NO781050L - Nye cephalosporiner, samt fremgangsmaate ved fremstilling av disse - Google Patents
Nye cephalosporiner, samt fremgangsmaate ved fremstilling av disseInfo
- Publication number
- NO781050L NO781050L NO781050A NO781050A NO781050L NO 781050 L NO781050 L NO 781050L NO 781050 A NO781050 A NO 781050A NO 781050 A NO781050 A NO 781050A NO 781050 L NO781050 L NO 781050L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen
- compound
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 9
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- -1 cyanomethyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 5
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- CKNQOKQJFOLEAP-UHFFFAOYSA-N (hydroxyamino)oxysulfonylformic acid Chemical group ONOS(=O)(=O)C(=O)O CKNQOKQJFOLEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 claims 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- 125000005031 thiocyano group Chemical group S(C#N)* 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 claims 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 6
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- HKAVADYDPYUPRD-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazine-2-thione Chemical class SC1=CN=CC=N1 HKAVADYDPYUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- AUENQRMLHKNCRE-VLHGOJDXSA-N (6R)-4-acetamido-4-benzhydryl-3-[(3-methoxypyrazin-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-7-thiophen-2-yl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)NC1(C(=C(N2[C@H](S1)C(C2=O)C3=CC=CS3)C(=O)O)CSC4=NC=CN=C4OC)C(C5=CC=CC=C5)C6=CC=CC=C6 AUENQRMLHKNCRE-VLHGOJDXSA-N 0.000 description 1
- JHWOBKLTTLRWML-YYGLIYBVSA-N (6R)-4-acetamido-4-benzhydryl-8-oxo-3-(pyrazin-2-ylsulfanylmethyl)-7-thiophen-2-yl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)NC1(C(=C(N2[C@H](S1)C(C2=O)C3=CC=CS3)C(=O)O)CSC4=NC=CN=C4)C(C5=CC=CC=C5)C6=CC=CC=C6 JHWOBKLTTLRWML-YYGLIYBVSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FADWHMWTUOKTMV-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1h-pyrazine-2-thione Chemical compound COC1=CN=CC(S)=N1 FADWHMWTUOKTMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- PKOMXLRKGNITKG-UHFFFAOYSA-L calcium;hydroxy(methyl)arsinate Chemical compound [Ca+2].C[As](O)([O-])=O.C[As](O)([O-])=O PKOMXLRKGNITKG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-M cephalosporin C(1-) Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-M 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006198 methoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Nærværende oppfinnelse vedrører nye cephalosporiner samt fremgangsmåte for fremstilling av disse. Mere spesielt Vedrører oppfinnelsen 73-acylamino-7a-metoksy-3-pyrazinyltiometyl-3-cephem-4-karboksylater av den generelle formel
hvor R er hydrogen eller en R"<1->CO gruppe, hvor R"<1>velges fra gruppen bestående av cyanometyl, trifluormetyl, fenylmetyl, fen-oksymetyl, tienylmetyl, tetrazolylmetyl og en rest med den generelle formel valgt fra gruppen bestående av: hvor X velges fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, C-^-C^alkyl, hydroksy, alkoksy, amino; Y velges fra gruppen bestående av hydroksy-, amino-, karboksy-, sulfonsyrerest; R<1>velges fra gruppen bestående av hydrogen, pivaloyloksy-metyl, ftalidyl, benzhydryl, trikloiretyl, t-butyl, benzyl, p<->nitro-benzyl, p-halogen-fenacyl, trimetylsilyl; R" er en pyrazinylrest av den generelle fomrel valgt fra gruppen bestående av hvor R^/ R^og R^ er like eller forskjellige og velges fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, C^-C^alkyl, cyano, tiocyano, karboksy, karboksamido, hydroksy, alkoksy, tiol, alkyltio, amino, alkylamino, fenylamino. I søkerens belgiske patent nr. 854845 er beskrevet nye 3-pyrazinyltiometyl-cephalosporiner (med et bredt spektrum av antibak-teriell aktivitet) med strukturen
hvor R<1>, R" og R"' har foran angitte betydninger.
