CH637962A5 - N-Alkyl-N-iminomethyl derivatives of thienamycin - Google Patents

Description

Die Erfindung stellt N-Alkyl-N-iminomethylderivate von Thienamycin zur Verfügung.

60 Diese Verbindungen eignen sich als Antibiotika. Ferner werden durch die Erfindung Methoden zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel geschaffen.

Die Erfindung betrifft neue N-Alkyl-N-iminomethylderi-65 vate (I) des Antibiotikums Thienamycin (vgl. die nachstehende Formel II). Die Verbindungen sind im Anspruch 1 definiert. Die erfindungsgemässen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel I wiedergegeben:

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(I)

r*

t- OR*

Th -i-N Ç»§RXR2

R5 R6

I— COXR1

In der obigen Formel steht «Th» für den bicyclischen Kern des Thienamycins, während die Hydroxyl-, Amino- und Carboxyl-gruppe des Thienamycins gezeigt werden. Die Definitionen für R\ R2, COXR4, R5 und R6 können dem Anspruch 1 entnommen werden.

Das unschädliche Gegenanion A wird so ausgewählt, dass pharmakologisch verträgliche Salze, wie ein Halogenid (z.B. Chlorid oder Bromid), Sulfat, Phosphat, Citratacetat, Benzoat oder dergleichen erhalten werden.

Thienamycin, die Stammverbindung für die erfindungsge-mässen Verbindungen, ist in der US-PS 3 950 357 beschrieben. Auf diese Patentschrift wird hier ausdrücklich Bezug genommen, da Thienamycin bei der Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen als Ausgangsverbindung verwendet werden kann. Thienamycin besitzt die Formel II

sch2ch2nh2 cook

(II)

Die Ausgangsverbindung (II) (einschliesslich sämtlicher Isomeren und Isomerengemische) ist auch durch die Totalsynthese herstellbar, die in der US-Patentanmeldung Ser.-Nr. 792,071/ 833,210 (eingereicht am 28. April 1977) (deutsche Patentanmeldung P 27 51 597) beschrieben ist. Auf diese Anmeldung wird hier ausdrücklich Bezug genommen, da sie sämtliche Isomeren (rein und als Gemische) von (II) bereitstellt, die sich als Ausgangsverbindungen für die Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen eignen. Weitere brauchbare Ausgangsverbindungen für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen sind N-alkylierte Thienamycine und deren O- und Car-boxylderivate der allgemeinen Formel III

und liegen als Zwitterion oder in Salzform mit einem Gegenion io A® vor. Sie ist eine kanonische Form einer einzelnen Resonanzstruktur mit der nachstehenden allgemeinen Formel

5 q R >> '5

, , . 2

N-C-NR R

i ,

20

Die Formel (I) kann abgekürzt wie folgt dargestellt werden:

Sn/^NHR (HI)

coxr wobei R3, COXR4 und R5 im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. Die N-alkylierten Thienamycine (III) sind in der US-Patentanmeldung Ser.-Nr. 733 611 (eingereicht am 18. Oktober 1976) (deutsche Patentanmeldung P 26 52 676) beschrieben. Auf diese Anmeldung wird hier im Hinblick auf die darin beschriebene Synthese der vorgenannten N-Alkylthie-namycine (III) ausdrücklich Bezug genommen.

Ferner wird ausdrücklich Bezug genommen auf die US-Patentanmeldung Ser.-Nr. 733 654 (eingereicht am 18, Oktober 1976) (deutsche Patentanmeldung P 26 52 679), in der N-Imino-methylderivate von Thienamycin mit der allgemeinen Formel IV beschrieben sind :

OR

A

/> o

.n-

Sv/^N=Ç-NR1R2

(IV)

^COXR ■

worin R3, X, R4, R' und R2 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Diese Anmeldung schildert die Herstellung 35 von (IV) aus Thienamycin (II). Es wird darauf hingewiesen, dass die Synthese der Verbindungen (IV) aus (II) der Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen (I) aus (III) exakt analog ist.

Schliesslich wird ausdrücklich Bezug genommen auf die 40 gleichzeitig (5. Mai 1977) eingereichte US-Patentanmeldung Ser.-Nr. 793 974, welche N-Alkyl-N-acyl-Derivate von Thienamycin der allgemeinen Formel IVa beschreibt:

(IVa)

50

worin R3, X, R4 und R5 jeweils die vorgenannte Bedeutung haben, und R' einen Acylrest darstellt. Die Verbindungen (IVa) sind für die Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen 55 (I), bei denen R6 OR oder SR ist, erforderlich.

Es besteht ein fortgesetzter Bedarf an neuen Antibiotika. Es gibt keine statische Wirksamkeit eines beliebigen bestimmten Antibiotikums, da dessen ständiger und verbreiteter Einsatz selektiv zum Auftreten resistenter Stämme der pathogenen 60 Mikroorganismen führt. Die bekannten Antibiotika weisen ferner den Nachteil auf, dass sie nur gegenüber bestimmten Typen von Mikroorganismen wirksam sind. Es wird daher ständig nach neuen Antibiotika geforscht.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass die erfindungs-65 gemässen Verbindungen Breitbandantibiotika darstellen, die in der Human- und Veterinärmedizin sowie an unbelebter Materie eingesetzt werden können.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine neue

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Klasse von Antibiotika zur Verfügung zu stellen, welche die grundlegende Kernstruktur des Antibiotikums Thienamycin aufweisen, jedoch als dessen N-Alkyl-N-iminomethylderivate charakterisiert sind. Diese Antibiotika weisen Aktivität gegenüber einer Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen 5 auf, zu denen sowohl gram-positive Bakterien (wie S. aureus, Strep. pyogenes oder B. subtilis) als auch gram-negative Bakterien (wie E, coli, Proteus morganii, Serratia, Pseudomonas oder Klebsiella) gehören. Ferner sollen durch die Erfindung Methoden zur Herstellung der genannten Antibiotika und ihrer nicht- io toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze sowie diese Antibiotika enthaltende Arzneimittel geschaffen werden.

Von den erfindungsgemässen Verbindungen mit der allgemeinen Formel I werden jene am meisten bevorzugt, bei denen R5 ein Nieder-alkyl- oder -alkenylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff- 15

atomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Allylgruppe,

eine Benzylgruppe oder kernsubstituierte Benzylgruppe, wie eine p-tert.-Butylbenzylgruppe, einen Heteroaralkylrest, wie eine 4-Pyridylmethyl-, 2-Furylmethyl- oder 2-Thienylmethyl-gruppe, darstellt, und R6, R1, R2, R3, X und R4 jeweils die vorgenannte (und nachstehend durch Beispiele näher erläuterte) Bedeutung haben. Speziell bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind jene, bei denen R6, R1 und R2 jeweils die in diesem Absatz angegebene Bedeutung haben und X ein Sauerstoffatom, R3 ein Wasserstoffatom und R4 ein Wasserstoffatom darstellen, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden am zweck-mässigsten aus geeignet substituierten N-Alkylthienamycinen wie folgt hergestellt:

OR"

S-w/^NHR5

COXR

(ni)

COXR

(I)

Erfindungsgemässe Verbindungen, bei denen R6 OR oder Wie erwähnt, verläuft die Reaktion (III—I) oder (IVa—I)

SR ist, werden aus den vorgenannten Verbindungen (IVa) her- 30 völlig analog zur Reaktion (II—IV), die in der US-Patentanmel-

gestellt, wobei der Acylrest R' je nach Bedarf eine Carbamyl- dung Ser.-Nr. 733 654 (eingereicht am 18. Oktober 1976) (P

oderThiocarbamylgruppe ist. 26 52 679) beschrieben ist:

„COXR

(ii)

R

I 1 2 Sv^N"C-NR R

COXR

ausser dass anstelle der Ausgangsverbindung (II) (oder ihres O-und/oder Carboxylderivats) die äquivalente Menge der Ausgangsverbindung (III) oder (IVa) verwendet wird.

Die Ausgangsverbindungen (III) sind in der US-Patentanmeldung Ser.-Nr. 733 611 (18. Oktober 1976) (P 26 52 676) beschrieben. Auf diese Anmeldung wird hier im Hinblick auf die darin beschriebene Synthese der N-Monoalkylthienamy-cinderivate (III) ausdrücklich Bezug genommen.

Derartige N-Monoalkylthienamycinderivate werden durch Umsetzung von Thienamycin, eines geeigneten Derivats davon oder einer in geeigneter Weise geschützten Thienamycinverbin-dung mit einem N-Alkylierungsmittel hergestellt. Die dabei angewendete Verfahrensweise ist nicht ausschlaggebend, und man kann irgendeine der zahlreichen bekannten N-Alkylie-rungsmethoden heranziehen. Das N-Alkylierungsmittel wird innerhalb der durch die Definition von R1 gesetzten Grenzen ausgewählt. Die N-Alkylierung kann in den verschiedensten Lösungsmitteln, die auf den gewünschten Reaktionsablauf keinen oder praktisch keinen Einfluss haben, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. polare Lösungsmittel, wie Wasser, niedere Alkanole, wie Äthanol, Dioxan, Tetrahy-drofuran (THF), Acetonitril, Hexamethylphosphoramid (HMPA) oder Dimethylformamid (DMF), oder Gemische (insbesondere wässrige Gemische) der genannten Lösungsmittel,

45 sowie nichtpolare Lösungsmittel, wie Benzol oder Halogenkohlenwasserstoffe, z.B. Methylendichlorid oder Chloroform. Die Umsetzung wird typischerweise bei Temperaturen von -40 °C bis 50 °C während einiger Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Gewöhnlich wird die Umsetzung in Gegenwart eines Säureak-50 zeptors, wie von Propylenoxid, Magnesiumoxid oder Kalium-carbonat, vorgenommen. Zu bevorzugten N-Alkylierungsmit-teln gehören aktive Halogenide, Sulfatester (Schwefelsäureester) und Michael-Additionsreagentien. Spezielle Beispiele für derartige Alkylierungsmittel sind Methyljodid, Allylbromid, 55 Bromaceton, Phenàcylbromid, Benzylbromid, Äthylchlorace-tat, Propargylbromid, 2-Bromäthyläthyläther, Dimethylsulfat, Methylfluorsulfonat, Chlormethylthiocyanat, Chloräthylmethylsulfid, Brommethylcyclopropan, 2,4-Dinitrofluorbenzol, 2-Chlormethylpyridin, Acrylnitril, Methylmethacrylat und 60 Nitroäthylen.

Die Ausgangsverbindungen (III) können nach verschiedensten Methoden hergestellt werden. Eine zweckmässige Ausgangsverbindung ist Tris-trimethylsilyl-thienamycin [Th(TMS)3] (vgl. unten). Wenn R3, R4 oder R3 und R4 andere 65 Reste als Wasserstoffatome sein sollen, kann man als Ausgangsverbindungen geeignete Derivate verwenden, z.B. die Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib) oder (Ic):

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OH

sch2ch2nh2

COOH

A

I I

e

•SCH2CH2NH2 .COXR4

(la )

( Ib )

OR"

# N_

0 (le)

bei denen R3, X und R4 jeweils die vorgenannte (und nachstehend durch Beispiele näher erläuterte) Bedeutung haben. Ausgangsverbindungen (Ia), (Ib) und (Ic), welche sich auch als Antibiotika eignen, sind in den US-Patentanmeldungen Ser.-Nr. 733 655,733 651 und 733 652 (jeweils eingereicht am 18. Oktober 1976) (deutsche Patentanmeldungen P 27 24 560 und P 26 52 675) beschrieben. Auf die genannten Anmeldungen wird hier ausdrücklich Bezug genommen, da sie brauchbare Ausgangsverbindungen zur Herstellung von (III) und ausserdem analoge Methoden zur Umwandlung der erfindungsgemässen N-alkylierten N-Iminomethylthienamycine in Carbo-xyl-, O- sowie Carboxyl- und O-derivatisierte Formen beschrei-

A /v SCH,CH-NH,

n r 2

.COXP.

Th.

rOTMS ■NHTMS COOTMS

R5X*

20 ben, welche ebenfalls unter die Erfindung fallen und als Antibiotika geeignet sind.

Die N-Alkylierung wird - wie erwähnt - in einem beliebigen der vorgenannten Lösungsmittel in Gegenwart des ausgewählten N-Alkylierungsmittels, wie einer Verbindung der allge-25 meinen Formel R5X' (wobei X' ein abspaltbares Atom oder ein abspaltbarer Rest, wie ein Halogenatom oder ein Schwefelsäureesterrest, ist) durchgeführt. Wenn man z.B. die vorgenannte Verbindung Th(TMS)j verwendet, erhält man das gewünschte Produkt durch wässrige Hydrolyse im Anschluss an die N-Alky-3o lierung. Das nachstehende Reaktionsschema erläutert dieses Verfahren:

-OTMS

ir5 TMS

LCOOTMS

Hydrolyse

"OH

Th-.NHR"

worin TMS eine Trimethylsilylgruppe ist und R5 und X' jeweils die vorgenannte Bedeutung haben.

Eine zweite Methode zur Herstellung der Monoalkyl-thie-namycine (III) besteht in der N-Alkylierung eines N-substitu- 50 ierten Thienamycins, wobei der Substituent ein leicht abspaltbarer, sperriger Rest (R°) ist, beispielsweise ein Aralkylrest, wie

'-COOH

eine unsubstituierte oder substituierte Benzylgruppe, Benzylhy-drylgruppe (-CH(C6Hs)2) oderTritylgruppe (-CXCeHs^), wobei der Ringsubstituent des Aralkylrestes ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, ein Nieder-alkyl- oder Nieder-alkoxyrest oder dergleichen sein kann. Dieses Verfahren wird durch das nachfolgende Reaktionsschema erläutert:

j-OR Th -NHR° -COXR4 1

R-'X'

Th r OR"

■NR°R5 Hp/Kat.

Lcoxr

2

Th rOR

ni£h lCOXR4

3 oder (III)

worin sämtliche Symbole die vorgenannten Bedeutungen haben.

Gemäss dem obigen Reaktionsschema wird die Ausgangsverbindung 1, die beispielsweise durch Umsetzung von Thienes amycin oder eines Derivats davon mit einem Aralkylhalogenid hergestellt wurde, in der vorstehend beschriebenen Weise mit dem ausgewählten N-Alkylierunsmittel R5X' zum N,N-Dial-kyl-Zwischenprodukt 2 umgesetzt. Der N-Aralkylsubstituent

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R° ist durch Hydrogenolyse leicht unter Bildung der Verbindung 3 abspaltbar. Diese abschliessende Spaltstufe erfolgt zweckmässig durch Hydrierung von 2 in einem Lösungsmittel (wie Äthanol) unter Wasserstoff ( 1,01 bis 4,05 bar bzw. 1 bis 4 atm) in Gegenwart eines Katalysators, wie von Platin, Palladium oder deren Oxiden. Das Endprodukt dieser Umsetzung ist hauptsächlich das N-Mono-nieder-alkylderivat 3. Es entsteht jedoch auch eine gewisse Menge von N,N-Di-niederalkyl-thie-namycin. Derartige verunreinigende Nebenprodukte können nach chromatographischen Methoden abgetrennt werden. Das

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Ausmass der Verunreinigung kann auf ein Minimum herabgesetzt werden, indem man höchstens 1 Äquivalent des Alkylie-rungsmittels R3X' einsetzt.

Eine dritte Methode zur Herstellung der N-Monoalkylderi-vate (III), insbesondere der N-Nieder-alkylderivate, entspricht dem vorgenannten Verfahren mit der Ausnahme, dass als Ausgangsverbindung ein N,N-Diaralykl-thienamycin la verwendet wird. Die Synthese dieser Ausgangsverbindungen wird im folgenden beschrieben. Das nachstehende Reaktionsschema erläutert dieses Verfahren :

Th rOR NR°R°

lcoxr'

la

R5X'

-OR"

- COXïê

rOR"

Th--NR°R5 H?/Rat > Th__NR%

LCOXR (III)

worin alle Symbole die vorgenannten Bedeutungen haben. Es der N-Nieder-alkyl-thienamycinverbindungen (III) eignet, sei festgestellt, dass diese Herstellungsmethode für die N-Nie- besteht in der N-Alkylierung einer Schiffschen Base von Thien-der-alkyl-thienamycine nicht durch die gleichzeitige Bildung amycin. Das nachstehende Reaktionsschema erläutert diese von N,N-Di-nieder-alkyl-thienamycinen kompliziert wird. 25 Umsetzung:

Eine vierte Methode, die sich besonders gut zur Herstellung

OR

Th 4-N=C-0 •

H a l-coxr4

-or3

Th--Ç=C?-0

*5 4 lcoxr*

5

•OR"

Hydrolyse oder ThTNHR

Hydrierung >

•-COXR

6 oder (III)

worin alle Symbole die vorgenannten Bedeutungen haben und 0 eine Phenylgruppe darstellt sowie R3 und R4 eine Trimethyl-silylgruppe (TMS) und X ein Sauerstoffatom sein können. Bevorzugt werden jene Schiffschen Basen, die durch Umsetzung von Thienamycin mit Benzaldehyd oder einem kernsubstituierten Benzaldehyd erhalten werden. Die Art und Weise der Synthese der Schiffschen Basen ist nicht ausschlaggebend; die Herstellung dieser Basen ist in der US-Patentanmeldung Ser.-Nr. 733 656 (eingereicht am 18. Oktober 1976) beschrieben. Auf diese Anmeldung wird hier ausdrücklich Bezug genommen, da sie die Synthese der Ausgangsverbindung 4 beschreibt. 40 Die Umsetzung von 4 mit dem Alkylierungsmittel R5X' ergibt das Zwischenprodukt 5, welches durch wässrige Hydrolyse oder katalytische Hydrogenolyse das gewünschte N-Nieder-alkyl-thienamycinderivat 6 liefert.

Eine fünfte Methode zur Herstellung der N-Nieder-alkyl-45 thienamycine (III) besteht in der Desulfurierung eines N-Thio-acyl-thienamycins in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Raney-Nickel gemäss folgendem Reaktionsschema:

roR"

Th. jjhcr

.COXR

8

rOR3

Raney-Nickel^ Th--NHCH2R

-COXR4

worin X ein Sauerstoffatom ist, R3 und R4 jeweils die vorgenannte Bedeutung haben (vorzugsweise jedoch Wasserstoffatome darstellen) und R8 ein Wasserstoffatom, einen Arylrest oder einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die als Ausgangsverbindungen dienenden N-Thio-acyl-thienamycine sind in der US-Patentanmeldung Ser.-Nr. 733 653 (18. Okt. 1976) (deutsche Patentanm. P 26 52 675) ausführlich beschrieben. Auf diese Anmeldung wird hier im Hinblick auf die darin beschriebene Synthese der genannten Ausgangsverbindungen ausdrücklich Bezug genommen. Die vorgenannte Desulfurierung (Schwefelaspaltung) wird typischer-60 weise während 2 Min. bis 5 Std. bei 0 bis 50 °C in polaren, protonenaktiven Lösungsmitteln, wie Wasser, niederen Alkanolen (wie Äthanol) oder wässrigen Gemischen davon, durchgeführt.

