CH637124A5 - Antibiotic, its preparation and use - Google Patents

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CH637124A5
CH637124A5 CH1077678A CH1077678A CH637124A5 CH 637124 A5 CH637124 A5 CH 637124A5 CH 1077678 A CH1077678 A CH 1077678A CH 1077678 A CH1077678 A CH 1077678A CH 637124 A5 CH637124 A5 CH 637124A5
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Hans Hofmann
Eugen Dr Haerri
Max Kuhn
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Description


  
 

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   PATENTANSPRÜCHE
1. Das Antibiotikum Cyclosporin G mit folenden Charakteristika: Farblose Polyeder (krist. aus Äther/Petroläther 1:1)   Smp. 196-197       [cD    =   -245  (c    = 1,00 in   CHCI3)       -191 (c= 1,04 in CH2OH)   
Massenspektrum:   Peaks    bei m/e 1215 (Molekularpeak von   C63H"3NI    1197(1215-18: Eliminierung von H20); ferner 1142, 1103.



   Elementaranalyse (im Hochvakuum 3 Stunden bei 80  getrocknet): Bruttoformel:   C63H1 13N1 1012    Analyse: Ber.: C 62,0; H 9,4; N 12,7; 0 15,8% Gef.: C 62,0; H 9,4; N 12,6; 0 16,3%
Verhalten im Dünnschichtchromatogramm: Kieselgel-Fertigplatten  Merck , Schichtdicke 0,25 mm, aufgetragene Substanzmenge: 40 y. Rf-Werte: 0,45 (Chloroform-Methanol 96:4; Laufstrecke   lx      cm)    0,39 (Aceton-Hexan 1:1, Laufstrecke   lx      cm)    0,49 (Essigester; Laufstrecke 3 x   cm)   
Aminosäureanalyse: Im Hydrolysat können die Aminosäuren Alanin und Sarcosin nachgewiesen werden.



  Löslichkeit: Cyclosporin G ist leicht löslich in Methanol, Äthanol, Aceton und chlorierten Kohlenwasserstoffen; mässig löslich in Äther; praktisch unlöslich in Wasser und gesättigten Kohlenwasserstoffen.



   2. Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums Cyclosporin G nach Anspruch 1 durch Züchtung eines Cyclosporin G produzierenden Stammes der Pilzspecies Tolypocladium   inflatum    Gams in Gegenwart eines Nährmediums, dadurch gekennzeichnet, dass man Cyclosporin G aus der Fermentationsbrühe durch extraktive und/oder adsorptive Arbeitsmethoden isoliert und hierauf chromatographisch oder mittels Gegenstromverteilung reinigt.



   3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es das Antibiotikum Cyclosporin G nach Anspruch 1 enthält.



   Die vorliegende Erfindung betrifft das Antibiotikum Cyclosporin G.



   Man gelangt zum Antibiotikum Cyclosporin G, indem man einen Cyclosporin G produzierenden Stamm der Pilzspecies Tolypocladium   inflatum    Gams in Gegenwart eines Nährmediums züchtet und Cyclosporin G aus der Fermentationsbrühe durch extraktive und/oder adsorptive Arbeitsmethoden isoliert und hierauf chromatographisch oder mittels Gegenstromverteilung reinigt.



   Ein bevorzugter Cyclosporin G produzierender Stamm ist der frei zugängliche Stamm NRRL 8044 der Pilzspecies Tolypocladium   inflatum    Gams. Eine Kultur davon wurde beim United States Department of Agriculture (Northern Research and Development Division), Peoria,   I11.,    USA deponiert.



  Dieser Stamm wurde vormals der Pilzspecies Trichoderma polysporum (Link ex. Pers.) zugeordnet und ist z.B. in der DOS 2455859 beschrieben.



   Für die Herstellung von Cyclosporin G lassen sich auch Stämme der Pilzspecies Tolypocladium   inflatum    Gams verwenden, wie sie z.B. durch Selektion oder Mutation des Pilzstammes NRRL 8044 unter der Einwirkung von Ultraviolettoder Röntgenstrahlen oder durch Anwendung anderer Massnahmen, z.B. durch Behandlung von Laboratoriumskulturen mit geeigneten Chemikalien, gewonnen werden können.



   Cyclosporin G kann auf an sich bekannte Weise isoliert werden, z.B. wie in Beispiel 1 beschrieben. Hierbei kann Cyclosporin G abgetrennt werden von gleichzeitig vorhandenen Naturprodukten, z.B. das Cyclosporin D, das etwas polarere Cyclosporin A (auch bekannt als S 7481/F-1), das polarere Cyclosporin B (auch bekannt als S 7481/F-2) und das noch polarere Cyclosporin C.