Denne forskning er nå blitt utvidet til de tilsvarende 7a-metoksy-analoger med den generelle formel (I). De kan fremstilles ved å omsette en ester av 3-pyrazinyltiometyl-cephalosporinene med formel (VI) med et overskudd av litiummetoksyd i tetrahy-drofuran-metanol fulgt av omrøring med tert-butyl-hypokloritt ved lav temperatur (-78 - -80°C) i noen få minutter ifølge fremgangsmåten beskrevet av G.A.Koppel og R.E.Koehler, J.A.C.S.,
9 5, 2403, 1973), i overensstemmelse med de følgende skjema: Alternativt kan forbindelser med den generelle formel (I) er-holdes ved å omsette 7a-metoksy-cephalosporiner av formel (V) (beskrevet av L.D. CAMA et a., J.A.C.S., 9_4 , 1408, 1972) med de egnete merkapto-pyraziner ifølge skjemaet:
Erstatningen av acetoksygruppen med forbindelsene med formel
(V) kan utføres ved å følge fremgangsmåten beskrevet i belgisk patent nr. 854845. En ytterligere alternativ fremgangsmåte for fremstillingen av, forbindelser med formel (I) består i omsetnin^-gen av 3-tiolert-7-amino-7a-metoksy-derivat med formel (VII), hvor R1 og R" har foran angitte betydninger, med et egnet acy-leringsmiddel slik som syreklorid, syreanhydrid, syreazid eller en aktivert ester slik som para-nitro-fenylester ifølge det følgende skjema:
Mellomproduktene (VII) som er nye forbindelser kan fremstilles ved å omsette det tilsvarende 7-amino-7cc-metoksy-cephalospora-nat (beskrevet av H. Yanagisawa et al., Tetrahedron Letters, 2705, 1975; W.H.W. Lunn og E.V.Mason, ibidem, 1311, 1974) med et egnet merkaptopyrazin ifølge fremgangsmåten beskrevet i belgisk patent nr. 85.4845. Produktet ifølge nærværende oppfinnelse med formel (I), som er nært beslektet med Cephamyciner (R. Naga-rajan et al., J.A.C.S. 9_3, 2308, 1971) viser, når R<1>er hydrogen, en høy motstandsevne mot (3-laktamase-enzymer (slik som enzymer fra E.cloacae og E. coli) såvel som god aktivitet mot gram-positive og gram-negative bakterier og er anvendelige ved behandlingen av infeksjonssykdommer. For slike formål kan de administreres enten oralt eller parenteralt som fri syre eller som farmasøytisk fordragelige salter. De kan også inhibere (3-laktamase-aktiviteten overfor sensitive cephalosporiner.
I virkeligheten er rå enzym-preparater erholdt fra Enterobacter cloacae og Escherichia coli i stand til å hydrolysere 50 yug sensitive cephalosporiner (cephalosporin C, cefazolin) i 1 til 3 minutter og er fullstendig inaktive når kombinert med 25-50 p. g av forbindelsene 356/322 og 356/323 som inhibitor, selv etter 30 minutters inkubasjon. For klarere å illustrere nærværende oppfinnelses trekk gis nedenfor noen ikke begrensende eksempler på fremstilling av de nye cephalosporiner ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
7(3>- (2-tienyl)-acetamido-7a-metoksy-3-pyrazinyltiometyl-3-cephem-4-karboksylsyre (356/322) a) Difenylmetyl-7-(2-tienyl)-acetamido-3-pyrazinyltiometyl-3-cephem-4-karboksylat. Denne forbindelse ble erholdt ved å til-sette difenyldiazoraetan til en suspensjon av den frie syre frem-stilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i belgisk patent nr.