Definition des Restes -COXR4 65 Als Reste -COXR4 der erfindungsgemässen Verbindungen (I) eignen sich u.a. die Carboxylgruppe (-COOH ; X = Sauerstoffatom, R4 = Wasserstoffatom) und sämtliche Reste, die auf dem Gebiet der bicyclischen ß-Lactam-Antibiotika bekannter-

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massen als pharmakologisch verträgliche Salz-, Ester-, Anhy- Methyl-, Äthyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- oder Decylgruppe, eine von drid-(R4 = Acyl) oder Amidreste wirken (wie im Falle der der Carbonylmethylgruppe abgeleitete Gruppe, wie eine Phe-

Cephalosporine und Penicilline und ihrer Kernanalogen). nacyl-, p-Bromphenacyl-, tert.-Butylphenacyl-, Acetoxyacetyl-

Als Reste R4 eignen sich übliche Carboxyl-Schutzgruppen methyl-, Pivaloxyacetylmethyl- oder Carboxymethylgruppe oder -Blockierungsgruppen. Der Ausdruck «Blockierungs- 5 oder eine davon abgeleitete Alkyl- oder Arylestergruppe, eine gruppe» (bzw. «Schutzgruppe») wird hier in demselben Sinne a-Carboxy-a-isopropylgruppe, einen Aminoalkylrest oder wie in der US-PS 3 697 515 gebraucht. Erfindungsgemässe phar- davon abgeleiteten Rest, wie eine 2-MethylaminoäthyI-, 2-Diäth-

makologisch verträgliche Thienamycinderivate dieser Klasse ylaminoäthyl-, 2-Acetamidoäthyl-, Phthalimidomethyl- oder werden im folgenden beschrieben. Geeignete blockierende Succinimidomethylgruppe, einen Alkoxyalkylrest, oder Cyclo-

Estergruppen sind in der nachstehenden, repräsentativen, io alkoxyalkylrest, wobei der Alkoxyanteil oder Cycloalkoxyteil 1

jedoch nicht erschöpfend aufzufassenden Liste möglicher bis 10 (vorzugsweise bis 6) Kohlenstoffatome aufweist, der

Estergruppen zusammengefasst, wobei X ein Sauerstoffatom ist Alkoxyanteil linear oder verzweigt sein kann, und der Alkylan-

und R4 folgende Bedeutungen hat: teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, beispielsweise eine Metho-

i) R4 = CRaRbRc, wobei mindestens einer der Reste Ra, Rb xymethyl-, Äthoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, Decyloxyme-und Rcein Elektronendonator ist, z.B. eine p-Methoxyphenyl-, 15 thyl-, Äthoxypropyl-, Decyloxypentyl- oder Cyclohexyloxyme-2,4,6-Trimethylphenyl-, 9-Anthryl-, Methoxy-, CH2SCH3-, thylgruppe, einen Alkanoyloxyalkylrest, wobei der Alkanoyl-Tetrahydrofur-2-yl-, Tetrahydropyran-2-yl- oder Fur-2- oxyanteil linear oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome ylgruppe. Die übrigen Reste Ra,Rb und Rc können Wasserstoff- aufweist und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, atome oder organische Substituenten darstellen. Beispiele für wie eine Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Acetoxyäthyl-, geeignete Estergruppen dieses Typs sind die p-Methoxybenzylo- 20 Propionyloxyäthyl- oder Acetoxypropylgruppe, einen Halogen-xycarbonyl-und2,4,6-Trimethylbenzyloxycarbonylgruppe; alkylrest, wobei das Halogenatom ein Chlor-, Brom-, Fluor-

ii) R4 = CRaRbRc, wobei mindestens einer der Reste Ra, Rb oder Jodatom ist und der Alkylanteil linear oder verzweigt ist und Rc ein elektronenanziehender Rest (Elektronenakzeptor- und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie eine 2,2,2-TrichIor-rest), wie eine Benzoyl-, p-Nitrophenyl-, 4-Pyridyl-, Trichlor- äthyl-, Trifluoräthyl-, 2-Brompropyl-, Dijodmethyl-, 2-Chlor-methyl-, Tribrommethyl-, Jodmethyl-, Cyanmethyl-, Äthoxy- 25 äthyl-oder 2-Bromäthylgruppe, einen linearen oder verzweigten carbonylmethyl-, Arylsulfonylmethyl-, 2-Dimethylsulfonium- Alkenylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Allyl-, methyl-, o-Nitrophenyl- oder Cyangruppe ist. Spezielle Bei- 2-Propenyl-, 3-Butenyl-, 4-Butenyl-, 4-PentenyI-, 2-Butenyl-,

spiele für geeignete Estergruppen dieses Typs sind die Benzoyl- 3-Pentenyl-, 3-Methyl-3-butenyl- oder Methallylgruppe oder methoxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 4-Pyridylme- eine 1,4-Cyclohexadien-l-yl-methylgruppe, einen linearen oder thoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-und 2,2,2-Tri- 30 verzweigten Alkinylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie bromäthoxycarbonylgruppe ; eine 3-Pentenyl-, Propargyl-, Äthinyl- oder 3-Butin-1 -ylgruppe,

iii) R4 = CRaRbRc, wobei mindestens zwei der Reste Ra, Rb einen linearen oder verzweigten Alkanoylrest mit 1 bis 10 Koh-und Rc Kohlenwasserstoffreste (wie Alkylreste, z.B. Methyl- lenstoffatomen, wie eine Pivaloyl-, Acetyl- oder Propionyl-oder Äthylgruppen, oder Arylreste, z.B. Phenylgruppen) und gruppe, einen Aralkyl- oder Heteroaralkylrest, wobei der Alkyl-die gegebenenfalls verbleibenden Reste Ra, Rb und Rc jeweils 35 anteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist und «Hetero» 1 bis 4 ein Wasserstoffatom bedeuten. Spezielle Beispiele für geeignete Heteroatome aus der Gruppe bestehend aus O, S und N bedeu-Estergruppen dieses Typs sind die tert.-Butyloxycarbonyl-, tert.- tet, beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Benzyl-Amyloxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl- und Triphenyl- oder Benzhydrylgruppe, wie eine Benzyl- oder Benzhydryl-methoxycarbonylgruppe ; gruppe mit 1 bis 3 Substituenten in Form von Benzyl, Phenoxy,

iv) R4 = Rd, wobei Rd eine Adamantyl-, 2-Benzyloxyphenyl-, 40 Halogen, Nieder-alkyl, Niederalkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlen-4-Methylthiophenyl- oder Tetrahydropyran-2-ylgruppe ist. Stoffatomen, Nieder-alkoxy, Hydroxyl, Nitro, blockiertes bzw.

Silylester, die unter diese Kategorie von Schutzgruppen fai- geschütztes Carboxyl oder Kombinationen davon, wie eine len, können zweckmässig aus einem Halogensilan oder einem p-Chlorbenzyl-, o-Nitrobenzyl-, 3,5-Dinitrobenzyl-, p-Methoxy-

Silazan der nachstehenden allgemeinen Formeln hergestellt benzyl-, m-Benzoylbenzyl-, p-tert.-Butylbenzyl-, m-Phenoxy-

werden:R4,3SiX';R4'2SiX'2;R4,3Si*NR4'2;R4'3Si*NH*COR4'; 45 benzyl-,p-Benzoylbenzyl-,p-Nitrobenzyl-,3,5-Dichlor-4-hydro-

R4'3Si- NH • CO • NH • SiR4'3 ; R4'NH • CO • NH* SiR4'3, xybenzyl-, p-Methoxycarbonylbenzyl-, p-Methoxybenzhydryl-

R4'C(OSiR4'3) oder HN(SiR4<3)2; oder p-Carboxybenzylgruppe in Form der freien Säure, des

In den vorgenannten allgemeinen Formeln bedeuten X' Esters oder des Natriumsalzes, eine 2,4,6-Trimethylbenzyl-,

jeweils ein Halogenatom (wie ein Chlor- oder Bromatom) und p-Pivaloyloxybenzyl-, p-tert.-Butoxycarbonylbenzyl-, p-Methyl-

die verschiedenen Reste R4', welche gleich oder verschieden 50 benzyl-, p-Benzoyloxybenzyl-, p-Acetoxybenzyl-, p-2-Âthylhe-

sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, wie xanoylbenzyl-, p-Äthoxycarbonylbenzyl-, p-Benzoylthioben-

eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe, einen zyl-, p-Benzamidobenzyl-, o-Pivaloyloxybenzyl-, m-Pivaloylo-

Arylrest, wie eine Phenylgruppe, oder einen Aralkylrest, wie xybenzyl-, p-Isopropoxybenzyl-, p-tert.-Butoxybenzyl- (sowie eine Benzylgruppe. deren cyclische Analogen), 2,2-Dimethyl-5-cumaranmethyl-,

Allgemeiner ausgedrückt werden erfindungsgemässe phar- 55 5-Indanylmethyl-, p-Trimethylsilylbenzyl-, 3,5-Bis-tert.-butoxy-

makologisch verträgliche Carboxylderivate durch Umsetzung 4-hydroxybenzyl-, 2-Thienylmethyl-, 2-Furylmethyl-,

von Thienamycin oder eines N-geschützten Thienamycins, wie 3-tert.-Butyl-5-isothiazomethyl-, 6-Pivaloyloxy-3-pyridazinyl-

von (III) oder eines N-acylierten Thienamycins, oder einer äthyl- oder 5-Phenylthio-1 -tetrazolylmethylgruppe, eine Phthali-

erfindungsgemässen Verbindung (I) mit Alkoholen, Phenolen, dyl-, Phenyläthyl- oder 2-(p-Methylphenyl)-äthylgruppe, einen

Mercaptanen, Thiophenolen, Acylierungsmitteln und dgl. her- 60 analogen Aryloxyalkyl- oder Arylthioalkylrest, wobei der Aryl-

gestellt, welche dann in Derivate zur Einführung des Restes R3 rest vorzugsweise eine Phenylgruppe mit 0 bis 3 Substituenten der erfindungsgemässen Verbindungen (I) übergeführt werden (vorzugsweise 0 oder 1 Substituent) in der (den) o- oder p-Stel-

können. Beispielsweise sind in Frage kommende Ester und lung(en) ist und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf-

Amide die Verbindungen der Formel (I) mit dem folgenden weist, wie eine (4-Methoxy)-phenoxymethyl-, Phenoxymethyl-,

Rest in 2-Stellung : -COXR4, wobei X ein Sauerstoff- oder 65 (4-Chlor)-phenoxymethyl-, (4-Nitro)-phenoxymethyl-, (4-Ben-

Schwefelatom oder NR' (R' = H oder R4) darstellt und R4 zyloxy)-phenoxymethyl-, (4-Methyl)-phenoxymethyl-, (4-Ben-

einen der folgenden Reste bedeutet : einen linearen oder ver- zyloxy)-phenoxymethyl-, (4-Methyl)-phenoxymethyl-, (2-Me-

zweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine thoxy)-phenoxymethyl-, (1 -Phenoxy)-äthyl-, (4-Amino)-pheno-

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12

xymethyl-, (4-Methoxy)-phenylthiomethyl-, (4-Chlor)-phenyl-thiomethyl- oder Phenylthioäthylgruppe, einen Arylrest, wie eine Phenyl-, 5-Indanyl- oder substituierte Phenylgruppe mit 0 bis 3 Substituenten (vorzugsweise 0 oder 1 Substituent) in der (den) o- oder p-Stellung(en), z.B. eine (4-Methyl)-phenyl-, 5 (4-Hydroxy)-phenyl-, (4-tert.-Butyl)-phenyl-, p-Nitrophenyl-, 3,5-Dinitrophenyl- oder p-Carboxyphenylgruppe, letztere entweder in Form der freien Säure oder des Natriumsalzes, einen Aralkenylrest, wobei der Arylanteil eine Phenylgruppe ist und der Alkenylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie eine io 3-Phenyl-2-propenylgruppe, einen Aralkoxyalkylrest, wobei der Aralkoxyanteil eine Benzyloxygruppe ist und der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, wie eine Benzyloxymethyl-, (4-Nitro)-benzyloxymethyl- oder (4-Chlor)-benzyloxymethyl-gruppe, einen Alkylthioalkylrest, wobei der Alkylthioanteil 1 15 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 6) Kohlenstoffatome aufweist, jedoch linear, verzweigt oder cyclisch sein kann, und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wie eine Methylthioathyl-, Äthylthioäthyl-, Cyclohexylthiomethyl-, Decylthiobutyl-, Methylthiopropyl-, Isopropylthioäthyl- oder Methylthiobutyl- 20 gruppe.

Ausser den vorstehend aufgeführten Estern (und Thio-estern) umfasst die Erfindung auch Amide, d.h. Verbindungen, bei denen X der Rest

X

ist. Typische derartige Amide sind jene, bei den R' ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Phenyl-, p-Methoxyphenyl-, Benzyl-, Carboxymethyl- oder Methylthioäthylgruppe oder ein 30 Heteroarylrest ist. Ebenfalls umfasst durch -COXR4 werden Anhydride, bei denen R4 eine Benzyloxycarbonyl-, Äthoxycar-bonyl-, Benzoyl- oder Pivaloylgruppe darstellt,

Die erfindungsgemäss am meisten bevorzugten Reste -COXR4 sind jene, bei denen (im Hinblick auf die Formel I) X 35 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch Niederalkyl substituierte Imidogruppe und R4 einer der nachstehenden Reste sind: ein Nieder-alkyl- oder Nieder-alke-nylrest (oder Nieder-alkyl-nieder-alkenylrest), wie eine Methal-lyl-, 3-Methylbutenyl- oder 3-Butenylgruppe, eine Methylthioäthylgruppe, eine Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe, wie eine p-tert.-Butylbenzyl-, m-Phenoxybenzyl-, p-Pivaloyloxyben-zyl- oder p-Nitrobenzylgruppe, eine Pivaloyloxymethyl-, 3-Phthalidyl-, Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Acethyl-thiomethyi-, Pivaloylthiomethyl-, Allyl-, 4-Butenyl-, 2-Butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, Phenacyl-, Acetoxyacetylmethyl-, Metho-xymethyl-, p-Acetoxybenzyl-, p-Pivaloyloxybenzyl-, p-Isopropo-xybenzyl-, 5-Indanylmethyl-, 5-Indanyl-, Benzyloxymethyl-, Äthylthioäthyl-, Methylthiopropyl-, Methoxycarbonyloxyme-thyl-, Äthoxycarbonyloxymethyl-, Dimethylaminoacetoxyme-thyl-, Crotonolacton-3-yl- oder Acetamidomethylgruppe.

Definition von R3

Gemäss der allgemeinen Formel I kann der Rest R3 ausser einem Wasserstoffatom

( 1 ) einen Acylrest (wobei der Rest -OR3 dann generell als Esterrest klassifizierbar ist) oder

(2) einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder dergleichen (so dass der Rest -OR3 als Ätherrest klassifizierbar ist)

darstellen. Für die Esterderivate (1) stellt R3 einen wie folgt definierten Acylrest (p = 1) dar. Bei den Ätherderivaten (2) ist R3 aus denselben Resten ausgewählt, wobei jedoch der Carbo-nylanteil

0

II

-c-

(oder allgemeiner x

" \ -c-)

entfällt (p = 0).

Somit wird R3 aus den folgenden Resten ausgewählt, wobei sämtliche Symbole nachstehend definiert sind:

lX\

(CH2)nZR"

•chr3r4 oder

■CI -—chr" p •

RH.

p (CH2>n-A-{CH2)n-Y

Bezüglich der Definition von R3 kann der Acylrest somit u.a. ein unsubstituierter oder substituierter aliphatischer, aromatischer, heterocyclischer, araliphatischer oder heterocyclyl-aliphatischer Carbonsäurerest oder ein unsubstituierter oder substituierter Carbamylrest oder Carbothiosäurerest sein. Eine Gruppe von Acylresten kann durch die nachstehende allgemeine Formel dargestellt werden:

x

II

-c-r"

wobei X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R" eine der folgenden Bedeutungen hat: ein Wasserstoffatom, eine Amino-gruppe, eine substituierte Aminogruppe, wie eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe, wobei der Alkylrest 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome aufweist, ein unsubstituierter oder substituierter,

linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Mercaptogruppe, ein Aryloxyrest mit typischerweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest 55 oder Alkinylrest mit typischerweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Arylrest, wie eine Phenylgruppe, ein Aralkylrest, wie eine Benzylgruppe, ein Cycloalkylrest mit typischerweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest (mono- oder bicyclisch), wobei der Alkylanteil typischer-60 weise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der heterocyclische Ring typischerweise 4 bis 10 Atome aufweisen und das Heteroatom (die Heteroatome) ausgewählt ist (sind) aus O, N und S, wobei die vorgenannten Reste unsubstituiert oder substituiert sind, beispielsweise durch OH, SH, SR (R = Nieder-alkyl oder Aryl, 65 wie Phenyl), Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, wie Cl, Br, F oder J, Cyan-, Carbo-xyl-, Sulfamino-, Carbamoyl-, Sulfonyl-, Azido-, Amino- oder substituierte Aminogruppen, wie Alkylaminogruppen (ein-

13

637 962

schliesslich quäternäre Ammoniumgruppen), wobei der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Halogenalkylreste, wie Trifluormethylgruppen, Carboxyalkyl-, Carbamoylalkyl- oder N-substituierte Carbamoylalkylreste, wobei der Alkylanteil der vorgenannten vier Reste 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome auf- 5 weist, Amidino-, Guanidino- oder N-substituierte Guanidino-gruppen, Guanidinonieder-alkylreste oder dergleichen. Typische Beispiele für solche Acylreste sind jene, bei denen R" eine Benzyl-, p-Hydroxybenzyl-, 4-Amino-4-carboxybutyl-, Methyl-, Cyanmethyl-, 2-Pentenyl-, n-Amyl-, n-Heptyl-, Äthyl-, 3- oder io 4-Nitrobenzyl-, Phenäthyl-, ß,ß-Diphenyläthyl-, Methyldiphe-nylmethyl-, Triphenylmethyl-, 2-Methoxyphenyl-, 2,6-Dime-thoxyphenyl-, 2,4,6-Trimethoxyphenyl-, 3,5-Dimethyl-4-isoxa-zolyl-, 3-Butyl-5-methyl-4-isoxazolyl-, 5-Methyl-3-phenyl-4-iso-xazolyl-, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-, 3-(2,6-Di- 15 chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-, D-4-Amino-4-carboxybutyI-D-4N-Benzoylamino-4-carboxy-n-butyl-, p-Aminobenzyl-, o-Aminobenzyl-, m-Aminobenzyl-, p-Dimethylaminobenzyl-, (3-Pyridyl)-methyl-, 2-Äthoxy-l-naphthyl-, 3-Carboxy-2-chino-xalinyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyl-, 3-Phe- 20 nyl-4-isoxazolyl-, 5-Methyl-3-(4-guanidinophenyl)-4-isoxazolyl-, 4-Guanidinomethylphenyl-, 4-Guanidinomethylbenzyl-,

4-Guanidinobenzyl-, 4-Guanidinophenyl-, 2,6-Dimethoxy-4-guanidino-, o-Sulfobenzyl-, p-Carboxymethylbenzyl-, p-Carba-moylmethylbenzyl-, m-Fluorbenzyl-, m-Brombenzyl-, p-Chlor- 25 benzyl-, p-Methoxybenzyl-, 1-Naphthylmethyl-, 3-Isothiazolyl-methyl-, 4-Isothiazolylmethyl-, 5-Isothiazolylmethyl-, Guanyl-thiomethyl-, 4-Pyridylmethyl-, 5-Isoxazolylmethyl-, 4-Methoxy-

5-isoxazolylmethyl-, 4-Methyl-5-isoxazolylmethyl-, 1-Imidazo-lylmethyl-, 2-Benzofuranylmethyl-, 2-Indolylmethyl-, 2-Phenyl- 30 vinyl-, 2-Phenyläthinyl-, 1-Aminocyclohexyl-, 2- oder 3-Thie-nylaminomethyl-, 2-(5-Nitrofuranyl)-vinyl-, Phenyl-, o-Metho-xyphenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Phenylphenyl-, p-Aminomethyl-benzyl-, l-(5-Cyantriazolyl)-methyl-, Difluormethyl-, Dichlor-methyl-, Dibrommethyl-, l-(3-Methylimidazolyl)-methyl-, 2- 35 oder 3-(5-Carboxymethylthienyl)-methyl-, 2- oder 3-(4-Carbamoylthienyl)-methyl-, 2- oder 3-(5-Methylthienyl)-methyl-, 2- oder 3-(Methoxythienyl)-methyl-, 2- oder 3-(4-Chlorthienyl)-methyl-, 2- oder 3-(5-Sulfothienyl)-methyl-,

2- oder 3-(5-Carboxythienyl)-methyl-, 3-(l,2,5-Thiadiazolyl)- 40 methyl-, 3-(4-Methoxy-l,2,5-thiadiazolyl)-methyl-, 2-Furyl-me-thyl-, 2-(5-Nitrofuryl)-methyl-, 3-Furylmethyl-, 2-ThienyI-me-thyl-, 3-Thienylmethyl-, Tetrazolylmethyl-, Benzamidino-me-thyl- oder Cyclohexylamidinomethylgruppe ist.

