CH659072A5

CH659072A5 - Penemderivate.

Info

Publication number: CH659072A5
Application number: CH2629/83A
Authority: CH
Inventors: Tetsuo Miyadera; Yukio Sugimura; Toshihiko Hashimoto; Teruo Tanaka; Kimio Iino; Tomoyuki Shibata; Shinichi Sugawara
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1982-05-14
Filing date: 1983-05-13
Publication date: 1986-12-31
Also published as: ES522389A0; DE3317742A1; IT8321084A0; JPS58198486A; ES8407053A1; GB2121792B; ES528491A0; GB2121792A; ES8504815A1; IT8321084A1; GB8313399D0; US4613595A; DE3317742C2; IT1164226B; FR2526798A1; JPH0318638B2; FR2526798B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Reihe von neuen Penemverbindungen, die wertvolle antibiotische Aktivität aufweisen, auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und auf antibiotische Präparate, die die Verbindungen als Wirkstoff enthalten.

Die Penicilline bilden eine wohlbekannte Klasse von Antibiotika, die seit vielen Jahren in der Human- und Tiertherapie in erheblichem Umfang verwendet worden sind. Chemisch haben die Penicilline eine ß-Lactamstruktur gemeinsam, die gewöhnlich als «Penam» bezeichnet wird und durch die folgende Formel wiedergegeben werden kann:

.S.

7 2

3

Die Struktur vieler wertvoller Penicillinderivate hat eine Doppelbindung zwischen den 2- und 3-Stellungen, und die resultierende Struktur wird als «Penem» bezeichnet und bildet die Grundlage für die halbsystematische Nomenklatur der Penicilline. Dieses halbsystematische Nomenklatursystem wird in dieser Patentschrift verwendet.

Die grundlegende «Penem»-Struktur enthält an die Kohlenstoffatome in der 2- und 6-Stellung gebundene Atome oder Atomgruppen und enthält normalerweise eine Carboxyl-gruppe oder ein Derivat davon (z.B. Salz oder Ester), die bzw. das an das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung gebunden ist. Unterschiede in den Aktivitäten, Potenzen und anderen Eigenschaften der verschiedenen Penicillinderivate werden durch die an diese Stellungen gebundenen verschiedenen Gruppen bestimmt, aber die Art und Weise, in der derartige Gruppen die Penicillinderivate beeinflussen, wurde noch nicht aufgeklärt.

Die US-PS Nr. 4 260 618 offenbart eine Reihe von Pe-nemderivaten mit einer durch einen Heterocyclus substituierten Thiogruppe in der 2-Stellung.

Es wurde nun eine Reihe von neuen Penemderivaten entwickelt, die in der 2-Stellung eine durch einen Heterocyclus substituierte Thiogruppe haben, wobei der heterocyclische Ring zwei Stickstoffatome enthält, das heisst, die sich hinsichtlich der Struktur wesentlich von den in der US-PS Nr. 4 260 618 offenbarten Penemderivaten unterscheiden. Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Penemderivate eine vergleichbare antibakterielle Aktivität wie und eine bessere biologische und chemische Beständigkeit haben als z.B. Thienamycin, das eines der stärksten und wertvollsten ß-Lac-tamantibiotika ist, die zur Zeit zur Verfügung stehen.

Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen können durch die Formel:

r3 ©

wiedergegeben werden, worin

R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine a-Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Alkylgruppe mit einer bzw. einem oder mehreren Alkoxygruppen miti bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanogrup-

3 659 072

pen, Alkoxycarbonylgruppen oder Halogenatomen als Sub-stituenten bedeutet,

R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet und n für 1 oder 2 steht,

und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Ester 5 davon.

Die Erfindung bezieht sich auch auf ein antibiotisches Präparat, das ein Antibiotikum im Gemisch mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünnungsmittel enthält, wobei das Antibiotikum mindestens eine Verbindung 1C der Formel I oder ein Salz oder Ester davon ist.

Wenn R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, kann dies eine unverzweigte oder verzweigte Gruppe sein, das heisst eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopro-pyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppe. Wenn R1 eine a-Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, kann diese eine Hydroxymethyl-, 1-Hydro-xyethyl-, 1-Hydroxypropyl- oder 1-Hydroxy-l-methylethyl-gruppe sein; sie ist vorzugsweise eine a-Hydroxyalkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und insbesondere eine

20

1 -Hydroxyethy lgruppe.

Wenn R2 eine Alkylgruppe bedeutet, ist diese vorzugsweise eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das heisst eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, 25 Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppe. Wenn R2 eine Cycloalkylgruppe darstellt, ist diese vorzugsweise eine Cyclo-propyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cy-cloheptylgruppe. Wenn R2 eine alkoxysubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest bedeu-30 tet, ist diese vorzugsweise eine Methoxymethyl-, Ethoxyme-thyl-, Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, 1-Methoxyethyl-oder 2-Methoxyethylgruppe. Wenn R2 eine cyanosubsti-tuierte Alkylgruppe darstellt, ist diese vorzugsweise eine Cy-anomethyl-, 1-Cyanoethyl-, 2-Cyanoethyl-, 2-Cyanopropyl-35 oder l-Methyl-2-cyanoethylgruppe. Wenn R2 eine alkoxycar-bonylsubstituierte Alkylgruppe darstellt, sind die Alkoxy-und Alkylgruppen derselben vorzugsweise Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und diese Alkoxycarbonylalkylgruppe ist vorzugsweise eine Methoxycarbonylmethyl-, Ethoxycar-40 bonylmethyl-, 2-Methoxycarbonylethyl- oder 2-Ethoxycar-bonylpropylgruppe. Wenn R2 eine halogensubstituierte Alkylgruppe darstellt, ist diese vorzugsweise eine Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. eine 2-Fluorethyl-, 2-Fluor-propyl-, 2-Fluor-l-methylethyl-, Trifluormethyl- oder 45 2,2,2-Trifluorethylgruppe.

R2 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkylgruppe mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest sowie im Alkylrest, insbesondere Wasserstoff, eine Methylgruppe, 50 eine Ethylgruppe oder eine Methoxymethylgruppe.

Wenn R3 eine Alkylgruppe bedeutet, ist diese vorzugsweise eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und kann unverzweigt oder verzweigt sein, das heisst eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-55 Butyl- oder tert.-Butylgruppe. R3 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder eine Methylgruppe.