854845 i diklormetan. N.M.R. ■(CDC13)/-J : 3,48 (dd, C(2).H2),
3,80 (s, CH2-C0), 3,95 og 4,53 (dd, Jgem =14 Hz, eksocyklisk
-CH2-S-), 4,90 (d, C(6)H), 5,76 (dd, C(7)H), 6,6-8,6 (m-, benzhydryl-, tienyl-, fenyl- og pyrazinylprotoner). b) Difenylmetyl-7|3-(2-tienyl)-acetamido-7a-métoksy-3-pyrazinyltiometyl-3-cephem-4-karboksylat. Til en oppløsning av 700 mg difenylmetyl-7-(2-tienyl)-acetamido-3-pyrazinyltiometyl-3-cephem-4-karboksylat i 15 ml tetrahydrofu-ran, kjølt til -78°C, ble tilsatt en forkjølt oppløsning av 160 mg MeOLi i 10 ml metanol. Etter ett minutt ble 0,14 ml tert-butyl-hypokloritt tilsatt, og den resulterende blanding fikk henstå ved -78°C i 15 minutter og deretter bråkjølt med eddiksyre og Na2S20i^. Oppløsningen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etter vasking med en mettet oppløsning av NaHCO^ og deretter med vann ble det organiske lag tørket over vannfritt Na-jSO^ og inndampet og gir 720 mg av et gult amorft faststoff. N.M.R. (CDC13) 6: 3,44 (bredt s, C(2)H2), 3,51 (s, CH30), 3,90 (bredt s, CH2-C0), 4,10 og 4,66 (dd, Jgem = 13 Hz, eksocyklisk -CH2S-) 5,00 (s, C(6)H), 6,5-8,5 (m , benzhydryl-, tienyl-, fenyl- og pyrazinylprotoner). I.R. (CHCIO : 1785, 1730, 1690 -1
cm
c) Hydrolyse av ester for å gi tittelforbindelsen.
Til en oppløsning av 600 mg dif enylmetyl-7(3- (2-tienyl)-aceta-mido-7a-metoksy-3-pyrazinyltiometyl-3-cephem-4-karboksyl.at i 5 ml 1,2-dikloretan ble tilsatt ved. 0°C 0,60 ml anisol og 0,900 ml trifluoreddiksyre. Blandingen fikk henstå ved 0°C i 30 minutter og deretter inndam<p>et ved romtemperatur under vakuum.
Resten ble oppløst i .AcOEt og ekstrahert med en oppløsning av NaHCO^. Det vandige lag ble vasket ±o ganger med AcOEt og ekstrahert, etter surgjøring med HC12N, med AcOEt. Den organiske fase ble vasket mange ganger med vann og tørket over vannfritt Na-jSO^ og gir etter inndampning 350 mg av et amorft faststoff som ble omkrystallisert fra etyleter-diklormetan.
N.M.R. (CDC13) ^ : 3,40 (bredt s (C(2)H2og CH30), 3,81 (s, CH2C0), 4,10-4,6 (m, eksocyklosk -CH2-S), 5,01 (s, C(6)H), 6,6-7,6 (m , tienylprotoner), 7,8-8,6 (pyrazinylprotoner). I.R.
(CHC13):1785, 1730, 1700 cm"<1>.
EKSEMPEL 2
73-(2-tienyl)-acetamido-7a-metoksy-3-(3-metoksy-pyrazinyltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre
a) Ved å arbeide som beskrevet i eksempel 1 ble de følgende mellomprodukter erholdt: DifenyImetyl-7-(2-tienyl)-acetamido-3-(3-metoksy-pyrazin-2-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylat.
N.M.R. (CDC13)6r 3,46 (dd, C(2)H2), 3,80 (s, CH2"C0), 3,93.
(s, CH30), 3,90 og 4,56 (dd, Jgem = 14 Hz, eksocyklisk -CH2-S)7 4,90 (d, C(6)H) 5,83 (dd, C(7)H), 6,7-7,9 (m, benzhydryl, tienyl-, fenyl- og pyrazinylprotoner).
b) Ved å anvende de samme metoksyleringsbetingelser som i eksempel 1 ble den følgende forbindelse erholdt: Difenylmetyl-73- (2-tienyl)-acetamido-7cx-metoksy-3- ( 3-metoksy-pyra-zin-2-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylat. N.M.R. (CDC13) J : 3,48 (bredt s, C(2)H og C(7)OCH3), 3,98 (s, aromatisk 0CH3), 3,80 (bredt s, CH2-C0), 4,06 og 4,63 (dd, Jgem= 12 Hz, eksocyklisk CH2~S), 5,00 (s, C(6)H, 6,4-8,1 (m, benzhydryl-, tienyl-, fenyl- og pyrazinylprotoner). c) Hydrolysering åv den tidligere beskrevne ester ga tittelforbindelsen.