Der Acylrest kann auch ein Rest der nachstehenden allge- 45 meinen Formel sein :

x

II

-c(CH2)nZR"

50

in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, n 0 bis 4 und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonylgruppe oder ein Stickstoffatom (bzw. eine Stickstoffgruppe) darstellen und R" die vorgenannte Bedeutung hat.

Typische Beispiele für den Substituenten

-(CH2)nZR"

2-Pyrimidinylthiomethyl-, Phenäthyl-thiomethyl-, l-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl)-oxomethyl-, N-Methyl-4-pyridylthio-, Benzyloxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Phenoxy-, Phenylthio-,

Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Pyridiniummethyl-, T rimethylammoniummethyl-, Cyanmethylthiomethyl-, Trifluormethylthiomethyl-, 4-Pyridyläthyl-, 4-Pyridylpropyl-, 4-Pyridylbutyl-, 3-Imidazolyläthyl-, 3-Imidazolylpropyl-, 3-Imi-dazolylbutyl-, 1-Pyrroloäthyl-, 1-Pyrrolopropyl-und 1-Pyrrolo-butylgruppe.

Der Äcylrest kann auch ein Rest der nachstehenden allgemeinen Formel sein :

x

-c-chr»

f

Rill in der R" die vorgenannte Bedeutung hat und R" ' ein Rest, wie eine Amino-, Hydroxyl-, Azido-, Carbamoyl-, Guanidino- oder Amidinogruppe, ein Acyloxyrest, ein Halogenatom (wie ein Chlor-, Fluor-, Brom-oder Jodatom), eine Sulfamino-, Tetrazo-lyl-, Sulfo- oder Carboxylgruppe, ein Carbalkoxyrest, eine Phos-phonogruppe oder dergleichen sein kann.

Typische Beispiele für den Substituenten

-chr"

t

RH I

sind die a-Aminobenzyl-, a-Amino-(2-thienyl)-methyl-, a-(Me-thylamino)-benzyl-, a-Aminomethylmercaptopropyl-, a-Amino-3- oder -4-chlorbenzyl-, a-Amino-3- oder -4-hydroxy-benzyl-, a-Amino-2,4-dichlorbenzyl-, a-Amino-3,4-dichlorben-zyl-, D(-)-a-Hydroxybenzyl-, a-Carboxybenzyl-, a-Amino-(3-thienyl)-methyl-, D(-)-a-Ämino-3-chlor-4-hydroxybenzyl-, a-Amino-(cyclohexyl)-methyl-, a-(5-Tetrazolyl)-benzyl-, 2-Thie-nylcarboxymethyl-, 3-Thienylcarboxymethyl-, 2-Furylcarboxy-methyl-, 3-Furylcarboxymethyl-, a-Sulfaminobenzyl-, 3-Thie-nylsulfaminomethyl-, a-(N-Methylsulfamino)-benzyl-, D(-)-2-Thienylguanidinomethyl-, D(-)-a-Guanidinobenzyl-, a-Gua-nylureidobenzyl-, a-Hydroxybenzyl-, a-Azidobenzyl-, a-Fluor-benzyl-, 4-(5-Methoxy-l,3-oxadiazolyl)-aminomethyl-, 4-(5-Me-thoxy-1,3-oxadiazolyl)-hydroxymethyl-, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfa-diazolyl)-hydroxymethyl-, 4-(5-Chlorthienyl)-aminomethyl-, 2-(5-Chlorthienyl)-hydroxymethyl-, 2-(5-Chlorthienyl)-carbo-xymethyl-, 3-(l,2-Thiazolyl)-aminomethyl-, 3-(l,2-Thiazolyl)-hydroxymethyl-, 3-(l,2-Thiazolyl)-carboxymethyl-, 2-(l,4-Thia-zolyl)-aminomethyi-, 2-(l,4-Thiazolyl)-hydroxy methyl-, 2-(l,4-Thiazolyl)-carboxymethyl-, 2-Benzethienylaminomethyl-, 2-Benzothienylhydroxymethyl-, 2-Benzothienylcarboxyme-thyl-, a-Sulfobenzyl-, a-Phosphonobenzyl-, a-Diäthyl-phosphono- und a-Monoäthylphosphonogruppe.

Weitere geeignete Acylreste dieser Klasse, wobei X ein Sauerstoffatom ist, sind die Reste der nachstehend allgemeinen Formel:

lt 71 4'

-cchr r sind die Allylthiomethyl-, Phenylthiomethyl-, Butylmercapto-methyl-, a-Chlorcrotylmercaptomethyl-, Phenoxymethyl-, Phe-noxyäthyl-, Phenoxybutyl-, Phenoxybenzyl-, Diphenoxyme-thyl-, Dimethylmethoxyäthyl-, Dimethylbutoxymethyl-, Dime-thylphenoxymethyl-, 4-Guanidinophenoxymethyl-, 4-Pyridyl-thiomethyl-, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl-, p-(Carboxy-methyl)-phenylthiomethyl-, 2-Thiazolylthiomethyl-, p-(Sulfo)-phenoxymethyl-, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl-,

in der R1' und R4' jeweils die vorgenannte Bedeutung haben. R3' ist ein Wasserstoff- oder Halogenatom (wie ein Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jodatom), oder eine Amino-, Guanidino-, Phos-phono-, Hydroxyl-, Tetrazolyl-, Carboxyl-, Sulfo- oder Sulfami-65 nogruppe und R4' eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, ein mono- oder bicyclischer heterocyclischer Rest (Heterocy-clylrest) mit mindestens einem Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatom im Ring, wie eine Furyl-, Chinoxalyl-, Thienyl-,

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14

Chinolyl-, Chinazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Tetrazolyl-, Oxadiazolyl- oderThiadiazolylgruppe, ein substituierter hete-rocyclischer Rest, eine Phenylthio- oder Phenyloxygruppe, ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine heterocy-clische oder substituierte heterocyclische Thiogruppe oder eine Cyangruppe. Die Substituenten der Reste R3' und R4' können Halogenatome oder Carboxymethyl-, Guanidino-, Guanidino-methyl-, Carboxamidomethyl-, Aminomethyl-, Nitro-, Me-thoxy-oder Methylgruppen sein. Wenn R3' ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe und R4' eine Phenylgruppe oder einen 5- oder ógliedrigen heterocycli-schen Ring mit einem oder zwei Schwefel-, Sauerstoff- und/ oder Stickstoff-Heteroatom(en), wie eine Tetrazolyl-, Thienyl-, Furyl- oder Phenylgruppe, darstellen, ergeben sich folgende typische Beispiele für geeignete Acylreste: Phenylacetyl-, 3-Bromphenylacetyl-, p-Aminomethylphenylacetyl-, 4-Carbo-xymethylphenylacetyl-, 4-Carboxyamidomethylphenylacetyl-,

2-Furylacetyl-, 5-Nitro-2-furylacetyl-, 3-Furylacetyl-, 2-Thie-nylacetyl-, 5-Chlor-2-th ienylacetyl-, 5-Methoxy-2-thienylacetyl-, a-Guanidino-2-thienylacetyl-, 3-Thienylacetyl-, 2-(4-Methyl-thienyl)-acetyl-, 3-Isothiazolylacetyl-, 4-Methoxy-3-isothiazolyl-acetyi-, 4-Isothiazolylacetyl-, 3-Methyl-4-isothiazolylacetyl-, 5-Isothiazolylacetyl-, 3-Chlor-5-isothiazolylacetyl-, 3-Methyl-

1,2,5-oxadiazolylacetyl-, 1,2,5-Thiadiazolyl-4-acetyl-, 3-Methyl-1,2,5-thiadiazolylacetyl-, 3-Chlor-1,2,5-thiadiazolylacetyl-,

3-Methoxy-l,2,5-thiadiazolylacetyl-, Phenylthioacetyl-, 4-Pyri-dylthioacetyl-, Cyanacetyl-, 1-Tetrazolylacetyl-, a-Fluorphe-nylacetyl-, D-Phenylglycyl-, 4-Hydroxy-D-phenylglycyl-, 2-Thie-nylglycyl-, 3-Thienylglycyl-, Phenylmalonyl-, 3-Chlorphenyl-malonyl-, 2-Thienylmalonyl-, 3-Thienylmalonyl-, a-Phosphono-phenylacetyl-, a-Aminocyclohexadienylacetyl-, a-Sulfaminophenylacetyl-, cc-Hydroxyphenylacetyl-, a-Tetrazo-lylphenylacetyl- und a-Sulfophenylacetylgruppe.

R3 kann ferner ein schwefelhaltiger Rest (1) oder phosphor-haltiger Rest (2) sein :

(0)m u

-S-Y

(Ö)n (1)

(X)n t

-P-Y'

t

Y» (2)

wobei bezüglich 1 m und n jeweils 0 oder 1 und Y OeM®, -N(R")2 oder R" sind, wobei M® ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallkation oder eine organische Base (bzw. ein davon abgeleiteter Rest) ist und R" die vorgenannte Bedeutung hat 5 und z.B. einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Heteroarylrest darstellt. Bezüglich 2 ist X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, n hat den Wert 0 oder 1 und Y' und Y" sind jeweils OeM®, -N(R")2, R" oder ZR", wobei alle Symbole die vorgenannten Bedeutungen haben; R" und ZR" sind z.B. typischerweise ein Alkyl-, io Alkenyl-, Aryl-oder Heteroaryloxyrest. Y' und Y" einschliesslich der Reste R" können auch unter Bildung cyclischer Ester-, Ester/Amid- oder Amidfunktionen bzw. -gruppen miteinander verknüpft sein. Spezielle Beispiele für die Reste 1 sind die Me-thylsulfonyl-, p-Nitrophenylsulfonyl-, p-Chlorphenylsulfinyl-, 15 o-Nitrophenylsulfenyl-, Sulfamoyl-, Dimethylsulfamoyl-und Sulfogruppe. Spezielle Beispiele für die Reste 2 sind die Dime-thoxyphosphino-, Dibenzyloxyphosphino-, Dihydroxy-phosphino-, Dimethoxyphosphinyl-, Dimethoxyphosphino-thioyl-, Dibenzyloxyphosphinyl- und Dihydroxyphosphinyl-20 gruppe.

Folgende Gruppen gemäss vorstehender Definition werden bevorzugt: die Formyl-, Propionyl-, Butyryl-, Chloracetyl-, Me-thoxyacetyl-, Aminoacetyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbo-nyl-, Methylcarbamoyl-, Äthylcarbamoyl-, Phenylthiocarbo-25 nyl-, 3-Aminopropionyl-, 4-Aminobutyryl-, N-Methylaminoace-tyl-, N,N-Dimethylaminoacetyl-, N,N,N-Trimethylaminoace-tyl-, 3-(N,N-Dimethyl)-aminopropionyl-, 3-(N,N,N-Trimethyl)-aminopropionyl-, N,N,N-Triäthylaminoacetyl-, Pyridiniumace-tyl-, Guanidinoacetyl-, 3-Guanidinopropionyl-, N3-Methylgua-30 nidinopropionyl-, Hydroxyacetyl-, 3-Hydroxypropionyl-, Acryl-oyl-, Propinoyl-, Malonyl-, Phenoxycarbonyl-, Amidinoacetyl-, Acetamidinoacetyl-, Amidinopropionyl-, Acetamidinopropio-nyl-, Guanylureidoacetyl-, Guanylcarbamoyl-, Carboxymethyl-aminoacetyl-, Sulfoacetylaminoacetyl-, Phosphonoacetylamino-35 acetyl-, N3-Dimethylaminoacetamidinopropionyl-, Ureidocar-bonyl-, Dimethylaminoguanylthioacetyl-, 3-(l-Methyl-4-pyridi-nium)-propionyl-, 3-(5-Aminoimidazol-l-yl)-propionyl-, 3-Me-thyl-l-imidazoliumacetyl-, 3-Sydnonylacetyl-, o-Aminomethyl-benzoyl- und o-Aminobenzoylgruppe und die nachstehenden 40 Gruppen:

S

ii

-P(OCH3)2 , -P(OCH3)2 , -P

s

|Lx0CH3

'ONa

S

II

-P [N(CH3)2]2,

-P-N(CH-),

NONa 3 2 '

0

-P[N(CH3)2J2 #

-P-N(CH3 ) 2 ONa

Eine besonders bevorzugte Klasse von Acylresten sind die endständig substituierten Acylreste, deren Substituent eine basische Gruppe ist, beispielsweise eine unsubstituierte oder substituierte Amino-, Amidino-, Guanidino- oder Guanyl-gruppe oder ein unsubstituierter oder substituierter stickstoffhaltiger mono- oder bicyclischer (aromatischer oder nicht-aro-

15

637 962

matischer) heterocyclischer Rest, wobei das (die) Heteroa-tom(e) ausser Stickstoff (ein) Sauerstoff- oder Schwefelatom(e) ist (sind). Derartige bevorzugte substituierte Acylreste können durch die nachstehende allgemeine Formel wiedergegeben werden: 0

-c(ch2)m-a-(ch2)n-y in der m und n jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 5, A ein Sauerstoffatom, NR' (R' ist ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), ein Schwefelatom oder eine einfache Bindung und Y einen der nachstehenden Reste darstellen:

1. Eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe

-N(R)2 oder -N+(R)3

worin die Reste R jeweils unabhängig voneinander folgende Bedeutungen haben: ein Wasserstoffatom, N(R')2 (R' ist ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), ein Nieder-alkyl- oder Niederalkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Niederalkoxy-nieder-alkylrest, wobei der Alkoxyanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, ein Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest, wobei der Cycloalkylanteil 3 bis 6 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen ; zwei Reste R können auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines 3 bis 6 Atome aufweisenden Rings verknüpft sein;

2. Eine Amidinogruppe oder substituierte Amidinogruppe:

-n=c-n(r) .

1 «

r in der die Reste R unabhängig voneinander jeweils folgende Bedeutungen haben: ein Wasserstoffatom, N(R'MR') ist ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), ein Nieder-alkyl- oder Nieder-alkoxyrest mit 1 bis 5 6 Kohlenstoffatomen, ein Nieder-alkoxy-nieder-alkylrest,

wobei der Alkoxyanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen (wenn der Nie-der-alkoxy-niederalkylrest an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, enthält der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome), oder ein io Cycloalkyl-oder Cycloalkylalkylrest, wobei der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist ; zwei Reste R können auch zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, unter Bildung eines 3 bis 6 Atome aufweisenden Rings verknüpft sein;

15 3. eine Guanidinogruppe oder substituierte Guanidino-

gfuppe: -nh-c-n(r)p nr

20

25

in der R wie vorstehend unter 2. definiert ist ;

4. Eine Guanylgruppe oder substituierte Guanylgruppe:

-c=nr n(r)o in der R wie vorstehend unter 2. definiert ist; oder

5. ein stickstoffhaltiger monocyclischer oder bicyclischer 3o (aromatischer oder nicht-aromatischer) heterocyclischer Rest mit 4 bis 10 Kern- oder Ringatomen, wobei das (die) Heteroatom^) ausser Stickstoff (ein) Sauerstoff- und/oder Schwefel-atom(e) ist (sind). Typische Beispiele für solche heterocyclische Reste sind folgende Reste (R' ist ein Wasserstoffatom oder ein 35 Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen):

<0

(r1)

—N

O"

n -r

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16

Bevorzugt werden ferner folgende spezielle Acylreste dieser Klasse: q

H II

-cch2ch2nhc-ch3

il nh

II

-cch2ch2nhc-h

Herstellung der Ausgangsverbindungen (Ia, 1b und Ic)

Die vorgenannten Ausgangsverbindungen werden zweckmässig aus einem N-geschützten Thienamycinderivat hergestellt, beispielsweise aus einem N-acylierten Thienamycin (1)

r oh

Th--

10

■nhr 'cooh

2*

0

II

nh

II

-cch2ch2nhc-nh2

-cch2ch2n(ch3)2

o

4c

©

ch2ch2n(ch3)3 ö nh

II II

-cch2ch2c-nh2

0 nh

II II

-cch2ch2ch2nhc-ch3

0

II

©

-cch2ch2ch2n(ch3)3 0

II

-cch2ch2ch2n(ch3)2

-cch-s-c

2 N

^H

•nh.

o

II

-cch-s-ch--

^JH

S

o

Ii

—cch--0-ch-c 2 2 \

h.

^NH

15 wobei R2' eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, wie eine Carbo-benzyloxygruppe, eine ringsubstituierte Carbobenzyloxy-gruppe, wie eine o- oder p-Nitrocarbobenzyloxy- oder p-Metho-xycarbobenzyloxygruppe, eine Chloracetyl-, Bromacetyl-, Phe-nylacetyl-, tert.-Butoxycarbonyl-,Trifluoracetyl-, Bromäthoxy-20 carbonyl-, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl-, Dichloracetyl-, O-Nitrophenylsulfenyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, Brom-tert.-butoxycarbonyl- oder Phenoxyacetylgruppe, darstellt ; Nicht-Acylschutzgruppen, wie einTri-nieder-alkylsilylrest, z.B. eine Trimethylsilyl- oder tert.-Butyldimethylsilylgruppe, sind 25 ebenfalls geeignet. Die am meisten bevorzugten N-Schutzgrup-pen R2' sind die (unsubstituierte) Carbobenzyloxygruppe und substituierte Carbobenzyloxygruppen der allgemeinen Formel:

30

0

n

-c-

och2^J)

R')

n ch3

Es sei jedoch festgestellt, dass erfindungsgemäss jeder beliebige Acylrest verwendbar ist und somit von der Erfindung umfasst wird.

in der n 0 bis 2 (wenn n den Wert 0 hat, ist R' ein Wasserstöff-35 atom) und R' einen Nieder-alkoxyrest oder eine Nitrogruppe bedeuten, sowie die Brom-tert.-butoxycarbonylgruppe.