Die durch n dargestellte ganze Zahl kann 1 oder 2 sein und ist vorzugsweise 1.

Da die erfindungsgemässen Verbindungen Säuren sind, 60 bilden sie natürlich Salze, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze sind Bestandteil der vorliegenden Erfindung. Geeignete Salze umfassen Salze mit Metallen, wie Lithium, Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium, die Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen, wie die Cyclohexyl-65 ammonium-, Diisopropylammonium- oder Triethylammoni-umsalze. Die Natrium- und Kaliumsalze werden bevorzugt.

Die Verbindungen bilden auch Ester, und pharmazeutisch unbedenkliche Ester sind Bestandteil der vorliegenden Erfin-

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düng. Die Ester sind vorzugsweise niedere aliphatische Acyl-oxymethyl-, 1-Niederalkoxycarbonyloxyethyl- oder (5-Me-thyl-2-oxo-l,3- dioxolen-4-yl)- methylester. Die niederen aliphatischen Acyloxymethylgruppen haben vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe, und Beispiele derar-tiger-Gruppen sind Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Isobutyryloxymethyl- und Pivaloyl-oxymethylgruppen, von denen die Pivaloyloxymethylgruppe bevorzugt wird. Die 1-Niederalkoxycarbonyloxyethyl-gruppen enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Niederalkoxygruppe, und Beispiele davon sind die 1-Me-thoxycarbonyloxyethyl-, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl-, 1-Pro-poxycarbonyloxyethyl-, 1 -Isopropoxycarbonyloxyethyl-, 1-Butoxycarbonyloxyethyl- und 1-Isobutoxycarbonyloxy-ethylgruppe.

Die verwendeten Ester sind vorzugsweise physiologisch aktiv; speziell werden Ester bevorzugt, die im Körper des Patienten (normalerweise eines Menschen) der Hydrolyse unterliegen, wodurch die freie Säure freigesetzt wird, die dann als wirksame und aktive therapeutische Substanz dient. Aus diesem Grunde werden die niederen aliphatischen Acyloxyme-thyl-, 1-Niederalkoxycarbonyloxyethyl- und (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen- 4-yl)- methylester besonders bevorzugt, da von diesen wohlbekannt ist, dass sie im menschlichen Körper unter Freisetzung der freien Säure hydrolysieren.

Jedoch werden die freien Säuren oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon bevorzugt.

Beispiele von bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen sind in der folgenden Liste zusammengestellt:

I.2-(2rCyanomethyl- 3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5- yl-thio)-6-(l-hydroxyethyl)-2-penem-3-carbonsäure

2.6-Isopropyl-2- (2-methyl-3,4,5,6- tetrahydropyrimidin-5-ylthio)- 2-penem-3-carbonsäure

3.6-(l-Hydroxyethyl)- 2-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylthio)-2-penem-3-carbonsäure

4.6-(Hydroxyethyl)- 2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyri-midin-5-ylthio)-2-penem-3-carbonsäure

5.6-(l-Hydroxyethyl)- 2-(2-methoxymethyl-3,4,5,6-tetra-hydropyrimidin-5-ylthio)-2-penem-3-carbonsäure

6.6-(l-Hydroxyethyl)- 2-(4,5,6,7-tetrahydro-3H-l,3-dia-zepin-5-ylthio)-2-penem-3-carbonsäure

7.6-(l-Hydroxyethyl)- 2-(2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-1,3-diazepin-5- ylthio)-2-penem-3-carbonsäure

8. Pivaloyloxymethyl-6- (1-hydroxyethyl)- 2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylthio)-2-penem-3-carboxylat

9.2-(2-Methoxycarbonylmethyl-3,4,5,6-tetrahydropyri-midin-5- ylthio)-6-(l- hydroxyethyl)-2-penem-3-carbonsäure 10.6-(l-Hydroxyethyl)- 2-(2-trifluormethyl-3,4,5,6-tetra-hydropyrimidin-5-ylthio)-2-penem-3-carbonsäure

II.2-[2-(2-Fluorethyl)- 3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5- yl-thio)-6-(l-hydroxyethyl)-2-penem-3-carbonsäure

12.2-(2-Ethyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5- ylthio)-6-( 1 -(hydroxyethyl)- 2-penem-3-carbonsäure

13.6-(l-Hydroxyethyl)- 2-(2-isopropyl-3,4,5,6-tetrahy-dropyrimidin-5- ylthio)- 2-penem-3-carbonsäure

14,2-(2-Cyclopropyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5- yl-thio)-6-(l-hydroxyethyl)-2-penem-3-carbonsäure

15.6-Ethyl-2- (2-methoxymethyl-3,4,5,6-tetrahydropyri-midin-5- ylthio)- 2-penem-3-carbonsäure

16.2-(2,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5- yl-thio)-6-(l-hydroxyethyl)-2-penem-3-carbonsäure

Von den obigen Verbindungen werden die Verbindungen Nr. 3,4,5 und 12 und deren Salze besonders bevorzugt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können wegen des Vorhandenseins von verschiedenen asymmetrischen Kohlenstoffatomen in Form von verschiedenen optisch aktiven Isomeren vorliegen und können auch in Form verschiedener geometrischer Isomerer vorliegen. Alle diese Isomeren werden in der Beschreibung und den Ansprüchen durch eine einzige ebene Formel dargestellt; jedoch kommt für die vorliegende Erfindung die Verwendung entweder der einzelnen Isomeren oder ihrer Gemische, z.B. Racemate, in Betracht. Die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, die in der (5R,6S)-5 Konfiguration vorliegen und bei denen, falls R1 eine a-Hydroxyalkylgruppe bedeutet, die Hydroxylgruppe vorzugsweise in der R-Konfiguration vorliegt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:

10

Verfahren A

Erfindungsgemässe Verbindungen können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

(ch2]n—khr7

20

25

30

(iii

R0

c00r5

1) Eliminierung von R7 und R8 2) HN =C(R2}-OR9

/\

(CH2]n— N<

45

In den obigen Formeln haben R1, R2, R3 und n die obigen Bedeutungen. R4 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Estergruppe, vorzugsweise eine niedere aliphatische Acyloxy-methylgruppe, eine 1-Niederalkoxycarbonyloxyethylgruppe so oder eine (5-Methyl-2-oxo-l,3- dioxolen-4-yl)- methylgruppe. R5 bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine a-Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine a-Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, deren Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützt worden 55 ist (z.B. eine a-Acyloxyalkyl-, a-Alkylsulfonyloxyalkyl-, a-yl-sulfonyloxyalkyl- oder a-Trialkylsilyloxyalkylgruppe). R6 bedeutet Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe, die gleich sein kann wie eine allfallige, durch R4 dargestellte Estergruppe oder nicht, die aber normalerweise davon ver-60 schieden ist. R7 und R8, die gleich oder verschieden sind, bedeuten Aminoschutzgruppen. R9 bedeutet eine Niederalkylgruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

In Stufe (a) dieser Reaktion wird die Verbindung der For-«s mei II zuerst einer Reaktion zur Eliminierung der durch R7 und R8 dargestellten Aminoschutzgruppen unterworfen. Diese Reaktion kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, und die Art der angewandten Reaktion hängt natür-

lieh von den speziellen gewählten Aminoschutzgruppen ab. Wenn die Schutzgruppen z.B. Aralkyloxycarbonylgruppen (z.B. Benzyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl) sind, wird diese Eliminierung vorzugsweise durch katalyti-sche Reduktion unter Verwendung von Platin oder Palladium auf Kohle als Katalysator ausgeführt; gelegentlich kann diese Reaktion auch zur Eliminierung der Hydroxylschutzgruppe, wenn R5 eine geschützte a-Hydroxyalkylgruppe bedeutet, und/oder zur Eliminierung der Carboxylschutzgruppe, die durch R6 dargestellt wird, führen. Das resultierende Produkt kann dann ohne Zwischenisolierung mit dem Iminoether der Formel HN=C(R2)-OR9 umgesetzt werden. In dem Iminoether bedeutet R9 eine Niederalkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, und der Iminoether kann als solcher oder in Form eines Säureadditionssalzes verwendet werden.

Beide Teile von Stufe (a) werden vorzugsweise in Gegenwart eines wässrigen Lösungsmittels ausgeführt, dessen Art für das erfmdungsgemässe Verfahren nicht kritisch ist, obgleich vorzugsweise ein auf einem pH-Wert von 7 bis 9, insbesondere ca. 8, gehaltener wässriger Phosphatpuffer verwendet wird. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer verhältnismässig niedrigen Temperatur, z.B. von 0 °C bis Umgebungstemperatur, ausgeführt, und die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt von der Reaktionstemperatur ab, beträgt aber gewöhnlich 10 Minuten bis 2 Stunden.

Nach Beendigung der Reaktion von Stufe (a) kann die gewünschte Verbindung der Formel III in herkömmlicher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden und erforderlichenfalls mittels herkömmlicher Methoden, wie Um-kristallisation, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.

Wenn R5 in der Verbindung der Formel II eine Alkylgruppe oder eine a-Hydroxyalkylgruppe bedeutet und R6 ein Wasserstoffatom oder eine gewünschte Estergruppe bedeutet oder wenn die zur Eliminierung der durch R7 und R8 dargestellten Aminoschutzgruppen angewandte Reaktion auch die Wirkung hatte, allfällige Hydroxylschutzgruppen in einer durch R5 dargestellten geschützten a-Hydroxyalkylgruppe zu entfernen, oder die Wirkung hatte, eine allfällige durch R6 wiedergegebene Carboxylschutzgruppe zu entfernen, dann kann die resultierende Verbindung der Formel III das gewünschte Endprodukt sein.

Wenn aber R5 in der Verbindung der Formel III eine geschützte a-Hydroxyalkylgruppe darstellt und/oder R6 eine Carboxylschutzgruppe darstellt, dann wird es notwendig sein, die Stufe (b) auszuführen, um die unerwünschte Schutzgruppe oder die unerwünschten Schutzgruppen zu entfernen. Die Art der zur Entfernung unerwünschter Schutzgruppen angewandten Reaktion oder Reaktionen hängt natürlich von der Art der betreffenden Schutzgruppe ab, und in manchen Fällen kann es möglich sein, zwei Schutzgruppen gleichzeitig durch eine einzige Reaktion zu eliminieren, während es in anderen Fällen erwünscht sein kann, zwei Schutzgruppen getrennt mit Hilfe von zwei getrennten Reaktionen zu eliminieren.

Wenn z.B. R6 eine Schutzgruppe darstellt, die durch Reduktion entfernt werden kann, z.B. eine halogenierte Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Benzhydrylgruppe,

wird die Verbindung der Formel III mit einem Reduktionsmittel in Berührung gebracht; je nach der Art der Schutzgruppe werden verschiedene Reduktionsmittel bevorzugt. Wenn die Carboxylschutzgruppe eine halogenierte Alkylgruppe (z.B. eine 2,2-Dibromethyl- oder 2,2,2-Trichlorethyl-gruppe) ist, besteht ein bevorzugtes Reduktionsmittel aus Zink mit Essigsäure. Wenn die Schutzgruppe eine Aralkylgruppe (z.B. eine Benzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe) oder eine Benzhydrylgruppe ist, wird die Reduktion vorzugsweise unter Verwendung eines Katalysators (wie Palladium auf

20

25

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Kohle) oder unter Verwendung eines Alkalimetallsulfides (wie Natriumsulfid oder Kaliumsulfid) ausgeführt. Diese Reaktionen werden vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, dessen Art nicht kritisch ist, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, ausgeführt. Bevorzugte Lösungs-5 mittel sind Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Fettsäuren, wie Essigsäure; und Gemische eines oder mehrerer dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer verhältnismässig niedrigen Temperatur, z.B. von 0 C 10 bis Umgebungstemperatur, ausgeführt. Die für diese Reaktion erforderliche Zeit hängt von der Art der Ausgangsmaterialien und der Reduktionsmittel ab, aber gewöhnlich genügt ein Zeitraum von 5 Minuten bis 12 Stunden.

Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Ver-15 bindung aus dem Reaktionsgemisch mittels herkömmlicher Verfahren gewonnen werden. Eines der geeigneten Gewinnungsverfahren umfasst z.B. das Abfiltrieren von unlöslichem Material, das Waschen der zurückbleibenden organischen Phase mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und schliesslich die Abdestillation des Wassers, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Dieses Produkt kann erforderlichenfalls mittels herkömmlicher Methoden, wie Umkri-stallisation, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.

Wenn R5 eine geschützte a-Hydroxyalkylgruppe darstellt, kann die Schutzgruppe vor, gleichzeitig mit oder nach der Entfernung einer allfllligen durch R6 dargestellten Carboxylschutzgruppe entfernt werden, und die Art und Reihenfolge 30 einer etwaigen Eliminierungsreaktion oder etwaiger Eliminie-rungsreaktionen hängt von der Natur der betreffenden Schutzgruppen ab.

Wenn die durch R5 dargestellte Gruppe eine niedere aliphatische Acyloxyalkylgruppe, wie eine Acetoxyalkylgruppe, 35 ist, kann die Acylgruppe entfernt werden, indem man die Verbindung in Gegenwart eines wässrigen Lösungsmittels mit einer Base in Berührung bringt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels ist nicht kritisch, und ein beliebiges, gewöhnlich für Hydrolysereaktionen verwendetes Lösungsmittel kann in 40 gleicher Weise für diese Reaktion verwendet werden. Vorzugsweise wird Wasser oder ein Gemisch von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol oder Propanol) oder einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan) verwendet. Die verwendete 45 Base ist nicht besonders kritisch, obleich man dafür sorgen sollte, eine Verbindung zu verwenden, die andere Teile der Verbindung, insbesondere den ß-Lactamring, nicht nachteilig beeinflusst. Bevorzugte Basen sind Alkalimetallcarbonate, insbesondere Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Die 50 Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, obgleich eine verhältnismässig niedrige Temperatur, z.B. von 0 °C bis Umgebungstemperatur, bevorzugt wird, um Nebenreaktionen zu bekämpfen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt von der Art der Ausgangsmaterialien und von der Reaktionstem-55 peratur ab, aber ein Zeitraum von 1 bis 6 Stunden genügt normalerweise.

Wenn die durch R5 dargestellte Gruppe eine a-Aralkyl-oxycarbonyloxyalkylgruppe, wie eine Benzyloxycarbonyl-60 oxyalkyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyalkylgruppe, ist, kann die Aralkyloxycarbonylschutzgruppe eliminiert werden, indem man die Verbindung mit einem Reduktionsmittel in Berührung bringt. Beispiele von Reduktionsmitteln und Reaktionsbedingungen, die für diese Reaktion angewandt 65 werden können, sind die gleichen, wie sie oben für die Entfernung einer Carboxylschutzgruppe R6, wenn diese eine Aralkylgruppe ist, angegeben wurden; wenn R6 eine Aralkylgruppe bedeutet und R5 eine Aralkyloxycarbonyloxyalkyl-

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grappe darstellt, können die beiden Schutzgruppen demzufolge durch diese Reaktion gleichzeitig entfernt werden.

Wenn die durch R5 dargestellte Gruppe eine Trialkylsilyl-oxyalkylgruppe, z.B. eine tert.-Butyldimethylsilyloxyalkyl-gruppe, ist, kann die Trialkylsilylschutzgruppe durch Behandlung der Verbindung mit Tetrabutylammoniumfluorid entfernt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt, dessen Art nicht kritisch ist, sofern es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat; geeignete Lösungsmittel sind Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Reaktion wird vorzugsweise ungefähr bei Umgebungstemperatur ausgeführt und dauert normalerweise 10 bis 18 Stunden.

Andere Schutzgruppen können in ähnlicher Weise mittels dem Fachmann wohlbekannter Reaktionen entfernt werden.

Nach Beendigung dieser Reaktionen kann das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisch in herkömmlicher Weise gewonnen und erforderlichenfalls mittels herkömmlicher Methoden, wie Umkristallisation, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, 5 weiter gereinigt werden.

Die in dem obigen Reaktionsschema als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel II sind neue Verbindungen und können aus bekannten Verbindungen nach einer der folgenden präparativen Methoden hergestellt werden:

10

Präparative Methode (i)

Diese Methode wird durch das folgende Reaktionsschema erläutert:

R1

0^

k0Ac

+

UV)

HS

<

(CH2]n HHR7

-N-R

+ CS2 + Cl^ONa

0

(Vi

(CH2)nNHR7

(CK2}nHHR7

C00R6 (Vili)

Ri

0^

-H

/(CH2)n«HR7 COOR^ R

(II)

In den obigen Formeln haben R5, R6, R7, R8 und n die obigen Bedeutungen, während Ac eine Acetylgruppe darstellt und Ph eine Phenylgruppe darstellt.

Stufe (a) umfasst die Umsetzung eines Mercaptans der Formel V mit einer äquimolaren Menge Natriummethylat in Methanol, Umsetzung des resultierenden Produktes mit

Schwefelkohlenstoff und anschliessende Umsetzung des Produktes dieser Reaktion mit der Verbindung der Formel IV. 65 Die Stufe (b) umfasst die Umsetzung der resultierenden Verbindung der Formel VI mit Glyoxylsäure oder einem Ester davon unter Bildung der Verbindung der Formel VII.

Diese Reaktion kann in herkömmlicher Weise in einem Lösungsmittel ausgeführt werden.

Die Stufe (c) umfasst die Umsetzung der resultierenden Verbindung der Formel VII mit Thionylchlorid oder Thio-nylbromid in Gegenwart einer Base und die anschliessende Umsetzung des Produktes mit Triphenylphosphin; wiederum wird diese Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels in herkömmlicher Weise ausgeführt.

Die Stufe (d) umfasst das Erhitzen der resultierenden Verbindung der Formel VIII unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel II. Diese Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels unter für Wittigreaktionen bekannten Bedingungen ausgeführt werden.

Präparative Methode (ii)

Verbindungen der Formel II können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel X in der unten erläuterten Weise hergestellt werden:

+

COORG

(ch2]nnhr7

KRB

r3

/( ch2;

(ix)

0<^

O-X

s

C00R6 III]

(x)

(DH2JilNHR7

. ^Rf N

R3

7 659 072

Verfahren B

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch mittels der im folgenden dargestellten Reaktion hergestellt werden:

r5.

(CH2]n— H

V_p2

(XI)

COOR

10

\r11

10

|CH2)n

V_02

(Ia)

ccdri v

20

25

In den obigen Formeln haben R1, R2, R3, R4, R5 und n die obigen Bedeutungen; R10 stellt eine Carboxylschutzgruppe dar; und R" bedeutet eine Alkylgruppe oder eine Amino-schutzgruppe.

In den obigen Formeln haben R3, R5, R6, R7, R8 und n die obigen Bedeutungen.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat in Gegenwart eines Lösungsmittels in herkömmlicher Weise ausgeführt.

Beispiele von Aminoschutzgruppen, die durch R11 dargestellt werden können, sind die gleichen, wie sie hinsichtlich der durch R7 und R8 dargestellten Gruppen erläutert wurden, und die für die Entfernung dieser Gruppe angewandten Methoden sind gleich, wie sie im ersten Teil von Stufe (a) von 30 Verfahren A beschrieben wurden. In ähnlicher Weise wurden Beispiele von Carboxylschutzgruppen, die durch R10 dargestellt werden können, im Zusammenhang mit der durch R6 dargestellten Gruppen angegeben, und Verfahren zur Entfernung derartiger Gruppen sind in Stufe (b) von Verfahren A 35 angegeben.

Die Verbindungen der Formel XI sind neue Verbindungen und können z.B. mittels der präparativen Methode (iii) hergestellt werden.

40

Präparative Methode (iii)

Die Verbindung der Formel XI kann wie im folgenden Reaktionsschema erläutert hergestellt werden:

R5. .OAC

1

.(CH2)n-H

0

•nh

+

(IV)

>iuu/fn—nv , HS-^ ^-R + cs2+ CH30Na

(XII) XR11

ur r5«

.0

/(CH2ln-

,s Vr2

(XIII)

V «/

\D11

659 072

8

(bl^0hc-c00r10

RS

0

0^

s-cf

S11

Y

coor

10

(xiv] je}

r5s

^s-c( f VS

•n,

IdL

*^t=PPh3 XR11

coor10 (xv)

-coor10

\R11

(xii

Mikroorganismus

A

B

Thien

40

amycin

Staphylococcus aureus 209P

< 0,01

s; 0,01

Staphylococcus aureus 56

< 0,01

^ 0,01

0,01

Eschericia coli NIHJ

0,2

0,1

45 Eschericia coli 609

0,2

0,1

Shigella flexneri 2a

0,2

0,1

Pseudomonas aeruginosa

3,1

6,2

Klebsiella pneumoniae 806

0,4

0,2

0,1

Klebsiella pneumoniae 846

0,4

0,2

0,1

so Proteus vulgaris

6,2

3,1

Salmonella enteritidis G

0,4

0,2

35

Tabelle

In den obigen Formeln haben R2, R5, R10, R11, n, Ac und

Ph die oben angegebenen Bedeutungen. Die Stufen (a) bis (d)

dieses Reaktionsschemas entsprechen den Stufen (a) bis (d)

der präparativen Methode (i) und können unter den gleichen

Bedingungen ausgeführt werden.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbin dungen eine hervorragende antibakterielle Aktivität aufwei sen, die mit derjenigen des wohlbekannten ausserordentlich starken Antibiotikums Thienamycin vergleichbar sind. Die

Verbindungen zeigen ihre Aktivität sowohl gegen gramposi tive Mikroorganismen, wie Staphylococcus aureus oder Ba cillus subtilis, als auch gegen gramnegative Mikroorganis men, wie Escherichia coli, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa und Spezies und Serratia und Enterobacter.

Die Aktivitäten bestimmter erfindungsgemässen Verbin- Demgemäss sind die erfindungsgemässen Verbindungen düngen gegen verschiedene Bakterien, ausgedrückt durch ihre brauchbar für die Behandlung von Krankheiten, die durch

Mindesthemmkonzentrationen (Mikrogramm/Milliliter) und 55 diese pathogenen Mikroorganismen hervorgerufen werden,

bestimmt mittels des Agarplattenverdünnungsverfahrens, Für diesen Zweck können sie oral, z.B. in Form von Tablet-

sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben. Die erfindungs- ten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirupen, oder paren-

gemässen Verbindungen werden folgendermassen bezeichnet: teral, z.B. durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion,

Verbindung A: (5R,6S)-6- [l-(R)-Hydroxyethyl]- verabreicht werden. Die Dosis hängt von dem Alter, dem

2-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5- ylthio)-penem-3-car- so Körpergewicht und dem Zustand des Patienten und von der bonsäure Form und dem Zeitpunkt der Verabreichung ab; im allgemei-

Verbindung B: (5R,6S)-6- [l-(R)-Hydroxyethyl]-2- nen sollte jedoch die tägliche Dosis bei Erwachsenen 200 bis

(2-methyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5- ylthio)-penem-3- 3000 mg der Verbindung betragen, die in einer einzigen Dosis carbonsäure oder in unterteilten Dosen verabreicht werden kann.

Zum Vergleich wurden ähnliche Tests gegen das bekannte 65 Die Herstellung bestimmter erfindungsgemässen Verbin-

Antibiotikum Thienamycin ausgeführt, und die Ergebnisse düngen wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert,

dieser Tests sind ebenfalls in der folgenden Tabelle darge- während die Herstellung von bestimmten Ausgangsmateria-

stellt. lien in den folgenden Herstellungen erläutert ist.

Beispiel 1

( 5R,6S) -6-[ 1-(R) -Hydroxyethyl]- 2- ( 3,4,5,6-tetrahydropyri-midin-5-ylthio)- penem-3-carbonsäure

30 mg p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-[l,3-bis-(p-nitrobenzyl-oxycarbonylamino)- propan-2-ylthio]-6- [l(R)-hydroxy-ethyl]-penem- 3-carboxylat wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung wurden 5 ml eines Phosphatpuffers mit einem pH von 7,1 und 60 mg eines 10gew.-%igen Palladi-um-auf-Kohle-Katalysators zugesetzt. Das Gemisch wurde dann in einem Wasserstoffstrom 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach man es über Nacht bei Raumtemperatur stehen liess. Der Katalysator wurde unter Verwendung eines Celite-Filterhilfsmittels (Markenprodukt) ab-filtriert. Das Filtrat wurde zweimal mit Ethylacetat gewaschen und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck auf ca. 5 ml eingeengt. Dieser wässrige Rückstand wurde der Eiskühlung unterworfen und durch Zugabe einer 0,5-normalen wässrigen Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt. 17 mg Methylformimidat-hy-drochlorid wurden zu der resultierenden Lösung zugestezt. Das Gemisch wurde durch Zugabe einer wässrigen Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt, unter Eiskühlung 10 Minuten lang gerührt, durch Zugabe von 0,5-normaler Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und der Säulenchromatographie durch Diaion HP20AG (Markenprodukt) unterworfen, wobei mit 10vol.-%igem wässrigem Aceton eluiert wurde und 2,1 mg der gewünschten Verbindung als farbloses Pulver erhalten wurden. Infrarotabsorptionsspektrum, vmax (KBR), cm-1: 3400,1765,1670,1590.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (D20), S, ppm: 1,32 (3H, Dublett, J = 6,0 Hz);

3,2-3,8 (5H, Multiplett);

3,95 (1H, doppeltes Dublett, J=8,0 und 2,0 Hz); 4,1-4,4 (1H, Multiplett);

5,72 (1H, Dublett, J=2,0 Hz); 8,00 (1H, Singulett).

Beispiel 2

( 5R,6S)-2- ( 2-Cyanomethyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yl-thio)- 6-[ 1-(R )-hydroxyethyl]- penem-3-carbonsäure

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 wurde die gewünschte Verbindung als farbloses Pulver aus 30 mg p-Nitro-benzyl-(5R,6S)-2-[ 1,3-bis-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propan-2-ylthio]-6-[l-(R)- hydroxyethyl]- penem-3-carboxy-lat und 25 mg Methylcyanoacetoimidat erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum, vmax (KBR), cm-1: 3400,2300,1760,1660,1600.

Beispiel 3

(5R,6S)-6-[ 1-(R)-Hydroxyethyl]-2- (2-methyl-3,4,5,6-tetra-hydropyrimidin-5-ylthio) -penem- 3-carbonsäure

850 mg p-NitrobenzyI-(5R,6S)-2-[l,3-bis-(p-nitrobenzyl-oxycarbonylamino)- propan-2-ylthio]-6- [l-(R)-hydroxy-ethyl]- penem-3-carboxylat wurden in 140 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 140 ml eines Phosphatpuffers (pH = 7,0) und 425 mg Platinoxid zugesetzt. Das Gemisch wurde unter einem Wasserstoffgasstrom 3,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde dann unter vermindertem Druck abfiltriert und das Filtrat auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt und zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit Eis gekühlt und durch Zugabe einer verdünnten wässrigen Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt. 1,25 g Ethylacetimidathydrochlorid wurden zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde unter Eiskühlung 15 Minuten lang gerührt, während der pH-Wert des Gemisches auf einen Wert von 8,5 eingestellt wurde.

9 659 072 Der pH-Wert des Gemisches wurde dann durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf einen Wert von 7,0 eingestellt, und das Gemisch wurde der Säulenchromatographie durch Diaion HP20AG unterworfen, wobei mit 10vol.-%igem wässrigem Aceton eluiert wurde und 150 mg der gewünschten Ver-

5 bindung als farbloses Pulver erhalten wurden.

Ultraviolettabsorptionsspektrum, X.max (H20), nm (e): 257,9 (4920), 320,7 (6000).

Infrarotabsorptionsspektrum, vmax (KBR), cm-1: 3400,1770,1660,1590.

10 Magnetisches Kernresonanzspektrum (D20), 8, ppm:

1,33 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);

2,24 (3H, Singulett);

3,4-4,1 (6H, Multiplett);

4,15-4,4 ( 1H, Multiplett);

5,76 (1H, Dublett, J = 2,0 Hz).

15

25

Herstellung 1

( 3S,4R)-3-[ l-( R)-tert.-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[[( 1,3-bis-(p-nitrobenzyloxycarbony lamino)-propan-2-yl-20 thio)- thiocarbonyl]-thio]- azetidin-2-on

5,3 g2-Acetylthio-l,3-bis-(p-nitrobenzyloxycarbonylami-no)- propan in einem Gemisch von 161 ml Methanol und 40 ml Tetrahydrofuran wurden auf —20 °C abgekühlt. Zu der Lösung wurden 9,95 ml einer methanolischen Lösung von Natriummethylat, die 1 Millimol Natriummethylat pro ml Methanol enthielt, zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei —10 bis —15 °C gerührt, worauf es mit 0,961 ml Schwefelkohlenstoff gemischt und bei — 20 °C 15 Minuten lang gerührt wurde. Dann wurden 20 ml einer methanolischen Lösung, die 3,59 g 4-Acetoxy-3-[l-(R)-tert.-butyldime-thylsilyloxyethyl)-2-azetidinon enthielten, zu dem obigen Gemisch gegeben und eine Stunde lang bei — 20 °C gerührt. Das Gemisch wurde auf — 50 °C abgekühlt und dann in ein Ge-35 misch aus 20 ml Essigsäure und 200 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand der 40 Mitteldruck-Säulenchromatographie durch Kieselgel unterworfen, wobei mit Gemischen von Benzol und Ethylacetat im Volumenverhältnis 3:1 bis 2:1 eluiert wurde und 6,1 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 5, ppm: 0,10 (6H, Singulett);

0,90 (9H, Singulett);

1,22 (3H, Dublett, J = 6,0 Hz);

3,1-3,8 (6H, Multiplett);

4,1-4,5 (1H, Multiplett);

5,21 (4H, Singulett);

5,65 ( 1H, Dublett, J = 2,0 Hz);

5,98 (2H, breites Singulett);

7,20 ( 1H, breites Singulett);

7,51,8,19 (8H, A2B2, J=9,0 Hz).

55 Herstellung 2 p-Nitrobenzyl-2- [(3S,4R)-3- [l-(R)-tert.-butyldimethyl-silyloxyethyl]- 4-[f( 1,3-bis- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino)- propan-2-ylthio)- thiocarbonyl]-thio]- 2-oxo-l-azetidi-nyl]- 2-hydroxyacetat 60 Ein Gemisch von 6,1 g(3S,4R)-3-[l-(R)-tert.-Butyldime-thylsilyloxyethyl]-4- [[(1,3-bis- (p-nitrobenzyloxycarbonyl-amino)- propan-2-ylthio)- thiocarbonyl]-thio]- azetidin-2-on und 2,7 g p-Nitrobenzylglyoxylathydrat in 180 ml Benzol wurde 2,5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach Beendi-65 gung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand der Mitteldruck-Säulenchromatographie durch Kieselgel unterworfen, wobei mit einem Gemisch von Benzol und Ethylacetat im Volumen Verhältnis 1:1 eluiert

45

50

659 072

wurde und 6,2 g der gewünschten Verbindung (ein Gemisch von Konfigurationsisomeren bezüglich der Hydroxylgruppe) als amorphes Pulver erhalten wurden.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 5, ppm: 0,05 (3H, Singulett);

0,08 (3H, Singulett);

0,87 (9H, Singulett);

1,20 (3H, Dublett, J=6,0 Hz);

3,3-3,8 (5H, Multiplett);

4,1-4,5 (3H, Multiplett);

4,8 (1H, breites Singulett);

5,22-5,20 (6H, Multiplett);

5,68 (1H, Multiplett);

5,80 (2H, breites Singulett);

7,51,8,10 (12H, A2B2, J=8,4 Hz).

Herstellung 3

p-Nitrobenzyl-2- [ (3S,4R)-3- [ l-( R)-tert.-butyldimethylsilyl-oxyethyl]-4-[[( 1,3-bis- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino )-propan-2-ylthio)- thiocarbonylJ-thio]- 2-oxo-l-azetidinyl]-2-( tri-phenylphosphoranyliden)-acetat

6,1 g p-Nitrobenzyl-2- [(3S,4R)-3- [l-(R)-tert.-butyldime-thylsilyloxyethyl]- 4-[[( 1,3-bis- (p-nitrobenzyloxycarbonyl-amino)- propan-2-ylthio)- thiocarbonyl]-thio]- 2-oxo-l-azeti-dinyl]- 2-hydroxyacetat wurden in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung wurden bei —20 °C nacheinander 0,795 ml 2,6-Lutidin und 0,474 ml Thionylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde dann bei der gleichen Temperatur 15 Minuten lang gerührt. Weitere 1,44 ml 2,6-Lutidin und 3,27 g Triphenylphosphin wurden zu dem Gemisch gegeben, und das resultierende Gemisch wurde dann in einem Stickstoffgasstrom 48 Stunden lang gelinde zum Rückfluss erhitzt.

Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Natri-umbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand der Mitteldruck-Säulenchromatographie durch Kieselgel unterworfen, wobei mit Gemischen von Benzol und Ethylacetat im Volumenverhältnis 4:1 bis 1:1 eluiert wurde und 2,7 g (35,4%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.

Infrarotabsorptionsspektrum, vmax (CHC13), cm-1: 1755,1705.

Herstellung 4

p-Nitrobenzyl- ( 5R,6S)-6-[l-(R)-tert.-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-2- [ 1,3-bis- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propan-2-ylthio]- penem-3-carboxylat und sein (SS)-Isomer

Eine Lösung von 2,7 g p-Nitrobenzyl-2-[(3S,4R)- 3-[l-(R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]- 4-[[(l,3-bis-(p-nitro-benzyloxycarbonylamino)- propan-2-ylthio)- thiocarbonyl]-thio]- 2-oxo-l-azetidinyl]-2-(triphenylphosphoranyliden)-acetat und 65 mg Hydrochinon in 125 ml Xylol wurde unter einem Stickstoffgasstrom 20 Stunden lang auf 130 °C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand der Lobar-Säulenchromatographie durch Kieselgel unterworfen, wobei mit einem Gemisch von Benzol und Ethylacetat im Volumenverhältnis 1:1 eluiert wurde und 1,50 g des gewünschten (5R)-Isomeren und 0,54 g des (5S)-Isomeren in quantitativer Ausbeute erhalten wurden.

(5R)-Isomer

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 5, ppm: 0,06 (3H, Singulett);

0,09 (3H, Singulett);

10

0,83 (9H, Singulett);

1,24 (3H, Dublett, J=6,0 Hz);

3,3-3,7 (5H, Multiplett);

3,75 (1H, doppeltes Dublett, J=3,4 und 1,5 Hz);

4,1-4,4 (1H, Multiplett);

5,18 (4H, Singulett);

5,13,5,38 (2H, AB-Quartett, J=13,2 Hz);

5,65 (1H, Dublett, J=1,5 Hz);

5,7-6,05 (2H, breites Singulett);

7,45,8,12 (8H, A2B2, J = 8,7 Hz);

7,56,8,12 (4H, A2B2, J=8,7 Hz).

15

(5S)-Isomer

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 5, ppm:

0,12 (6H, Singulett);

0,86 (9H, Singulett);

1,30 (3H, Dublett, J=6,0 Hz);

3,38-3,68 (2H, Multiplett);

3,95-4,40 (5H, Multiplett);

5,15 (4H, Singulett);

5,13,5,41 (2H, AB-Quartett, J=14,4 Hz);

5,65 (1H, Dublett, J=3,6 Hz);

7,10 (2H, breites Singulett);

7,43,8,15 (8H, A2B2, J=9,0 Hz);

25 7,55,8,15 (4H, A2B2, J=8,7 Hz).

Herstellung 5

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[ l-(R)-hydroxyethyl]- 2-[l,3-bis-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)- propan-2-ylthio ]- penem-30 3-carboxylat

Zu einer Lösung von 113 mg p-Nitrobenzyl-(5R,6S)- 6-[l-(R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]- 2-[l,3-bis- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino)- propan-2-ylthio]- penem-3-carbo-xylat in 2 ml Tetrahydrofuran wurden 0,074 ml Essigsäure 35 und 162 mg Tetrabutylammoniumfluorid zugesetzt. Man Hess das Gemisch 16 Stunden lang bei 28 °C stehen und verdünnte es dann mit Ethylacetat und wusch es nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, einer 5%igen (Gewicht/V olumen) wässrigen Natriumbicarbonat-40 lösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand der Mitteldruck-Säulenchromatographie durch Kieselgel unterworfen, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde und 91 mg (91,9%) der gewünschten Verbindung erhalten 45 wurden.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 8, ppm:

1,30 (3H, Dublett, J=6,0 Hz);

3,3-3,7 (6H, Multiplett);

4,0-4,4 (1H, Multiplett);

so 5,15 (4H, Singulett);

5,11,5,37 (2H, AB-Quartett, J=13,5 Hz);

5,61 (1H, Dublett, J= 1,5 Hz);

5,7-6,0 (2H, breites Singulett);

7,42,8,10 (8H, A2B2, J=8,7 Hz);

55 7,52,8,10 (4H, A2B2, J=8,10 Hz).