N.M.R. (CDC13) S : 3,44 (bredt s, C(2)H2og C(7)OCH3), 3,80 (s, CH2C0), 3,97 (s, aromatisk 0CH3), 5,00 (s, C(6)H), 6,8-8,1 (m, tienyl- og pyrazinylprotoner). I.R. (CHC13) : 1780, 1720, 1700 cm 1.
EKSEMPEL 3
7(3-(2-tienyl)-acetamido-7a-metoksy-3-(6-metoksy-pyrazin-2-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre (356/323)
En oppløsning av 1,0 g 73-(2-tienyl)-acetamido-7a-metoksy-cepha-losporansyre [L.D.Caraa et al., J.A.C.S. 9A, 1408 (1972)], 0,360 g 2-merkapto-6-metoksypyrazin, 0,400 g NaHCO^ i en blanding av 30 ml vann-aceton (2:1) ble rørt i 4 timer under tilbakeløpsbe-handling.
Acetonen ble fjernet under vakuum og den vandige oppløsning ble justert til pH 2,0 med 2N HC1 under kjøling ved 0°-5°C. Den resulterende rå felling ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og krystallisert fra vandig aceton og gir gulaktige krystal-ler (0,6 g).
N.M.R. (CDCI3) 6 : 3,45 (bredt s, C(2)H2og 0CH3), 3,80 bredt s, CH2C0), 3,98 (s, aromatisk 0CH3), 4,15-4,45 (m, eksocyklisk CH7S), 5,02 (s, C( 6)H), 6,85-3,14 (m, tienyl- og pyrazinylpro--1
toner). I.R. (CHC13) 1780, 1725, 1695 cm ..
Claims (4)
1. Nye cephalosporiner, karakterisert ved at de har formelen
hvor R er hydrogen eller en R"'-CO gruppe, hvor R"' velges fra gruppen bestående av cyanometyl, trifluormetyl, fenylmetyl, fenoksymetyl,tienylmetyl, tetrazolylmetyl og en rest med den generelle formel valgt fra gruppen bestående av hvor X er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen,
Cl -C4 alkyl' hydroksy, alkoksy, amino; Y er valgt fra gruppen bestående av hydroksy, amino, karboksy, sulfonsyrerest; R' er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, pivaloyloksy-metyl, ftalidyl, benzhydryl, trikloretyl, t-butyl, benzyl, p-nitro-benzyl, p-halogen-fenacyl, trimetylsilyl; R" er en pyrazinyl-
rest med den generelle formel valgt fra gruppen bestående av
hvor R^ ,R^ og R^ er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, C-^ -C^ alkyl, cyano• tiocyano, karboksy, karboksamido, hydroksy, alkoksy, tiol, alkyltio, amino, alkylamino, fenylamino.
2. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med
formelen
hvor R er R"'-CO, karakterisert ved omsetning av en forbindelse med formelen
hvor R <1> , R" og R"' har de i krav 1 angitte betydninger, men R <1> er forskjellig fra hydrogen, med litiummetoksyd i tetrahydro-furan-metanol, omrøring av reaksjonsblandingen ved -78° - -80°C med tert-butylhypokloritt og isolering av det slik erholdte produkt ifølge kjent teknikk.
3. Fremgangsmåte ved. fremstilling av forbindelser med for-
melen
ifølge krav 1, karakterisert ved omsetning
av en forbindelse med formelen
hvor R er hydrogen eller R"'-CO og R <1> og R" <1> har de angitte betydninger, med en forbindelse med formel R"SH, hvor R" er som angitt i krav 1, og isolering av det slik erholdte produkt iføl-ge kjent teknikk.
4. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser av
formelen
hvor R er R"'-CO, karakterisert ved omsetning av en forbindelse med formelen
hvor R' og R" har de angitte betydninger, med et acyleringsmid-del med formelen valgt fra gruppen bestående av R"'-C0C1, R"'-CON3 og R"'-COOCOZ, hvor Z er valgt fra gruppen bestående av R" <1> og etoksy-gruppe, og R"' har de i krav 1 angitte betydninger, og isolering av det slik erholdte produkt ifølge kjent teknikk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB12819/77A GB1579533A (en) | 1977-03-26 | 1977-03-26 | Cephalosporins and their preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO781050L true NO781050L (no) | 1978-09-27 |
Family
ID=10011720
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO781050A NO781050L (no) | 1977-03-26 | 1978-03-22 | Nye cephalosporiner, samt fremgangsmaate ved fremstilling av disse |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4206211A (no) |
| JP (1) | JPS53121790A (no) |
| AT (1) | AT359189B (no) |
| AU (1) | AU514878B2 (no) |
| BE (1) | BE865175A (no) |
| CA (1) | CA1098118A (no) |
| CH (1) | CH637966A5 (no) |
| CS (1) | CS202594B2 (no) |
| DE (1) | DE2812626A1 (no) |
| DK (1) | DK127878A (no) |
| FR (1) | FR2384784A1 (no) |
| GB (1) | GB1579533A (no) |
| GR (1) | GR62540B (no) |
| IE (1) | IE46712B1 (no) |
| IL (1) | IL54203A (no) |
| NL (1) | NL7803282A (no) |
| NO (1) | NO781050L (no) |
| NZ (1) | NZ186619A (no) |
| SE (1) | SE7803388L (no) |
| SU (1) | SU882413A3 (no) |
| YU (1) | YU60978A (no) |
| ZA (1) | ZA781283B (no) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3821207A (en) * | 1971-06-21 | 1974-06-28 | Smithkline Corp | 7-heterocyclic substituted cephalosporins |
| BE787635A (fr) * | 1971-08-20 | 1973-02-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporines |
| US3984403A (en) * | 1972-06-30 | 1976-10-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Arginine and lysine salts of acid cephalosporins |
| GB1449420A (en) * | 1973-11-26 | 1976-09-15 | Sankyo Co | 7alpha-methoxycephalosporing derivatives |
| US4059578A (en) * | 1974-09-09 | 1977-11-22 | Smithkline Corporation | 7-Substituted mercaptoacetamido cephamycins |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| DE2539214C2 (de) * | 1975-09-03 | 1984-03-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc., 08540 Princeton, N.J. | 7-Methoxythienyl-ureido-cephalosporin und dieses enthaltendes Arzneimittel |
| US4128723A (en) * | 1977-02-02 | 1978-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Cyanoalkylureido cephalosporins |
-
1977
- 1977-03-26 GB GB12819/77A patent/GB1579533A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-03-03 NZ NZ186619A patent/NZ186619A/xx unknown
- 1978-03-06 CH CH237878A patent/CH637966A5/it not_active IP Right Cessation
- 1978-03-06 ZA ZA00781283A patent/ZA781283B/xx unknown
- 1978-03-06 IL IL54203A patent/IL54203A/xx unknown
- 1978-03-10 US US05/885,126 patent/US4206211A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-03-14 GR GR55706A patent/GR62540B/el unknown
- 1978-03-17 AU AU34244/78A patent/AU514878B2/en not_active Expired
- 1978-03-21 CS CS781786A patent/CS202594B2/cs unknown
- 1978-03-21 DK DK127878A patent/DK127878A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-03-21 IE IE566/78A patent/IE46712B1/en unknown
- 1978-03-22 FR FR7808271A patent/FR2384784A1/fr active Granted
- 1978-03-22 DE DE19782812626 patent/DE2812626A1/de not_active Ceased
- 1978-03-22 NO NO781050A patent/NO781050L/no unknown
- 1978-03-22 BE BE186166A patent/BE865175A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-23 SE SE7803388A patent/SE7803388L/xx unknown
- 1978-03-23 CA CA299,694A patent/CA1098118A/en not_active Expired
- 1978-03-24 SU SU782594352A patent/SU882413A3/ru active
- 1978-03-24 AT AT213078A patent/AT359189B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-24 JP JP3399878A patent/JPS53121790A/ja active Pending
- 1978-03-28 NL NL7803282A patent/NL7803282A/xx unknown
- 1978-12-28 YU YU00609/78A patent/YU60978A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4206211A (en) | 1980-06-03 |
| GB1579533A (en) | 1980-11-19 |
| NZ186619A (en) | 1979-10-25 |
| CH637966A5 (it) | 1983-08-31 |
| AU3424478A (en) | 1979-09-20 |
| IE780566L (en) | 1978-09-26 |
| ATA213078A (de) | 1980-03-15 |
| SE7803388L (sv) | 1978-09-27 |
| CS202594B2 (en) | 1981-01-30 |
| SU882413A3 (ru) | 1981-11-15 |
| AT359189B (de) | 1980-10-27 |
| IL54203A (en) | 1981-05-20 |
| IE46712B1 (en) | 1983-09-07 |
| GR62540B (en) | 1979-05-04 |
| FR2384784A1 (fr) | 1978-10-20 |
| IL54203A0 (en) | 1978-06-15 |
| DE2812626A1 (de) | 1978-09-28 |
| AU514878B2 (en) | 1981-03-05 |
| ZA781283B (en) | 1979-02-28 |
| JPS53121790A (en) | 1978-10-24 |
| NL7803282A (en) | 1978-09-28 |
| DK127878A (da) | 1978-09-27 |
| BE865175A (fr) | 1978-09-22 |
| YU60978A (en) | 1983-01-21 |
| FR2384784B1 (no) | 1982-05-28 |
| CA1098118A (en) | 1981-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO159019B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 6beta-hydroksyalkylpenicillansyrederivater. | |
| EP0005889A1 (en) | Process for the preparation of beta-lactam derivatives, the novel derivatives so obtainable and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO173016B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-laktamderivater | |
| NO148375B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 3-klor-7-alfa-amino-acylcefalosporinforbindelser | |
| JPS6124396B2 (no) | ||
| NO774180L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporin- og penicillinderivater | |
| NO170021B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-propenylcefem-derivater | |
| NO773081L (no) | Nye bicykliske forbindelser. | |
| US4356174A (en) | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl-(5R)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor | |
| KR840000589B1 (ko) | 6-β-치환된 페니실란산의 제조방법 | |
| US4166816A (en) | Methods and intermediates for preparing cis-4-oxoazetidine intermediates | |
| NO781050L (no) | Nye cephalosporiner, samt fremgangsmaate ved fremstilling av disse | |
| Yanagisawa et al. | Synthesis of 7α-substituted cephalosporins. V Novel oxidation procedure for syntheses of 7α-methoxycephalosporins and 6α-methoxypenicillins | |
| US3941779A (en) | Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives | |
| US4072674A (en) | Cis-4-oxoazetidine intermediates and methods of preparing them | |
| CS228920B2 (en) | Method of preparing chloromethylester of penicillanic acid derivative | |
| US4393003A (en) | β-Lactamase inhibitors | |
| CA1102308A (en) | Carbon and oxygen analogs of cephalosporins | |
| NO833415L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminoalkylpenicillansyre-1,1-dioksyder | |
| NO743991L (no) | ||
| KR870000313B1 (ko) | 6-(아미노메틸)페니실란산 1,1-다이옥사이드 및 이의 유도체의 제조방법 | |
| US4257947A (en) | 3-Amino-2-hydroxy, halo or mercaptomethyl-4-oxoazetidines | |
| US4169833A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics | |
| DK145060B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-acylamino-2,2-dimethyl-3-phosphonopenam-forbindelser eller salte deraf | |
| Singh et al. | Desulfation and rearrangement of tigemonam to an isoxazolidin‐5‐one and the synthesis of the rearrangement product |