Die abschliessende N-Deblockierung (Abspaltung der N-Schutzgruppe) zur Herstellung der Verbindungen (Ia), (Ib) oder (Ic) erfolgt nach einer der zahlreichen bekannten Metho-40 den, beispielsweise durch Hydrolyse oder Hydrierung. Im Falle einer Hydrierung arbeitet man zweckmässig mit einem Lösungsmittel (wie einem niederen Alkanol) und in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie von Palladium, Platin oder deren Oxiden.

45 Das N-acylierte Zwischenprodukt ( 1 ) wird dadurch hergestellt, dass man Thienamycin (II) mit einem Acylierungsmittel, beispielsweise einem Acylhalogenid oder Acylanhydrid, wie einem aliphatischen, aromatischen, heterocyclischen, aralipha-tischen oder heterocyclischen-aliphatischen Carbonsäurehalo-5o genid oder -anhydrid zur Umsetzung bringt. Man kann auch andere Acylierungsmittel verwenden, z.B. gemischte Carbonsäureanhydride und insbesondere Nieder-alkylester von gemischten Carbonsäure/Kohlensäure-Anhydriden (carboxy-lic-carbonic anhydrides). Auch Carbonsäuren in Gegenwart 55 eines Carbodiimids (wie von 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid) und aktivierte Ester von Carbonsäuren (wie der p-Nitrophenylester) sind verwendbar. Solche N-acylierten Thienamycin-Ausgangs-verbindüngen sind in der vorgenannten US-Patentanmeldung Ser.-Nr. 733 653 (P 26 52 675) ausführlich beschrieben. 60 Die Acylierung kann bei Temperaturen im Bereich von etwa —20 bis etwa 100 PC durchgeführt werden; man arbeitet jedoch vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von —9 bis 25 °C. Man kann jedes beliebige, im wesentlichen inerte Lösungsmittel, in welchem die Reaktanten löslich sind, ver-65 wenden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind polare Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohole oder polare organische Lösungsmittel im allgemeinen, wie Dimethylformamid, Hexa-methylphosphoramid, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ace-

17

637 962

tonitril, heterocyclische Amine, z.B. Pyridin, Äthylacetat, wäss-rige Mischungen der vorgenannten Verbindungen sowie halo-genierte Lösungsmittel, z.B. Methylendichlorid oder Chloroform. Die Umsetzung wird während eines Zeitraums von etwa

OH

A

5 Min. bis höchstens 3 Std. durchgeführt; im allgemeinen reicht jedoch eine Reaktionszeit von etwa 30 Min. bis etwa 1 Std. aus. Die nachstehende Reaktionsgleichung erläutert das Verfahren unter Anwendung eines Carbonsäurehalogenids

.N.

,SCH2CH2NH2 .COOH

OH

A

Acylhalogenid di)

e

-N.

CH2CH^HR'4 -COOH

(1 )

Man erhält jedoch ähnliche Produkte, wenn man ein Carbonsäureanhydrid oder ein anderes funktionell gleichwertiges Acylierungsmittel einsetzt.

Wenn man bei der vorgenannten Acylierung ein Säurehalo-genid (geeignete Halogenide sind die Chloride, Jodide oder Bromide) oder Anhydrid einsetzt, führt man die Umsetzung in Wasser oder einem wässrigen Gemisch eines polaren organischen Lösungsmittels (wie Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Acetonitril) und in Gegenwart einer geeigneten Akzeptorbase (wie NaHCCb, MgO, NaOH oder K2HPO4) durch.

Bei den hier beschriebenen Reaktionen ist es im allgemeinen nicht notwendig, die 2-Carboxylgruppe oder die 1 '-Hydroxylgruppe zu schützen. Wenn das Acylierungsmittel jedoch übermässig wasserempfindlich ist, führt man die Acylierung zuweilen vorteilhafterweise in einem nicht-wässrigen Lösungsmittelsystem durch. Triorganosilylderivate (oder Zinnderivate) von Thienamycin ergeben rasch das tris-Triorganosilylderivat, z.B. tris-Trimethylsilyl-thienamycin Th(TMS)3 :

Th.

r OTMS

NHTMS L- COOTMS

Solche Derivate, die in organischen Lösungsmitteln leicht löslich sind, werden zweckmässig durch Umsetzung von Thien-25 amycin mit einem Überschuss von Hexamethyldisilazan und einem stöchiometrischen Anteil vonTrimethylchlorsilan bei 25 °C unter kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre hergestellt. Nach Abzentrifugieren des gebildeten Ammoniumchlorids und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das 30 gewünschte Silylderivat.

Die Zwischenprodukte (Ib) werden gemäss nachstehendem Reaktionsschema hergestellt (es sei jedoch festgestellt, dass auch eine direkte Veresterung ohne Schutz der Aminogruppe möglich ist):

35

-OH Th--NHR2 ' -COOH 1

rOH

Th--NHR2' 11 Un^"

Schutzgrup-penabspal-« xunSr ^

•-COXR1 lb

-OH Th--NH

2

-COXR4 (lb)

Alle Symbole im obigen Reaktionsschema haben die vorgenannten Bedeutungen.

Die Reaktion (1) -* (Ib) erfolgt nach herkömmlichen Verfahren. Zu diesen Methoden gehören:

1. Die Umsetzung von 1 (oder II ; Thienamycin) mit einem Diazoalkan (wie Diazomethan, Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan) in einem Lösungsmittel (wie Dioxan, Äthylacetat oder Acetonitril) während eines Zeitraums von wenigen Minuten bis 2 Std. bei Temperaturen von 0 °C bis zur Rückflusstemperatur;

2. Die Umsetzung eines Alkalimetallsalzes von 1 mit einem aktivierten Alkylhalogenid (wie Methyljodid, Benzylbromid, m-Phenoxybenzylbromid, p-tert.-Butylbenzylbromid oder Piva-loyloxymethylchlorid). Die Umsetzung wird zweckmässig in Lösungsmitteln (wie Hexamethylphosphoramid) während eines Zeitraums von wenigen Minuten bis 4 Std. bei Temperaturen von 0 bis 60 °C durchgeführt;

3. Die Umsetzung von 1 mit einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Benzylalkohol. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Carbodiimids (wie Dicyclohexylcarbodiimid) als Kondensationsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel 50 bei der während 15 Min. bis 18 Std. bei Temperaturen von 0 °C bis zur Rückflusstemperatur durchgeführten Umsetzung sind z.B. CHCb, CHjCH, und CH2CI2.

4. Die Umsetzung eines N-acylierten Säureanhydrids 1 (hergestellt durch Umsetzung der freien Säure 1 mit einem Säure-

55 chlorid, wie Chlorameisensäureäthylester oder -benzylester) mit einem Alkohol (z.B. den unter 3) angeführten Alkoholen) unter denselben Reaktionsbedingungen wie vorstehend für 3) angegeben. Das Anhydrid wird durch Umsetzung von 1 mit dem Säurechlorid in einem Lösungsmittel (wie Tetrahydrofu-60 ran oder CH2CI2 während 15 Min. bis 10 Std. bei Temperaturen von 25 °C bis zur Rückflusstemperatur hergestellt;

5. Die Umsetzung labiler Ester von 1 (wie des Trimethylsi-lyl- oder Dimethyl-tert.-butylsilylesters) mit R4X' (wobei X' ein Halogenatom, wie ein Brom- oder Chloratom, ist und R4 die

65 vorgenannte Bedeutung hat) in einem Lösungsmittel (wie THF oder CH2CI2) während 15 Min. bis 16 Std. bei Temperaturen von 0 °C bis zur Rückflusstemperatur. Die Umsetzung erfolgt beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema:

637 962

18

rOTMS

Thl-NHTMS »-Acylierung 'COOTMS 3

milde Hydrolyse

■OTMS Th 4-NR2 TMS -COOTMS

-OH Th 4 NHR2' -COOR4

Veresterung

-OTMS

>■ Th 4-NR2 TMS COOR4

Im obigen Reaktionsschema bedeutet TMS einenTriorga-nosilylrest, wie eine Trimethylsilylgruppe, während alle anderen Symbole die vorgenannten Bedeutungen haben.

Die erfindungsgemässen Amide werden am zweckmässig-sten durch Umsetzung des Säureanhydrids von (Ib) (X = 0, R = Acyl) mit Ammoniak oder einem ausgewählten Amin (z.B. einem der vorstehend aufgeführten Alkyl-, Di-alkyl-, Aralkyl-oder heterocyclischen Amine) hergestellt.

Die vorgenannten Veresterungsmethoden sind auf dem verwandten Gebiet der bicyclischen ß-Lactam-Antibiotika und

überhaupt generell auf dem organischen Synthesesektor gebräuchlich. Es sei festgestellt, dass die Reaktionsparameter bei der Herstellung der erfindungsgemäss als Ausgangsverbin-20 düngen geeigneten N-acylierten Carboxylderivate (Ib) nicht übermässig kritisch sind.

Die Ausgangsverbindungen (Ia) und (Ic) werden zweckmässig durch Veresterung oder Verätherung der sekundären Hydroxylgruppe von lb nach irgendeiner der verschiedenen 25 bekannten einschlägigen Methoden hergestellt. Zu diesen Verfahren gehören:

-OH Th--NHR2' -COXR4 lb rOR3

Th

2'

-NHR

UCOXR4

1. Zur Herstellung der Äthervarianten bzw. -derivate der Erfindung, die säurekatalysierte Reaktion von lb mit einem Diazoalkan (wie Diazomethan, Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan) in einem inerten Lösungsmittel (wie Dioxan, Tetrahydrofuran, einem Halogenkohlenwasserstoff, z.B. CH2CI2, oder Äthylacetat) in Gegenwart einer katalyti-schen Menge einer starken Säure oder Lewis-Säure (wie von Toluolsulfon-, Trifluoressig- oder Fluorborsäure oder Bortri-fluorid) während eines Zeitraums von wenigen Minuten bis 2 Std. bei Temperaturen von —78 bis 25 °C.

2. Zur Herstellung der Ätherderivate der Erfindung, die Umsetzung von lb mit einem Alkylierungsmittel, wie einem aktiven Halogenid, z.B. Methyljodid, Benzylbromid oder m-Phenoxybenzylbromid, oder einem Alkylsulfonat, z.B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat oder Methylfluorsulfonat, in Gegenwart einer zur Bildung des Alkoholat-Anions von (Ib) befähigten starken Base. Beispiele für geeignete Basen sind die Alkali- und Erdalkalimetalloxide und -hydroxide, Alkalimetallalkoxide, wie Kalium-tert.-butylat, tertiäre Amine, wieTri-äthylamin, Alkalimetallalkyle und -aryle, wie Phenyllithium und Alkalimetallamide, wie Natriumamid. Als Lösungsmittel eignen sich beliebige inerte wasserfreie Lösungsmittel, wie tert.-Butanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Hexamethyl-phosphoramid oder Dioxan; die Umsetzung erfolgt während eines Zeitraums von wenigen Minuten bis 4 Std. bei Temperaturen von —78 bis 25 °C ;

3. Zur Herstellung der Esterderivate der Erfindung, die

Umsetzung von 1 b mit einem beliebigen der vorgenannten . Acylreste (in Form der betreffenden Säure). Diese Reaktion kann in Gegenwart eines Carbodiimids (wie von Dicyclohexyl-

carbodiimid) als Kondensationsmittel durchgeführt werden.

40 Als Lösungsmittel eignen sich beliebige inerte Lösungsmittel, wie CHCb, CH2CI2, Dimethylformamid, Hexamethylphos-phoramid, Aceton oder Dioxan; die Umsetzung erfolgt während 15 Min. bis 12 Std. bei Temperaturen von 0 bis 60 °C;

4. Zur Herstellung der Esterderivate der Erfindung, die

45 Umsetzung von lb mit einem Acylhalogenid oder Säureanhydrid, wobei der Acylanteil vorstehend beschrieben ist. Wenn man bei der vorgenannten Acylierung ein Säurehalogenid (geeignete Halogenide sind die Chloride, Jodide oder Bromide) oder ein Säureanhydrid verwendet, führt man im allgemeinen

50 die Umsetzung in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel (wie Aceton, Dioxan, Methylendichlorid, Chloroform oder Dimethylformamid) in Gegenwart einer geeigneten Akzeptorbase (wie NaHC03, MgO, Triäthylamin oder Pyridin) während 1 bis 4 Std. bei Temperaturen von 0 bis 40 °C durch.

55 Spezielle Beispiele für geeignete Acylhalogenide und -anhy-dride sind Essigsäureanhydrid, Bromessigsäureanhydrid, Pro-pionsäureanhydrid, Benzoylchlorid, Phenylacetylchlorid, Azi-doacetylchlorid, 2-Thienylacetylchlorid, 2-, 3- und 4-Nicoti-nylchlorid, p-Nitrobenzoylchlorid, 2,6-Dimethoxybenzoylchlo-rid, 4-Guanidinophenylacetylchlorid-hydrochlorid, Methansul-fonylchlorid, Dibenzylphosphorochloridat, Dimethylthio-phosphorchloridat, 2-Furoyläthylkohlensäureanhydrid, Chlorameisensäuremethylester und Bis-(p-nitrobenzyl)-phosphor-chloridat;

5. Zur Herstellung der Esterderivate der Erfindung, die Umsetzung von lb mit einem geeignet substituierten Keten oder Isocyanat, wie Keten selbst, Dimethylketen, Methylisöcya-nat, Methylisothiocyanat oder Chlorsulfonylisocyanat. Als

60

65

19

637 962

Lösungsmittel eignen sich z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran und Chloroform; die Umsetzung erfolgt während 15 Min. bis 18 Std. bei Temperaturen von —70 bis 60 °C.

Das Zwischenprodukt 2 wird dann zur Herstellung der Ausgangsverbindung (Ic) N-deblockiert (von der N-Schutzgruppe befreit). Aus der Verbindung (Ic) wird die Verbindung (Ia) durch Abspaltung der Carboxyl-Schutzgruppe hergestellt:

Th

'"OR3 -- nhr2' ■

L-coxrt*

2

"OR Th--nh

2

lcoxr4

( IC )

-OR Th --nh

2

lcooh ( Ia)

Die Ausgangsverbindung (Ia) wird zweckmässig und vorzugsweise erhalten, wenn X ein Sauerstoffatom und R4 eine leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe (vgl. oben) sind. Die 20 Ausgangsverbindung (Ia) wird durch Schutzgruppenabspaltung nach irgendeiner der verschiedenen bekannten Methoden, wie ■ durch Hydrolyse oder Hydrierung, hergestellt. Bei Verwendung der bevorzugten Carboxyl-Schutzgruppen (vgl. unten) erfolgt die Deblockierung vorzugsweise durch Hydrierung, wobei das 25 Zwischenprodukt (Ic oder 2) in einem Lösungsmittel (wie einem niederen Alkanol) in Gegenwart eines Hydrierkatalysators (wie von Palladium, Platin oder deren Oxiden) hydriert wird.

In diesem Zusammenhang sei festgestellt, dass zu geeigneten «Schutzgruppen» R4 die Gruppen der vorgenannten Unter- 30 klassen gehören, beispielsweise Aralkyl-, Halogenalkyl-, Alka-noyloxyalkyl-, Alkoxalkyl-, Alkenyl-, substituierte Alkyl- oder Aralkoxyalkylreste, sowie auch Alkylsilylreste, bei denen der Alkylanteil 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist. Spezielle Beispiele für geeignete Schutzgruppen R4 sind die Benzyl-, Phena- 35 cyl-, p-Nitrobenzyl-, Methoxymethyl-, Trichloräthyl-, Trime-thylsilyl-, Tributylzinn-, p-Methoxybenzyl- und Benzhydryl-gruppe. Diese Schutzgruppen werden bevorzugt, da sie auf dem Cephalosporin- und Penicillingebiet generell als leicht abspaltbare Schutzgruppen bekannt sind. 40

Die bevorzugten Carboxyl-Schutzgruppen R4 sind die Benzylgruppe und substituierte Benzylgruppe der allgemeinen Formel:

ca'în in der n 0 bis 2 (wenn n den Wert 0 hat, ist R' ein Wasserstoffatom) und R' als Substituent einen Nieder-alkoxyrest oder eine Nitrogruppe darstellen.

Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen

Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen (I) wird vorteilhafterweise gemäss der Definition von R6 erläutert. Es gibt drei Unterfälle der Verbindungen :

1. Amidine (R6 = H oder R);

2. Guanidine (Rs = NR'R2) und

3. substituierte Pseudoharnstoffe (R6 = OR oder SR) (sämtliche Symbole haben jeweils die vorgenannten Bedeutungen).

1. Amidine

Die Amidine können generell zweckmässig durch Umsetzung des gewünschten N-Alkyl-thienamycins (III) mit einem Imidoester (a) oder einem substituierten Imidohalogenid (b) hergestellt werden :

or"

cf

.N.

r s/\/NH

.coxr

(HD

nr r-c-or"

(a)

rVN-C-X'

I

R

(b)

0

worin R1, R2 und R jeweils die vorgenannte Bedeutung haben, X' ein Halogenatom (wie ein Chloratom) und -OR" einen abspaltbaren Rest (wobei R" ein Nieder-alkylrest, wie eine Methyl- oder Äthylgruppe, ist) darstellen.

Beispiele für geeignete Lösungsmittel zur Herstellung der Amidine (Verbindungen der Klasse 1) nach den obigen Reaktionen sind - in Abhängigkeit vom Ausgangs-Thienamycinderi-vat und der damit umgesetzten Verbindung («Reagens») - Was-65 ser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform, Aceton, Acetonitril oder Gemische davon. Die Umsetzung wird während 1 bis etwa 6 Std. bei Temperaturen von 0 bis etwa 25 °C durchgeführt. Die genaue Art des Reaktionslösungs

637 962

20

mittels und die Reaktionsparameter innerhalb der vorgenannten Grenzen sind nicht ausschlaggebend, vorausgesetzt, dass sich das Lösungsmittel gegenüber dem beabsichtigten Reaktionsverlauf inert oder praktisch inert verhält. Typische geeignete «Reagentien» sind :

a) Imidoester

R1 N

Ii

R-C-X°R" X° = 0 oder S

r1r2

oder

©Ï

r-c-x°r"

wie Methylformimidat, Äthylformimidat, Methylacetimidat, Äthylacetimidat, Methylbenzimidat, Äthyl-4-pyridylcarboximi-dat, Methylphenylacetimidat, Methyl-3-thienylcarboximidat, Methylazidoacetimidat, Methylchloracetimidat, Methylcyclo-hexylcarboximidat, Methyl-2-furylcarboximidat, Methyl-p-nitrobenzimidat, Methyl-2,4-dimethoxybenzimidat, Äthyl-N-methylformimidat, Methyl-N-methylformimidat oder Methyl-N-isopropylformimidat.