Herstellung 6

p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6- [ l-(R)-tert.-butylidimethylsilyl-oxyethyl]- 2-[ 1,3-bis- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino)- pro-60 pan-2-ylthio ]- penem-3-carboxylat

Zu einer Lösung von 396 mg Triphenylphosphin in 6 ml Tetrahydrofuran wurden 0,238 ml Diethylazodicarboxylat zugegeben, worauf das Gemisch 10 Minuten lang gerührt wurde. Inzwischen wurden 678 mg l,3-Bis-(p-Nitrobenzyl-« oxycarbonylamino)- 2-hydroxypropan und 500 mg p-Nitro-benzyl-(5S,6S)-6- [1 -(R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-thioxopenam-3-carboxylat in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde unter Eiskühlung trop-

fenweise zu dem oben erhaltenen Gemisch zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 15 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und dann 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und danach mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand der Mitteldruck-Säulenchromatographie durch Kieselgel unterworfen, wobei mit einem Gemisch aus Benzol und Ethylacetat im Volumenverhältnis 2:1 eluiert wurde und 246 mg (26,3%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.

11 659 072

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 5, ppm:

0,12 (6H, Singulett);

0,86 (9H, Singulett);

1,30 (3H, Dublett, J = 6,0 Hz);

3,38-3,68 (2H, Multiplett);

5 3,95^,40 (5H, Multiplett);

5,15 (4H, Singulett);

5,13, 5,41 (2H, AB-Quartett, J= 14,4 Hz);

5,65 ( 1H, Dublett, J = 3,6 Hz);

7,10 (2H, breites Singulett);

107,43, 8,15 (8H, A2B,,J = 9,0Hz);

7,55,8,15 (4H, A2B2, J = 8,7 Hz).

C

Claims

659 072

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel:

'S

f

'(CH2]n H

V_r2 R3

(CH2)n—NHR7 N-R8

COOH

20

25

30

35

40

worin i5

R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine a-Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Alkylgruppe mit mindestens einem aus Alkoxy-gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen, Al-koxycarbonylgruppen und Halogenatomen gewählten Sub-stituenten bedeutet,

R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet und n für 1 oder 2 steht, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Ester davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 eine a-Hydroxyalkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkylgruppe mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest sowie in der Alkylgruppe bedeutet,

R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und n für 1 steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R1 eine 1-Hydroxyethylgruppe bedeutet,

R2 Wasserstoff oder eine Methyl-, Ethyl- oder Methoxy-

methylgruppe bedeutet und

R3 Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der (5R,6S)-Konfiguration vorliegen und, falls R1 eine a-Hydroxyalkylgruppe darstellt, die Hydroxylgruppe derselben in der R-Konfiguration vorliegt.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Erster ein niederer aliphatischer Acyloxymethyl-, 1-Niederalkoxycarbonyloxyethyl-

oder (5-Methyl-2-oxo-1,3- dioxolen-4-yl)- methylester ist. so
6. Als Verbindungen nach Anspruch 1 6-(l-Hydroxy-ethyl)- 2- (3,4,5,6- tetrahydropyrimidin-5- ylthio)- penem-3-carbonsäure, 6-(l-Hydroxyethyl)- 2-(2-methyl-3,4,5,6- tetra-hydropyrimidin-5-ylthio)- penem-3-carbonsäure, 2-(2-Ethyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylthio)-6-(l- hyroxyethyl)- pe- ss nem-3-carbonsäure, 6-(l-Hydroxyethyl)- 2-(2-methoxy-methy 1-3,4,5,6- tetrahydropyrimidin-5-ylthio)- penem-3- carbonsäure und deren Salze.
7. Pharmazeutisches Präparat, das ein antibiotisches Mittel im Gemisch mit einem pharmazeutisch unbedenklichen 60 Träger oder Verdünnungsmittel enthält, dadurch gekennzeichnet, dass das antibiotische Mittel mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 ist.
8. Verfahren zur Herstellung einer freien Carbonsäure oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon nach 6s einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aminoschutzgruppen aus einer Verbindung der Formel:

(II)

entfernt, worin

10 R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder (I) eine a-Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis, 3 Kohlenstoffatomen, deren Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, bedeutet, R6 Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R7 und R8, die gleich oder verschieden sind, jeweils Aminoschutzgruppen bedeuten und n und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

und das resultierende Produkt mit einer Verbindung der Formel:

HN=C(R2)-OR9

umsetzt, worin

R9 eine Niederalkylgruppe bedeutet und

R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, vorhandene Schutzgruppen aus dem resultierenden Produkt entfernt und erforderlichenfalls das resultierende Produkt in ein Salz überführt.
9. Verfahren zur Herstellung eines Esters nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss dem Verfahren nach Anspruch 8 eine freie Carbonsäure oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon herstellt und dieses Produkt verestert.
10. Verfahren zur Herstellung eines Esters nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man einen gemäss dem Verfahren nach Anspruch 9 hergestellten Ester umestert.
11. Verfahren zur Herstellung einer freien Carbonsäure oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Schutzgruppen aus einer Verbindung der Formel:

>(CH2ln—N,

(XI)

entfernt, worin

R10 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,

R" eine Alkylgruppe oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet,

R5 die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung hat und n und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

und erforderlichenfalls das resultierende Produkt in ein Salz überführt.
12. Verfahren zur Herstellung eines Esters nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss dem Verfahren nach Anspruch 11 eine freie Carbonsäure oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon herstellt und dieses Produkt verestert.
13. Verfahren zur Herstellung eines Esters nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man einen gemäss dem Verfahren nach Anspruch 12 hergestellten Ester umestert.