   Charakterisierung von Cyclosporin G
Farblose Polyeder (krist. aus Äther/Petroläther 1:1) Smp. 196-197    [a]    = -245  (c = 1,00 in CHCL3)  -191 (c =   1,04in CH30H)    UV-Spektrum in   CHOH:    Endabsorption IR-Spektrum in   CH2Ck:    siehe Fig. 1  'H-NMR-Spektrum in   CDC12,    90 MHz, Tetramethylsilan als interner Standard: siehe Fig. 2
Massenspektrum: Peaks bei m/e 1215 (Molekularpeak von   C63Hl,3Ns    1197(1215-18: Eliminierung von H20); ferner   1142,1103.   



   Elementaranalyse (im Hochvakuum 3 Stunden bei   80     getrocknet): Bruttoformel:   C63H113N1l0l2    Analyse: Ber.:C 62,0; H 9,4; N 12,7; 0 15,8% Gef.:C 62,0; H 9,4; N 12,6; 0 16,3%
Verhalten im Dünnschichtchromatogramm: Kieselgel-Fertigplatten    Merck ,    Schichtdicke 0,25 mm, aufgetragene Substanzmenge: 40 y. Rf-Werte: siehe folgende Tabelle 1. (Die Detektion erfolgt mit Joddampf oder Dragendorff-Sprühreagenz nach Munier).



   Tabelle I Metabolit   Chloroform-a)      Aceton-a) Hexan      Essig-b) ester       Methanol96:4    1:1 Cyclosporin G 0,45 0,39 0,49 Cyclosporin D 0,47 0,43 0,58 Cyclosporin A 0,40 0,35 0,39 a) Laufstrecke:   I x 10 cm    b) Laufstrecke:3xlOcm  Äminosäureanalyse: Im Hydrolysat, das man durch Erhitzen von Cyclosporin   F mit    6N Salzsäure während 16 Stunden bei   115     erhält, können mittels eines Aminosäureanalysators aufgrund der Retentionszeiten die Aminosäuren Alanin und Sarcosin nachgewiesen werden.



   Löslichkeit: Cyclosporin G ist leicht löslich in Methanol, Äthanol, Aceton und chlorierten Kohlenwasserstoffen; mässig löslich in Äther; praktisch unlöslich in Wasser und gesättigten Kohlenwasserstoffen.  



   Das neue Antibiotikum Cyclosporin G zeichnet sich durch



  interessante chemotherapeutische und pharmakologische Eigenschaften aus und kann daher als Heilmittel verwendet werden. So hemmt es das Wachstum von Aspergillus niger und Curvularia lunata. Insbesondere zeichnet sich die Substanz durch eine immunosuppressive Wirkung aus.



   Die immunosuppressive Wirkung kann wie folgt gezeigt werden: a) Im Lymphozytenstimulationstest nach   Jänossy    wird in vitro in Konzentrationen von 0,01 bis 10,00   ug/ml    eine starke Hemmung des H3-Thymidin-Einbaus, der Proliferationsrate und der Blastogenese von mit Concanavalin A stimulierten Lymphozyten aus Mäusemilz festgestellt.



   b) Oxazolon-Test an der Maus: Nach 5 x70 mg/kg p.o. ergab sich eine Abnahme der Ohrschwellung.



   Aufgrund ihrer immunosuppressiven Wirkung kann die Substanz zur Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten, die mit der Beeinflussung der Abwehrreaktion im negativen Sinn zusammenhängen, angewandt werden.



   Das neue Antibiotikum Cyclosporin G ist ferner indiziert als Antiarthriticum. So bewirkt es im Freund-Adjuvans Arthritis-Latenzzeitversuch an der Ratte in Dosen von ca. 30 mg/kg p.o. Körpergewicht/Tag eine starke Hemmung der primären und sekundären Entzündung.



   Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes.



  Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 60 bis 300 mg/kg Körpergewicht erzielt. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 300 bis 900 mg. Für orale Applikationen können die Teildosen beispielsweise etwa 150 bis 300 mg des neuen Antibiotikums Cyclosporin G neben festen und flüssigen Trägersubstanzen enthalten.



   Als Heilmittel kann das neue Antibiotikum Cyclosporin G allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.



   In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutert, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.



   Beispiel 1
Cyclosporin G
500 Liter einer Nährlösung, die pro Liter 40 g Glucose, 2,0 g Natriumcaseinat, 2,5 g Ammoniumphosphat, 5 g   MgSO4.7H20,    2 g KH2PO4, 3 g   NaNO3,    0,5 g   KCl,    0,01 g   FeSO4    und entmineralisiertes Wasser enthält, werden mit 50 Liter einer Vorkultur des Stammes NRRL 8044 angeimpft und in einem Stahlfermenter unter Rühren (170 UPM) und Belüftung (1 Liter Luft/Min./Liter Nährlösung) 13 Tage bei   27     inkubiert (siehe DOS   2455859).   