Derartige Imidoester-Reagentien (a) werden zweckmässig nach einer beliebigen von verschiedenen bekannten Methoden hergestellt, beispielsweise durch:

1. Umsetzung eines Nitrils RCN mit einem niederen Alkanol in Gegenwart von HCl nach der bekannten Pinner-Syn-these;

2. Umsetzung eines Nitrils RCN mit einem niederen Alkanol in Gegenwart einer Base. Die Umsetzung wird typischerweise während 15 Min. bis 4 Std. bei 0 bis 40 °C in Gegenwart eines Überschusses des Alkohols und einer katalytischen Menge eines Alkalimetallalkoxids durchgeführt;

3. Umsetzung eines Amids der allgemeinen Formel

0

Ii 4

rcnhr mit einem Chlorameisensäurealkylester (wie Chlorameisensäuremethylester) während 1 bis 4 Std. bei 25 bis 45 °C ;

4. Umsetzung eines n-substituierten Amids der allgemeinen Formeln in der R' ein Wasserstoffatom sein kann, in einen gewünschten Imidoester der allgemeinen Formel rcnr1

5 I

or"

durch Umsetzung mit einem Alkylamin R'NH2 in einem Gemisch von Wasser mit einem damit nicht mischbaren io Lösungsmittel (wie Äther oder Chloroform) während 5 Min. bis 1 Std. bei 0 bis 23 °C.

b) Substituierte Imidohalogenide

Chlorpiperidinomethyliumchlorid, Chlordimethylformini-15 umchlorid, Chlordiäthylforminiumchlorid und dergleichen. Solche Imidohalogenid-Reagentien (b) werden zweckmässig nach einer beliebigen von zahlreichen bekannten Methoden hergestellt, beispielsweise durch Umsetzungeines N,N-disubsti-tuierten Amids der allgemeinen Formel

20

0

"12

rcnr'r^

25 mit einem Halogenierungsmittel (wie Thionylchlorid, Phosgen oder Phosphorpentachlorid) in einem inerten Lösungsmittel (wie Chloroform oder Methylendichlorid) während l bis 5 Std. bei 0 bis 40 °C.

Die Umsetzung mit den Reagentien (a) kann repräsentativ 30 durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:

35

OR"

A

é

_N-

SCH 2CH2NH COXR4

45

(iii)

R1

N H

R-C-OR'

0

" 1

rcnhr'

oder

0

"■12

rcnr'r^

mit einem Äquivalent eines Alkylierungsmittels (wie von Tri-äthyloxoniumfluoborat) in einem inerten Lösungsmittel (wie Äther oder Chloroform) während 10 Min. bis 2 Std. bei 0 bis 23 °C;oder

5. Umwandlung eines leicht verfügbaren Imidoesters der allgemeinen Formel rcnr'

or"

50

55

OR

A

o

.N.

SCH2CH2N-C«NRJ COSI4 R

worin OR" der abspaltbare Rest des Imidoester-Reagens ist und R, R1, R3, R4 und X jeweils die vorgenannte Bedeutung haben. Die Umsetzung eignet sich besonders für Derivate, bei denen R3 und R4 Wasserstoffatome und X ein Sauerstoffatom sind. 60 Die Umsetzung mit den Reagentien (b) kann repräsentativ durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:

21

637 962

n 2 + • ix'®

|rar^n =cx'j x

(III).

->

OR-

.N_

.SCH2CH2li=?.NR1R2 coxr4 r

milde Hydrolyse pH 3 bis 6

t5©

R

' 12

•schach-,n=c-nrxr I

r

worin alle Symbole die vorgenannten Bedeutungen haben. Wenn das Produkt 2 gewünscht wird, eignen sich als R3 und R4 Trimethylsilylgruppen und als X ein Sauerstoffatom.

2. Guanidine

Die Guanidine (Verbindungen der Klasse 2) können zweckmässig durch Umsetzung von (III) mit a) einem Pseudoharnstoff mit dem Rest -OR" (z.B. einem O-Alkyl- oder O-Arylpseudoharnstoff) oder einem S-Alkyl-oder S-Arylpseudothioharnstoff oder b) durch Umsetzung einer Verbindung der Klasse 3 (vgl. oben) mit Ammoniak oder einem Amin, wie einem Alkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylamin,

hergestellt werden.

Zu geeigneten Lösungsmitteln für derartige Reaktionen gehören Wasser und gepufferte wässrige polare organische Lösungsmittelgemische beim pH-Wert 7 bis 9 oder wasserfreie polare organische Lösungsmittel (wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid), wobei die Umsetzung während 1 bis 24 Std. bei Temperaturen von 0 bis 40 °C erfolgt.

Zu geeigneten Reagentien (a) und (b) gehören :

(a) -OR-Pseudoharnstoffe und -SR-Pseudothioharnstoffe: O-Methylpseudoharnstoff, S-Methylpseudothioharnstoff,

25 S-Methylpseudothionitroharnstoff, 0-2,4-Dichlorphenylpseu-doharnstoff, S-p-Nitrophenylpseudothioharnstoff, 0-N,N-Tri-methylpseudoharnstoff und dgl. ;

(b) Amino-Reagentien (Amine) :

Methylamin, Äthylamin, 2-Aminopyrimidin, Dimethyl-30 amin, Methylbenzylamin, 3-Aminomethylpyridin, 2-Aminome-thylthiophen, Äthanolamin, Dimethylaminoäthylamin, N-2-(Aminoäthyl)-pyrrolidin, Cyclohexylamin, n-Heptylamin, Isopropylamin, 2-Methylallylamin, 3-Phenyl-l-propylamin,

2-Amino-4-picolin, 2-Aminopyridin, 3-Amino-4-carbäthoxypy-35 razol, 2-Aminothiazol, 5-Amino-3-methyl-isothiazol und

3-Amino-l,2,4-thiazol.

Die Umsetzung mit den Reagentien (a) kann repräsentativ durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden :

sch2ch2nh coxr4

r r n-c=n-r I

X"--

or3

A_

/\ SCHnCH^JU:^

nr1r2

fJ.

coxr

2^*2* 4

nr

(iii)

in der R3, X, R4, R1 und R2 jeweils die vorgenannte Bedeutung haben, X" ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R" die vorgenannte Bedeutung hat und vorzugsweise einen niederen Alkylrest oder Arylrest darstellt.

65 Die Umsetzung mit den Reagentien (b) kann repräsentativ durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:

637 962

22

a

R" + SCHACH-, N-C-NR1!*2

A 1

COXR4 X-R

Verbindung der Klasse 3 ?H R5

/N SCH2CH2N=CrNR1R2

,co(p nr^°r^

0^

□J

1 2

HNR R

worin X° ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und alle anderen Symbole die vorgenannten Bedeutungen haben.

3. Substituierte Pseudoharnstoffe:

Im allgemeinen können die Verbindungen der Klasse 3 zweckmässig durch Umsetzung eines carbamyl- oder thiocarba-myl-N-substituierten Thienamycinderivats (IVa) (vgl. oben), beispielsweise einer der nachstehenden Verbindungen

R50

CH2CH2N-C-NHCH3 COOH

Beispiele für geeignete Reagentien (IVa) für die obige Reaktion sind N-Alkyl-N-acyl-thienamycine der nachstehenden all-20 gemeinen Formel:

OR"

oder

(IVa)

SCH2CH2N.CNHCH3 COOH

(IVa)

25

30

R3

SCH2CH2NR3

COXR4

in der R3, R5, X und R4 jeweils die vorgenannte Bedeutung haben und R1' ein Acylrest des vorstehend definierten Typs ist, vorzugsweise ein Rest der allgemeinen Formeln

35

0

» >|2

-c-nr'r oder s

"12

-cnr'r mit einem Alkylierungsmittel (b), wie einem aktiven Alkyl-oder Aralkylhalogenid oder Schwefelsäureester, hergestellt werden.

Als Lösungsmittel für die obige Reaktion eignen sich z.B. niedere Alkanole, Dioxan und Acetonitril ; die Reaktion erfolgt während l bis 4 Std. bei Temperaturen von 20 bis 60 °C.

40 wobei R1 und R2 jeweils die vorgenannte Bedeutung haben, wie eine Carbamyl-, Methylcarbamyl-, Äthylcarbamyl-, Phenylcar-bamyl-, p-Bromphenylcarbamyl-, Phenylthiocarbamyl-, Me-thylthiocarbamyl oder Dimethylcarbamylgruppe.

Als Reagentien (b) eignen sich Alkylierungsmittel, wie 45 Methyljodid, Benzylbromid, Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Allylbromid, 2-Thienylbromid, Methallylbromid, p-Nitroben-zylbromid oder Methylchlormethyläther.

Die Umsetzung mit den vorgenannten Reagentien (IVa) und (b) kann repräsentativ durch folgendes Reaktionsschema so wiedergegeben werden:

23

637 962

worin X" ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, X° ein Halogenatom, wie ein Brom- oder Jodatom, oder ein Alkylsulfatrest und RX° das Alkylierungsmittel bedeuten sowie R1, R5, R2, R3, X, R4 und R jeweils die vorgenannte Bedeutung haben.

Die erfindungsgemässen Verbindungen (I) bilden eine Vielzahl von pharmakologisch verträglichen Salzen, beispielsweise Säureadditionssalze, z.B. mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Toluol-p-sulfon- und Methansulfon-säure. Die erfindungsgemässen Salze sind pharmakologisch verträgliche, nicht-toxische Derivate, welche als Wirkstoffe in geeigneten Einzeldosierungsformen von Arzneimitteln eingesetzt werden können. Man kann diese Salze auch mit anderen Wirkstoffen kombinieren, um Arzneimittel mit einem breiten Wirkungsspektrum zu erhalten.

Die neuen Verbindungen sind - wie erwähnt - wertvolle, gegenüber verschiedenen gram-positiven und gram-negativen Bakterien wirksame Antibiotika, welche demgemäss in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Man kann die erfindungsgemässen Verbindungen daher als antibakterielle Wirkstoffe zur Behandlung von Infektionen verwenden, die durch gram-positive oder gram-negative Bakterien hervorgerufen werden, beispielsweise gegen Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia, Salmonella typhosa, Pseudomonas und Bacterium proteus. Die erfindungsgemässen antiakteriellen Verbindungen können ferner als Tierfutterzusätze, Konservierungsmittel für Lebensmittel und Desinfektionsmittel verwendet werden. Man kann die Verbindungen z.B. in Form wässriger Zubereitungen mit Konzentrationen von 0,1 bis 100 Teilen Antibiotikum pro Million Teile Lösung zur Vernichtung oder Hemmung des Wachstums von Schadbakterien an ärztlichen und zahnärztlichen Geräten oder als technische bzw. industrielle Bakterizide, z.B. in wässrigen Anstrichmitteln oder im Abwasser von Papierfabriken, zur Hemmung des Wachstums von Schadbakterien einsetzen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in den verschiedensten Arzneipräparaten als einzige Wirkstoffe oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Die Antibiotika (I) und die entsprechenden Salze können z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Pulvern oder Flüssigpräparaten, wie Lösungen, Suspensionen oder Elixieren, verwendet werden. Die Verabreichung kann oral, intravenös oder intramuskulär erfolgen.

Die Arzneipräparate weisen vorzugsweise eine für die Resorption im Magen-Darm-Trakt geeignete Form auf. Oral verabreichbare Tabletten und Kapseln können in Einzeldosierungsform vorliegen und herkömmliche Hilfs- oder Konfektio-nierungsmittel, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, wie Lactose, Zucker (Rohrzucker), Maisstärke, Calciumpho-sphat, Sorbit oder Glycin, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid, Sprengmittel, wie Kartoffelstärke, oder verträgliche Netzmittel, wie Natriumlau-rylsulfat, enthalten. Die Tabletten können auch nach herkömmlichen Methoden mit Überzügen versehen werden. Die oralen Flüssigpräparate können in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen oder als Trockenprodukte angeboten werden, die vor Gebrauch mit Wasser oder anderen geeigneten Medien wiederangesetzt bzw. verdünnt werden. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Zusätze, wie Suspendiermittel, z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Rohrzucker-Sirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speiseöle, z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Äthanol, oder Konservierungsmittel, z.B. p-Hydroxybenzoesäure-methylester oder -propylester oder Sorbinsäure, enthalten. Sup-positorien enthalten herkömmliche Suppositoriengrundlagen, z.B. Kakaobutter oder ein anderes Glycerid.

Injektionspräparate können in Einzeldosierungsform in Ampullen oder in Mehrfachdosen-Behältern mit Konservierungsmittelzusatz angeboten werden. Diese Zubereitungen können als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Medien vorliegen und Konfektionierungsmit-tel, wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel, enthalten. Wahlweise kann der Wirkstoff in Form eines Pulvers vorliegen, das vor Gebrauch mit einem geeigneten Medium, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, wiederangesetzt wird.

Die Arzneipräparate können auch in einer Form zubereitet werden, die sich für die Absorption durch die Schleimhäute der Nase und des Rachens oder die Bronchialgewebe eignet; sie können dann zweckmässig die Form von pulverförmigen oder flüssigen Sprays oder Inhaliermitteln, Pastillen (lozenges) oder Halstinkturen u.a. aufweisen. Augen- und Ohrenpräparate können z.B. als einzelne Kapseln oder in flüssiger oder halbfester Form vorliegen oder als Tropfen angewendet werden. Topische (lokale) Präparate können unter Verwendung hydrophober oder hydrophiler Grundlagen als Salben, Cremes, Lotionen, Tinkturen, Pulver u.a. formuliert werden.

Ausser einem Träger können die erfindungsgemässe Arzneimittel weitere Bestandteile, wie Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Viskositätsregler oder Geschmacks- bzw. Geruchs-korrigentien und Farbstoffe (flavoring agents) enthalten. Ferner können die Arzneimittel weitere Wirkstoffe zur Erzielung eines breiteren antibiotischen Wirkungsspektrums enthalten.

Für die Veterinärmedizin können die Arzneimittel z.B. als intramammäre Präparate unter Verwendung von Grundlagen, die für eine Langzeitwirkung oder eine rasche Freigabe sorgen, formuliert werden.

Die zu verabreichende Dosis hängt in hohem Grad vom Zustand und Gewicht des Patienten oder zu behandelnden Tieres sowie dem Weg und der Häufigkeit der Verabfolgung ab. Der parenterale Weg wird für allgemeine Infektionen bevorzugt, während bei Darminfektionen die orale Methode vorgezogen wird. Eine orale Tagesdosis besteht im allgemeinen aus etwa 2 bis etwa 600 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht bei einer oder mehreren Anwendung(en) pro Tag. Für Erwachsene werden Tagesdosen von etwa 15 bis 150 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht bevorzugt.

Die erfindungsgemässen Mittel können in mehreren Einzeldosen, z.B. als feste oder flüssige, oral verträgliche Präparate, verabreicht werden. Pro Einzeldosis können die Präparate (flüssig oder fest) 0,1 bis 99% (vorzugsweise etwa 10 bis 60%) Wirkstoff enthalten. Die Präparate enthalten im allgemeinen etwa 15 bis etwa 1500 mg Wirkstoff ; bevorzugt werden jedoch Dosen im Bereich von etwa 100 bis 1000 mg. Bei der parenteralen Verabreichung besteht die Einzeldosierungsform gewöhnlich in einer Lösung der reinen Verbindung in schwach angesäuertem, sterilem Wasser oder in einem für die Lösung vorgesehenen, löslichen Pulver.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Verbindungen, die Methoden und das Arzneimittel der Erfindung näher erläutern.

Beipiel 1

Herstellung von N-Methyl-N-formimidoyl-thienamycin

PH

nh

NCH

ch

Man löst 14 mg N-methyl-thienamycin in 2,5 ml 0,1 n Phosphatpuffer (pH 7) und stellt die Lösung mit aus einer automatischen

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

637 962

24

Bürette zugegebener 1 n NaOH auf einen pH-Wert von 8,5 ein. Unter Aufrechterhaltung des pH-Werts von 8,5 versetzt man die magnetisch gerührte Lösung mit 25 mg Methylformimidat-hydrochlorid. Nach 20 Min. fügt man weitere 25 mg Methylfor-mimidat hinzu. Dann lässt man die Umsetzung noch 25 Min. lang ablaufen und stellt den pH-Wert anschliessend mit 2,5n HCl auf 7,0 ein. Anschliessend Chromatographien man die gesamte Lösung an Dowex 50-X4-Harz (26 cm3, Na+-beladene Form, Korngrösse 37 bis 74 p.m bzw. 200 bis 400 mesh), wobei man mit Wasser eluiert. Das N-Methyl-N-formimidoylderivat läuft innerhalb von 3 bis 4 Säulenvolumina aus und wird zu einem weissen Feststoff (3 mg) gefriergetrocknet;

UV (pH 7 0,ln Phosphatpuffer) 298 nm. IR (Nujol-Mull) 1760, 1710 cm-'.

NM R ( 100 M Hz, D2O) 8 1,32 (d, J=6Hz, CH3 -CH), 3,12 (s, NCH3), 7,86 (s,

N-C=N).

«

H

Beispiel 2

N-Formimidoyl-N-äthyl-thienamycin

Eine Lösung von 5,6 mg N-Äthyl-thienamycin in 2,8 ml 0,2n Phosphatpuffer (pH 7) wird auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt und mit 50 mg Äthylformimidat-hydrochlorid versetzt. Der pH-Wert wird durch Zugabe von In Natronlauge mit Hilfe eines pH-Reglers bei 8,5 gehalten. Man rührt das

Gemisch 25 Min. bei 23 °C und setzt dann weitere 50 mg des Formimidats hinzu. Nach 25 Min. neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure und chromatographiert es dann an einer 1,5 x 15 cm-Säule von Dowex 50-X4-Harz (Nä+-5 beladene Form, 37 bis 74 |i.m bzw. 200 bis 400 mesh). Die Säule wird mit Wasser bei einem Durchsatz von 0,5 ml/Min eluiert. Das Eluat wird durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) [6,35x30,5 cm ('/tX 1 ft.) C18 Porasil, Elutionsmittel 0,01 n NaHP04-Lösung, Durchsatz 2 ml/Min; Retentionszeit 10 von N-Äthyl-thienamycin = 5 Min., von N-Formimidoyl-N-äthyl-thienamycin = 9,5 min] überwacht. Die vereinigten Produktfraktionen (UV 42 ODU bei A.max 298 mjj.) werden auf 5 ml eingedampft und zu einem weissen Pulver gefriergetrocknet. (ODU = optische Dichteeinheiten).

15

Präparat 3 (Ausgangsstoff für Beispiel 4)

Silylierung von N-Methyl-thienamycin

Man versetzt eine Suspension von 8 mg N-Methyl-thien-amycinin 1 ml Tetrahydrofuran im Stickstoff strömmit 0,1 ml 20 Hexamethyldisilazan und 20 jxl Trimethylchlorsilan. Dann rührt man das Gemisch 20 Min. kräftig bei 25 °C und zentrifu-giert anschliessend das Ammoniumchlorid ab. Der Überstand wird im Stickstoffstrom zu einem Öl eingedampft und das zurückbleibende Öl direkt bei den weiteren Umsetzungen ver-25 wendet.

