CH637966A5 - Cefalosporine e processo per la loro preparazione. - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
La presente invenzione si riferisce a nuove cefalosporine e ad un processo per la loro preparazione.
Più in particolare essa riguarda 7ß-acilamino-7ametossi--3-piraziniltiometil-3-cefem-4-carbossilati di formula generale:
0cho
40
45
r3 n r4
ror,
(IV)
rhn
S\
in cui R3, R4, R5 sono uguali o diversi tra loro e sono scelti dal gruppo costituito da idrogeno, alogeno, Ci-C4 alchile, ciano, tiociano, carbossi, carbossamido, idrossi, alcossi, mer-capto, alchiltio, amino, alchilamino, fenilamino e sali farma-50 ceuticamente accettabili dei composti di formula (I) n cui R' è idrogeno.
Nel brevetto belga No. 854 845 sono state descritte e rivendicate nuove 3-piraziniltiometil-cefalosporine (aventi ampio spettro di attività antibatterica) di struttura.
s-r
T »
(I)
55
t » »
-c0nh.
c00r con attività terapeutica,
in cui R è idrogeno oppure un gruppo R"'-CO nel quale R'" è scelto dal gruppo formato da cianometil, trifluorome-til, fenilmetil, fenossimetil, tienylmetil, tetrazolilmetil e da un radicale avente formula generale sceta dal gruppo costituito da:
60
(VI)
c00r in cui R', R", ed R'" hanno i significati sopraindicati. 65 Lo studio di questi prodotti è stato ora esteso ai corrispondenti 7a-metossi derivati, aventi formula generale (I). Essi possono essere preparati facendo reagire un estere delle (j-piraziniltiometil-cefalosporine di formula (VI) con un ec-
637966
cesso di litio metilato in tetraidrofurano-metanolo ed agitando poi con t-butile ipoclorito a bassa temperatura (—70°-—80°C) per alcuni minuti, secondo il procedimento descritto da (G.A. Koppel e R.E. Kochler, J.A.C.S., 95, 2403, 1973), in accordo con il seguente schema:
R'»'CONH
Agente
R ' ' Metossi^ lante
RNH -—=,
COOR
COOR'
(VI)
(I)
In alternativa, i composti di formula generale, (I) possono essere ottenuti facendo reagire 7a-metossi-cefalosporine-di formula (V) (descritte da L.D. Cama et al., J.A.C.S., 94, 1408, 1972) con le opportune mercapto-pirazine secondo lo 25 schema:
OCH-
0CH3
RNH
R"SH
RNH.
n
COOR'
R'
COOR'1
(V).
(I)
La sostituzione del gruppo acetossi dei composti di formula (V) può essere effettuata secondo il procedimento descritto nel brevetto belga No. 854 845.
Un altro procedimento alternativo per la preparazione di composti di formula (I) è costituito dalla reazione dei 3-piraziniltiometil-7-amino-7a-metossi-derivati di formula (VII) in cui R' ed R" hanno i signifcati sopraindicati, con un opportuno agente acilante come un cloruro acido, un'anidride o azide di un acido oppure un estere attivato come un p-nitro-fenil-estere, secondo il seguente schema:
OCH3
45
50
OCH.
Agente
Acilante
RNH
COOR
SR' »
COOR'
(VII)
(I)
5
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Gli intermedi (VII), che sono nuovi composti, possono essere preparati facendo reagire i corrispondenti 7-amino--7a-metossi-cefalosporonati (descritti da H. Yanagisawa et al., Tetrahedron Letters, 2705, 1975; W.H.W. Lunn e E.V. Mason, ibidem, 1311, 1974) con un'opportunità mercapto-pirazina, secondo il procedimento descritto nel brevetto belga No. 854 845.
