesetzt und das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang bei 75 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad auf ca. 5 °C gekühlt und dann im Verlauf von 2 Stunden mit 100 ml Wasser Und danach mit 100 ml Dimethylsulfat versetzt. Man lässt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 22 °C steigen und rührt das Gemisch dann 16 Stunden lang bei 22 °C, worauf man es in einen grossen Überschuss Wasser giesst. Der resultierende Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen, dann in 500 ml Chloroform gelöst und die wässrige Schicht entfernt. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt und ergibt 49,6 g rohen Ester (Formel 9, R2 = R6 = R7 = Methyl). Dieses Gemisch wird über einer Säule mit 1 kg Kieselsäure chromatographiert, die mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Chloroform (1:1) hergestellt und eluiert wird. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft und ergeben 26,6 g Benzyl-2-acetamido-4,6-0-ben-zyliden-2-desoxy-3-0-(D-l-carbomethoxyäthyl)-a-D-glucopyra-nosid (Formel 9, R2 = R6 = R7 = Methyl), das aus Methanol umkristallisiert wird und einen Schmelzpunkt von 212 bis 214 °C sowie [aß5 +126,8° (10 mg/ml in Chloroform) hat.

Eine Suspension von 26,6 g Benzyl-2-acetamido-4,6-0-ben-zyliden-2-desoxy-3-0-(D-l-carbomethoxyäthyl)-a-D-glucopyra-nosid (Formel 9, R2 = R6 = R7 = Methyl) in 1 Liter Methanol wird mit einer Lösung von 20 g Natriumhydroxyd in 1 Liter Wasser versetzt, worauf das Gemisch 90 Minuten lang auf 100 °C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Die resultierende Lösung wird im Vakuum auf ein Volumen von ca. 500 ml eingeengt und diese Lösung dann mit 6-normaIer Salzsäure behandelt, bis der pH-Wert 2,5 beträgt. Die resultierende weisse Festsubstanz wird durch Filtration isoliert, gründlich mit Wasser gewaschen, im Vakuum über Phosphorpento-5 xyd getrocknet und dann aus Methanol kristallisiert und ergibt 21,9 g Benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-3-0-(D-l-carboxyäthyl)-a-D-glucopyranosid (Formel 9, R2 = R6 = Methyl, R7 = Wasserstoff) mit einem Schmelzpunkt von 239 bis 241 °C.

10 Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge anderer D,L-2-Halogenalkansäuren mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen anstelle von D,L-2-Chlorpropionsäure verwendet, erhält man in gleicher Weise die Verbindungen (Benzylester) der Formel 9, worin R6 Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R7 15 = Wasserstoff ; repräsentative Beispiele dieser Verbindungen sind:

Benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-3-0-(D-l-carboxy-l-propyl)-a-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 217 °C;[cx]d +126,7° (5 mg/ml, Dimethyl-20 formamid);

Analyse für C26H31NO8 (485,55):

ber.: C 64,32 H 6,44 N2,88;

gef.: C 64,56 H 6,22 N2,98

und Benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-3-0-(D-25 l-carboxy-l-pentyl)-a-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 233 °C; [aß5 +113,2° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C28H35NO8 (513,60):

ber.: C 65,48 H 6,87 N2,73 30 gef.: C 65,68 H 7,02 N2,77.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der in Beispiel 5 erhaltenen verschiedenen Verbindungen anstelle von Benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyra-nosid verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechen-35 den Verbindungen der Formel 9; repräsentative Beispiele sind: Benzyl-2-benzyloxyacetamido-4,6-0-benzyIiden-2-desoxy-3-0-(D-l-carboxyäthyl)-a-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 221 °C;[aß5 +76,8° (5 mg/ml, Chloroform); Analyse für C32H35NO9 (577,61):

40 ber.: C 66,54 H 6,11 N2,43 ge£.: C 66,48 H 6,37 N2,46;

Benzyl-2-methoxyacetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-3-0-(D-l-carboxyäthyl)-a-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 210 °C; [aß5 +107° (3 mg/ml, Methanol); 45 Analyse für C26H31NO9 (501,55):

ber.: C 62,27 H 6,23 N2,79 gef.: C 63,00 H 6,24 N2,78

Benzyl-2-benzamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-3-0-(D-l-carboxyäthyl)-a-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt 50 von 275 bis 276 °C; [aß5 +114,7° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für CsoHsiNOs (533,59):

ber.: C 67,53 H 5,86 N2,63 gef.: C 67,36 H 5,94 N2,54 55 Benzyl-2-trifluoracetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-3-0-(D-1 -carboxyäthyl)-a-D-glucopyranosid,

Benzyl-2-caproamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-3-0-(D-l-carboxyäthyl)-a-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 236 °C;[aßs +117,2° (5 mg/ml, Dimethylforma-6omid);

Analyse für C29H37NO8 (527,62):

ber.: C 66,02 H 7,07 N2,65 gef.: C 66,01 H 6,88 N2,69;

65 und Benzyl-2-myristamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-3-0-(D-l-carboxyäthyl)-a-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 178 °C; [aß5 +95,5° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

15

636 887

Analyse für C37H53NO8 (639,84) :

ber.: C 69,46 H 8,35 N2,19 gef.: C69,38 H 8,21 N2,16.

Beispiel 6"

4,17 g Benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid (Formel 8) werden in 30 ml trockenem Pyridin gelöst, worauf die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft wird. Dieses Verfahren wird wiederholt und der Rückstand dann in 75 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und in Portionen mit 0,72 g 100%igem Natriumhydrid (kristallin) versetzt; das resultierende Gemisch wird bei 40 °C 1 Stunde lang gerührt und ergibt das Natriumderivat der Verbindung der Formel 8. Diese Lösung wird dann im Verlauf von 15 Minuten tropfenweise zu einer kräftig gerührten Lösung von 5,3 g D,L-2-Bromdecansäuremethylester (hergestellt aus 5,0 g D,L-2-Brom-decansäure und einer ätherischen Lösung, die 31 mMol Diazo-methan enthält) in 25 ml Dimethylformamid gegeben. Das resultierende Gemisch wird 16 Stunden lang bei 22 °C gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der resultierende Rückstand wird darauf zwischen 500 ml Äthylacetat und 250 ml Wasser verteilt. Die Äthylacetatphase wird weiter mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt und ergibt 7,7 g rohen Ester (Formel 9, R2 = R7 = Methyl, R6 = n-CsHn). Dieses Gemisch wird über eine Säule mit 400 g Kieselsäure chromatographiert, die mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Chloroform (1:9) hergestellt ist, und mit einem linearen Gradienten von 2 Liter eines Gemisches aus Äthylacetat und Chloroform ( 1:9) bis 2 Liter eines Gemisches aus Äthylacetat und Chloroform (3:7) eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft und ergeben 2,46 g Benzyl-2-aceta-m ido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-3-0-(D-1 -carbomethoxy-1 -nonyl)-a-D-glucopyranosid (Formel 9, R2 = R7 = Methyl, R6 = n-CsHn) mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 148 °C; [aß5 + 89,0° (5 mg/ml, Chloroform);

Analyse für C33H45NO8 (583,73):

ber.: C 67,90 H 7,77 N2,40 gef.: C 68,29 H 7,77 N2,44.

Eine Lösung von 1,17 g Benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyli-den-2-desoxy-3-0-(D-1 -carbomethoxy-1 -nonyl)-a-D-glucopyra-nosid (Formel 9, R2 = R7 = Methyl, R6 = n-CsHn) in 35 ml warmem (ca. 60 °C) Methanol wird tropfenweise mit einer Lösung von 0,8 g Natriumhydroxyd in 35 ml Wasser versetzt, und zwar mit einer solchen Geschwindigkeit, dass keine Fällung des Ausgangsmaterials beobachtet wird. Die resultierende Lösung wird 25 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt und nach Kühlen auf 22 °C mit 6-normaler Salzsäure auf pH = 2,5 gebracht. Das resultierende Gemisch wird sofort mit 250 ml Eiswasser versetzt und die ausgefällte weisse Festsubstanz durch Filtration isoliert, gründlich mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet und ergibt 1,13 g Benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-3-0-(D-l-carboxyl-l-nonyl)-a-D-glucopyranosid (Formel 9, R2 = Methyl, R6 = n-CsHn, R7 = Wasserstoff) mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 196 °C;

[aß5 +94,7° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C32H43NO8 (569,70):

ber.: C 67,47 H 7,61 N2,46 gef.: C 67,39 H 7,62 N2,55.

Wenn man eine stöchiometrische äquivalente Menge eines anderen D,L-2-Bromalkansäuremethylesters mit 5 bis 18 Kohlenstoffatomen anstelle von D,L-2-Bromdecansäuremethylester verwendet, erhält man in gleicher Weise die Verbindungen der Formel 9, worin R6 Alkyl mit 5 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und R7 = Wasserstoff ; repräsentative Beispiele dieser Verbindungen sind

Benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-3-0-(D-l-

carboxy-l-tridecyl)-a-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 159 °C; [aß5+77,2° (5 mg/ml, Dimethylformamid) und

Benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-3-0-(D-l-carboxy-l-heptadecyl)-a-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 158°C;[aß5+81,4°(5 mg/ml, Dimethylformamid).

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der verschiedenen in Beispiel 5 erhaltenen Verbindungen anstelle von Benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-gluco-pyranosid verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 9.

Beispiel 7

A. 0,44 g Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-valyl-D-isogluta-minat (Formel 7, n = 2, X1 = L-Valyl) werden bei 22 °C mit 5 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat versetzt. Nach 20 Minuten setzt man 40 ml Äther zu, isoliert das ausgefällte Salz durch Zentrifugieren und trocknet es vorsichtig im Vakuum, wobei Benzyl-L-valyl-D-isoglutaminat-hydrochlorid (Formel 10, n = 2, X1 = L-Valyl) erhalten wird.

B. Eine Lösung des obigen Benzyl-L-valyl-D-isoglutaminat-hydrochlorids (Formel 10, n = 2, X1 = L-Valyl) in 5 ml Dimethylformamid wird mit 0,17 ml Diisopropyläthylamin und danach mit einer Lösung von 0,139 g Diisopropylcarbodiimid, 0,178 g 1-Hydroxybenzotriazol und 0,512 g Benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-3-0-(D-1 -carboxyäthyl)-a-D-gluco-pyranosid (Formel 9, R2 = R6 = Methyl, R7 = Wasserstoff) in 5 ml Dimethylformamid versetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird bei 22 °C mit einem Magnetrührer gerührt und die Reaktion durch den Kaisertest überwacht, wobei weitere Mengen der Reagenzien zugesetzt werden, bis die Reaktion beendet igt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in einen Überschuss von Wasser gegossen und die resultierende Festsubstanz durch Filtration isoliert, gründlich mit Wasser und dann zweimal mit Äthanol gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet und ergibt 0,74 g Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat (Formel 11, n = 2, X1 = L-Valyl, R2 = R6 = Methyl) mit einem Schmelzpunkt von 275 bis 277 °C (Zersetzung) ;[aß5 +76,0° (10 mg/ml in Methanol :Chloroform, 15:85);

Analyse für C41H50N.O11 (774,84):

ber.: C 63,55 H 6,50 N7,23 gef.: C 63,45 H 6,51 N7,06.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der verschiedenen Produkte von Beispiel 4 anstelle von Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-L-valyl-D-isoglutaminat verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden geschützten Glyco-peptidderivate (Benzylester):

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-glycyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 252 bis 253 °C;[aß5 +80,6° (2,1 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C38H44N4O11 (732,80):

ber.: C 62,28 H 6,05 N7,65 gef.: C 62,03 H 6,27 N7,53

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-alanyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 239 °C;[aß5 +88,9° (6 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C40H48N4O11 (760,86):

ber.: C 63,14 H 6,36 N7,36 gef.: C 62,93 H 6,07 N7,31

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-propionyl-L-leucyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 248 bis 250 °C ; [aß3 + 89,4° (6 mg/ml in Dimethylformamid);

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

636 887

16

Analyse für C43H54N4O11 (802,94):

ber.: C 64,32 H 6,78 N6,98 gef.: C 64,38 H 6,98 N6,91

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-isoleucyl-D-isogluta-minat,

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-a-aminobutyryl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 241 bis 262 °C; Md +95,4° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C41H50N4O11 (774,88):

ber.: C 63,55 H 6,50 N7,23 gef.: C 63,66 H 6,48 N7,23

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-0-benzyl-L-seryl-D-iso-glutaminat mit einem Schmelzpunkt von 268 bis 269 °C; [oc]d +19,1° (2,3 mg/ml, Diemthylformamid);

Analyse für C47H54N4O12 (866,98):

ber.: €65,11 H 6,28 N6,46 gef.: C 65,21 H 6,20 N6,47

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-0-benzyl-L-threonyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 225 °C; [a]nS +76,6° (3 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C4sH56N40i2(881,01):

ber.: C 65,44 H 6,41 N6,36 gef.: C 65,78 H 6,82 N6,68

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-methionyl-D-isogluta-minat mit einem Schmelzpunkt von 256 bis 258 °C (Zersetzung); [a]o +79,8° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C42H52N4O11S (820,98):

ber.: C 61,45 H 6,39 N6,82 gef.: C 61,38 H 6,38 N6,72

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-S-benzyl-L-cysteinyl-D-isoglutaminat,

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-phenylalanyl-D-iso-glutaminat mit einem Schmelzpunkt von 273 bis 277 °C; [<x]d +98,9° (4,5 mg/ml in Dimethylformamid);

Analyse für C46H52N4O11 (836,95):

ber.: C 66,01 H 6,26 N6,69 gef.: C 66,29 H 6,27 N6,49

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-0-benzyl-L-tyrosyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 276 °C (Zersetzung); [aß4 + 85,4° (2,5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C53H58N4O12 (943,08):

ber.: C 67,50 H 6,20 N5,94 gef.: C 67,49 H 6,16 N5,77

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-tryptophanyl-D-iso-glutaminat,

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl- e-carbobenzyloxy-L-lysyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 253 bis 259 °C (Zersetzung); [a]o +79,2° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für CsiHóiNsOu (952,08):

ber.: C 64,34 H 6,46 N7,36 gef.: C 64,07 H 6,72 N7,31

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl- 8-carbobenzyloxy-L-ornithyl-D-isoglutaminat,

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-gu-nitro-L-arginyl-D-isoglutaminat,

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-NIm-benzyl-L-histidyl-D-isoglutaminat,

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyIiden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-y-benzyl-L-glutamyl-D-isoglutaminat,

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-glutaminyl-D-isoglu-taminat,

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-ß-benzyl-L-asparagyl-D-isoglutaminat,

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-asparaginyl-D-isoglu-taminat,

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutami-nat mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 180 °C; [<x]d4 +98,2° (3 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C42H50N4OU (786,89):

ber.: C64.ll H 6,40 N7,12 gef.: C 64,36 H 6,29 N7,01

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-0-benzyl-L-hydroxypro-lyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 79 °C; Md +93,5° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C49H56N4O12 (893,02):

ber.: C 65,90 H 6,32 N6,27 gef.: C 65,71 H6,55 N6,17

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-glycyl-D-isoasparaginat, Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoasparagi-nat mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 228 °C ; [a]o5 +107,1 ° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C39H46N4O11 (746,83):

ber.: C 62,72 H 6,21 N7,50 gef. :C 62,78 H 6,11 N7,04

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-iosoasparagi-nat,

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-leucyl-D-isoasparagi-nat,

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-isoleucyl-D-isoaspara-ginat,

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-a-aminobutyryl-D-isoasparaginat,

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-0-benzyl-L-seryl-D-isoasparaginat,

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-0-benzyl-L-threonyl-D-isoasparaginat,

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a--D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-methionyl-D-iso-asparaginat,

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-S-benzyl-L-cysteinyl-D-isoasparaginat,

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a--D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-phenylalanyl-D-iso-asparaginat,

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-0-benzyl-L-tyrosinyl-D-isoasparaginat,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17

636 887

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a- Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a--D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-tryptophanyl-D-iso- D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-isoleucyl-D-isoglutaminat, asparaginat, Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a- D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-a-aminobutyryl-D-isogluta-D-glucopyranosid-3-0-yI)-D-propionyl- e-carbobenzyloxy-L- 5 minât mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 230 °C; [aß5 +81,8° lysyl-D-isoasparaginat, ( 10 mg/ml, Dimethylformamid) ;

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a- Analyse für C40H48N4O11 (760,86) : D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-8-carbobenzyloxy-L- ber.: C63,14 H 6,36 N7,36 ornithyl-D-isoasparaginat, gef.: C62,94 H 6,29 N7,31

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-10 Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-gu-nitro-L-arginyl-D- D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-0-benzyl-L-seryl-D-isogluta-isoasparaginat, minat mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 214 °C; [aß3 +69,3°

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a- (4,6 mg/ml, Dimethylformamid); D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-Nlm-benzyl-L-histidyl- Analyse für C46H52N4O12 (852,91 ) :

D-isoasparagint, 15 ber.: C64,77 H 6,15 N 6,57

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a- gef. : C 64,66 H 6,46 N 6,54 D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-y-benzyl-L-glutamyl-D- Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-isoasparaginat, D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-0-benzyl-L-threonin-D-isoglu-

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a- taminat mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 188 °C ; [aß5 D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-glutaminyl-D-isoaspa- 20 +76,3° (10 mg/ml, Dimethylformamid),

raginat, Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a- D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-methionyl-D-isoglutaminat D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-ß-benzyl-L^asparagyl-D- mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 238 °C; [aß5 +78,0° (10 isoasparaginat, mg/ml, Diemthylformamid);

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a- 25 Analyse für C41H50N4O11S (806,95): -D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-asparaginyl-D-iso- ber.: C 61,03 H 6,25 N6,94 asparaginat, gef.: C 60,98 H 6,38 N6,86

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a- Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoasparagi- D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-S-benzyl-L-cysteinyl-D-isoglu-nat und 30 taminat,

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a- Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-0-benzyl-L-hydroxypro- D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutami-lyl-D-isoasparaginat. nat mit einem Schmelzpunkt von 229 bis 231 °C; [aß5 +78,6° (5

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge Benzyl- mg/ml, Dimethylformamid) ; 2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-3-0-carboxymethyl-a- 35 Analyse für C45H50N4O11 (822,93):

D-glucopyranosid (Formel 9, R2 = Methyl) anstelle von ber.: C 65,68 H 6,12 N6,81

Benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-3-0-(D-l-carbo- gef.: C 65,63 H 6,02 N6,62

xyäthyl)-a-D-glucopyranosid verwendet und diese mit jeder der Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-entsprechenden, in Beispiel 4 erhaltenen Verbindungen D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-0-benzyl-L-tyrosyl-D-isogluta-

umsetzt, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden 40 minat mit einem Schmelzpunkt 241 bis 243 °C; [aß3 +66,7° (4,2 geschützten Glycopeptidderivate : mg/ml, Dimethylformamid) ;

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a- Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-

D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetylglycyl-D-isoglutaminat mit D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-tryptophanyl-D-isoglutami-einem Schmelzpunkt von 258 bis 259 °C; [aß5 +72,5° (3 mg/ml, nat,

Dimethylformamid) ; 45 Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-

Analyse für C38H44N4011 (732,80) : D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl- e-carbobenzyloxy-L-lysyl-D-

ber.: C62,28 H6,05 N7,65 isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von215 bis 219 °C;

gef.: C 62,31 H 6,18 N7,60 [a]è5 +66,7° (5,5 mg/ml, Dimethylformamid);

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a- Analyse für C50H59N5O13 (938,06): D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-alanyl-D-isoglutaminat mit 50 ber. : C 64,02 H 6,34 N 7,47 einem Schmelzpunkt von 223 bis 224 °C; [aß5+76,9° (2,6 gef.: C 63,79 H 6,51 N7,44

mg/ ml, Dimethylformamid) ; Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-

Analyse für C39H46N4O11 (746,79) : D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl- ô-carbobenzyloxy-L-ornithyl-

ber.: C 62,72- H 6,21 N7,50 D-isoglutaminat,

gef.: C 62,57 H 6,51 N7,32 55 Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a- D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-gu-nitro-L-arginyl-D-isogluta-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-valyl-D-isoglutaminatmit minat,

einem Schmelzpunkt von 237 bis 239 °C [aß5 + 80,9° (9 mg/ml, Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-Dimethylformamid); D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-NIm-benzyl-L-histidyl-D-iso-

Analyse für C41HsoN40ii (774,84): 60 glutaminat,

ber.: C 63,55 H 6,50 N7,33 Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-

gef.: C 63,45 H 6,51 N7,06 D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-y-benzyl-L-glutamyl-D-isoglu-

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a- taminat, D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-leucyl-D-isoglutaminat mit Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-

einem Schmelzpunkt von 209 bis 211 °C; 65 D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-glutaminyl-D-isoglutaminat,

Analyse für C42H52N4O11 (788,91): Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-

ber.: C63,94 H 6,64 N7,10 D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-ß-benzyl-L-asparagyl-D-isoglu-

gef.: C 63,72 H 6,59 N6,95 taminat,

636 887

18

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-asparaginyl-D-isoglutami-nat,

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-asparaginyl-D-isoglutami-nat,

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-prolyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 225 °C;[a]o4 +68,1° (3,1 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C41H48N4O11 (772,82):

ber.: C 63,72 H 6,26 N7,25 gef.: C 63,49 H 6,39 N7,14

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-0-benzyl-L-hydroxyprolyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 221 °C; Md +73,2° (9 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C48H54N4O12 (878,89):

ber.: C 65,59 H 6,19 N6,37 gef.: C 65,49 H 6,42 N6,33

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetylglycyl-D-isoasparaginat,

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-alanyl-D-isoasparaginatmit einem Schmelzpunkt von 222 bis 225 °C ; [aß5 + 97,10 (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C38H44N4O11 (732,80):

ber.: C 62,28 H 6,05 N7,65 gef.: C 62,48 H 6,18 N7,60

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-valyl-D-isoasparaginat,

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyIiden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-leucyl-D-isoasparaginat,

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-isoleucyl-D-isoasparaginat, Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-a-aminobutyryl-D-isoaspa-raginat,

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-0-benzyl-L-seryl-D-isoaspara-ginat,

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-0-benzyl-L-threonyl-D-iso-asparaginat,

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-methionyl-D-isoasparaginat,

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-S-benzyl-L-cysteinyl-D-isoa-sparaginat,

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoasparagi-nat,

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a~ D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-0-benzyl-L-tyrosinyl-D-iso-asparaginat,

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-tryptophanyl-D-isoasparagi-nat,

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-e-carbobenzyloxy-L-lysyl-D-isoasparaginat,

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl- 8-carbobenzyloxy-L-ornithyl-D-isoasparaginat,

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-gu-nitro-L-arginyl-D-isoaspa-raginat,

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a~

D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-NIm-benzyl-L-histidyl-D-iso-asparaginat,

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-y-benzyl-L-glutamyl-D-iso-5 asparaginat,

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-glutaminyl-D-isoasparagi-nat,

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a~ 10 D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-ß-benzy 1-L^asparagyl-D-iso-asparaginat,

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-asparaginyl-D-isoasparagi-nat,

15 Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-prolyl-D-isoasparaginatund

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-0-benzyl-L-hydroxyprolyl-D-isoasparaginat.

20 Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der in den Beispielen 6,6' und 6" erhaltenen Verbindungen anstelle von Benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-3-0-(D-l-carboxyäthyl)-a-D-glucopyranosid verwendet und diese mit jeder der in Beispiel 4 erhaltenen entsprechenden Verbindun-25 gen umsetzt, erhält man in gleicher Weise verschiedene entsprechende Verbindungen der Formel 11 ; repräsentative Beispiele dieser Verbindung sind :

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-butyryl-L-alanyl-D-isoglutaminat 30 mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 234 °C; [aß5 + 89,6° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C41H50N4O11 (774,88):

ber.: C 63,55 H 6,50 N7,23 gef.: C 63,75 H 6,62 N7,22 35 Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-butyryl-L-valyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 273 bis 276 °C; [a]o5 +94,3° (1,4 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C43H54N4O11 (802,94):

40 ber.: C 64,32 H 6,78 N6,98 gef.: C 64,00 H 6,72 N6,81

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-butyryl-L-prolyl-D-isoglutaminat, ein Öl mit [a]è5 +87,6° (5 mg/ml, Dimethylformamid); 45 Analyse für C43H52N4O11 (800,92):

ber.: C 64,48 H 6,57 N7,00 gef.: C 64,20 H 6,52 N7,19

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-hexanoyl-L-alanyl-D-isoglutami-50 nat mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 238 °C;[a]o +84,5° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C43H54N4O11 (802,94):

ber.: C 64,32 H 6,78 N6,98 gef.: C 64,30 H 6,87 N6,98 55 Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-oc-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-hexanoyl-L-valyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 264 bis 266 °C [aß5 +76,6° (3 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C45H58N4O11 (830,99):

60 ber.: C 65,04 H 7,04 N6,74 gef.: C 65,23 H 7,27 N6,81

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-hexanoyl-L-propyl-D-isoglutami-nat mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 88 °C; [a]o +85,7° (5 65 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C45H56N4O11 (828,98):

ber.: C 65,20 H 6,81 N6,76 gef.: C 65,43 H 6,86 N6,84

19

636 887

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-decanoyl-L-alanyl-D-isoglutami-natmit einem Schmelzpunkt von 235 bis 237 °C;[aß5 +73,0° (5 mg/ml, Dimethylformamid),

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a- 5 D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-tetradecanoyl-L-alanyl-D-isogluta-minat mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 229 °C; [aß5 +66,4° (5 mg/ml, Dimethylformamid),

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-octadecanoyl-L-alanyl-D-isogluta- io minat mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 227 °C; [aß5 +70,7° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Benzyl-(benzyl-2-benzyloxyacetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-Ò-yl)-acetyl-L-alanyl-D-isogluta-minat mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 211 °C; [aß5 +46,3° is (5 mg/ml, Chloroform);

Analyse für C46H52N4O12 (852,91):

ber.: C64,77 H6,15 N6,57 gef.: C 64,75 H 6,35 N6,59

Benzyl-2-(benzyl-2-benzyloxyacetamido-4,6-0-benzyliden- 20 2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 204 °C; [aß5 +51,8° (5 mg/ml, Dimethylsulfoxyd);

Analyse für C47H54N4O12 (866,94):

ber.: C65,ll H 6,28 N6,46 25

gef.: C65,19 H 6,21 N6,30

Benzyl-(benzyl-2-methoxyacetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-alanyl-D-isogluta-minat mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 200 °C; [aß5 +75,9° ( 10 mg/ml, Dimethylformamid) ; 30

Benzyl-2-(benzyl-2-methoxyacetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 220 °C; [aß5 +88,1° (10 mg/ml, Dimethylformamid) ;

Analyse für C41H50N4O12 (790,88): 35

ber.: C 62,27 H 6,37 N7,08 gef.: C61,85 H 6,51 N6,91

Benzyl-(benzyl-2-benzamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-alanyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 219 °C; [aß5 +70,5° (5 mg/ml 40 Dimethylformamid) ;

Analyse für C44H48N4O11 (808,90):

ber.: C 65,33 H 5,98 N6,93 gef.: C 65,10 H 5,90 N6,76

Benzyl-(benzyl-2-benzamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a- 45 D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-valyl-D-isoglutaminatmit einem Schmelzpunkt von 242 bis 249 °C; [aß5 +74,4° (5 mg/ml Dimethylformamid) ;

Analyse für C46H52N4O11 (836,95):

ber.: C 66,01 H 6,26 N6,69 50

gef.: C 65,82 H 6,20 N6,43

Benzyl-2-(benzyl-2-benzamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isogluta-minat mit einem Schmelzpunkt von 258 bis 260 °C; [aß5 +73,8° (5 mg/ml, Dimethylformamid); 55

Analyse für C45H50N4O11 • H2O (840,95) :

ber.: C 64,27 H 6,23 N6,66 gef.: C 64,64 H 6,38 N6,63

Benzyl-2-(benzyl-2-benzamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutami- 6o nat mit einem Schmelzpunkt von 257 bis 259 °C; [aß5 +73,2° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C47H54N4O11 (850,98):

ber.: C 66,34 H 6,40 N6,58

gef.: C 66,54 H 6,39 N6,50 65

Benzyl-2-(benzyl-2-benzamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isogluta-minat mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 151 °C; [aß5 +60,8°

(5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C47H52N4O11 (849,97)8 ber.: C66,49 H 6,17 N6,60 gef.: C 66,32 H 6,25 N6,58

Benzyl-(benzyl-2-caproamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-alanyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 213 °C;[aß5 +76,8° (5 mg/ml. Dimethylformamid) ;

Analyse für C43H54N4O11 (802,94):

ber.: C64,32 H 6,78 N6,98 gef.: C 64,05 H 6,84 N6,91

Benzyl-(benzyl-2-caproamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-valyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 264 bis 265 °C; [aß5 +74,7° (5 mg/ml. Dimethylformamid) ;

Analyse für C45H58N4O11 (830,99):

ber.: C 65,04 H 7,04 N6,74 gef.: C 64,92 H 6,97 N6,74

Benzyl-(benzyl-2-caproamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-prolyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 194°C;[aß5 +58,0° (5 mg/ml. Dimethylformamid) ;

Analyse für C45H56N4O11 (828,98):

ber.: C 65,20 H 6,81 N6,77 gef.: C 65,03 H 6,61 N6,85

Benzyl-2-(benzyl-2-caproamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isogluta-minat mit einem Schmelzpunkt von 245 bis 247 °C; [aß5 +83,4° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C44H56N4O11 (816,96):

ber.: C 64,69 H 6,91 N6,86 gef.: C 64,71 H 7,08 N6,78

Benzyl-2-(benzyl-2-caproamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutami-nat mit einem Schmelzpunkt von 252 bis 253 °C; [aß5 +86,7° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C40H60N4O11 (845,02):

ber.: C 65,38 H 7,16 N6,63 gef.: C 65,66 H 6,99 N6,74

Benzyl-2-(benzyl-2-caproamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isogluta-minat mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 138 °C; [aß5 +86,0°, (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Benzyl-(benzyl-2-myristamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-alanyl-D-isoglutaminat, Benzyl-(benzyl-2-myristamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-valyl-D-isoglutaminat,

Benzyl-(benzyl-2-myristamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-prolyl-D-isoglutaminat,

Benzyl-2-(benzyl-2-myristamido-4,6-Ó-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutaminat,

Benzyl-2-(benzyl-2-myristamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-iso-glutaminat und

Benzyl-2-(benzyl-2-myristamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutaminat.

Beispiel 8

450 ml 67%ige Essigsäure werden auf einem Dampfbad auf 97 °C erhitzt und it 5,9 g Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat (Formel 11, n = 2, X1 = L-Valyl, R2 = R6 = Methyl) versetzt. Die resultierende Lösung wird genau 7 Minuten lang auf 97 bis 100 °C erhitzt und dann sofort in einem Eisbad abgeschreckt. Die resultierende Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch

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20

zweimaliges gemeinsames Eindampfen mit Wasser und zweimaliges gemeinsames Eindampfen mitToluol von Essigsäure befreit, wobei man das rohe Produkt erhält, das mit 250 ml Äther versetzt wird ; der Rückstand wird 15 Stunden lang bei 22 °C mit einem Magnetrührer gerührt. Die resultierende Festsubstanz wird durch Filtration isoliert und getrocknet und ergibt Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-2-desoxy-a-D-glucopyra-nosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat (Formel 12A, n = 2, X1 = L-Valyl, R2 = R6 = Methyl) mit einem Schmelzpunkt von 221 bis 224 °C; [aß5 +103,5° (10 mg/ml, Dimethylformamid) ;

Analyse für C35H48N4O11 (700,80):

ber.: C 59,99 H 6,90 N8,00 gef.: C 59,56 H 6,92 N7,70

Wenn man eine stöchiometrische äquivalente Menge der in Beispiel 7 erhaltenen Verbindungen an Stelle von Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyra-nosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat verwendet, so erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 12A; repräsentative Beispiele dafür sind:

Bunzyl-2-(benzyl-2-acetamido-2-desoxy-a-D-glucopyrano-sid-3-0-yl)-D-propional-L-alanyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 228 °C;[aß5 +95,8° (10 mg/ml, Dimethylformamid) ;

Analyse für C33H44N4O11 (672,74):

ber.: C 58,92 H 6,59 N8,33 gef.: C 58,51 H 6,51 N8,10

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-2-desoxy-a-D-glucopyrano-sid-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 98 °C;[a]o + 100,8° (10 mg/ml, Dimethylformamid) ;

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-alanyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 202bis 203 °C;[aß5 +65,8° (2,3 mg/ml, Methanol); Analyse für C32H42N4O11 (658,72):

ber.: C 58,35 H 6,43 N8,51 gef.: C 58,28 H 6,13 N 8,54 und

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-valyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 222 °C; [aß5 +79,0° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C34H46N4O11 (686,77):

ber.: C 59,46 H 6,75 N8,16 gef.: C 59,56 H 6,94 N7,92.

Beispiel 9

Eine Lösung von 0,70 g Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-iso-glutaminat (Formel 12A, n = 2, X1 = L-Valyl, R2 = R6 = Methyl) und 0,56 gTriphenylmethylchlorid in 10 ml Pyridin wird bei 22 °C 5 Tage lang gerührt und dann im Vakuum zur Trok-kene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 30 ml Chloroform und 30 ml Wasser verteilt. Die Chloroformphase wird zwei weitere Male mit 30 ml Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 50 ml Äther verrieben. Die resultierende Festsubstanz wird durch Filtration isoliert, mit Äther gewaschen und getrocknet und ergibt Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-2-desoxy-6-0-triphe-nylmethyl-a-d-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat (Formel 12B, n = 2, X1 = L-Valyl, R2 = R6 = Methyl).

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der in Beisiel 8 erhaltenen Verbindungen anstelle von Benzyl-2-(ben-zyl-2-acetamido-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-pro-pionyl-L-valyl-D-isoglutaminat verwendet, erhält man in gleicher Weise die Verbindungen der Formel 12B ; ein repräsentatives Beispiel dieser Verbindungen ist.

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-2-desoxy-6-0-triphenylme-

thyl-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-iso-glutaminat mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 110 °C; [aßs +65,4° (10 mg/ml, Chloroform);

Analyse für C52H58N4O11 (915,07):

5 ber.: C68,25 H6,39 N6,12 gef.: C 68,35 H 6,55 N6,28.

Beispiel 10

Eine Lösung von 0,36 g Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-2-10 desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-iso-glutaminat (Formel 12A, n = 2, X1 = L-Valyl, R2 = R« = Methyl) und 1,0 ml Essigsäureanhydrid in 5 ml Pyridin wird bei 22 °C 16 Stunden lang aufbewahrt, worauf 1 ml Methanol zugesetzt und die resultierende Lösung bei Raumtemperatur 1 wei-15 tere Stunde lang gerührt wird. Die Lösung wird dann zur Trok-kene eingedampft, der Rückstand zwischen 20 ml Chloroform und 20 ml Wasser verteilt und die Chloroformphase über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man ein rohes Produkt erhält, das aus wässrigem Ätha-20 noi kristallisiert wird und Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-0-acetyl-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat (Formel 12E, n = 2, X1 = L-Valyl, R2 = R6 = Methyl, R4 = R5 = Acetyl) mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 241 °C; [aß5 +93,7° (10 mg/ml, Dimethylformamid); 25 Analyse für C39H52N4Q13 (784,88):

ber.: C 59,68 H 6,68 N7,14 gef.: C 60,00 H 6,76 N7,14 ergibt.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge des ent-30 sprechenden Acylierungsmittels (entweder eines Säureanhydrids oder eines Säurechlorids) anstelle von Essigsäureanhydrid verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 12E; repräsentative Beispiele dieser Verbindungen sind: 35 Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-0-butyryl-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutami-nat,

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-0-octanoyl-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat 40 mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 210 °C; [aß5 +79,3° (8 mg/ml, Dimethylformamid);

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-0-stearoyl-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 207 °C; 45 Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-0-behenoyl-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutami-nat mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 205 °C ; [aß5 + 68,1 ° (5 mg/ml, Dimethylformamid) und

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-0-benzoyl-2-desoxy-a-50 D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 172 °C.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der in Beispiel 8 erhaltenen Verbindungen anstelle von Benzyl-2-(ben-zyl-2-acetamido-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-pro-55 pionyl-L-valyl-D-isoglutaminat verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 12E; repräsentative Beispiele solcher Verbindungen sind:

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-0-acetyl-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutaminat 60 mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 219 °C; [aß5 +86,8°(10

mg/ml, Methanol);

Analyse für C37H48N4O13 (756,83):

ber.: C 58,72 H 6,39 N7,40 gef.: C 58,72 H 6,31 N7,19 6.5 Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-0-butyryl-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutami-nat mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 188 °C; [aß5 +84,0° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

21

636 887

Analyse für ChHìsNaOu (812,93):

ber.: C 60,58 H 6,94 N6,89 gef.: C 60,45 H 6,95 N6,76

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-0-octanoyl-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutami-nat mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 168 °C; [aß5 +76,8° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C49H72N4O13 (925,15) :

ber.: C 63,62 H 7,84 N6,06 gef.: C 63,78 H 7,64 N5,95

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-0-stearoyl-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutami-nat mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 178 °C; [aß5 +46,8° (5 mg/ml, Chloroform);

Analyse für C69H112N4O13 (1205,69):

ber.: C 68,74 H 9,36 N4,65 gef.: C 69,20 H 9,41 N4,50

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-0-behenoyl-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isogluta-minat mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 205 °C ; [aß5 + 68,1' (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-0-acetyl-2-desoxy-a-D-gIucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 85 °C; [aß5 +82,4° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C39H50N4O13 (782,86):

ber.: C 59,84 H 6,44 N7,16 gef.: C 59,58 H 6,03 N7,13

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-0-butyryl-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutami-nat,

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-0-octanoyl-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-d-isoglutami-nat,

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-0-acetyl-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-alanyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 186 °C; [aß5 +64,8° (3 mg/ml, Methanol);

Analyse für C36H46N4O13 (742,80):

ber.: C 58,21 H 6,24 N7,54 gef.: C 58,47 H 6,01 N7,52

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-0-butyryl-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-alanyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 163 °C; [aß5 +78,1° (6 mg/ml, Dimethylformamid) ;

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-0-octanoyl-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-I^alanyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 140 °C; [aß5 +68,6° (7 mg/ml, Dimethylformamid) ;

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-0-stearoyl-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-I^alanyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 148 °C; [aß5 +32,8° (3 mg/ml, Methanol :Chloroform, 1:4);

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-0-behenoyl-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-alanyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 149 °C; [aß5 +31,8° (3 mg/ml, Methanol :Chloroform, 1:4);

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-0-benzoyl-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-alanyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 117 °C;

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-0-acetyl-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-valyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 205 °C;[aß5 + 79,1° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C38H50N4O13 (770,85):

ber.: C 59,21 H 6,54 N7,27 gef.: C 59,55 H 6,33 N7,28

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-0-butyryl-2-desoxy-a-D-

glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-valyl-D-isoglutaminat und

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-0-octanoyl-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-acetyl-L-valyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 174bis 177 °C;[aß5 +68,3° (8 mg/ml, Dimethylformamid).

Beispiel 11

Wenn man die Verfahrensweise von Beispiel 10 wiederholt, aber das Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-2-desoxy-a-D-glucopyra-nosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat durch eine stöchiometrisch äquivalente Menge Benzyl-2-(benzyl-2-aceta-mido-2-desoxy-6-0-triphenylmethyl-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat (Formel 12B, n = 2, X1 = L-Valyl, R2 = R6 = Methyl) ersetzt, so erhält man Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4-0-acetyl-2-desoxy-6-0-triphenylmethyl-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutami-nat (Formel 12C, n = 2, X1 = L-Valyl, R2 = R6 = Methyl, R3 = Acetyl).

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge des entsprechenden Acylierungsmittels (entweder eines Säureanhydrids oder eines Säurechlorids) anstelle von Essigsäureanhydrid verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 12C.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindungen anstelle von Benzyl-2-(ben-zyl-2-acetamido-2-desoxy-6-0-triphenylmethyl-a-D-glucopyra-nosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 12C; ein repräsentatives Beispiel dieser Verbindung ist:

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4-0-acetyl-2-desoxy-6-0-tri-phenylmethyl-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-ala-nyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 91 bis 93 °C; [aß5 + 72,1° (10 mg/ml, Chloroform);

Analyse für CseHaoNtOn (957,10) :

ber.: C 67,77 H 6,32 N5,85 gef.: C 67,24 H 6,61 N5,67.

Beispiel 12

Ein Gemisch aus 0,97 g Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4-0-acetyl-6-0-triphenylmethyl-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-pro-pionyl-L-valyl-D-isoglutaminat (Formel 12C, n = 2, X1 = L-Valyl, R2 = R6 = Methyl, R3 = Acetyl) und 10 ml 70%iger Essigsäure wird auf 100 °C erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wird (ca. 2 Minuten), und dann weitere 2 Minuten lang weiter erhitzt. Die Lösung wird sofort in einem Eisbad abgekühlt und der Niederschlag durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 ml Äther verrieben und die resultierende Festsubstanz durch Filtration isoliert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergibt Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4-0-acetyl-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat (Formel 12D, n = 2, X1 = L-Valyl, R2 = R6 = Methyl, R3 = Acetyl).

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der in Beispiel 11 erhaltenen Verbindungen anstelle von Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4-0-acetyl-6-0-triphenylmethyl-a-D-glu-copyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat verwendet, so erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 12D; ein Beispiel einer solchen Verbindung ist

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4-0-acetyl-a-D-glucopyrano-sid-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutaminat.

Beispiel 13

Wenn man die Verfahrensweise von Beispiel 10 wiederholt, aber das Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-2-desoxy-a-D-glucopyra-nosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat durch eine

5

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20

25

30

35

40

45

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60

65

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stöchiometrisch äquivalente Menge Benzyl-2-(benzyl-2-aceta-mido-4-0-acetyl-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat (Formel 12D, n = 2, X1 = L-Valyl, R2 = R6 = Methyl, R3 = Acetyl) ersetzt und Propionysäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid verwendet, erhält man Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4-0-acetyl-6-0-propionyl-a-D-glucopy-ranosid-3-0-yl)-D-propionyl-I^valyl-D-isoglutaminat (Formel 12E, n = 2, X> = L-Valyl, R2 = R6 = Methyl, R5 = Acetyl, R4 = propionyl).

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge des entsprechenden Acylierungsmittels (Säureanhydrid oder Säurechlorid) anstelle von Propionsäureanhydrid verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 12E.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der in Beispiel 12 erhaltenen Verbindungen anstelle von Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4-0-acetyl-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 12E.

Beispiel 14

Eine Lösung von 0,36 g Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-iso-glutaminat (Formel 12A, n = 2, X1 = L-Valyl, R2 = R6 = Methyl) in 5 ml Pyridin wird bei 0 °C gerührt, während im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 0,095 ml Essigsäureanhydrid in 1 ml Pyridin zugetropft wird. Die resultierende Lösung wird 16 Stunden lang bei 0 °C aufbewahrt und danach mit 1 ml Methanol versetzt, worauf das Gemisch zur Trockene eingedampft wird. Der so erhaltene Rückstand wird zwischen 100 ml Chloroform und 100 ml Wasser verteilt. Die Chloroformphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und ergibt 0,36 g eines rohen produktes, das durch präparative Dickschichtchromatographie gereinigt wird und Benzyl-2-(ben-zyl-2-acetamido-6-0-acetyl-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat (Formel 12F, n = 2, X1 = L-Valyl, R2 = Re = Methyl, Rs = Acetyl) ergibt.

Wenn man stöchiometrisch äquivalente Mengen des entsprechenden Acylierungsmittels (entweder des Säureanhydrids oder des Säurechlorids) anstelle von Essigsäureanhydrid verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 12F.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der in Beispiel 8 erhaltenen Verbindungen anstelle von Benzyl-2-(ben-zyI-2-acetamido-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-pro-pionyl-L-valyl-D-isoglutaminat verwendet, erhält man in gleicher Weise die Verbindungen der Formel 12F ; ein repräsentatives Beispiel einer solchen Verbindung ist:

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-6-0-acetyl-2-desoxy-a-D-glu-copyranosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 198 °C.

Beispiel 15

Ein Gemisch aus 0,50 g Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-0-yl)-D-propio-nyl-L-valyl-D-isoglutaminat (Formel 11, n = 2, X1 = L-Valyl, R2 = R6 = Methyl) und 50 mg eines 10%igen Palladium-auf-Kohle-katalysators in 15 ml 85%iger Essigsäure wird bei 22 °C in einer Wasserstoffatmosphäre mit einem Magnetrührer gerührt. Die Bildung des Produktes (Formel 13, n = 2, X = L-Valyl, R2 = R6 = Methyl) wird durch Dünnschichtchromatographie überwacht, wobei man ein Lösungsmittelsystem verwendet, das Acetonitril, Essigsäure und Wasser im Verhältnis 8:1:1 enthält. Man findet im allgemeinen, dass die Reaktion innerhalb von 24 bis 40 Stunden beendet ist, worauf der Katalysator durch Filtration durch ein Milliporenfilter (Teflon) entfernt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft wird, wobei ein Rück22

stand erhalten wird, der in 3 ml Methanol gelöst wird. Das Produkt wird durch Zugabe von 8 ml Äthylacetat ausgefällt. Die so erhaltene weisse Festsubstanz wird durch Zentrifugieren isoliert und vorsichtig im Vakuum getrocknet, wobei sie ein weis-5 ses Pulver ergibt, das in 5 ml Wasser gelöst wird. Diese Lösung wird dann auf eine Säule (20 cm x 0,5 cm) mit Biorex® 70 (schwach saures Ionenaustauscherharz aus Polyacrylsäure) gegeben. Die Säule wird mit Wasser eluiert, und die das erforderliche Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt io und gefriergetrocknet und ergeben 200 mg 2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin (Formel 13, n = 2, X = L-Valyl, R = R1 = Wasserstoff, R2 = R6 = Methyl) mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 158 °C (Zersetzung); [aß4 +13,6° (10 mg/ml, Methanol);

is Analyse für C2iH36N40n*H20 (538,57):

ber.: C 46,83 H 7,11 N 10,40 gef.: C 46,63 H 7,23 N 10,26.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der verschiedenen Produkte von Beispiel 7 anstelle von Benzyl-2-20 (benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyra-nosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Glycopeptide der Formel 13. Repräsentative Verbindungen, die auf diese Weise erhalten werden, sind: 25 2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-leucyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 142 °C ; [aß2 + 52,10 (5,2 mg/ml, Methanol) ;

Analyse für C22H38N4O11 • HzO (552,59) :

ber.: C47,82 H7,30 N 10,14 30 gef.: C 47,90 H 7,21 N9,94

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-isoleucyl-D-isoglutamin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-a-aminobutyryl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 125 35 bis 132 °C;[aß5 +47,5° (7 mg/ml, Methanol);

Analyse für C20H34N4O11 • H2O (551,56):

ber.: C 43,55 H 7,12 N 10,15 gef.: C 43,22 H 6,14 N9,96

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-40 threonyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 142 °C;[aß5 +47,9° (10 mg/ml, Methanol) ;

Analyse für C20H34N4O12 • 3H2O (576,57):

ber.: C 41,66 H 6,99 N9,72 gef.: C 41,92 H 6,41 N9,66 45 2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-methionyl-D-isoglutamin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-cysteinyl-D-isoglutamin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-50 phenylalanyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 143 °C;[aß2 +84,4° (5,9 mg/ml, Methanol);

Analyse für C25H36N40ii« 1,5 H2O (595,62):

ber.: C 50,41 H 6,60 N9,4I gef.: C 50,25 H 6,31 N9,27 55 2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-tyrosyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 145 °C (Zersetzung); [aß5 +73,7° (5,0 mg/ml, Methanol),

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-tryptophanyl-D-isoglutamin, 60 2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-lysyl-D-iosoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 130 °C (Zersetzung) ;[aß5 +47,4° (10 mg/ml, Methanol); Analyse für C22H39NsOn-1,5 H2O (576,61):

ber.: C45,82 H7,34 N 12,14 65 gef. : C 45,93 H 7,33 N 12,01

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-ornithyl-D-isoglutamin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-

arginyl-D-isoglutamin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-histidyl-D-isoglutamin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-glutamyl-D-isoglutamin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-glutaminyl-D-isoglutamin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-asparagyl-D-isoglutamin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-asparaginyl-D-isoglutamin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 146 °C;[aß2 +34,0° (12 mg/ml, Methanol);

Analyse für C2iH34N40n- h2o (537,551):

ber.: 047,11 H 6,75 N 10,42 gef.: C 47,09 H 6,40 N 10,67

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-hydroxyprolyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 148 °C;[aß5 +45,8° (3 mg/ml, Methanol);

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoasparagin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-leucyl-D-isoasparagin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-isoleucyl-D-isoasparagin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-a-aminobutylryl-D-isoasparagin,

2-(2-Acetamido-2-desoxv-D-glucos-3-0-vl)-D-nroDionvl-L-threonyl-D-isoasparagin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-methionyl-D-isoasparagin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-cysteinyl-D-isoasparagin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-phenylalanyl-D-isoasparagin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-tyrosyl-D-isoasparagin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-tryptophanyl-D-isoasparagin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-lysyl-D-isoasparagin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-ornithyl-D-isoasparagin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-arginyl-D-isoasparagin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-histidyl-D-isoasparagin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-glutamyl-D-isoasparagin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-glutaminyl-D-isoasparagin,

2-(2-Acetramido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L asparagyl-D-isoasparagin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-asparaginyl-D-isoasparagin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoasparagin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-hydroxyprolyl-D-isoasparagin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-leucyl-D-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-isoleucyl-D-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-a-aminobutyryl-D-isoglutamin,

23 636 887

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-threonyl-D-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-methionyl-D-isoglutamin, 5 2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-cysteinyl-D-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-10 L-tyrosyl-D-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-tryptophanyl-D-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-histidyl-D-isoglutamin, 15 2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propiony 1-L-glutamyl-D-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-glutaminyl-D-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-20 L-asparagyl-D-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-asparaginyl-D-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin, 25 2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-hydroxyprolyl-D-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoasparagin,

2-(2-Benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-30 alanyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 152 °C;[a]D5 +28,5° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C24H34N4O11 • 2H2O (590,60) :

ber.: 0 48,81 H 6,49 N9,49 gef.: 0 48,87 H 5,91 N9,32 35 2-(2-Benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 154 bis 158 °C ; [ct]è5 +17,4° (4 mg/ml, Methanol ;

Analyse für C26H38N4O11 • 2,5 h2o (627,64):

ber.: 0 49,76 H 6,90 N8,92 40 gef.: C49,48 H6,56 N8,64

2-(2-Benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L~ prolyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 176 °C; [aß5 +0,5° (6 mg/ml, Methanol);

Analyse für C26H36N4O11 • 4 h2o (652,67) :

45 ber.: 0 47,84 H6,79 N8,58 gef.: 0 47,69 H 5,86 N8,17

2-(2-Benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(2-Trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-pro-50 pionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(2-Trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-pro-pionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(2-Trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-pro-pionyl-L-prolyl-d-isoglutamin, 55 2-(2-Trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-pro-pionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(2-Methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-pro-pionyl-L-alanyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 124 °C;

60 Analyse für C20H34N4O12 • 3H2O (576,57) :

ber.: 041,66 H 6,99 N9,72 gef.: 041,42 H 6,13 N9,71

2-(2-Methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-pro-pionyl-L-valyl-D-isoglutamin, 65 2-(2-Methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-pro-pionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(2-Methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-pro-pionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

636 887

24

2-(2-Caproamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 154 °C;[aß5 +50,3° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C23H40N4OU • H2O (566,62) :

ber.: C 48,75 H 7,47 N9,89 5

gef.: C 49,18 H 7,27 N9,95

2-(2-Caproamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-d-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 140 °C (Zersetzung); [aß5 +46,5° (5 mg/ml, Dimethylformamid), 10

2-(2-Caproamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-d-isoglutamin,

2-(2-Caproamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(2-Myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-i5 alanyl-d-isoglutamin,

2-(2-Myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(2-Myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-d-isoglutamin, 20

2-(2-Myristamido-2-desoxy-D0glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetylglycyl-D-iso-glutamin mit einem Schmelzpunkt von 134 °C (Zersetzung) ; [aß5 +24,7° (5 mg/ml, Methanol) ; 25

Analyse für C17H28N4O11.2H2O (500,48):

ber.: C 40,80 H 6,45 NI 1,20 gef.: C41,31 H 5,99 N 11,11

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 148 °C (Zersetzung); 30 [aß4 +18,6° (5 mg/ml, Methanol) ;

Analyse für CisFboNtOn • H2O (490,49) :

ber.: C 43,55 H 6,50 NI 1,29 gef.: €43,10 H 5,90 N 10,94

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-valyl-D-iso- 35 glutamin mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 150 °C (Zersetzung) ; [aß5 +13,6° (10 mg/ml, Methanol);

Analyse für C20H34N4O11.1,5 H2O (533,54):

ber.: C 45,02 H 6,99 N 10,50

gef.: C45,15 H 6,81 N 10,08 40

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-leucyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 135 °C; [aß5 + 15,3° (7 mg/ml, Methanol);

Analyse für CaiH^On • 1,5 H2O (547,58):

ber.: C 46,06 H 7,18 N 10,23 45

gef.: C 46,28 H 6,84 N9,69

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-isoleucyl-D-isoglutamin,

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-a-aminobu-tyryl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 50 143 °C;[aß5 +32,7° (3 mg/ml, Methanol);

Analyse für Ci9H32N40u.2,5 H2O (537,54):

ber.: C 42,45 H 6,93 N 10,42 gef.: C 42,71 H 6,23 N 10,40

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-seryl-D-iso- 55 glutamin mit einem Schmelzpunkt von 132 °C (Zersetzung); [aß3 +19,4° (5,6 mg/ml, Methanol);

Analyse für CisHboNtiz-H2O (512,49):

ber.: C42,19 H 6,29 N 10,93

gef.: C 42,67 H 6,49 N 10,82 60

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-threonyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 132 °C (Zersetzung); [aß5 + 15,7° (5 mg/ml, Methanol);

Analyse für CiiH32N40i2-2,5 H2O (553,54):

ber.: C41,22 H 6,73 N 10,12 63

gef.: C 40,73 H 5,80 N 10,00

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-methionyl-D-isoglutamin;

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-cysteinyl-D-isoglutamin;

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-phenylala-nyl-d-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 140 °C; [aß3 +40,1° (5 mg/ml, Methanol);

Analyse für C24H34N40ii»H20 (572,58):

ber.: C 50,34 H 6,34 N9,79 gef.: C 50,54 H 6,38 N9,44

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-tyrosyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 153 °C (Zersetzung); [aß5 +37,7° (5,0 mg/ml, Methanol);

2-Acetamido-2-desoxy-d-glucos-3-0-yl-acetyl-L-tryptopha-nyl-D-isoglutamin ;

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-lysyl-D-iso-glutamin mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 133 °C (Zersetzung) ; [aß5 +10,0° (5 mg/ml, Methanol) ;

Analyse für C21H37N5O11 • 1,5 H2O (562,59):

ber.: C44,83 H 7,16 N 12,44 gef.: C 44,56 H 6,73 N 12,08

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-ornithyl-D-isoglutamin;

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-arginyl-D-isoglutamin;

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-histidyl-d-isoglutamin;

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-glutamyl-D-isoglutamin;

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-glutaminyl-D-isoglutamin;

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-asparagyl-D-isoglutamin;

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-asparagi-nyl-D-isoglutamin ;

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146 °C; [aß3 — 10,5° (5,9 mg/ml, Methanol);

Analyse für C20H32N4O11.1,5 H2O (531,53):

ber.: C45,19 H 6,64 N 10,54 gef.: C 45,50 H 6,33 N 10,22

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-hydroxy-prolyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 105 °C (Zersetzung); [aß5 —5,7° (10 mg/ml, Methanol);

Analyse für C2oH32N40i2-2,5 H2O (565,55):

ber.: C 42,48 H 6,59 N9,90 gef.: C 42,68 H 5,59 N9,68

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoasparagin mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 145 °C (Zersetzung) ; [aß4 +18,4° (10,0 mg/ml, Methanol) ;

Analyse für CnKksNiOi 1 • 2 H2O (500,47) :

ber.: C 40,79 H 6,44 NI 1,20 gef.: C 40,60 H 5,79 N 10,62

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-valyl-d-isoasparagin,

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-leucyl-D-isoasparagin,

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-isoleucyl-D-isoasparagin,

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-a-aminobu-tyryl-D-isoasparagin,

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-seryl-d-iso-asparagin,

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-threonyl-d-isoasparagin,

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-methionyl-D-isoasparagin,

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-cysteinyl-D-isoasparagin,

2-Acetamido-2-desoxy-d-glucos-3-0-yl-acetyl-L-phenylala-nyl-d-isoasparagin,

25

636 887

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-tyrosyl-D-isoasparagin,

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3T0-yl-acetyl-L-tryptopha-nyl-D-isoasparagin,

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-lysyl-D-isoasparagin,

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-ornithyl-D-isoasparagin,

2-Acetamido-2-desoxy-d-glucos-3-0-yl-acetyl-L-arginyl-d-isoasparagin,

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-histidyl-D-isoasparagin,

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-glutamyl-D-isoasparagin,

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-glutaminyl-D-isoasparagin,

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-asparagyl-d-isoasparagin,

2-Acetamido-2-desoxy-d-glucos-3-0-yl-acetyl-L-asparaginyl-D-isoasparagin,

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoasparagin,

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-hydroxypy-rolyl-d-isoasparagin,

2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetylglycyl-d-iso-glutamin,

2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 140 °C; [a]è5 + 10,3° (5 mg/ml, Methanol);

Analyse für CisH3oN40i2-0,5 H2O (503,46):

ber.: C42,94 H6,21 N 11,13 gef.: C 43,09 H 6,16 N 10,82

2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-leucyl-D-isoglutamin,

2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-isoleucyl-D-isoglutamin,

2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-cc-amino-butyryl-D-isoglutamin,

2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-seryl-d-isoglutamin,

2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-threonyl-D-isoglutamin,

2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-methio-nyl-D-isoglutamin,

2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-cysteinyl-D-isoglutamin,

2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-acetyl-phenylalanyl-D-isoglutamin,

2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-tyrosyl-D-isoglutamin,

2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-trypto-phanyl-D-isoglutamin,

2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-histidyl-d-isoglutamin,

2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyI-L~glutamyl-D-isoglutamin,

2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-glutami-nyl-D-isoglutamin,

2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-aspara-gyl-D-isoglutamin,

2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-asparagi-nyl-d-isoglutamin,

2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-hydroxy-prolyl-D-isoglutamin,

2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoasparagin,

2-Benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 147 °C; [a]n +22,9° (5 mg/ml, Methanol);

Analyse für C23H32N4O11 • H2O (558,55) :

ber.: C 49,46 H 6,14 N 10,03 gef.: C 48,87 H 6,20 N9,64

2-Benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-valyl-D-iso-glutamin mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 149 °C; [a]o +13,8° (6 mg/ml, Methanol);

Analyse für C25H36N40n-2,5 H2O (613,64):

ber.: C 48,93 H 6,73 N9,13 gef.: C49,09 H 6,30 N9,16

2-Benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-Benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-seryl-D-iso-glutamin,

2-Benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-phenylala-nyl-D-isoglutamin,

2-Trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-ala-nyl-D-isoglutamin,

2-Trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-Trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-pro-lyl-D-isoglutamin,

2-Trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-Trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-phe-nylalanyl-D-isoglutamin,

2-Methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-ala-nyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 96 bis 114 °C; Md +15,0° (10 mg/ml, Methanol);

Analyse für C19H32N4O12.2 H2O (544,53):

ber.: C 41,90 H 6,66 N 10,29 gef.: C 41,99 H 6,02 N9,74

2-Methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-Methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-Methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-Methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutaminat,

2-Caproamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 145 °C; [<x]d +36,2° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C22H38N4O11 (534,58):

ber.: C 49,43 H 7,17 N 10,48 gef.: C 49,02 H 7,32 N 10,28

2-Caproamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 134 °C; [aß5 +29,3° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C24H42N4O11 • H2O (580,65):

ber.: C 49,65 H 7,64 N9,65 gef.: C 50,06 H 7,65 N9,70

2-Caproamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-Caproamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-Myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-Myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-Myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-prolyr-D-isoglutamin,

2-Myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

636 887

26

2-Myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-phenyla-lanyl-D-isoglutamin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-butyryl-L-ala-nyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 125 °C (Zersetzung); [aß5 +62,1° (5 mg/ml, Dimethylformamid); Analyse für C20H34N4O11 • H2O (524,54):

ber.: C 45,80 H 6,92 N 10,68 gef.: C 45,82 H 6,82 N 10,55

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-butyryl-L-valyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 156 °C; [aß5 +48,1° (5 mg/ml, Methanol);

Analyse für C22H3sN40u-2 H2O (570,61):

ber.: C 46,31 H 7,42 N9,82 gef.: C 46,06 H 7,05 N9,58

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-butyryl-L-pro-lyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 155 °C; [aß5 +45,2° (5 mg/ml, Methanol);

Analyse für C2ZH36N4O11 >2 H2O (568,59):

ber.: C 46,47 H 7,09 N9,85 gef.: C 46,82 H 6,89 N9,81

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-butyryl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-butyryl-L-alanyl-d-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-butyryl-L-valyl-d-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-butyryl-L-prolyl-d-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-butyryl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-hexanoyl-L-alanyl-d-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 164 °C (Zersetzung) ; [aß5 +57,4° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C22H38N4O11 • 2 H2O (570,61) :

ber.: C 46,31 H 7,42 N9,82 gef.: C45,91 H7,32 N9,57

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-hexanoyl-L-valyl-d-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 170 °C (Zersetzung); [aß5 +56,2° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C24H42N4O11 • 0,5 H2O (571,64):

ber.: C 50,43 H 7,58 N9,80 gef.: C 50,47 H 7,72 N9,66

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-hexanoyl-L-prolyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 168 °C (Zersetzung); [aß5 +58,8° (5 mg/ml, Dimethylformamid); Analyse für C24H40N4011 • 2H2O (596,65):

ber.: C 48,31 H 7,43 N9,39 gef.: C 48,35 H 7,02 N9,22

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-hexanoyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-d-gIucos-3-0-yl)-D-hexanoyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-hexanoyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-hexanoyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-hexanoyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-decanoyl-L-alanyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 163 °C;[aß5 +55,9° (5 mg/ml, Dimethylformamid),

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-decanoyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-decanoyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-decanoyl-L-seryl-L-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-decanoyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-decanoyl-L-valyl-D-isoglutamin, 5 2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-decanoyl-L-. prolyl-D-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-decanoyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-tetradecanoyl-10 L-alanyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 165 °C (Zersetzung); [aß5 +39,2° (5 mg/ml, Dimethylformamid),

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-tetradecanoyl-L-valyl-D-isoglutamin, 15 2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-tetradecanoyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(2-Acetamido-3-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-tetradecanoyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-tetradeca-20 noyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-tetradeca-noyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-tetradeca-noyl-L-proiyl-D-isoglutamin, 25 2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-glucos-3-0-yl)-D-tetradecanoyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-octadecanoyl-L-alanyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 148 °C, [aß5 + 48,1° (5 mg/ml, Dimethylformamid); 30 2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-octadecanoyl-

L-valyl-D-isoglutamin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-octadecanoyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-octadecanoyl-35 L-seryl-D-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-octadeca-noyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-octadeca-noyl-L-valyl-D-isoglutamin, 40 2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-octadeca-noyl-L-prolyl-D-isoglutamin und

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-octadeca-noyl-I^seryl-D-isoglutamin.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der 45 verschiedenen Produkte von Beispiel 10 anstelle von Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyra-nosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat verwendet, so erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 13. Repräsentative Verbindungen, die auf diese so Weise erhalten werden, sind:

2-(4,6-Di-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 168 °C (Zersetzung) ; [aß5 +47,9° (10 mg/ml, Methanol);

55 Analyse für C23H36N4O13 (576,57):

ber.: C 47,91 H 6,29 N9,72 gef.: C 47,55 H 6,50 N9,55

2-(4,6-Di-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt 60 von 150 bis 170 °C (Zersetzung); [aß5 +28,3° (10 mg/ml, Methanol);

Analyse für C25H40N4O13 • 2 H2O (640,63) :

ber.: C 46,87 H 6,92 N8,75 gef.: C 46,93 H 6,22 N8,61 65 2-(4,6-Di-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 142 °C (Zersetzung) ; [aß5 +45,3° (10 mg/ml, Methanol);

2-(4,6-Di-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-d-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-acetyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-acetyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-acetyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-vaIyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-acetyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-acetyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 192 °C (Zersetzung); [aß5 +68,3° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C27H44N4O13 (632,68);

ber.: C51,26 H7,01 N8,86 gef.: C 50,86 H 6,80 N8,37

2-(4,6-Di-0-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4,6-di-0-butyryl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-butyryl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-d-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-butyryl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-d-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-butyryl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 200 °C;[aß5 +45,9° (5 mg/ml, Methanol); Analyse für C37H64N4O13 (772,95):

ber.: C 57,49 H 8,35 N7,25 gef.: C 57,52 H 8,27 N7,26

2-(4,6-Di-0-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 151 °C; [aß5 +43,8° (3 mg/ml, Methanol); Analyse für C37H62N4O». 1,5 H2O (797,95):

ber.: C 55,69 H 8,21 N7,02 gef.: C 55,32 H 7,83 N7,08

2-(4,6-Di-0-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 179 °C (Zersetzung); [aß5 +59,3° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C35H60N4O13 (744,90):

ber.; C 56,44 H 8,12 N7,52 gef.: C 56,22 H 7,92 N7,56

27 636 887

2-(4,6-Di-0-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-octaonyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, 5 2-(4,6-Di-0-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-d-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-10 yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isogIutamin,

2-(4,6-Di-0-octanoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-Ó-octanoyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, 15 2-(4,6-Di-Ó-octanoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-octanoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-20 D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-d-isoglutamin, 25 2-(4,6-Di-0-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-d-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-30 yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-Ó-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-d-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin, 35 2-(4,6-Di-0-lauroyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-lauroyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-lauroyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glu-40 cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-d-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-lauroyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt 45 von 187 °C,

2-(4,6-Di-0-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt 50 von 182 bis 185 °C; [aß5 +20,5° (3 mg/ml, 20% Methanol in Chloroform) ;

2-(4,6-Di-0-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-55 yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin, 60 2-(4,6-Di-0-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-Ó-stearoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-stearoyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-65 3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-stearoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-stearoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

636 887

28

2-(4,6-Di-0-behenoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 185 °C;

2-(4,6-Di-0-behenoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-Ó-behenoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-behenoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-behenoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-d-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-behenoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-d-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-behenoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-I^alanyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-Ò-behenoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-behenoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-behenoyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-d-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-behenoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-behenoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 152 °C (Zersetzung),

2-(4,6-Di-0-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isogIutamin,

2-(4,6-Di-0-benzoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-d-isoglutamin,

2-(4,6-Di-Ó-benzoyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-Ò-benzoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-benzoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,6-Di-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-acetylglycyl-D-isoglutaminat,

4,6-Di-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-alanyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 155 °C (Zersetzung); [aß5 +66,1° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C22H34N4O13 (562,54):

ber.: C 46,97 H 6,09 N9,96 gef.: C 46,49 H 6,32 N9,68

4,6-Di-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-valyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 161 °C (Zersetzung) ; [a]o + 22,9° ( 10 mg/ml, Methanol) ; Analyse für C24H38N4O13 • H2O (608,62) :

ber.: C 47,36 H 6,62 N9,21 gef.: C 47,02 H 6,06 N9,07

4,6-Di-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di--0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-seryl-D-isoglutamin, 5 4,6-Di-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-10 acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin, 15 4,6-Di-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-acetyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-acetyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-20 yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-acetyl-2-methoxy-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-acetyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin, 25 4,6-Di-0-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-alanyl-D-isoglutamiri mit einem Schmelzpunkt von 111 bis 117 °C; [a]o5 + 29,7° (5 mg/ml, Methanol);

Analyse für C26H42N4O13 • 1,5 H2O (645,67);

ber.: C 48,37 H 7,02 N8,67 30 gef.: C48,17 H6,82 N8,64

4,6-Di-0-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-prolyl-D-isoglutamin, 35 4,6-Di-0-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-seryl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-4o acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin, 45 4,6-Di-0-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-butyryl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-50 acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-butyryl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-butyryl-2-methoxy-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin, 55 4,6-Di-0-butyryl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 145 °C;[a]o +47,5°(4mg/ml, Dimethylformamid); 60 4,6-Di-0-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 182 °C; [aß5 +23,1° (10 mg/ml, Methanol);

Analyse für C36H62N4O13 • 0,5 CH3OH (774,94) :

ber.: C 56,57 H 8,32 N7,23 65 gef.: C 56,30 H 8,54 N7,29

4,6-Di-0-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,

29

636 887

4,6-Di-0-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-prolyl-D-ìsoglutamin,

4,6-Di-0-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-octanoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-octanoyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-Laianyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-octanoyl-2-methoxy-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-Ò-octanoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-seryl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-lauroyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-lauroyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-lauroly-2-methoxy-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-Ò-lauroyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 160 °C,

4,6-Di-0-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-stearoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-stearoyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin, 5 4,6-Di-0-stearoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isogIutamin,

4,6-Di-0-stearoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-behenoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-io acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 156 °C; [a]è5 +13,6° (3 mg/ml, 20% Methanol in Chloroform);

Analyse für CszHiuN^u-CHCh (1243,02):

ber.: C 60,88 H 9,33 N4,51 is bef.: C61.15 H9,03 N4,29

4,6-Di-0-behenoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-behenoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin, 2o 4,6-Di-0-behenoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-behenoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-behenoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-25 acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-behenoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-behenoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin, 3o 4,6-Di-0-behenoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-behenoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-behenoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-35 acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-behenoyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-behenoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin, 4o 4,6-Di-0-behenoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-45 acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-proplyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin, so 4,6-Di-0-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-55 acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin, 60 4,6-Di-0-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-benzoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-benzoyl-2-trifluoracetamido-2-desoxyi-D-glucos-3-65 O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4,6-Di-0-benzoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin und

4,6-Di-0-benzoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin.

636 887

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der verschiedenen Produkte von Beispiel 12 anstelle von Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyra-nosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat verwendet, so erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 13. Repräsentative Beispiele von Verbindungen, die auf diese Weise erhalten werden, sind:

2-(4-0-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-2-acetam ido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-yalyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Butyryl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Butyryl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Butyryl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Butyryl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

30

2-(4-0-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Octanoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, 5 2-(4-0-Octanoyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Octanoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Octanoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-i o D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin, 15 2-(4-0-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-20 propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin, 25 2-(4-0-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Lauroyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Lauroyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-30 yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Lauroyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4,0-Lauroyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, 35 2-(4-0-Stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4~0-Stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-40 propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, 45 2-(4-0-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-5o propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Stearoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-

propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Stearoyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, 55 2-(4-0-Stearoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Stearoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-Dpropionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-gluzcos-3-0-yl)-D-6opropionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin, 65 2-(4-0-Benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

31 636 887

2-(4-0-Benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D- 4-0-Butyryl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin, tyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D- 4-C>-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin, L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D- 5 4-0-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin, L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Benzoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D- 4-0-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Benzoyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0- 4-0-C>ctanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, io L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Benzoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3- 4-0-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-

0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Benzoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)- 4-0-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-

D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, tyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-acetyl-L-ala- is 4-0-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-nyl-D-isoglutamin, tyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L- 4-0-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-valyl-d-isoglutamin, tyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L- 4-0-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-C)-yl-ace-prolyl-D-isoglutamin, 20 tyl-L-seryl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-Lr 4-0-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-

seryl-D-isoglutamin, tyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L- 4-0-Octanoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-phenylalanyl-D-isoglutamin, tyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl- 25 4-0-Octanoyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-L-alanyl-D-isoglutamin, yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl- 4-0-Octanoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-L-valyl-D-isoglutamin, yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl- 4-0-Octanoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-Oyl-ace-

L-prolyl-D-isoglutamin, 30 tyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl- 4-0-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin, L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl- 4-0-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin, L-valyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L- 35 4-0-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-alanyl-D-isoglutamin, L-prolyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl- 4-0-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-

acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin, L-seryl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl- 4-0-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin, 40 L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl- 4-0-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin, L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L- 4-0-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-aianyl-D-isoglutamin, L-valyl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-45 4-0-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-valyl-D-isoglutamin, L-prolyl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L- 4-0-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-prolyl-D-isoglutamin, L-seryl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L- 4-0-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-seryl-D-isoglutamin, 50 L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L- 4-0-Lauroyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-phenylalanyl-D-isoglutamin, L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl- 4-0-Lauroyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-L-alanyl-D-isoglutamin, acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl- 55 4-0-Lauroyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-L-valyl-D-isoglutamin, yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl- 4-0-Lauroyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-L-prolyl-D-isoglutamin, tyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl- 4-0-Stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin, 60 L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl- 4-0-Stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin, L-valyl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl- 4-0-Stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin, L-prolyl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl- 65 4-0-Stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-acetyl-Lalanyl-D-isoglutamin, L-seryl-D-isoglutamin,

4-0-Butyrayl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0- 4-0-Stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-

yl-acetyl-L^alanyl-D-isoglutamin, L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

636 887

32

4-0-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4-0-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

4-0-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-seryl-D-isoglutamin,

4-0-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4-0-Stearoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-StearoyI-2-trifIuoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Stearoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-Ó-Stearoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4-0-Benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

4-0-Benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,

4-0-Benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4-0-Benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4-0-Benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

4-0-Benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-seryl-D-isoglutamin,

4-0-Benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-phenylalanyl-D-isogiutamin,

4-0-Benzoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Benzoyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Benzoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin und

4-0-Benzoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-tyl-L-alanyl-D-isoglutamin.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der verschiedenen Produkte von Beispiel 13 anstelle von Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyra-nosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 13. Repräsentative Verbindungen, die auf diese Weise erhalten werden, sind:

2-(4-0-Acetyl-6-0-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-butyryl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-butyryl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, 5 2-(4-0-Acetyl-6-0-butyryl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-butyryl-2-myristamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-i o 3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6~0-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin, 15 2-(4-0-Acetyl-6-0-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu-20 cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-0-yl)-D-propionyl-I^alanyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin, 25 2-(4-0-Acetyl-6-0-octanoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-Ò-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-octanoyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-octanoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-30 D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-octanoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-I^valyl-D-isoglutamin, 35 2-(4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-40 0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin, 45 2-(4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-50 3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-gluc'os-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, 55 2-(4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-60 3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-I^alanyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin, 65 2-(4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

33 636 887

2-(4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-giycolamido-2-desoxy-D-glu- 2-(4-0-Octanoyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu-

cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-d-isoglutamin, cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu- 2-(4-0-Octanoyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-d-glu-

cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin, cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos- 5 2-(4-0-Octanoyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D- 2-(4-0-Octanoyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-Lxvalyl-D-isoglutamin, cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy- 2-(4-0-Octanoyl-6-0-acetyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glu-

D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, 10 cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glu- 2-(4-0-Octanoyl-6-0-acetyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-

cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 2-(4-0-Octanoyl-6-0-acetyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 15 2-(4-0-Octanoyl-6-0-acetyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glu-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin, cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 2-(4-0-Lauroyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin, 3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 2-(4-0-Lauroyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin, 20 3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu- 2-(4-0-Lauroyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-

cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, 3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu- 2-(4-0-Lauroyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-

cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin, 3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu- 25 2-(4-0-Lauryl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin, 3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu- 2-(4-0-Lauroyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu-

cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin, cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos- 2-(4-0-Lauroyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, 30 cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D- 2-(4-0-Lauroyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy- 2-(4-0-Lauroyl-6-0-acetyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, 3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glu- 35 2-(4-0-Lauroyl-6-0-acetyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3- 2-(4-0-Lauroyl-6-0-acetyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3- 2-(4-0-Lauroyl-6-0-acetyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glu-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin, 40 cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3- 2-(4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin, 3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3- 2-(4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin, 3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-45 2-(4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, 3-0-yl)-D-propionyl-I^alanyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 2-(4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin, 3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 2-(4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin, 50 cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 2-(4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin, cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos- 2-(4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D- 55 2-(4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D- 2-(4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-I^valyl-D-isoglutamin, 3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glu- 2-(4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-

cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, 60 glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Octanoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 2-(4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Octanoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 2-(4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glu-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin, cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Octanoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 65 2-(4-0-Benzoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin, 3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Octanoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 2-(4-0-Benzoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin, 3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

636 887

34

2-(4-0-Benzoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Benzoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-ylj-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Benzoyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Benzoyl-6-Ó-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Benzoyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Benzoyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Benzoyl-6-Ó-acetyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Benzoyl-6-0-acetyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Benzoyl-6-0-acetyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yI)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(4-0-Benzoyl-6-0-acetyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-Ó-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-butyryl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-butyryl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-butyryl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamìn,

4-0-Acetyl-6-0-butyryl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyI-L-seryl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-octanoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-octanoyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin, 5 4-0-Acetyl-6-0-octanoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-octanoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-i o yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin, 15 4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-20 O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin, 25 4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-30 O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glu-cos-3-O-yl-acetyl-I^alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin, 35 4-0-Acetyl-6-0-lauroyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-40 O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin, 45 4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-l^phenylalanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-5o O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin, 55 4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-eo glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-stearoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin, 65 4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-d-glucos-3-0-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

35 636 887

4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3- 4-0-Octanoyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-

O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin, 3-0-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3- 4-0-Octanoyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-

O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin, 3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3- 5 4-0-Octanoyl-6-Ó-acetyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin, O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3- 4-0-Octanoyl-6-0-acetyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin, glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3- 4-0-Octanoyl-6-0-acetyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin, io glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3- 4-0-Octanoyl-6-0-acetyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin, 3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3- 4-0-Lauroyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin, yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-15 4-0-Lauroyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin, yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3- 4-0-Lauroyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin, yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D- 4-0-Lauroyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-

glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin, 20 yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D- 4-0-Lauroyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-

glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin, yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4-0-Acetyl-6-0-benzoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos- 4-0-Lauroyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-

3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin, O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0- 25 4-0-Lauroyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin, O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0- 4-0-Lauroyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin, O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0- 4-0-Lauroyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-yl-L-prolyl-D-isoglutamin, 30 O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0- 4-0-Lauroyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin, O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0- 4-0-Lauroyl-6-0-acetyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin, O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3- 35 4-0-Lauroyl-6-0-acetyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glu-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin, cos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3- 4-0-Lauroyl-6-0-acetyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin, glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3- 4-0-Lauroyl-6-0-acetyl-2-myristamido-2-desoxy-d-glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin, 40 O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3- 4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin, O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3- 4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin, O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0- 4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin, O-yl-acetyl-I^prolyl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glu- 4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-cos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin, O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D- 4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-

glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin, 50 O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4-0-Butyryl-6-0-acetyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3- 4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin, O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Octanoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3- 4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin, O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4-0-Octanoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3- 55 4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-l-valyl-D-isoglutamin, O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

4-0-Octanoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3- 4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin, O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,

4-0-Octanoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3- 4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-

O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin, 6o O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,

4-0-Octanoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3- 4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-I^phenylalanyl-D-isoglutamin, O-yl-acetyl-I^alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Octanoyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-3-O-yl-acetyl-L^alanyl-D-isoglutamin, glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Octanoyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 65 4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin, glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-ìsoglutamìn,

4-0-Octanoyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 4-0-Stearoyl-6-0-acetyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin, 3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

636 887

36

4-0-Benzoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetly-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Benzoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4-0-Benzoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3- 5 O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

4-0-Benzoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,

4-0-Benzoyl-6-0-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-ìsoglutamin, i o

4-0-Benzoyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Benzoyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,

4-0-Benzoyl-6-0-acety]-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-15 O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

4-0-Benzoyl-6-0-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,

4-0-Benzoyl-6-0-acetyI-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylaalanyl-D-isoglutamin, 20

4-0-Benzoyl-6-0-acetyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Benzoyl-6-0-acetyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glu--cos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

4-0-Benzoyl-6-0-acetyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D- 25 glucos-3-O-yl-acetyl-I^alanyl-D-isoglutamin, und

4-0-Benzoyl-6-0-acetyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der verschiedenen Produkte von Beispiel 14 anstelle von Benzyl-2- 30 (benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-a-D-glucopyra-nosid-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 13. Repräsentative Verbindungen, die auf diese Weise erhalten werden, sind : 35

2-(6-0-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D- 40 propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Acetyl-2-gIycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, 45

2-(6-0-Acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-AcetyI-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D- 50 propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Acetyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Acetyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin, 55

2-(6-0-Acetyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Acetyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D- 60 propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin, 6.5

2-(6-0-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Butyry]-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Butyryl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Butyryl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Butyryl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Butyryl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Octanoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Octanoyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Octanoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Octanoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-I^seryl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Lauroyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Lauroyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Lauroyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Lauroyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,

2-(6-0-Stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,

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6-0-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace- 6-0-Benzoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace-

tyl-I^prolyl-D-isoglutamin, tyl-L-alanyl-D-isoglutamin.

6-0-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace- Durch Anwendung von dem Fachmann auf dem Gebiet der tyl-L-seryl-D-isoglutamin, 60 Kohlenhydratchemie wohlbekannten Methoden, insbesondere

6-0-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-ace- durch Kristallisation, können die Verbindungen der Formel 13 tyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin, und/oder der Formel I in die einzelnen a- und ß-Anomere

6-0-Stearoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl-acetyl- getrennt werden.

L-alanyl-D-isoglutamin,

6-0-Stearoyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl- 65 Beispiel 16 acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin, Das verwendete Antigengemisch besteht aus 20 jag Arsanil-

6-0-Stearoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-d-glucos-3-0-yl- säure/Tyrosin und 100 jag Protein [entweder Rinder-Serumal-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin, bumin (BSA) oder Ovalbumin]. Das Antigengemisch und die

39

636 887

zu testenden Verbindungen werden in den in der folgenden Tabelle angegebenen Dosierungen pro Meerschweinchen in Kochsalzlösung gelöst und mit einem gleichen Volumen inkomplettem Freunds Adjuvans (FIA) emulgiert. Gruppen von 10 Meerschweinchen werden für jede Testverbindung ver- 5 wendet, wenn nichts anderes angegeben ist, und jedem Meerschweinchen wird 0,1 ml der obigen Emulsion subkutan in die Nackenregion injiziert. In allen Tests erhält eine Vergleichsgruppe das obige Antigengemisch, mit inkomplettem Freunds Adjuvans emulgiert, und in der ganz überweigenden Mehrzahl io der Tests wird die Testverbindung auch unter den gleichen Bedingungen mit 2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin verglichen.

Nach 14 Tagen werden alle Tiere dem Tauttest unterworfen, wobei man 25 jxg Arsamilsäure/Tyrosin in Kombination entweder mit Rinder-Serumalbumin oder mit Ovalbumin verwendet (Rinder-Serumalbumin wird in diesem Test verwendet, wenn Ovalbumin in dem Antigengemisch vorhanden ist, und umgekehrt) und dieses in 0,1 ml Kochsalzlösung intradermal in die Flanken der Tiere verabreicht. Die Wirksamkeiten der Testver- 20 bindungen zur Stimulierung der verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion gegen Arsanilsäure/Tyrosin werden dann berechnet, indem man die durchschnittliche Fläche der Hautreaktion nach 24 Stunden mit einer Zahl von 1 bis 3 multipliziert, die ein Mass für den Grad der bei jeder Hautreaktion beobachteten 25 Infiltration ist. Das Verfahren ist somit folgendermassen: Hauttests mit einem hohen Grad von Infiltration werden als + bewertet, und ihnen wird die Zahl 3 zugeschrieben, Hauttests mit einem geringeren Grad von infiltration werden als +

bewertet, und ihnen wird die Zahl 2 zugeschrieben, während 30 Hautreaktionen ohne Infiltration mit 0 bewertet werden, und ihnen wird die Zahl 1 zugeschrieben. Aus diesen Zahlen wird dann für die Tiere in einer Gruppe die Summe gebildet, worauf die erhaltene Durchschnittszahl mit der durchschnittlichen Fläche der beobachteten Hautreaktion multipliziert wird. 35 Somit umfassen die Wirksamkeiten den Grad der Infiltration in Kombination mit der bei dem Hauttest beobachteten durchschnittlichen Fläche. Die durchschnittlichen Wirksamkeiten der Testverbindungen sind in der folgenden Tabelle I in Spalte 1 wiedergegeben, bezogen auf inkomplettes Freunds Adjuvans, 40 das den Wert 1 hat.

Am Tage 42 lässt man alle Tiere durch Herzpunktion ausbluten und testet die Seren durch passive Hämagglutination oder durch radioimmunologischen Test unter Anwendung der Methode von Farr (P. Minden und R.S. Farr in «Handbook of 45 Expérimental Immunology», herausgegeben von D.M. Weir, Kapitel 15, Band 1, Blackwell Scientific Publications, Oxford) unter Verwendung von mit I25Jod markiertem Rinder-Serumalbumin auf Rinder-Serumalbumin-Antikörper oder Ovalbûmin-Antikörper. Die durchschnittlichen Wirksamkeiten dieser 50 Tests sind in Spalte 3 der folgenden Tabelle I angegeben, bezogen auf inkomplettes Freunds Adjuvans, das den Wert 1 hat.

An Tage 42 werden alle überlebenden Tiere dem Hauttest unter Verwendung von 10 (ig Protein (entweder Rinder-Serumalbumin, wenn dieses in dem Antigengemisch vorhanden ist, 55 oder Ovalbumin) unterworfen. Die Wirksamkeiten der Testverbindungen nach 24 Stunden zur Stimulierung der verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion gegen das Protein, bezogen auf inkomplettes Freunds Adjuvans, das den Wert 1 hat, werden dann genauso bestimmt, wie oben für die verzögerte Über- 60 empfindlichkeitsreaktion gegen Arsanilsäure/Tyrosin beschrieben, und sind in Spalte 2 der folgenden Tabelle I wiedergegeben.

65

Tabelle I

Testverbindung

Dosis hg

Durchschnittliche Wirksamkeit

Spalte 1 Verzögerte Überempfindlichkeit gegen Arsanil-säure/ Tyrosin

Spalte 2 Verzögerte Überempfindlichkeit gegen Protein-Antigen

Spalte 3

Antikör-

pertiter gegen

Protein-

Antigen

FIA - 1

2-(2-Acetamido-2- 50a 5,7

desoxy-D-glucos-3-O-

yl)-D-propionyl-L-

alanyl-D-isoglutamin

2-(2-Acetamido-2- 52a 12,0b desoxy-D-glucos-3-O-

yl)-D-propionyl-L-

valyl-D-isoglutamin

2-(-Acetamido-2- 51a 7,2

desoxy-D-glucos-3-O-

yl)-D-propionyl-L-a-

aminobutyryl-D-iso-

glutamin

2-(2-Acetamido-2- 52a 9,1

desoxy-D-glucos-3-O-

yl)-D-propionyl-L-

threonyl-D-isogluta-

min

2-(2-Acetamido-2- 20 6,2°

desoxy-D-glucos-3-O-

yl)-D-propionyl-L-

tyrosyl-D-isoglutamin

2-(2-Acetamido-2- 50 11,5

desoxy-D-glucos-3-O- »

yl)-D-propionyl-L-

prolyl-D-isoglutamin

2-(2-Benzamido-2- 55a 4,3

desoxy-D-glucos-3-O-

yl)-D-propionyl-L-

alanyl-D-isoglutamin

2-Acetamido-2- 50 10,0

desoxy-D-glucos-3-O-

yl-acetyl-L-alanyl-D-

isoglutamin

2-Acetamido-2- 51a 4,7 desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin

2-Acetamido-2- 49a 10,4

desoxy-D-glucos-3-O-

yl-acetyl-L-a-amino-

butyryl-D-isogluta-

min

2-Acetamido-2- 50 9,3d desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-l-seryl-D-iso-glutamin

2-Acetamido-2- 51a 5,0 desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-threonyl-D-isoglutamin

2-Acetamido-2- 50a 10,1 desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin

12,0

37,2b

21,8

30,4

12,2C

12,0

22,3

10,2

15,0

38,3

4,2d

21,5

8,6

8,1

56,7b

10,5

9,2

15,6C

15,7

12,3

13,4

8,1

22,6

19,3d

7,9

17,4

636 887

40

Testverbindung

Dosis Durchschnittliche Wirksamkeit" Hg

Spalte 1 Verzögerte Überempfindlichkeit gegen Arsanil-säure/ Tyrosin

Spalte 2 Verzögerte Überempfindlichkeit gegen Protein-Antigen

Spalte 3

Antikör-

pertiter gegen

Protein-

Antigen

4,1

21,0

9,6

Gruppe Nr.

20

Anzahl Hunde

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-D-lactyl-L-alanyl-D-isoglutamin

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin

1

4

1500 |ig

Nichts

14,5

14,4

16,6

2

4

600 jig

Nichts

25 3

4

240 jig

Nichts

4

4

96 ^g

Nichts

5

4

38,4 m

Nichts

12,0

10,8

5,2

6

4

Nichts

1500 jig

7

4

Nichts

600 jig

30 8

4

Nichts

240 jig

9

4

Nichts

96 jig

10

4

Nichts

38,4 jig

17,0

16,6

11,9

11

8

Nichts

Nichts

2-Glycolamido-2- 49a 16,4 20,3 12,9

desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin

2-Benzamido-2- 54a 8,1 13,8 11,6

desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isoglutamin

2-(2-Acetamido-2- 51a desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D-butyryl-L-ala-nyl-D-isoglutamin 2-(2-Acetamido-3- 53a desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D-hexanoyl-L-ala-nyl-D-isoglutamin 2-(4,6-Di-0-acetyl-2- 58a acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin 2-(4,6-Di-0-acetyl-2- 60a acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin

2-(4,6-Di-0-octanoyl-74a 7,6 15,1 18,2

2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin

4,6-Di-0-acetyl-2-ace-59a 14,1 13,1 7,2

tamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isogluta-min

Fussnoten zu Tabelle I a Dosis 0,1 jiMol b 5 Tiere in der Testgruppe

0 Wirksamkeit, bezogen auf die Wirksamkeit einer Dosis von 20 jig von 2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin d Wirksamkeit, bezogen auf inkomplettes Freunds Adjuvans e Die tatsächliche Reaktion auf inkomplettes Freunds Adjuvans, gleichgültig, ob es sich um einen Hauttest oder um die Synthese von Antikörpern in Körperflüssigkeiten handelt, ist extrem variabel, und zwar im Gegensatz zu der Reaktion, die entweder mit komplettem Freunds Adjuvans oder den in inkomplettem Freunds Adjuvans verabreichten Testverbindungen erhalten wird. Dies führt zu einem hohen Zufälligkeitsgrad der Wirksamkeiten, die berechnet werden, indem man den Quotienten aus dem durchschnittlichen Titer der Testverbindung und dem durchschnittlichen Titer der Vergleichsgruppe mit inkomplettem Freuns Adjuvans in dem gleichen Test bildet. Daher wurden die Wirksamkeiten der Testverbindungen folgendermassen berechnet: Die mittlere Wirksamkeit von

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-ala-nyl-D-isoglutamin aus einer grossen Anzahl von Tests wird bestimmt und die Wirksamkeit der Testverbindung auf inkomplettes Freunds Adjuvans, das einen Wert von 1 hat, bezogen, 5 indem man die Wirksamkeit der Testverbindung, bezogen auf die Wirksamkeit von 2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-d-isoglutamin in dem gleichen Test, mit der mittleren Wirksamkeit von 2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-0-yl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin multipli-10 ziert.

Beispiel 17

A. 48 Hunde wurden in Gruppen eingeteilt und mit den in der folgenden Tabelle angegebenen Mengen Testverbindung (pro kg Körpergewicht) geimpft:

Tabelle II

Die Ergebnisse sind folgendermassen:

(a) Alle Hunde in den Gruppen 1 und 2 und zwei der Hunde in der Gruppe 3 zeigten schwere Depression, übermässige Speichelbildung und Erbrechen.

40 (b) Keiner der Hunde in den Gruppen 6 bis 11 zeigten die oben unter (a) beschriebenen schweren Symptome. Jedoch zeigten alle Hunde in Gruppe 6, ein Hund in Gruppe 7 und ein Hund in Gruppe 11 (der Vergleichsgruppe) Zuckungen der Augenmuskeln, die ein anomales Symptom gewesen sein 45 könnten, da alle Hunde mit diesem Symptom aus dem gleichen Wurf stammten (und während des Tests zusammen im gleichen Käfig gehalten wurden).

B. Sieben Katzen wurden in Gruppen eingeteilt und mit den in der folgenden Tabelle angegebenen Mengen der Test-50 Verbindungen (pro kg Körpergewicht) geimpft.

Tabelle III

55

60

65

Gruppe Nr.

Anzahl Katzen

2-(2-Acetamido-2- 2-Acetamido-2-des-desoxy- oxy-D-glucos-3-O-D-gIucos-3-0-yl)-D-pro- yl-acetyl-L-Alanyl-pionyl-L-alanyl-D-iso- D-isoglutamin glutamin

1

3

1500 jig

Nichts

2

3

Nichts

1500 jig

3

1

Nichts

Nichts

Die Ergebnisse waren folgendermassen:

(a) Alle Katzen in Gruppe 1 erbrachen sich innerhalb eines Zeitraums von 2 bis 5 Stunden nach der Impfung 4- bis 6mal. Das erste Erbrochene war eine dunkle Flüssigkeit, und später wurde das Erbrochene ein klarer Schaum, nachdem der

41

636 887

Magen geleert worden war. Alle Tiere hatten während des gleichen Zeitraums Durchfall. Nach dem anfänglichen Erbrechen und Durchfall wurden die Tiere depressiv und ungepflegt. Das Kinn, der Hals und die Vorderpfoten wurden mit Speichel bedeckt, und das Erbrochene blieb an ihren Mäulern 5 hängen. Wenn Futter angeboten wurde, wurde es verweigert. Die rektalen Temperaturen erhöhten sich 7 Stunden nach der Impfung auf einen Spitzen wert von 40 °C. 24 Stunden nach der Impfung waren alle Tiere wieder normal.

(b) Alle Katzen in der Gruppe 2 bleiben nach der Impfung io normal. Sie fuhren fort zu spielen, die Wandungen der Käfige zu besteigen, zu kämpfen und normal zu fressen, und alle physiologischen Funktionen blieben normal.

(c) Die Katze in Gruppe 3 (die Vergleichsgruppe) blieb während des ganzen Tests normal. is

Beispiel 18

Untersuchung der akuten Toxizität bei Mäusen

Protokoll: Die Testsubstanz wurde in einem wässrigen Träger, der 0,9% Natriumchlorid, 0,5% Natriumcarboxyme- 20 thylcellulose, 0,4% Polysorbat-80 und 0,9% Benzylalkohol enthielt, gelöst oder gleichmässig suspendiert. Die Konzentration wurde so eingestellt, dass die angegebene Dosis in einem Volumen von 10 ml pro kg Körpergewicht verabreicht werden kann. Die Testsubstanz wurde dann Gruppen von sechs männ- 25 liehen Swiss-Webster-Mäusen in einer Dosis von 60 mg/kg Körpergewicht subkutan (s.c.) injiziert, und die Tiere wurden täglich während eines Zeitraums von 21 Tagen auf Mortalität beobachtet. Eine Vergleichsgruppe von Mäusen, die kein Arzneimittel enthielten, wurde gleichzeitig untersucht. Wie aus 30 der Tabelle IV ersichtlich, zeigen alle getesteten Verbindungen LD50-Werte von mehr als 60 mg pro kg Körpergewicht. Diese spezielle Dosis wurde gewählt, da sie etwa dem 30fachen der Dosis entspricht, das erforderlich ist, um wie in den Beispielen beschrieben gesteigerte verzögerte Überempfindlichkeit und 35 Antikörperspiegel in den zirkulierenden Körperflüssigkeiten zu erzeugen.

Beispiel IV

Verbindung

Dosis Anzahl mg/kg Mäuse

Art der Verabreichung

Verbindung

Dosis mg/kg

Anzahl Art der Mäuse Verabreichung

Anzahl LDso Todes- mg/kg fälle s.c. s.c.

s.c.

s.c.

Blindversuch 0 6

2-(2-Acetamido-2- 60 6 desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin 2-(2-Acetamido-2- 60 6 desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-leucyl-D-isoglutamin 2-(2-Acetamido-2- 60 6 desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-a-aminobutyryl-D-iso-glutamin

2-(2-Acetamido-2- 60 6 s.c.

desoxy-D-glucos-3-O-

yl)-D-propionyl-L-

threonyl-D-isogluta-

min

2-(2-Acetamido-2- 60 6 s.c.

desoxy-D-glucos-3-O-

yl)-D-propionyl-L-

phenylalanyl-D-iso-

glutamin

45

>60

2-(2-Acetamido-2- 60

desoxy-D-glucos-3-O-

yl)-D-propionyl-L-

tyrosyl-D-isoglutamin

2-(2-Acetamido-2- 60

desoxy-D-glucos-3-O-

yl)-D-propionyl-L-

prolyl-D-isoglutamin

2-(2-Acetamido-2- 60

desoxy-D-glucos-3-O-

yl)-D-propionyl-L-

hydroxyprolyl-D-iso-

glutamin

2-(2-Benzamido-2- 60

desoxy-D-glucos-3-O-

yl)-D-propionyl-L-

alanyl-D-isoglutamin

2-(2-Benzamido-2- 60

desoxy-D-glucos-3-O-

yl)-D-propionyl-L-

valyl-D-isoglutamin

2-(2-Benzamido-2- 60

desoxy-D-glucos-3-O-

yl)-D-propionyl-L-

prolyl-D-isoglutamin

2-Acetamido-2- 60

desoxy-D-glucos-3-O-

yl-acetyl-L-acetyl-D-

isoglutamin

2-Acetamido-2- 60 desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin

2-Acetamido-2- 60 desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-leucyl-D-isoglutamin

2-Acetamido-2- 60 desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-a-amino-butyryl-D-isogluta-

2-Acetamido-2- 60 desoxy-D-glucos-3-O-

> 60 50 yl-acetyl-L-seryl-D-iso-

glutamin

2-Acetamido-2-des- 60 oxy- D-glucos-3-O-yl-

> 60 acetyl-L-threonyl-D-

55 isoglutamin 2-Acetamido-2- 60 desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenyl-

> 60 alanyl-D-isoglutamin

60 2-Acetamido-2- 60 desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-tyrosyl~D-isoglutamin

> 60 2-Acetamido-2- 60

65 desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin s.c s.c.

s.c.

s.c.

s.c.

s.c.

s.c.

s.c.

s.c.

s.c.

s.c.

s.c.

s.c.

s.c.

s.c.

Anzahl LDso Todes- mg/kg fälle

1 >60

0 >60

0 >60

0 >60

1 >60

0 >60

0 >60

0 >60

0 >60

1 >60

1 > 60

0 >60

0 >60

0 <60

0 >60

636 887

42

Verbindung

Dosis mg/kg

Anzahl Art der Mäuse Verabreichung

Anzahl LDso Todes- mg/kg fälle

Verbindung

Dosis mg/kg

Anzahl Art der Mäuse Verabreichung

Anzahl LDso Todes- mg/kg fälle

2-Acetamido-2- 60

desoxy-D-glucos-3-O-

yl-acetyl-L-hydroxy-

prolyl-D-isoglutamin

2-Benzamido-2- 60

desoxy-D-glucos-3-O-

yl-acetyl-L-alanyl-D-

isoglutamin

2-Benzamido-2- 60 desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin

2-(2-Acetamido-2- 60

desoxy-D-glucos-3-O-

yl)-D-butyryl-L-valyl-

D-isoglutamin

2-(2-Acetamido-2- 60

desoxy-D-glucos-3-O-

yl)-D-butyryl-L-pro-

iyl-D-isoglutamin

2-(2-Acetamido-2- 60

desoxy-D-glucos-3-O-

yl)-D-hexanoyl-L-

valyl-D-isoglutamin

2-(2-acetamido-2- 60

desoxy-D-glucos-3-O-

yl)-D-hexanoyl-L-

prolyl-D-isoglutamin s.c s.c.

s.c.

s.c.

s.c.

s.c.

s.c.

> 60 . 2-(2-Acetamido-4,6- 60

di-O-acetyl-2-desoxy-

D-glucos-3-0-yl)-D-

propionyl-L-alanyl-

> 60 io D-isoglutamin

2-(2-Acetamido-4,6- 60

di-O-acetyl-2-desoxy-

D-glucos-3-0-yl)-D-

> 60 propionyl-L-valyl-D-

15 isoglutamin

2-(2-Acetamido-4,6- 60 di-O-acetyl-2-desoxy-

> 60 D-glucos-3-0-yl)-D-

propionyl-L-prolyl-D-20 isoglutamin

2-Acetamido-4,6-di- 60

> 60 O-acetyl-2-desoxy-D-

glucos-3-O-yl-acetyl-L-alanyl-D-isogluta-25 min

> 60 2-Acetamido-4,6-di- 60

O-acetyl-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isogluta-

> 60 30 min s.c.

s.c.

s.c.

s.c.

s.c.

>60

>60

>60

>60

>60

Claims (13)

1. 636 887

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel:

   hcor

   (Ï)

   worin R und R1 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder einen Arylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeuten, R2 einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 21 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, R6 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, X eine der folgenden Aminoacylgruppen bedeutet: Glycyl, L-Alanyl, L-Valyl, L-Leucyl, L-Isoleucyl, L-a-Ami-nobutyryl, L-Seryl, L-Threonyl, L-Methionyl, L-Cysteinyl, L-Phenylalanyl, L-Tyrosyl, L-Tryptophanyl, L-Lysyl, L-Ornit-hyl, L-Glutamyl, L-Glutaminyl, L-Asparagyl, L-Asparaginyl, L-Prolyl und L-Hydroxyprolyl; Y einen der Aminosäurereste D-Isoasparagin und D-Isoglutamin bedeutet und die gewellten Linien die a- oder ß-Konfiguration oder Mischungen davon bedeuten, wobei, wenn eine gewellte Linie a bedeutet, die andere ß bedeutet, und wobei ferner, wenn R und R1 beide Wasserstoff bedeuten, R2 Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet und R6 Methyl bedeutet, X nicht Glycyl, L-Alanyl oder L-Seryl darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man die Benzyläther-, Ben-zylthioäther-, Benzylidenacetal- und Benzylestergruppen aus einer entsprechenden Verbindung der Formel:

   R"0

   r -ch-co-x -nh-chconh cooch2c6h5 (ii)

   worin R2 und R6 die obigen Bedeutungen haben, n für 1 oder 2 steht, X1 Glycyl, L-Alanyl, L-Valyl, L-Leucyl, L-Isoleucyl, L-a-Aminobutyryl, O-Benzyl-L-seryl, O-Benzyl-L-threonyl, L-Methionyl, S-Benzyl-I^cysteinyl, L-Phenylalanyl, O-Benzyl-L-tyrosyl, L-Tryptophanyl, e-Carbobenzyloxy-L-lysyl, 5-Carbo-

   benzyloxy-L-ornithyl, den y-Benzylester von L-Glutamyl, L-Glutaminyl, den ß-Benzylester von L-Asparagyl, L-Asparagi-nyl, L-Prolyl oder O-Benzyl-L-hydroxyprolyl bedeutet und R' und R", die gleich oder verschieden sind, jeweils einen Acylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeuten oder eines der Symbole R' und R" einen Acylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen und das andere Wasserstoff bedeuten oder R' und R" zusammen eine Benzylidenacetalgruppe bedeuten, durch katalytische Hydrogenolyse abspaltet.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R6 Wasserstoff bedeutet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R6 Methyl bedeutet.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R und R1 beide Wasserstoff bedeuten.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 einen unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeutet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R und R1 den gleichen Acylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffa-tomen bedeuten.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y D-Isoglutamin bedeutet.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Methyl bedeutet.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Hydroxymethyl bedeutet.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R, R1, R', R", R2, R6, X, Y und X1 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, wobei X nicht Glycyl, L-Alanyl oder L-Seryl ist und X1 nicht Glycyl, L-Alanyl oder O-Benzyl-L-seryl ist, wenn R und R1 beide Wasserstoff bedeuten, R2 Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet und R6 Methyl bedeutet.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R, R1, R', R", R2, R6, X, Y und X1 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, wobei X nicht Glycyl, L-Alanyl oder L-Seryl ist und X1 nicht Glycyl, L-Alanyl oder O-Benzyl-L-seryl ist, wenn R und R1 beide Wasserstoff bedeuten, R2 Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet und R6 Methyl bedeutet, und wobei ferner:

    (i) X nicht Glycyl, L-Alanyl, L-Valyl, L-Leucyl, L-Isoleucyl, L-a-Aminobutyryl oder L-Seryl ist und X1 nicht Glycyl, L-Alanyl, L-Valyl, L-Leucyl, L-Isoleucyl, L-a-Aminobutyryl oder O-Benzyl-L-seryl ist, wenn R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und Y D-Isoglutamin bedeutet, und/oder

    (ii) R2 unsubstituiertes Methyl oder eine substituierte Methylgruppe mit 1 Kohlenstoffatom ist, wenn R6 Methyl bedeutet, Y D-Isoglutamin bedeutet, X Glycyl, L-Alanyl, L-Valyl, L-Leucyl, L-Isoleucyl, L-a-Aminobutyryl oder L-Seryl bedeutet und X1 Glycyl, L-Alanyl, L-Valyl, L-Leucyl, L-Isoleucyl, L-a-Aminobutyryl oder O-Benzyl-L-seryl bedeutet.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R6 Wasserstoff bedeutet, X einen der Aminoacylreste L-Alanyl, L-Valyl, L-Leucyl, L-Isoleucyl, L-a-Aminobutyryl, L-Seryl, L-Threonyl, L-Tryptophanyl, L-Lysyl, L-Ornithyl, L-Glutamyl, L-Glutaminyl, L-Methionyl, L-Cysteinyl, L-Phe-nylalanyl, L-Tyrosyl, L-Asparagyl, L-Asparaginyl, L-Prolyl und L-Hydroxyprolyl bedeutet und X1 L-Alanyl, L-Valyl, L-Leucyl, L-Isoleucyl, L-a-Aminobutyryl, O-Benzyl-L-seryl, O-Benzyl-L-threonyl, L-Methionyl, S-Benzyl-L-cysteinyl, L-Phenylalanyl, O-Benzyl-L-tyrosyl, L-Tryptophanyl, s-Carbobenzyloxy-L-lysyl, 8-Carbobenzyloxy-L-ornithyl, den y-Benzylester von L-Glutamyl, L-Glutaminyl, den ß-Benzylester von L-Asparagyl, L-Asparaginyl, L-Prolyl oder O-Benzyl-L-hydroxyprolyl bedeutet.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R6 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X einen

    2

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    6?

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    der Aminoacylreste L-Valyl, L-Leucyl, L-Isoleucyl, L-a-Aminobutyryl, L-Threonyl, L-Tryptophanyl, L-Lysyl, L-Ornithyl, L-Glutamyl, L-Glutaminyl, L-Methionyl, L-Cysteinyl, L-Phenylalanyl, L-Tyrosyl, L-Asparagyl, L-Asparaginyl, L-Prolyl und L-Hydroxyprolyl bedeutet und X1 L-Valyl, L-Leucyl, L-Isoleucyl, L-a-Aminobutyryl, O-Benzyl-L-threonyl, L-Methionyl, S-Benzyl-L-cysteinyl, L-Phenylalanyl, O-Benzyl-L-tyrosyl, L-T ryptophanyl, e-Carbobenzyloxy-L-lysyl, ô-Carbobenzyloxy-L-ornithyl, den y-Benzylester von L-Gluta-myl, L-Glutaminyl, den ß-Benzylester von L-Asparagyl, L-Asparaginyl, L-Propyl oder O-Benzyl-L-hydroxyprolyl bedeutet.