Beispiel 4

Cl©

Cl

\

c=*

H

/

+

N-Kethy1-thi enamyc in

30

Th rOH

H

ÇH3 ■ N — C <£> \

'-cocP

O

Herstellung von Thienamycin-N-methyl-N-piperidin-l-yl-me-thylenderivat

57 mg N-Methyl-thienamycin werden analog Beispiel 3 sily-liert. Das silylierte Antibiotikum wird in 6 ml Methylendichlo-rid in einem septemverschlossenen Kolben unter positivem Stickstoffdruck gelöst und in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt. Man versetzt die magnetisch gerührte Lösung mit 180 jj.1 einer Lösung von 644 (iMol Triäthylamin in Methylendichlo-rid. Anschliessend setzt man eine Lösung von 67 mg (405 (iMol) Chlorpiperidinomethyliumchlorid in 465 |il Methylendichlorid zu. Nach 1 Std. im Trockeneisbad wird die Reaktionslösung rasch in 50 ml einer Lösung aus gleichen Teilen Tetrahydrofuran und 1 n Phosphatpuffer (pH 7) eingetragen. Das erhaltene Gemisch wird im Vakuum auf 5 ml eingeengt. Die erhaltene, homogene Lösung wrid zweimal mit Äthylacetat (2x5 ml) und Äther (2x5 ml) gewaschen und dann kurz dem Vakuum ausgesetzt. Die erhaltene wässrige Lösung wird an einer XAD-2-Harz-Säule (60 ml-Bett) chromatographiert. Das Produkt wird in 10%igem wässrigem Tetrahydrofuran eluiert (anschliessend eluiert man mit Wasser). Das gewonnene Produkt wird gefriergetrocknet.

Beispiel 5

45

50

rOH

CH3 Th-LN -

e

-CO

9

^*2

Herstellung von N-Methyl-N-benzimidoyl-thienamycin Man löst 59 mg N-Methyl-thienamycin in 4,5 ml einer i Lösung von 33% N,N-Dimethylformamid/pH 7-Phosphatpuf-fer (0,05n) und stellt die erhaltene Lösung unter Verwendung einer automatischen Bürette mit 2,5n NaOH auf einen pH-Wert von 9,5 ein. Die Lösung wird magnetisch bei 25 °C gerührt und mit 340 mg Methylbenzimidat- HCl in einem Schuss versetzt, j Nach 30 Min. wird die Lösung zweimal mit einem gleichen Volumen von Chloroform extrahiert und mit Verdünner wässri-ger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Die gepufferte Lösung wird an 65 ml XAD-2-Harz chromatographiert. Man eluiert die Säule zuerst mit Wasser und anschlies-; send mit 10%igem wässrigem Tetrahydrofuran, durch welches das Produkt ausgewaschen wird. Die Produktfraktion wird auf das halbe Volumen eingeengt und gefriergetrocknet, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.

25

637 962

Beispiel 6 (Herstellung eines Esters der Verbindung gemäss Beispiel 5)

r-OH

?H?

Th-L NC

©

-NH.

U-C02CH2

ch, / 3

C — C / \ H CH.

Br ester-hydrobromid wird nach Ausfällung aus einer Äthanol/ Chloroform-Lösung mit Hexan als Feststoff isoliert.

Beispiel 7

Th-

10

roh NC£

nh2

l-C02h

Herstellung von N-Methyl-N-benzimidoyl-thienamycin-3-me-thyl-2-buten-1 -yl-ester

Man löst 5,9 mg N-Methyl-N-benzimidoyl-thienamycin in 100 jj.1 Hexamethylphosphoramid, das'4,8 (xl l-Brom-3-methyl-2-buten und 0,5 (xl Triäthylamin enthält, und rührt die Lösung magnetisch bei 22 °C. Nach 1 Std. wird das rohe Reaktionsprodukt an einer 250 p.m dicken Kieselgelplatte chromatographiert, wobei man mit Chloroform/Äthanol (8:2) entwickelt. Die Bande mit Rf 0,1 bis Rf 0,3 wird abgetrennt und mit Äthanol eluiert. Das Benzimidoyl-thienamycin-3-methyl-2-buten-l-yl-

Herstellung von N-Methyl-N-guanyl-thienamycin 0 Man löst 8,9 mg N-Methyl-thienamycin in 0,7 ml 0,1 n Phos-15 phatpuffer (pH 7) und 0,3 ml N,N-Dimethylformamid und stellt die Lösung mit 2,5n Natronlauge auf einen pH-Wert von 9,5 ein. Die magnetisch gerührte Lösung versetzt man dann mit 43 mg O-Methylisoharnstoff-hydrogensulfat, wobei der pH-Wert geringfügig abfällt. Man gibt weitere Natronlauge zu, 20 um den pH-Wert wiederum auf 9,5 einzustellen, und rührt die Lösung 30 Min. bei 23 °C. Dann neutralisiert man die Lösung (bis zum pH 7,0). Die ein Gemisch von N-Methyl-thienamycin und N-Methyl-N-guanylthienamycin enthaltende Lösung wird an einer 20 cm3 Dowex 50X4-Harz (Na+-Form, 37 bis 74 [im 25 bzw. 200 bis 400 mesh) enthaltenden Säule chromatographiert. Das gewonnene Produkt wird gefriergetrocknet.

Beispiel 8

©

ci©

silyliertes N-Methyl-thienamycin

(ch3)2n=chci

oh ch3

<rH3 N-CH,

Th4-

© XH •C02g

Herstellung von N-Methyl-N-dimethylaminomethylenthien-amycin

Man silyliert 16,5 mg N-Methyl-thienamycin in üblicher Weise mit 200 jxl Hexamethyldisilazan und 60 p.1 Trimethyl-chlorsilan. Das silylierte N-Methyl-thienamycin wird unter Rühren mit einem Magnetrührer in einer Stickstoffatmosphäre in 1 ml äthanolfreiem Chloroform suspendiert. Man kühlt das Gemisch auf -45 °C ab und setzt eine Lösung von 21 jil Triäthylamin in 21 (0.1 Chloroform und anschliessend eine Lösung von 11,5 mg(Chlormethylen)-dimethylammoniumchlorid in 50 ja.1 Chloroform zu. Dann erwärmt man das Gemisch während 1 Std. auf —25 °C und setzt 5 ml 0,1 n Phosphatpuffer (pH 7) zu. Das erhaltene Gemisch wird 15 Min. kräftig gerührt. 45 Dann trennt man die wässrige Phase ab; diese enthält N-Dime-thylaminomethylenthienamycin, das durch Chromatographie an Dowex 50X4-Harz gewonnen wird.

Beispiel 9 (Veresterung der Verbindungen gem. Beispiel 1)

Th r- oh

+ ^NH2

' NC

co2e

BrCH2OCC(CH3)3 Th-.— NC

— oh ch3 .nh2br"

.E-O-CH-oS

2oCc(ch3)3

Herstellung von N-Formimidoyl-N-methyl-thienamycinpivalo-xymethylester-hydrobromid

Man löst 10 mg N-Formimidoyl-N-methyl-thienamycin in 200 jxl Hexamethylphosphoramid (HMPA), das 10 (il Bromme-thylpivalat und 1 (xl Triäthylamin enthält und rührt die Lösung magnetisch bei 22 °C. Nach 2 Std. wird die HMPA-Lösung in 2 ml Methylendichlorid eingetragen und das Produkt mit

50%iger Hexan/Äther-Lösung ausgefällt. Der Niederschlag wird in 10%iger wässrigerTetrahydrofuranlösung gelöst und an einer mit XAD-2-Harz gepackten Säule chromatographiert.

65 Der N-Formimidoyl-N-methyl-thienamycin-pivaloxymethyl-ester wird durch Elution der Säule mit Tetrahydrofuran und Gefriertrocknung als Feststoff isoliert.

637 962

26

Beispiel 10

Herstellung von N-Äthyl-N-trifluoracetimidoyl-thienamycin c2H5

SCH2CH2N-C=NH

COOH

CF-

Man löst 199 mg N-Äthyl-thienamycin in 7 ml 0,1 n-Phosphat-puffer (pH 7) und stellt die Lösung mit 1 n Natronlauge auf einen pH-Wert von 8,5 ein. Unter Aufrechterhaltung dieses pH-Werts mit Hilfe einer automatischen Bürette setzt man eine 15 Lösung von 355 p.1 Methyltrifluoracetimidat in 2,5 ml Dioxan in einem Schuss zu. Nach 30 Min. stellt man den pH-Wert mit 1 n Salzsäure wieder auf 7,0 ein. Dann chromatographiert man die Lösung an Dowex 50x4-Harz (200 cm3, Na+-Form, 37 bis 74 (im bzw. 200 bis 400 mesh), wobei man mit Wasser eluiert. Das 20 N-Äthyl-N-trifluoracetimidoylthienamycinderivat wird im ersten halben Säulenvolumen ausgewaschen. Dieses Eluat wird nochmals in ähnlicher Weise an Dowex 50x4-Harz (100 cm3, Na+-Form, 37 bis 74 [im bzw. 200 bis 400 mesh) chromatographiert. Das erste Säulenvolumen wird eingedampft und an 25 XAD-2-Harz (30 cm3) chromatographiert. Das N-Äthyl-N-tri-fluoracetimidoylthienamycin wird in 2,5 bis 5 Säulenvolumina ausgewaschen ; durch Gefriertrocknung dieses Produkts erhält man einen weissen Feststoff.

30

Beispiel 11

Herstellung von N-Allyl-N-acetimidoyl-thienamycin

OH

A

CH2-CH=CH2

.N.

SCH-CH-N—C=NH 2 2 >

COOH

CH:

40

Man löst 190 mg N-Allyl-thienamycin in 13 ml 0,1 n Phosphatpuffer (pH 7) und kühlt die Lösung in einem Eisbad unter Rühren mit einem Magnetrührer. Dann stellt man die Lösung unter Verwendung einer automatischen Bürette mit 2,5n Natronlauge 45 auf einen pH-Wert von 8,5 ein. Unter Aufrechterhaltung des pH-Werts von 8,5 setzt man innerhalb von einigen Minuten 400 mg Äthylacetimidat-hydrochlorid in Form von Teilmengen zu. Nach weiteren 40 Min. stellt man die Lösung mit 2,5n Salzsäure auf den pH-Wert 7,0 ein. Dann chromatographiert man die 50 Lösung an Dowex 50-X8-Harz (250 cm3, Na+-Form, 74 bis 149 Jim bzw. 100 bis 200 mesh), wobei man mit Wasser eluiert. Das N-Allyl-N-acetimidoylderivat wird in 1 bis 2 Säulenvolumina (240 bis 520 ml) ausgewaschen und zu einem weissen Feststoff gefriergetrocknet. 55

Beispiel 12

Herstellung von N-Äthyl-N-[(4-pyridyl)-(imino)-methyl]-thien-amycin

OH

A ?2H5

/%, SCH CH-N-C=NH

1 I

N

.COOH

60

65

Man löst 80 mg N-Äthyl-thienamycin bei 25 °C in wässriger Natriumbicarbonatlösung (24,7 mg bzw. 0,294 mMol in 2 ml). Dann löst man in dieser Lösung 80 mg (0,588 mMol) Methyliso-nicotinimidat und verfolgt den Reaktionsablauf an von Zeit zu Zeit entnommenen Proben durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (high performance liquid chromatography; HPLC) (Waters-Gerät; 0,2x61 cm; Cis Bondapak-Umgekehrt-phasen-Säule; 1,5 ml/min 10%iges wässriges THF; UV (254 nm) und R.I.-Messgeräte). Die Umsetzung ist nach 40 Minuten praktisch abgeschlossen. Man chromatographiert die Reaktionslösung direkt an einer 18,4x270 mm-XAD-Harzsäule, wobei man zuerst mit entionisiertem, destilliertem Wasser und danach mit 10%igem wässrigem THF eluiert. Das Eluat wird durch UV überwacht und das reine Produkt wird durch HPLC lokalisiert. Die richtigen Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet, wobei man das gewünschte Produkt in Form eines farblosen, flaumigen Pulvers erhält.

Beispiel 13

Analog Beispiel 12, wobei man anstelle des dort verwendeten Reagens die äquivalente Menge Methyl-4-thiazolcarboximi-dat einsetzt, erhält man N-Äthyl-N-[(4-thiazolyl)-(imino)-me-thyl]-thienamycin.

Präparat 14 (Ausgangsstoff für Präparat 15)

Herstellung von N-Allylformamid

Ein Gemisch von 5 g (87,6 mMol) Allylamin und 5,26 g (87,6 mMol) Ameisensäuremethylester wird 2 Std. bei 25 °C gerührt. Dann wird der Reaktionskolben mit einem Kurzweg-destillieraufsatz versehen. Das gewünschte N-Allylformamid wird bei 89 bis 90 °C/0,7 mm als farbloses Öl überdestilliert. Die Ausbeute beträgt 7 g (94%) ;

IR (CHCb) 3380, 1680 cm-';

NMR (CHCb) 5 8,1 (1H, breites s), 56,4-7,9 ( 1H, sehr breit), 5 5,5-6,3 ( 1 H, m), ô 4,9-5,5 (2H, m), 5 3,85 (2H, m).

Präparat 15 (Ausgangsstoff für Beispiel 13)

Herstellung von Äthyl-N-allylformimidat-hydrochlorid

2,66 g (24,47 mMol) Chlorameisensäureäthylester werden mit einer Spritze zu 2,08 g (24,47 mMol) N-Allylformamid, das sich in einem trockenen Kolben unter N2 befindet, gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 2 Std. bei 25 °C gerührt, wobei eine rasche COz-Entwicklung erfolgt. Anschliessend erhitzt man das Reaktionsgemisch so lange auf 45 °C, bis keine weitere Gasentwicklung stattfindet (2 Std.). Das viskose Produkt wird dann abgekühlt und zur Beseitigung aller flüchtigen Anteile 2 Std. einem Vakuum von 0,2 mm ausgesetzt.

Präparat 16 (Ausgangsstoff für Beispiel 19)

Herstellung von Metyhl-N-dimethylaminoformimidat

Man versetzt eine Lösung von 0,22 g N,N-Dimethylformhy-drazid in 2 ml Chloroform unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre mit 0,5 ml Chlorameisensäuremethylester. Man erhitzt das Gemisch 3 Std. auf 40 °C und dampft es dann unter Stickstoff ein. Dann wird dass Gemisch mit wasserfreiem Äther angerieben. Die überstehende Lösung wird dekantiert und der Rückstand im Stickstoffstrom getrocknet.

Ausbeute : 284 mg ;

NMR CDCh 5,9,13 (CH);3,80 (OCH3), 3,01 (N(CH3)2).

Präparat 17 (Ausgangsstoff für Präparat 18)

Herstellung von Cyclopropylformamid

Ein Gemisch von 5 g (87,6 mMol) Cyclopropylamin und 5,26 g (87,6 mMol) Ameisensäuremethylester wird 2 Std. bei 25 °C gerührt (die Reaktion ist anfangs exotherm). Man überträgt das Gemisch dann in einen Rotationsverdampfer, um das bei der Umsetzung gebildete Methanol zu entfernen. Der Rückstand wird durch einen Kurzwegaufsatz überdestilliert, wobei

27

637 962

man 6,92 g (Ausbeute 93%) des gewünschten n-Cyclopropylfor-mamids in Form eines farblosen Öls erhält;

NMR (CDCb) Ô 8,1 (1H, breites s), 6,8-8,5 ( 1H, breit), Ô 2,4-3,0 ( 1 H, m), S 0,4-1,0 (4H, m).

Präparat 18 (Ausgangsstoff)

Herstellung von Äthyl-N-cyclopropylformimidat

Man gibt 4,078 g (37,58 mMol) Chlorameisensäureäthylester mit Hilfe einer Spritze zu 3,194 g (37,58 mMol) N-Cyclo-propylformamid, das sich in einem trockenen Kolben unter N2 befindet. Nach einer Anfangsperiode von 30 Sek. setzt eine rasche Gasentwicklung ein. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird so lange bei 25 °C gerührt, bis keine weitere Gasentwicklung festgestellt werden kann (etwa 4 Std.). Dann setzt man das viskose Produkt zur Entfernung jeglichen nicht-umgesetzten Chlorameisensäureäthylesters 1 Std. einem Vakuum von 0,5 mm aus. Die NMR-Analyse des Produkts zeigt das Formylpro-ton bei 9,37 in Form eines breiten Singuletts (CDCb-Lösung),

Beispiel 19

Herstellung von N-Äthyl-N'-dimethylamino-N-formimidoyl-thienamycin nw

"* /a3

N-Nv_

Th 4- ncsg 3 c2h5

l-cooh

Man löst 115 mg N-Äthyl-thienamycin in 7 ml 0,1 n Phosphatpuffer (pH 7) und stellt die Lösung unter Verwendung einer automatischen Bürette mit In NaOH auf einen pH-Wert von 8,5 ein. Dann versetzt man die Lösung unter Rühren mit 284 mg Methyl-N-dimethylaminoformimidat-hydrochlorid, wobei man den pH-Wert bei 8,5 hält. Nach 20 Min. stellt man den pH-Wert der Lösung mit 2,5n HCl auf 7,0 ein und chromatographiert die Lösung an Dowex 50-X4-Harz (53 cm3, Na+-Form, 37 bis 74 (im bzw. 200 bis 400 mesh), wobei man mit entionisiertem Wasser eluiert. Die Chromatographie wird in einer mit wasserdurchströmtem Mantel versehenen Säule bei 3 °C durchgeführt. Das N-Äthyl-N'-dimethylamino-N-formimidoylderi-vat wird in zwei Säulenvolumina ausgewaschen und zu einem weissen Feststoff gefriergetrocknet.

Beispiel 20

Herstellung von N,N'-Dimethyl-N-formimidoyl-thienamycin

-oh n-ch,

» O

Th NC

!

ch3

- cooh

Man löst 140 mg N-Methyl-thienamycin in 10 ml 0, In Phosphatpuffer (pH 7) und stellt den pH-Wert der Lösung unter Verwendung einer automatischen Bürette mit 1 n NaOH auf 8,5 ein. Dann versetzt man die Lösung mit 200 jxl Methyl-N-me-thylformimidat-hydrochlorid, wobei man den pH-Wert bei 8,5 hält. Nach 40 Min. stellt man den pH mit 2,5n HCl auf 7,0 ein und chromatographiert die Lösung an Dowex 50-X4-Harz (72 cm3, Na+-Form, 37 bis 74 (im bzw. 200 bis 400 mesh), wobei man mit entionisiertem Wasser eluiert. Das N,N'-Dimethyl-N-

formimidoylderivat wird in 2 Säulenvolumina ausgewaschen und zu einem weissen Feststoff gefriergetrocknet.