I prodotti di formula (I) della presente invenzione, che sono strettamente correlati con le cefamicine (R. Nagarajan et al. J.A.C.S. 93, 2308, 1971) mostrano, quando R' è idrogeno, un'elevata resistenza verso enzimi ß-lattamasi (come enzimi da E. cloac-ae ed E. coli), come pure una buona attività contro batteri gram+ e gram— e sono utili nel trattamento delle malattit infettive. A tale scopo essi possono essere somministrati sia oralmente che per via parenterale come acidi liberi oppure come sali farmaceuticamente accettabili.
Essi sono pure capaci di inibire l'attività della ß-lattamasi contro le cefalosporine sensibili ad essa.
In effetti, preparazioni enzimatiche grezze ottenute da Enterobacter cloacae e da Escherichia coli capaci di idrolizzare 50 ng. di cefalosporine sensibili (cefalosporina C, cefa-zolina) in 1-3 minuti, sono del tutto inattive se combinate con 25-50 ng dei composti 356/322 e 356/323 come inibitori, anche dopo 30 minuti di incubazione.
Per rendere più chiare le caratteristiche della presente invenzione, vengono dati qui sotto alcuni esempi non limitativi della preparazione delle nuove cefalosporine secondo l'invenzione.
Esempio 1
Acido 77 -(2-tienil)-acetamido-7 -metossi-3-pìraziniltio--metìl-3-cephem-4-carbossilico. (356-322)
a) Difenilmetil-7-(2-tienil)-acetamido-3-piraziniltiometil--3-cefem-4-carbossilato. Questo composto è stato ottenuto aggiungendo difenildiazometano ad una sospensione dell'acido libero in diclorometano preparata secondo il procedimento descritto nella descrizione del brevetto belga No. 854 845.
N.M.R. (CDClj), S: 3,48 (dd, C2H2); 3,80 (S, CH2-CO); 3,95 e 4,53 (dd, Jgem = 14 Hz, -CH2-S- esociclico); 4,90 (d, C(6)H; 5,76 (dd, C(7)H); 6,6-8,6 (m, protoni benzidrilici tienilici, fenilici e pirazinilci).
b) Difenilmetil-7ß-(2-tienil)-acetamido-7a-metossi-3--piraziniltiometil-3-cefem-4-carbossilato.
Ad una soluzione di 700 mg di difeniImetil-7-(2-tienil)--acetamido-3-piraziniltiometil-3-cefem-4-carbossilato in 15 mi di tetraidrofurano raffreddata a —78°C, si aggiunge una soluzione preraffreddata di 106 mg di MeOLi in 10 mi di metanolo.
Dopo un minuto si aggiungono 0,14 mi di ter-butilipo-clorito, si raffredda la miscela risultante a 78°C per 15 minuti e quindi si tratta con acido acetico a Na^Og. La soluzione viene diluita con acqua ed estratta con acetato d'etile; la fase organica è lavata con una soluzione satura dd NaHC03 poi con acqua, successivamente è seccata su Na2-S04 anidro ed evaporata per dare 720 mg di un solido amorfo giallo.
N.M.R. (CDC13) 5: 3,44 (S. largo, C(2) H2); 3,51 (S,CH30); 3,90 (S. largo CH2-CO); 4,10 e 4,66 (dd, Jgem = 13 Hz, -CH2S- esociclico) 5,00 (S, C6H); 6,5-8,5 (m, protoni benzidrilici tienilici, fenilici e pirazinilici). I.R. (CHC13): 1785, 1730, 1690 cm"1:
c) Idrolisi dell'etere per dare il composto in oggetto.
Ad una soluzione di 600 mg di difenilmetil-7-ß-(2-tienil)--acetamido-7«-metossi-3-piraziniltiometil-3-cefem-4-carbossi-l'ato in 5 mi di 1,2-dicloroetano, si aggiungono a 0°C, 0,600 mi di anisolo e 0,900 mi di acido trifluoroacetico. La miscela viene lasciata a 0°C per 30 minuti e quindi evaporata a temperatura ambiente sotto vuoto. Il residuo è disciolto in etile acetato ed estratto con una soluzione di NaHC03.
La fase acquosa viene lavata due volte con acetato d'etile e dopo acidificazione con HCl 2N è estratta con acetato d'etile. La fase organica, lavata molte volte con acqua, è seccata su NajSO,, anidro, dando, dopo evaporazione, 350 mg di un solido amorfo che viene ricristallizzato da etere eti-lico-diclorometano.
N.M.R. (CDCI3) 5: 3,40 (S. largo, (C(2)H2 e CH30); 3,81 (S, CH2CO); 4,10-4,60 (m, -CH2-S- esociclico); 5,01 (SC(6)H); 6,6-7,6 (m, protoni tienilici); 7,8-8,6 (protoni pirazinilici). I.R. (CHC13: 1785, 1730, 1700 cm"1.
Esempio 2
Acido 7$-(2-tienil)-acetamido-7a-metossi-3-(-3-metossi--pirazin-2-iltiometil)'3-cefem-4-carbossilico a) Operando come descritto nell'esempio 1 si ottiene il seguente intermedio:
Difenilmetil-7-(2-tienil)-acetamido-3-(3-metossi-pirazin--2-iltiometil)-3-cefem-4-carbossilato.
N.M.R. (CDC13) 5: 3,46 (dd, C(2)H2); 3,80 (S, CH2-CO); 3,93 (S, CH3O); 3,90 e 4,56 (dd, Jgem = 14 Hz, -CH2-S-eso-ciclico); 4,90 (d, C(6)H); 5,83 (dd, C(7)H); 6,7-7,9 (m, protoni benzidrilici, tienilici, fenilici e pirazinilici).
b) Usando le stesse condizioni di metossilazione dell'esempio 1, si ottiene il seguente composto:
Difenilmetil-7 ß-(2-tienil)-acetamido-7 a-metossi-3-(3-me-tossipirazin-2-iltiometil)-3-cefem-4-carbossilato. N.M.R. (CDCI3) 5. 3,48 (S. largo, C(2)H e C(7)OCH3); 3,98 (S. OCH3 aromatico); 3,80 (S. largo, CH2-CO); 4,06 e 4,63 (dd, Jgem = 12 Hz, CH2-S- esociclico); 5,00 (S, C(6)H); 6,4-8,1 (m, protoni benzidrilici, tienilici, fenilici e pirazinilici).
c) Idrolizzando l'estere sopra descritto si ottiene il composto in oggetto.
N.M.R. (CDC13) 5: 3,44 (S, largo, C(2)H2 e C(7)OCH3); 3,80 (S, CH2-CO); 3,97 (S, OCH3 aromatico); 5,00 (S, C(6)H); 6,8-8,1 (m, protoni tienilici e pirazinilici).
I.R. (CHClg): 1780, 1720, 1700 cm"1.
Esempio 3
Acido 7ß-(2-tienil)-acetamido-7a-metossi-3-(6-metossi--pirazin-2-iltiometil)-3-cefem-4-carbossilico (356/323)
Una soluzione di 1,0 g di acido 7ß-(2-tienil)-acetamido--7a-metossi-cefalosporanico [L.D. Cama et al. J.A.C.S. 94, 1408 (1972)], 0,360 g di 2-mercapto-6-metossipirazina, 0,400 g di NaHCOs in una miscela di 30 mi di acqua-acetone (2:1) viene agitata per 4 ore a riflusso.
L'acetone è allontanato sotto vuoto e la soluzione acquosa è portata a PH 2,0 con HCl 2N raffreddando a 0°-5°C. Il precipitato grezzo così ottenuto viene raccolto per filtrazione, lavato con acqua e cristallizzato da acetone acquoso per dare cristalli giallini (0,6 g).
N.M.R. (CDC13) S: 3,45 (S, largo, C(2)H2 ed OCH3); 3,80 (S, largo, CH2-CO); 3,98 (S, OCH3 aromatico); 4,15-4,45 (m, CH2-S-esociclico); 5,02 (S, C(6)H); 6,85-8-14 (m, protoni tienilici e pirazinilici).