   Die Kulturbrühe wird mit der gleichen Menge n-Butylacetat ausgerührt, nach Abtrennung der organischen Phase wird diese im Vakuum konzentriert und der Rohextrakt durch 3 stufige Verteilung zwischen Methanol-Wasser (9:1) und Petroläther entfettet. Die methanolische Phase wird abgetrennt, im Vakuum konzentriert und das Rohprodukt durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Das nach der Filtration gewonnene Material wird an der 5- bis 7fachen Menge Sephadex LH-20 mit Methanol als Elutionsmittel chromatographiert. Die Spitzenfraktionen werden anschliessend an Kieselgel 60, Korngrösse 0,063-0,2 mm (Merck) mit Hexan Aceton (2:1) chromatographiert, wobei die zuerst eluierten Fraktionen vorwiegend Cyclosporin A und Cyclosporin D enthalten, die später eluierten Anteile vorwiegend Cyclosporin C.

  Zur weiteren Reinigung werden die Cyclosporin Aund D-haltigen Fraktionen aus der 2- bis   2,5 fachen    Menge Aceton bei   - 15     kristallisiert und anschliessend durch zweimalige Chromatographie an Kieselgel 60, Korngrösse 0,0630,2 mm (Merck) weiter aufgetrennt, wobei die mit Hexan Aceton (2:1) zuerst eluierten Fraktionen Cyclosporin D in stark angereicherter Form enthalten. Diese werden in der doppelten Menge Aceton gelöst und bei   - 15     kristallisieren lassen. Das dabei erhaltene Rohkristallisat besteht aus sehr stark angereichertem Cyclosporin D, die Mutterlauge enthält neben Cyclosporin D noch weitere Komponenten, so Cyclosporin G.

  Zur Gewinnung von Cyclosporin G wird die zur Trockne verdampfte Mutterlauge an Kieselgel 60, Korngrösse 0,063-0,2 mm (Merck) mit wassergesättigtem Essigester chromatographiert, wobei die zuerst eluierten Fraktionen Cyclosporin D enthalten, und die später eluierten Fraktionen Cyclosporin G im Gemisch neben weiteren Komponenten. Zur weiteren Anreicherung wird das Gemisch zuerst an Kieselgel 60, Korngrösse 0,063-0,2 mm (Merck) mit Chloroform-Methanol (98:2) und anschliessend zur Auftrennung mit Hexan-Aceton (2:1) chromatographiert; dabei enthalten die späteren eluierten Fraktionen Cyclosporin G in sehr stark angereicherter Form. 

  Zur Reingewinnung werden die Cyclosporin G-Anteile zweimal aus Äther-Petroläther   (1:1) bei    Raumtemperatur kristallisiert; sie liefern dünnschichtchromatographisch-einheitliches, reines Cyclosporin G als farblose   Polyedervom    Smp.   193-194"    (nach Trocknen der Kristalle im Hochvakuum bei   80     während 2 Stunden).

Claims (3)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Das Antibiotikum Cyclosporin G mit folenden Charakteristika: Farblose Polyeder (krist. aus Äther/Petroläther 1:1) Smp. 196-197 [cD = -245 (c = 1,00 in CHCI3) -191 (c= 1,04 in CH2OH) Massenspektrum: Peaks bei m/e 1215 (Molekularpeak von C63H"3NI 1197(1215-18: Eliminierung von H20); ferner 1142, 1103.
    Elementaranalyse (im Hochvakuum 3 Stunden bei 80 getrocknet): Bruttoformel: C63H1 13N1 1012 Analyse: Ber.: C 62,0; H 9,4; N 12,7; 0 15,8% Gef.: C 62,0; H 9,4; N 12,6; 0 16,3% Verhalten im Dünnschichtchromatogramm: Kieselgel-Fertigplatten Merck , Schichtdicke 0,25 mm, aufgetragene Substanzmenge: 40 y. Rf-Werte: 0,45 (Chloroform-Methanol 96:4; Laufstrecke lx cm) 0,39 (Aceton-Hexan 1:1, Laufstrecke lx cm) 0,49 (Essigester; Laufstrecke 3 x cm) Aminosäureanalyse: Im Hydrolysat können die Aminosäuren Alanin und Sarcosin nachgewiesen werden.
    Löslichkeit: Cyclosporin G ist leicht löslich in Methanol, Äthanol, Aceton und chlorierten Kohlenwasserstoffen; mässig löslich in Äther; praktisch unlöslich in Wasser und gesättigten Kohlenwasserstoffen.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums Cyclosporin G nach Anspruch 1 durch Züchtung eines Cyclosporin G produzierenden Stammes der Pilzspecies Tolypocladium inflatum Gams in Gegenwart eines Nährmediums, dadurch gekennzeichnet, dass man Cyclosporin G aus der Fermentationsbrühe durch extraktive und/oder adsorptive Arbeitsmethoden isoliert und hierauf chromatographisch oder mittels Gegenstromverteilung reinigt.
  3. 3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es das Antibiotikum Cyclosporin G nach Anspruch 1 enthält.
    Die vorliegende Erfindung betrifft das Antibiotikum Cyclosporin G.
    Man gelangt zum Antibiotikum Cyclosporin G, indem man einen Cyclosporin G produzierenden Stamm der Pilzspecies Tolypocladium inflatum Gams in Gegenwart eines Nährmediums züchtet und Cyclosporin G aus der Fermentationsbrühe durch extraktive und/oder adsorptive Arbeitsmethoden isoliert und hierauf chromatographisch oder mittels Gegenstromverteilung reinigt.
    Ein bevorzugter Cyclosporin G produzierender Stamm ist der frei zugängliche Stamm NRRL 8044 der Pilzspecies Tolypocladium inflatum Gams. Eine Kultur davon wurde beim United States Department of Agriculture (Northern Research and Development Division), Peoria, I11., USA deponiert.
    Dieser Stamm wurde vormals der Pilzspecies Trichoderma polysporum (Link ex. Pers.) zugeordnet und ist z.B. in der DOS 2455859 beschrieben.
    Für die Herstellung von Cyclosporin G lassen sich auch Stämme der Pilzspecies Tolypocladium inflatum Gams verwenden, wie sie z.B. durch Selektion oder Mutation des Pilzstammes NRRL 8044 unter der Einwirkung von Ultraviolettoder Röntgenstrahlen oder durch Anwendung anderer Massnahmen, z.B. durch Behandlung von Laboratoriumskulturen mit geeigneten Chemikalien, gewonnen werden können.
    Cyclosporin G kann auf an sich bekannte Weise isoliert werden, z.B. wie in Beispiel 1 beschrieben. Hierbei kann Cyclosporin G abgetrennt werden von gleichzeitig vorhandenen Naturprodukten, z.B. das Cyclosporin D, das etwas polarere Cyclosporin A (auch bekannt als S 7481/F-1), das polarere Cyclosporin B (auch bekannt als S 7481/F-2) und das noch polarere Cyclosporin C.
    Charakterisierung von Cyclosporin G Farblose Polyeder (krist. aus Äther/Petroläther 1:1) Smp. 196-197 [a] = -245 (c = 1,00 in CHCL3) -191 (c = 1,04in CH30H) UV-Spektrum in CHOH: Endabsorption IR-Spektrum in CH2Ck: siehe Fig. 1 'H-NMR-Spektrum in CDC12, 90 MHz, Tetramethylsilan als interner Standard: siehe Fig. 2 Massenspektrum: Peaks bei m/e 1215 (Molekularpeak von C63Hl,3Ns 1197(1215-18: Eliminierung von H20); ferner 1142,1103.
    Elementaranalyse (im Hochvakuum 3 Stunden bei 80 getrocknet): Bruttoformel: C63H113N1l0l2 Analyse: Ber.:C 62,0; H 9,4; N 12,7; 0 15,8% Gef.:C 62,0; H 9,4; N 12,6; 0 16,3% Verhalten im Dünnschichtchromatogramm: Kieselgel-Fertigplatten Merck , Schichtdicke 0,25 mm, aufgetragene Substanzmenge: 40 y. Rf-Werte: siehe folgende Tabelle 1. (Die Detektion erfolgt mit Joddampf oder Dragendorff-Sprühreagenz nach Munier).
    Tabelle I Metabolit Chloroform-a) Aceton-a) Hexan Essig-b) ester Methanol96:4 1:1 Cyclosporin G 0,45 0,39 0,49 Cyclosporin D 0,47 0,43 0,58 Cyclosporin A 0,40 0,35 0,39 a) Laufstrecke: I x 10 cm b) Laufstrecke:3xlOcm Äminosäureanalyse: Im Hydrolysat, das man durch Erhitzen von Cyclosporin F mit 6N Salzsäure während 16 Stunden bei 115 erhält, können mittels eines Aminosäureanalysators aufgrund der Retentionszeiten die Aminosäuren Alanin und Sarcosin nachgewiesen werden.
    Löslichkeit: Cyclosporin G ist leicht löslich in Methanol, Äthanol, Aceton und chlorierten Kohlenwasserstoffen; mässig löslich in Äther; praktisch unlöslich in Wasser und gesättigten Kohlenwasserstoffen. **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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