Beispiel 21

5 Herstellung von N-Allyl-N'-benzyl-N-formimidoyl-thienamy-cin

■oh nch20

Th-U nc.

i h ce2-ch=ch2 lcooh

15

Man löst 110 mg N-Allyl-thienamycin in 7 ml 0,1 n Phosphatpuffer (pH 7) und stellt den pH-Wert der Lösung unter Verwendung einer automatischen Bürette mit 1 n NaOH auf 8,5 ein. Dann versetzt man die gepufferte Lösung unter Aufrechterhal-20 tung des pH-Werts von 8,5 mit einer Lösung von 572 mg Äthyl-N-benzylformimidat-fluoborat in 2 ml p-Dioxan. Nach 20 Min. stellt man den pH-Wert der Lösung mit 2,5n HCl auf 7,0 ein. Dann chromatographiert man die Lösung an Dowex 50-X4-Harz (53 cm3, Na+-Form, 37 bis 74 jxm bzw. 200 bis 400 mesh), 25 wobei man mit entionisiertem Wasser eluiert. Die Chromatographie wird in einer mit wasserdurchströmtem Mantel ausgestatteten Säule bei 3 °C durchgeführt. Das N-Allyl-N'-benzyl-N-formimidoylderivat wird in 2 Säulenvolumina ausgewaschen und zu einem weissen Feststoff gefriergetrocknet.

30

Beispiel 22

Herstellung von N-Äthyl-N'-isopropyl-N-formimidoylthiena-mycin r—OH

35

40

Th'

nch(ch3)2

NCn. I H

c2H5

—cooh

Man löst 110 mg N-Äthyl-thienamycin in 7 ml 0,1 n Phosphatpuffer (pH 7) und stellt den pH-Wert der Lösung unter Verwen-45 dung einer automatischen Bürette mit 1 n NaOH auf 8,5 ein. Dann versetzt man die magnetisch gerührte, gepufferte Lösung unter Aufrechterhaltung des pH-Werts von 8,5 mit einer Lösung von 300 mg Methyl-N-isopropylformimidathydrochlo-rid in 1 ml p-Dioxan. Nach 25 Min. stellt man den pH-Wert der 50 Lösung mit 2,5n NaOH auf 7,0 ein. Dann chromatographiert man die Lösung an Dowex 50-X4-Harz (53 cm3, Na+-Form, 37 bis 74 |xm bzw. 200 bis 400 mesh), wobei man mit entionisiertem Wasser eluiert. Die Chromatographie wird in einer mit wasserdurchströmtem Mantel ausgestatteten Säule bei 3 °C 55 durchgeführt. Das N-Äthyl-N'-isopropyl-N-formimidoylderi-vat wird in 2 Säulenvolumina ausgewaschen und zu einem weissen Feststoff gefriergetrocknet.

Beispiel 23

60 Herstellung von N-Methyl-N-(N'-allylformimidoyl)-thienamy-

Cin rOH

^ CH9CH=CH2

N

65

Th-j-N-C^.

ch3

■-cooh

637 962

28

Man versetzt eine vorgekühlte Probe von 123 mg (0,452 mMol) Thienamycin mit 13 ml kaltem 0,1 n Phosphatpuffer. Man stellt die Lösung mit In Natronlauge auf einen pH-Wert von 9 ein. Die erhaltene alkalische Lösung wird bei 2 °C in einem Schuss mit 0,3 g Äthyl-N-allylformimidat-hydrochlorid versetzt. Der s pH-Wert sinkt dabei auf 7,3 ab und wird mit weiterem NaOH wieder auf 8,5 gebracht. Man rührt das Reaktionsgemisch weitere 30 Min. bei 2 °C und stellt den pH-Wert dann mit kalter 0, In Schwefelsäure auf 7 ein. Dann chromatographiert man das Reaktionsgemisch an einer Dowex-50X4-Säule (60 ml, 37 bis 74 io p.m bzw. 200 bis 400 mesh), wobei man mit Wasser bei einem Durchsatz von 0,5 ml/cm2 Harzbett eluiert. Die ersten 400 ml Eluat werden verworfen. Durch Gefriertrocknung der nächsten 150 ml Eluat erhält man das gewünschte Produkt.

15

20

Beispiel 24 (Ausgangsstoff für Beispiel 25)

Herstellung von N-Methyl-N-(3-azidopropionimidoyl)-thien-

amycin roh nh

Th-i-NCCH2CH2N3

ch3

l-cooh

Man versetzt eine Lösung von 133 mg N-Methyl-thienamycin in 10 mI0,l m Phosphatpuffer (pH 7,0) mit l,2gO-Äthyl-3-azi-dopropionimidat- HCl, wobei man die Lösung mit 2,5n NaOH beim pH 8,5 hält. Dann rührt man Gemisch 30 Min. bei 0 °C und neutralisiert es anschliessend mit 2,5n HCl (bis zum pH-Wert 7,0). Nach Einengen auf 5 ml chromatographiert man an einer Dowex 50W X 8-Harz (Natriumform) enthaltenden Säule (3,81 X30,48 cm bzw. l,5x 12 in.), wobei man mit Wasser eluiert. Dabei erhält man das gewünschte Produkt.

Beispiel 25

Herstellung von N-Methyl-N-(3-aminopropionimidoyl)-thien-25 amycin th toh nh nüch-ch-n, i 2 2 3

ch3

-CO^a®

(I)

H2/Pd

■oh nh h ncch,ch,nh, i 2 2 3

ch,

■CO,®

(ii)

Beispiel 26

Herstellung von N-Methyl-N-nitroguanyl-thienamycin

Man löst 131 mg N-Methyl-thienamycin in einer Lösung von 10 ml Dimethylsulfoxid, 0,3 ml Tri-n-butylamin und 0,3 g 2-Methyl-l-nitro-2-thiopseudoharnstoff. Man erhitzt die Lösung im Wasserbad auf 45 °C, wobei man einen kräftigen Stickstoffstrom einleitet. Nach 50 Min. wird die Lösung im Hochvakuum auf 1 ml eingeengt und in 7 ml 0,05n Phosphatpuffer (pH 7) eingetragen. Der nicht-umgesetzte.Thiopseudo-harnstoff wird aus der Lösung ausgefällt und abfiltriert. Dann chromatographiert man die Lösung an Dowex 50-X4-Harz (53 cm3,37 bis 74 (im bzw. 200 bis 400 mesh, Na+-Form), wobei man mit Wasser eluiert. Das N-Nitroguanylderivat wird im ersten Säulenvolumen ausgewaschen und zu einem Feststoff gefriergetrocknet.

Präparat 27 (Ausgangsstoff)

Herstellung von Äthyl-N-benzylformimidat

Eine Lösung von 690 mg (5,1 mMol) N-Benzylformamid in 5 ml Methylendichlorid wird in einem Eiswasserbad gekühlt und unter Argon als Schutzgas gesetzt. Die Lösung wird unter Rühren tropfenweise mit 4,9 ml (5,9 mMol) 1 m Triäthyloxoni-umfluoborat in Methylendichlorid versetzt. Nach 45 Min. langer Reaktion wird das Gemisch bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck über P2OS getrocknet. Das NMR-Spektrum des Produkts in Deuterochloroform steht völlig im Einklang mit der Struktur als Fluoboratätheratkomplex von Äthyl-N-benzylformimidat.

Präparat 28 (Ausgangsstoff für Präparat 29)

40 Herstellung von N-Isopropylformamid

Manlöst l,13g(0,98ml)Formamidin lOmlToluol, das4,7 gToluolsulfonsäure enthält. Das erhaltene Gemisch versetzt man mit 2,95 g (4,25 ml) isopropylamin. Die dabei erhaltene Mischung wird über Nacht in einem mässigen Stickstoffstrom 45 unter Rückfluss gekocht. Dann filtriert man die Lösung und dampft das Toluol unter vermindertem Druck ab. Das zurückbleibende Öl wird bei 59 bis 62 °C/0,07 mm destilliert. Man erhält 1 g des gewünschten Produkts.

so Präparat 29 (Ausgangsstoff)

Herstellung von Methyl-N-isopropylformimidat

535 mg Isopropylformamid werden während 2 bis 3 Std. unter N2 bei 40 bis 45 °C mit einer äquivalenten Menge (440 |il) Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Das Reaktionsge-55 misch wird nacheinander mit Petroläther, wasserfreiem Äther und Benzol gewaschen, wobei das Produkt in Form eines Öls verbleibt.

Beispiel 30

60 Herstellung von N-Äthyl-N-[N'-cyclopropylformimidoyl]-thien amycin

TOH c-

65

th4 n—c, ^ *h

-cooh

29

637 962

Eine Lösung von 100 mg N-Äthyl-thienamycin in 10 ml 0,1 m Phosphatpuffer (pH 7,0) wird auf einen pH-Bereich von 8,5 bis 9,0 eingestellt und bei diesem pH-Bereich gehalten, während 300 mg Äthyl-N-cyclopropylformimidat-hydrochlorid tropfenweise zugegeben werden. Das erhaltene Gemisch wird 40 Min. bei 23 °C gerührt, neutralisiert und an einer Dowex-50 X 8-Harz (Natriumform) enthaltenden Ionenaustauschsäule (3,81 x 25,4 cm bzw. 1,5 x 10 in.) chromatographiert. Die Säule wird mit Wasser eluiert; das Eluat wird in Form von 6,5 ml-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 43 bis 95 werden vereinigt, eingedampft und gefriergetrocknet, wobei man das feste Produkt erhält.

Präparat 31

Herstellung von 0,N-Dimethyl-N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-thienamycin-p-nitrobenzylester rOCH-j

Th

S:3— O-ch2-^^- NO; O

LC00CH2-<Q^N02

carbonyl-thienamycin-p-nitrobenzylester enthaltende Bande wird mit Äthylacetat eluiert. Man gewinnt das Produkt durch Eindampfen des Eluats.

5 Präparat 32 (Ausgangsstoff für Beispiel 33) 0,N-Dimethyl-thienamycin

Eine Lösung von 20 mg 0,N-Dimethyl-N-(p-nitrobenzylo-xycarbonyl)-thienamycin-p-nitrobenzylester in 2 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Äthanol wird 2Vi Std. bei 23 °C und einem io Überdruck von 3,45 bar (50 psig) in Gegenwart von 20 mg Platinoxid hydriert. Anschliessend filtriert man den Katalysator ab und versetzt das Filtrat mit 1 ml 0,1 n Phosphatpuffer (pH 7). Dann dampft man die Lösung bei vermindertem Druck auf 2 ml ein, nimmt das Gemisch in 5 ml Wasser und 5 ml Äthylace-15 tat auf und zentrifugiert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht nochmals mit Äthylacetat und mit Äther extrahiert und dann durch Celite (Kieselgur) filtriert. Man gibt die wässrige Lösung dann auf eine Säule (20 ml) mit XAD-2-Harz auf. Die Säule wird zuerst mit Wasser und dann 2o mit 10%igem Tetrahydrofuran eluiert. DasTetrahydrofuran-eluat wird eingedampft und gefriergetrocknet, wobei man im wesentlichen reines 0,N-Dimethyl-thienamycin erhält.

Beispiel 33

25 Herstellung von 0,N-Dimethyl-N-formimidoyl-thienamycin

Stufe A: N-Methyl-N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-thienamycin-Lithiumsalz

Eine Lösung von 220 mg N-Methyl-thienamycin in 60 ml Wasser von 0 °C wird nacheinander mit 679 mg NaHCCb, 60 ml 30 Dioxan und dann unter Rühren mit 1,1 Äquivalent Chloramei-sensäure-p-nitrobenzylester innerhalb eines Zeitraums von 1,5 Min. versetzt. Man lässt das Gemisch 10 Min. reagieren und extrahiert es dann dreimal mit kaltem Diäthyläther. Die Elektrophorese (0,05 m Phosphatpuffer, pH 7, 50 V cm, 20 Min.) 35 ergibt, dass kein freies N-Methyl-thienamycin vorhanden ist. Der wässrige Extrakt wird mit 1 m Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2,2 eingestellt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit 0,1 n LiOH reextrahiert (bis zum 40 pH 8,2). Der endgültige pH-Wert wird mit 1 m H3PO4 auf 7,0 eingestellt und die Probe gefriergetrocknet.

Man löst 14 mg 0,N-Dimethyl-thienamycin in 2,5 ml 1 n Phosphatpuffer (pH 7,0) und stellt die Lösung unter Verwendung einer automatischen Bürette mit In NaOH auf einen pH-Wert von 8,5 ein. Unter Aufrechterhaltung des pH-Werts von 8,5 versetzt man die magnetisch gerührte Lösung it 25 mg Methylfor-mimidat-hydrochlorid. Nach 20 Min. setzt man weitere 25 mg Methylformimidat zu. Dann lässt man die Umsetzung weitere 25 Min. ablaufen und stellt den pH-Wert dann mit 2,5n HCl auf 7,0 ein. Dann chromatographiert man die gesamte Lösung an Dowex 50-X4-Harz (26 cm3, Na+-Form, 37 bis 74 jj.m bzw. 200 bis 400 mesh), wobei man mit Wasser eluiert. Das 0,N-Dime-thyl-N-formimidoylderivat wird in 3 bis 4 Säulenvolumina ausgewaschen und durch Gefriertrocknung gewonnen.

Stufe B: N-Methyl-N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-thienamycin-(p-nitrobenzyl)-ester 45

Ein Gemisch von 295 mg p-Nitrobenzyloxycarbonyl-N-me-thylthienamycin-Lithiumsalz und 0,4 g p-Nitrobenzylbromid in 3 ml Hexamethylphosphoramid wird 3 Std. bei 25 °C gerührt.

Dann verdünnt man die Lösung mit 50 ml Äthylacetat und extrahiert sie nacheinander mit Wasser (drei Teilmengen), pH 50 Präparat 34 (Ausgangsstoff zu Präparat 35) 7-Phosphatpuffer und gesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und auf 5 ml eingeengt, wobei das Produkt auskristrallisiert. Die Kristalle werden isoliert und mit Äthylacetat ausgewaschen.

Stufe C: 0,N-Dimethy!-N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-thien-amycin-(p-nitrobenzyl)-ester

Eine Lösung von 135 mgN-Methyl-N-p-nitrobenzyloxycar-bonylthienamycin-(p-nitrobenzyl)-ester in 50 ml Methylendichlorid wird bei 0 °C unter kräftigem Rühren mit 0,5 ml 0,006 m Fluoborsäure in Äther/Methylendichlorid (3:1) und sofort danach mit 10 ml einer gekühlten Lösung von 0,6 m Diazome-than in Methylendichlorid versetzt. Das Diazomethan wird innerhalb 1 Min. entfärbt. Die Lösung wird mit 10 ml 0,1 n Phosphatpuffer extrahiert, getrocknet, stark eingeengt und auf zwei 20,32x20,32 cm (8x8 in.) grosse 1000 (im-Kieselgelplatten aufgebracht. Die Platten werden mit Äthylacetat/Chloroform (3:1) entwickelt. Die den 0,N-Dimethyl-N-p-nitrobenzyloxy-

55

O u

NO-

60

Herstellung von 0-Acetyl-N-methyl-N-(p-nitrobenzyloxycarbo-nyl)-thienamycin-(p-nitrobenzyl)-ester

Eine Lösung von 50 mg N-Methyl-N-(p-nitrobenzyloxycar-65 bonylthienamycin)-p-nitrobenzylester in 0,5 ml Pyridin wird mit 0,16 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Man lässt das Gemisch 3 Std. bei 25 °C reagieren und dampft es dann im Vakuum zur Trockene ein. Der feste Rückstand wird in Chloro-

637 962

30

form gelöst und die Lösung an einer 20,32x20,32 cm (8x8 in.) grossen 1000 jim-Kieselgelplatte in Äthylacetat/Chloroform (3:1) chromatographiert. Man erhält O-Acetyl-N-methyl-N-p-nitrobenzyloxycarbonyl-thienamycin-p-nitrobenzylester.

5

Präparat 35 (Ausgangsstoff zu Beispiel 36) O-Acetyl-N-methyl-thienamycin

Eine Lösung von 20 mg Ó-Acetyl-N-methyl-N-(p-nitroben-zyloxycarbonyl)-thienamycin-p-nitrobenzylester in 2 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Äthanol wird 2'/zStd. bei 23 °C und einem io Überdruck von 3,45 bar (50 psig) in Gegenwart von 20 mg Platinoxid hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab und versetzt das Filtrat mit 1 ml 0, In Phosphatpuffer (pH 7). Dann dampft man die Lösung bei vermindertem Druck auf 2 ml ein, nimmt das Gemisch in 5 ml Wasser und 5 ml Äthylacetat auf 15 und zentrifugiert. Die Äthylacetatschicht wird dann abgetrennt und die wässrige Schicht nochmals mit Äthylacetat und mit Äther extrahiert und dann durch Celite (Kieselgur) filtriert. Die wässrige Lösung wird auf eine Säule (20 ml) mit XAD-2-Harz aufgegeben. Man eluiert die Säule zuerst mit Wasser und dann 20 mit 10%igem Tetrahydrofuran. Das Tetrahydrofuraneluat wird eingedampft und gefriergetrocknet, wobei man praktisch reines O-Acetyl-N-methyl-thienamycin erhält.

Man löst 14 mg O-Acetyl-N-methyl-thienamycin in 2,5 ml 0,1 n-Phosphatpuffer (pH 7) und stellt die Lösung unter Verwendung einer automatischen Bürette mit In NaOH auf einen pH-Wert von 8,5 ein. Unter Aufrechterhaltung dieses pH-Werts versetzt man die magnetisch gerührte Lösung mit 25 mg Methylformi-midat-hydrochlorid. Nach 20 Min. gibt man weitere 25 mg Methylformimidat zu. Dann lässt man die Reaktion weitere 25 Min. ablaufen und stellt den pH-Wert danach mit 2,5n HCl auf 7,0 ein. Hierauf chromatographiert man die gesamte Lösung an Dowex 50-X4-Harz (26cm3, Na+-Form, 37 bis 74 [im bzw. 200 bis 400 mesh), wobei man mit Wasser eluiert. Die das O-Acetyl-N-methyl-N-formimidoyl-thienamycin enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet.

Beispiel 37

Änalog zu den in der vorstehenden Beschreibung und den Beispielen beschriebenen Methoden werden folgende erfindungsgemässe Verbindungen hergestellt. Die Reagentien, Imi-doäther und Imidohalogenide, welche zur Umsetzung mit Thienamycin oder einem Derivat davon zur Synthese der folgenden Verbindungen herangezogen werden, sind entweder bekannt oder können in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt werden.

Beispiel 36 25

Herstellung von O-Acetyl-N-methyl-N-formimidoyl-thienamy-cin

OCOCH,

! 3 NH

tf s /^/NCH CH,

30

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30

31

31

637 962

r r6 r1 r2

ch3 h -ch2ch2-s-ch3 h ch3 h -ch(ch2)3 h ch3 h -ch(ch3)3 h ch3 h -ch2ch3 h ch3 h -ch2-ch«ch2 h ch3 h -ch2-och2

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ch, h ch^~^> h

637 962

32

Verbindung r r6

r v

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32

ch3

33

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35

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37

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38

ch3

39

ch3

40

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41

ch3

42

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44

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ch3

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47 .

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48

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51

ch3

h h h h h h h H h h h c-ch

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0 = Phenyl

33

637 962

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ch3

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H

H

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H

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637 962

34

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A

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75

76

CH-

ch.