I.R. (CHCI3): 1780, 1725, 1695 cm"1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
V
Claims (4)
- 6379662RIVENDICAZIONI 1. Cefalosporine di formula och3rhn-r(I)no, tiociano, carbossi, carbossamido, idrossi, alcossi, mer-capto, alchilthio, amino, alchilamino, fenilamino e sali farma-. ceuticamente accettabili dei composti di formula (I) in cui R' è idrogeno.5 2. Procedimento per la preparazione di composti secondo' la rivendicazione 1 di formula-qcb3.t >coor'con attività terapeutica, in cuiR è idrogeno oppure un gruppo R"'-CO nel quale R'" è scelto dal gruppo formato da cianometil, trifluorometil, fenil-metil, fenossimetil, tienilmetil, tetrazolilmetil e da un radicale avente formula generale scelta dal gruppo costituito da:HOOC—CH—(CH2)3—,NH„ch _h _!nh,in cui X è scelto dal gruppo formato da idrogeno, alogeno, CrC4 alchile, idrossi, alcossi, amino; Y è scelto dal gruppo costituito dai radicali idrossi, amino, carbossile, solfonico; R' è scelto dal gruppo formato da idrogeno, pivaloilossimetil, ftalidil, benzidril, tricloroetil, t-butyl, benzil, p-nitrobenzil, p-alogeno-fenacil, trimetilsilil; R" è un radicale pirazinile di formula generale scelta dal gruppo formato da io 5rhn15s-rcoor '20 in cui R è R"'-CO, che comprende il far reagire un composto di formula r '■-» ' conh2530t I(VI)coor 1in cui R', R" ed R'" hanno i significati indicati nella rivendicazione 1 ma R' è diverso da idrogeno, conmetilato di litio in tetraidrofurano-metanolo, e l'agitare la miscela di reazio-35 ne a —78°/—80°C con ter-butil ipoclorito isolando il prodotto così ottenuto.
- 3. Procedimento per la preparazione di composti secondo la rivendicazione 1 di formula40och,r-Mr r5(II)rhn45s-r(i)50(HI)coor'secondo la rivendicazione 1, che comprende il far reagire un composto di formula0ch35560rnh(IV)(v)coor in cui R3, R4, Rg sono uguali o diversi tra loro e sono scelti dal gruppo costituito da idrogeno, alogeno, Q-Q alchile, cia-65 dove R è idrogeno oppure R'"-GO ed R! e R'" hanno i si-" , gnificati indicati, con un composto di formula R"SH, in cui R" è come specificato nella rivendicazione 1, isolando il prodotto così ottenuto.3637966
- 4. Procedimento per la preparazione di composti secondo la rivendicazione 1 di formulaHOOC—CH—(CH2)3OCH3NH,RHNt r(I)nh,io coor'in cui R è R"'-CO, che comprende il far reagire un composto di formula0CHn .in cui X è scelto dal gruppo formato da idrogeno, alogeno, CrC4 alchile, idrossi, alcossi, amino; Y è scelto dal gruppo costituito dai radicali idrossi, amino, carbossile, solfonico; R' è scelto dal gruppo costituito da idrogeno, pivaloilossi-15 metil, ftalidil, benzidril, tricloroetil, t-butyl, benzil, p-nitro-benzil, p-alogeno-fenacil, trimetilsili; R" è un radicale pirazi-nile di formula generale scelta dal gruppo formato da20N11(vii)di)coor'nel quale R' ed R" hanno i significati indicati, con un agente acilante avente formula scelta dal gruppo costituito da R'"-COC1, R'"-CON3 ed R"'-COOCOZ in cui Z è scelto dal grupoo formato da R'" e dal radicale etossi, R'" avendo i significati indicati nella rivendicazione 1, isolando il prodotto così ottenuto.
- 5. Composizioni farmaceutiche contenenti uno o più dei composti di formula (I) secondo la rivendicazione 1, in miscela con un opportuno supporto per la somministrazione orale o parentale.2530(ih)0
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