-CH2CHiC(CH3) 2 H NH2

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H H

Cl Cl

77 CH3

78 CH3 7 9 £2^5

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CH.

CH.

CH

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2 Ö 33

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CH, -CH--0-C-CH.

0

'ch2-c-^j

»I

0

3 -5-Indanyl

H NHCH3 H Cl h nh2 ch3 ch3coo

H NH2 H Cl

H NH.

CH, H,PO

H NHCH3 H

H NH2 H

2 4 Cl

H NH2 H Cl

Cl

84

85

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87

88

ch.

ch.

CH.

CH.

Phthalidyl m

CH, Na

-CH2OC-C(CH3)3 S03- «»2

H NH2

O

S03 NH2 PO3H® NH,

NH.

m

0

H H

H H

Cl

-ch2o-c-c(ch3)3 po 0

3h® nh2 h

0 = Phenyl

35

637 962

Beispiel 38

Herstellung von Arzneimitteln

Man erhält eine Einzeldosierungsform, indem man 120 mg N-Methyl-N-formimidoyl-thienamycin mit 20 mg Lactose und 5 mg Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch (145 mg) in eine Gelatinekapsel Nr. 3 gibt. In analoger Weise können anders dosierte Präparate unter Anwendung einer höheren Wirkstoff- und geringeren Lactosemenge in Gelatinekapseln Nr. 3 eingebracht werden. Wenn mehr als 145 mg der Bestandteile zusammengemischt werden sollen, kann man grössere Kapseln verwenden oder Presstabletten oder Pillen erzeugen. Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung von Arzneipräparaten:

Tablettenrezeptur pro Tablette

N-Methyl-N-formimidoyl-thienamycin 125 mg

Maisstärke, U.S.P. 6 mg

Dicalciumphosphat 192 mg

Lactose, U.S.P. 190 mg

Magnesiumstearat

Rest auf 800 mg

Parenterale Lösung Ampulle:

N-Methyl-N-formimidoyl-thienamycin 500 mg

Verdünnungsmittel :

5 steriles Wasser für Injektionszwecke 2 ml

Augenlösung:

N-Methyl-N-formimidoyl-thienamycin 100 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 5 mg io steriles Wasser auf 1ml

Ohrenlösung:

N-Methyl-N-formimidoyl-thienamycin 100 mg

Benzalkoniumchlorid 0,1 mg

15 steriles Wasser auf 1 ml

Lokale Salbe:

N-Methyl-N-formimidoyl-thienamycin 100 mg

Polyäthylenglykol 4000 U.S.P. 400 mg 20 Polyäthylenglykol 400 U.S.P. 1 g

Der Wirkstoff wird mit dem Dicalciumphosphat, der Lactose und etwa der Hälfte der Maisstärke vermischt. Die Mischung wird mit 15%iger Maisstärkepaste (6 mg) granuliert, grob gesiebt, bei 45 °C getrocknet und neuerlich durch Siebe Nr. 16 gesiebt. Dann fügt man den Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat hinzu und presst die Mischung zu Tabletten, die jeweils einen Durchmesser von etwa 1,27 cm (0,5 in.) und ein Gewicht von 800 mg aufweisen.

Der Wirkstoff der vorgenannten Rezepturen kann allein oder in Kombination mit anderen biologisch aktiven Substanzen, z.B. anderen antibakteriellen Mitteln, wie Lincomycin, 25 einem Penicillin, Streptomycin, Novobiocin, Gentamicin, Neo-mycin, Colistin oder Kanamycin, oder anderen Wirkstoffen bzw. therapeutischen Mitteln, wie Probenecid, verabreicht werden.

G

Claims (2)

637 962 2 PATENTANSPRÜCHE I. Verbindungen der allgemeinen Formel I OR SCH -CH —N-C=NR R b—N' 'COXR ' die als Zwitterionen oder zusammen mit Gegenanionen A~ als Salze vorliegen, worin bedeuten : R3 Wasserstoff, ätherbildender Rest, Acyl, Thioacyl, Sulfo, Sulfino, gegebenenfalls substituiertes Sulfenyl, substituierte P(III)- oder P(V)-Reste; COXR4 Carboxy, pharmakologisch verträgliche Salze-, Ester- oder Anhydridgruppen oder deren Thioanaloge, oder Säureamid-gruppen; R6 R, OR, SR oder NR'R2; R1 und R2 unabhängig . voneinander jeweils R, eine Nitro- oder Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe oder eine Mono- oder Dialkylamino- oderTrialkylammonium-gruppe, wobei die Alkylreste jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei R1 und R2 auch miteinander unter Bildung eines substituierten oder unsubstituierten mono- oder bicycli-schen Heteroaryl- oder Heterocyclylrests verknüpft sein können, welcher zusammen mit dem Stickstoffatom, an das die Reste R1 und R2 gebunden sind, 4 bis 10 Atome aufweist, von denen mindestens eines ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome sein kann, R Wasserstoff oder eine Cyanogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Carbamoyl- oder Carboxylgruppe, ein substituierter oder unsubstituierter Alkoxycarbonyl- oder Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cyclo-alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl- oder Cycloalkylalkenylrest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloal-kenyl bzw. Cycloalkenylalkylrest mit 3 bis 10 bzw. 4 bis 12 Koh-lenstoffatomen, Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl-, Aralkenyl- oder Aralkinylrest mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, mono- oder bicyclischen Heteroaryl- oder Heteroaralkyl-rest mit 4 bis 10 Ringatomen, von denen mindestens eines ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome ist, wobei der Alkylanteil des Heteroaralkyl-rests 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder mono- oder bicyclischen Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylrest mit 4 bis 10 Ringatomen, von denen mindestens eines ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome ist, wobei der Alkylanteil des Heterocyclylalkylrests 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die vorgenannten Substitu-enten an R, R1 oder R2 oder an dem durch die Verbindung von R1 und R2 gebildeten Ring ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom, Jod und Fluor, Azido, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Thio, Sulfo, Phosphono, Thiocyan, Nitro, Cyan, Amino, Hydrazino, mono- oder dialkyl-substitu-iertes Amino, Trialkylammonium, mono-, di- und tri-alkyl-sub-stituiertes Hydrazino, wobei die Alkylreste jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carbo-xyl, Oxo, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyanteil, Acyloxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl und Mono- und Dialkylcarbamoyl, wobei die Alkylreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, und R5 einen substituierten oder unsubstituierten Nieder-alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen ringsubstituierten oder unsubstituierten Cycloalkyl-, Cycloal- kenyl-, Cycloalkenylalkyl- oder Cycloalkylalkylrest mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl-rest mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen und 1 bis 6 Kohlenstoff atomen in der Alkylkette oder mono- oder bicyclischen Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest mit 4 bis 10 Ringatomen, von denen mindestens eines ein Sauerstoff-, Stickstoff- und/ oder Schwefelatom ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, wobei die Ring- oder Kettensubstituenten der vorgenannten Reste mindestens einer der folgenden Gruppe ausgewählt sind : Halogen, Azido, Cyan, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Trialkylammonium, wobei Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthioalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carbo-xyl, Oxo, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyanteil, Acyloxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, Mono- und Dialkylcarbamoyl, wobei die Alkylreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Thiocyan und Nitro. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R6 ein Rest R und R5 ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R6 -NR'R2 und R5 ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstof fatomen sind. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R6 -OR oder -SR und Rs ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind. 5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils ein Was-serstoffatom oder ein unsubstituierter oder substituierter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-bzw. Cycloalkenylalkylrest mit 3 bis 6,4 bis 7,4 bis 6 bzw. 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aralkyl- oder Aralkenylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder monocyclischer Heteroaralkylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, mit einem oder mehreren Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff und

1 2 NR' R

worin X° O oder S bedeutet mit einem entsprechenden R einführenden Mittel umsetzt.

33. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach 45 Anspruch 1.

34. Arzneimittel nach Anspruch 33, enthaltend in Einzeldosierungsform eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 neben Hilfs- und/oder Konfektionie-rungsmitteln.

50

R

sch2ch2nh coxr4

worin R3, COXR4 und R5 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X°R"

1!

-?(0ch3)2 , -

s ii p{cch3)2

i! och 3

O

II

-? in(ch3) 2)2,

0

ii

-p-n(ch3)2 om

O

H

-s-om ,

II o s

II

-p[n(ch3)2]2,

s

II

-p-k(ch^) \>m worin M ein Wasserstoffatom bzw. -ion oder ein Alkali- oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetallkations darstellt, X ein Sauerstoffatom ist und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Me65

thyl-, tert.-Butyl-, Phenacyl-, p-Bromphenacyl-, Pivaloyloxyme-thyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Allyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2-Me-thyl-2-propenyl-, Benzyl-, Benzylhydryl-, p-tert.-Butylbenzyl-,

637 962

6

Phthalidyl-, Phenyl-, 5-Indanyl-, Acetylthiomethyl-, Acetoxy-methyl-, Propionyloxymethyl-, Methallyl-, 3-Butenyl-, 4-Pente-nyl-, 2-Butenyl-, Acetoxyacetylmethyl-, Pivaloylacetylmethyl-, Diäthylamino-, Dimethylaminoäthyl-, Methoxymethyl-, p-Ace-toxybenzyl-, p-Pivaloylbenzyl-, p-Isopropoxybenzyl-, 5-Indanyimethyl-, Benzyloxymethyl-, Methylthioäthyl-, Dimethylaminoacetoxymethyl-, Crotonolacton-3-yl-, Acetami-domethyl-, Acetylthioäthyl-, Pivaloylthiomethyl- oder Methyl-thiomethylgruppe bedeutet.

29. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For- i mei I nach Anspruch 1, worin R6 die Bedeutung R hat, und R', R2, R3, COXR4 und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R5 Niederalkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel i

31. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R6 die Bedeutung -NR'R2 hat und R', Rz, R3 und COXR4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R5 Niederalkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

OR"

©

A /N

R"

-N

SCH-CH~N=C-NR1R2 * * <

4 x°R"

eoxR

R

sch2ch2nh

COXR4

worin R3, COXR4 und R5 die obige Bedeutung haben, mit einem Imidoester der allgemeinen Formel

NR

ft

R-C-X°R"

oder einem Imidohalogenid der allgemeinen Formel

30

worin R1, R2, R3 und COXR4 die obengenannte Bedeutung haben und X°R" einen abspaltbaren Rest, in dem X° O oder S ist, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

NHR'R2

zur Umsetzung bringt.

32. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R6 -OR oder SR bedeutet und R1, R2, R3, COXR4 und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R5 Niederalkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei R verschieden von Wasserstoff, Cyano, substituiertem oder unsubstituiertem Carbamoyl oder Carboxyl und substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

35

r1R2^=C-X'

. O

40

wobei R, R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, -X°R" einen abspaltbaren Rest, in dem X° O oder S ist, und X' ein Halogenatom bedeuten, zur Umsetzung bringt.

30. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I worin R1, R2, R3 und COXR4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R6 -NR'R2 und R5 Niederalkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

SCE.CH-NC

À À n

4 X*

COXR

1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil, wobei der (die) Ringoder Kettensubstituent(en) der Reste R1 und R2 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylanteil und Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und R ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Mono-, Di- oder Tri-nieder-alkylaminoalkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Perfluoralkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkylthioalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe oder ein unsubstituierter oder substituierter monocyclischer Heteroarylrest, Heteroaralkylrest, Heterocyclylrest oder Heterocyclylalkylrest ist mit 4-10 Ringatomen, von denen mindestens eines O, S und/oder N ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylanteil und Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, sind.

6. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder ein unsubstituierter oder substituierter_Alkyl-rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-bzw. Cycloalkenylalkylrest mit 3 bis 6,4 bis 7,4 bis 6 bzw. 4 bis • 7 Kohlenstoffatomen, Aralkyl- oder Aralkenylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder monocyclischer Heteroaralkylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, mit einem oder mehreren Heteroatomen

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

637 962

aus der Gruppe Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil, wobei die Ring- oder Kettensubstituenten der Reste R1 und R2 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylanteil und Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ist.

7. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R' und R2 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Perfluoralkyl-oder Alkylthioalkylrest, eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe oder einen unsubstituierten oder substituierten monocyclischen Heteroarylrest, Heteroaralkylrest, Heterocyclylrest oder Heterocyclylalkylrest mit 4-6 Ringatomen, von denen mindestens eines O, S und/oder N ist und die Ringe mit den Resten -Cl, -F, -OH, Ci-C3-Alkoxy, Di- (Ci-C3)-alkylamino und Ci-C3-Alkylthio substituiert sein können, bedeuten.

8. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils ein Was-serstoffatom, einen Alkyl- oder Alkenylrest bedeuten.

9. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Pro-pyl-, Isopropyl-, Methoxymethyl-, Trifluormethyl-, Methylthio-methyl-, Äthylthiomethyl-, Phenyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, 2-, 3-oder 4-Pyridyl- und 2-Thiazolyl- oder 4-Thiazolylgruppe sowie R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl- oder Allylgruppe bedeuten.

10. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2 und R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

11. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

12. Verbindung nach Anspruch 7 mit der Formel

15. Verbindungen nach Anspruch 10 mit der allgemeinen Formel oh

©

ch,nh-/\_sce2ch2i c{

I_1

h-

c02ch20cc(ch3)3

ö

.©

oh

A

N-

>ch2ch2

ch ®

_coo ©

13. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel oh

A

sch2ch2n-c,

coq .0

ch3^nh2

14. Verbindung nach Anspruch 11 mit der Formel .oh

A

\

h

'P3

sch,ch,n-c

2 2 \nh,

eoo ©

'5 in der A ein pharmakologisch verträgliches Salzanion bedeutet. 16. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel

20

oh

A

-n-

,sch2ch2n-c eoo e flA.

3

^CH-

25

17. Verbindung nach Anspruch 7 mit der Formel oh

30

ch3

SCH„CH„H-Cr eoo

2 2 \

G

in der R eine 3-Pyridylgruppe ist.

18. Verbindung nach Anspruch 7 mit der Formel

40 CHo %.

sch-ch-n-c^

Ii eoo ô

in der R eine 4-Thiazolylgruppe ist.

19. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel oh ceäärh

A /v 'V 3

/\ AX_sch2CH2N-CVs

" eoo ô

50

20. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel

çh3/.n--ch,

-xt—r»

jKooe"2®^

637 962

21. Verbindung nach Anspruch 9 mit der Formel

X

.X\ / X—SCH-,CH-,N—C v

JN-CH.

.COO

"2 2 w\

e

H

22. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel oh

H

Ach, n-ch_ch=ch A 1 2

XX cnu m rs—C''

Û'-

CH^CH-N—C'

z xh eoo e

23. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel oh

A

LJ1

=h3^1h(ch3'5

sch2ch^î-c ,

h eoo ©

24. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel

OH

A

0

CH3/4CH2CH3

sch ch_n-cv

.n 1

"2 2 V

eoo e.

H

25. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel

OH

A

_N

A

-9 O

worin A® ein pharmakologisch verträgliches Anion bedeutet. 26. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel oh sch2ch2n-c^h3

£02CH20CJC(CK3?3

.N.

çh3 , SCH-,CH-Nr-C ^

,NCH3

H

.CO-CH-OC-C(CH-)-2 2 II 33 O

worin A® ein pharmakologisch verträgliches Anion bedeutet.

637 962

27. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel or*

A

S!

-n

R ^

i ® t 2 s ch 7 ch -, n -c=n rr f 6

■ coxr4" r

.©

in der A ein pharmakologisch verträgliches Anion, X' ein îs Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -NR4 ist, R4 eine der folgenden Bedeutungen hat: ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Phenacylgruppe oder kernsubstituierte Phenacylgruppe, wobei der Substituent ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 20 Kohlenstoffatomen ist, ein Alkoxyalkylrest, wobei der Alkoxyanteil offenkettig oder cyclisch ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, ein Alkanoyloxyalkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Halogen- oder Perhalogenalkylrest, wobei die Halogenatome 25 Chlor-, Brom- und/oder Fluoratome sind und die Alkylkette 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, ein Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxycarbonylalkylrest mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, ein Dialkylaminoacetoxyalkylrest mit bis zu 21 Kohlenstoffatomen, ein Alkanoylamidoalkylrest mit 2 bis 30 13 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest, wobei der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Arylanteil 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, ein mono- oder bicyclischer Heteroaralkylrest mit 4 bis 10 Ringatomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil und einen oder mehreren Heteroatomen aus der 35 Gruppe Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff, ein kernsubstituierter Aralkyl- oder Heteroaralkylrest, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlor,

Fluor, Brom, Jod und Nieder-alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Nieder-alkanoyloxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen 40 oder Nieder-alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein mono- oder bicyclischer Heterocyclylalkylrest, wobei der Hete-rocyclus 4 bis 10 Atome einschliesslich eines oder mehrerer Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff aufweist und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoff- 45 atome aufweist, ein Aryl- oder kernsubstituierter Arylrest mit 6

bis 10 Ringkohlenstoffatomen, wobei der Kernsubstituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Nieder-alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor und Brom sowie Alkylthioalkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylthioalkylrest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein Acylthioalkylrest, wobei der Acylanteil 2 bis 10 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und R3 Acyl, Thioalcyl, Sulfo, Sulfino, gegebenenfalls substituiertes Sulfenyl, substituierte P(III)- oder P(V)-Reste oder R4, wie oben definiert, bedeutet.

28. Verbindungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Wasserstoffatom, eine Formyl-, Acetyl-, Propio-nyl-, Butyryl-, Chloracetyl-, Methoxyacetyl-, Aminoacetyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Methylcarbamoyl-, Äthylcarbamoyl-, Phenylthiocarbonyl-, 3-Aminopropionyl-, 4-Aminobutyryl-, N-Methylaminoacetyl-, N,N-Dimethylami-noacetyl-, N,N,N-Trimethylaminoacetyl-, 3-(N,N-Dimethyl)-aminopropionyl-, 3-(N,N,N-Trimethyl)-aminopropionyl-, N,N,N-Triäthylaminoacetyl-, Pyridiniumacetyl-, Guanylthioa-cetyl-, Guanidinoacetyl-, 3-Guanidinopropionyl-, N3-Methyl-guanidinopropionyl-, Hydroxyacetyl-, 3-Hydroxypropionyl-, Acryloyl-, Propinoyl-, Malonyl-, Phenoxycarbonyl-, Amidinoa-cetyl-, Acetamidinoacetyl-, Amidinopropionyl-, Acetamidino-propionyl-, Guanylureidoacetyl-, Guanylcarbamoyl-, Carboxymethylaminoacetyl-, Sulfoacetylaminoacetyl-, Phos-phonoacetylaminoacetyl-, N3-Dimethylaminoacetamidinopro-pionyl-, Ureidocarbonyl-, Dimethylaminoguanylthioacetyl-, 3-( 1 -Methyl-4-pyridinium)-propionyl-, 3-(5-Aminoimidazol-1 -yl)-propionyl-, 3-Methyl-l-imidazoliumacetyl-, 3-Sydnonylace-tyl-, o-Aminomethylbenzoyl- oder o-Aminobenzoylgruppe oder einer der folgenden Reste ist

0

"> 2 ' 1 R K N-C=N-R

in der X° O oder S und -XR" einen abspaltbaren Rest bedeuten, und R' und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt.