CH637974A5

CH637974A5 - Blutvertraeglicher kunststoff.

Info

Publication number: CH637974A5
Application number: CH350378A
Authority: CH
Inventors: Udo Dr Becker; Karlheinz Dr Burg; Johann Paul Dr Fischer; Norbert Dr Heimburger
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1977-11-18
Filing date: 1978-03-31
Publication date: 1983-08-31
Also published as: SE7803740L; AU3594678A; JPS5472294A; DE2751528A1; CA1123137A; ATA230878A; GB1604132A; US4178329A; IT1094300B; ES469488A1; JPS6227087B2; AT368531B; FR2409277B1; IT7821935A0; NL7804008A; BE867208A; AU521247B2; FR2409277A1

Description

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines Kunststoffes, der einerseits thermoplastisch verformbar ist und andererseits athrombogene Eigenschaften aufweist und daher zur biomedizinischen Anwendung geeignet ist.

Die Erfindung betrifft nun einen blutverträglichen Kunststoff, wie er im Patentanspruch 1 angegeben ist. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den Patentansprüchen 2 bis 9 angegeben.

Die Erfindung betrifft ferner die in den Patentansprüchen 10 und 11 angegebenen Verfahren.

Das Pfropfcopolymer ist ein makromolekularer, verzweigter, aliphatischer Kohlenwasserstoff mit Sauerstoff-, Schwefel-, Fluor- und/oder Stickstoff atome enthaltenden funktionellen Gruppen in den Seitenketten. Der Pfropfungsgrad beträgt im allgemeinen 0,01 bis 80 %, vorzugsweise 0,1 bis 10 %. Unter Pfropfungsgrad ist hierbei der prozentuale Gewichtsanteil der Seitenketten des Pfropfcopolymers zu verstehen, bezogen auf die Summe aus Substrat-Polymer und aufgepfropfte Vinylmono-mere. Der Pfropfungsgrad wird üblicherweise durch Infrarot-Spektrometrie des jeweiligen Polymermaterials bestimmt.

Als Substrat-Polymer dient ein makromolekularer aliphatischer Kohlenwasserstoff, der vorzugsweise linear istöder durch niedere Alkylreste verzweigt ist. Das Substrat-Polymer ist insbesondere ein Polyolefin, d. h. ein polymeres 1-Olefin, oder ein Copolymer aus zwei oder mehr verschiedenen 1-Olefinen. Unter 1-Olefinen sind vorzugsweise Verbindungen der Formel I

R-CH=CHn

(I)

zu verstehen, in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet. Als Poly-(l-Olefine) werden vor allem Polyäthylene mit hoher oder niedriger Dichte (HDPE und LDPE) und Polypropylen (PP) sowie Äthylen/ Prqpylen-Copolymere (APK) verwendet. Ebenfalls geeignet sind Terpolymere aus zwei verschiedenen 1-Olefinen und einem nièht konjugierten Dien mit maximal 10 Kohlenstoffatomen (APTK); als Diene werden beispielsweise Hexadien-(1,4), Dicy-clopentadien und Äthylidennorbornen eingesetzt. Als Polyolefin gilt auch ein teilweise halogeniertes, vorzugsweise chloriertes

Polyolefin, insbesondere chloriertes Polyäthylen (CPE). Das Substrat-Polymer kann auch ein Gemisch verschiedener Polyole-fine sein, z.B. ein PE/CPE-Gemisch.

Das Substrat-Polymer weist üblicherweise ein durchschnittliches Molekulargewicht (Gewichtsmittel) von 50000 bis 2000000, vorzugsweise von 100000 bis 1000000, auf.

Das Substrat-Polymer ist erfindungsgemäss mit einem Vinylmonomer gepfropft, das eine ein Sauerstoff-, Schwefel-, Fluor-und/oder Stickstoffatom enthaltende funktionelle Gruppe aufweist. Diese funktionelle Gruppe ist vorzugsweise eine Hydroxylgruppe, eine Sulfonsäuregruppe, eine Fluoralkylestergruppe oder eine Alkylamidgruppe. Als Vinylmonomer ist insbesondere geeignet ein N-Vinylalkylamid der Formel II

xCH=CH2

in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten ; ferner eignet sich ein Acrylsäureester der Formel III

CF3-(CF2)x-(CH2)y-0-C0-CH=CH2 (III),

in der x eine ganze Zahl von 3 bis 16, vorzugsweise 6 bis 12, und y eine ganze Zahl von 1 bis 12, vorzugsweise 2,3 oder 4, bedeuten, sowie Vinylencarbonat der Formel IV

HC = CH

I !

o 0 (IV)

c

II

0

und eine Vinylsulfoverbindung der Formel V

X-SOXH=CH2 (V),

in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe -OMe bedeutet, wobei Me ein Alkalimetallatom darstellt.

Geeignete N-Vinylalkylamide sind beispielsweise N-Vinyl-formamid, N-Vinyl-acetamid, N-Vinyl-N-methyl-acetamid, N-VinyI-propionsäureamid,N-Vinyl-N-methyl-propionsäureamid, N-Vinyl-buttersäureamid und N-Vinyl-N-methyl-buttersäure-amid. Als Acrylsäureester der Formel III eignen sich beispielsweise 2-(Perfluor-n-butyl)-äthylacrylat, 2-(Perfluor-n-pentyl)-äthyl-acrylat, 2-(Perfluor-n-hexyl)-äthyl-acrylat, 2-(Perfluor-n-heptyl)-äthyl-acrylat,2-(Perfluor-n-octyl)-äthyl-acryIat,2-(Per-fluor-n-nonyl)-äthyl-acrylat, 2-(Perfluor-n-decyl)-äthyl-acrylat, 2-(Perfluor-n-undecyl)-äthyl-acrylat und 2-(PerfIuor-n-dodecyl)-äthyl-acrylat sowie die entsprechenden Derivate von n-Propyl-acrylat und n-Butylacrylat. Als Vinylsulfoverbindungen werden z. B. Vinylsulfonsäure und Vinylsulfonsäure-Derivate verwendet, insbesondere Vinylsulfohalogenide und Alkalisalze der Vinylsulfonsäure, z. B. Vinylsulfobromid, Vinylsulfochlorid, vinylsulfonsaures Natrium und viny Isulfonsaures Kalium. Von besonderem Vorteil kann die Pfropfung des Polymer-Substrats mit mehreren verschiedenen Vinylmonomeren sein, die entweder einer bestimmten Monomerengruppe oder auch verschiedenen der vorstehend genannten Monomerengruppen angehören. Beliebige andere copolymerisierbare Vinylmonomere können

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zusätzlich zu den genannten Vinylmonomeren als Pfropfkomponente eingesetzt werden, da hierdurch die Pfropfreaktion häufig erleichtert wird. Geeignet sind beispielsweise Vinylhalogenide, Vinylester von einbasigen aliphatischen Carbonsäuren mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Acrylsäure- oder Methacrylsäureester von einwertigen Alkanolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Acrylnitril, in einer Menge von 30 bis 70 Gewichtsprozent, bezogen auf die Gesamtmonomermenge.

Die Herstellung des Pfropfcopolymers durch Pfropfen des Polymer-Substrats mit mindestens einem Vinylmonomer erfolgt unter an sich bekannten Bedingungen, im allgemeinen entweder in Gegenwart eines radikalbildenden Initiators oder mit Hilfe energiereicher Strahlung, zweckmässigerweise unter Ausschluss von Luftsauerstoff unter einer Inertgasatmosphäre ; als Inertgas ist Stickstoff bevorzugt. Als Initiator wird insbesondere eine Peroxyverbindung eingesetzt, vorzugsweise tert.-Butylester von einbasigen Carbonsäuren mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z. B. tert.-Butylperacetat, Dibenzoylperoxid, Dilauroylperoxid, Di-isopropylpercarbonat, tert.-Butylperbenzoat, tert.-Butylperoc-toat, Di-tert.-hutylperoxid und Cumolhydroperoxid. Die Menge des Initiators beträgt im allgemeinen 0,01 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,1 bis 2 Gewichtsprozent (bezogen auf die Gesamtmenge der verwendeten Vinylmonomeren). Entweder wird der Initiator dem Reaktionsgemisch in der benötigten Menge zugefügt, oder im Reaktionsgemisch werden Radikale durch energiereiche Strahlung erzeugt. Im letzteren Fall beträgt die Energiedosis der Strahlung in der Regel 50 bis 100000J/kg, vorzugsweise 100 bis 50 000 J/kg. Bevorzugt ist die Verwendung von Y-Strahlen, z.B. mit Hilfe einer 60Co-Quelle. Die Pfropfung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 100°C durchgeführt, vorzugsweise von 20 bis 80°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösemittels für das Monomere sowie gegebenenfalls in Gegenwart von Molekulargewichtsreglern.

Das bei einer derartigen Propfreaktion anfallende Produkt besteht in der Regel aus einem Gemisch aus dem eigentlichen Pfropfcopolymeren, dem eingesetzten Substrat-Polymer und dem Homo- bzw. Copolymer des Vinylmonomers bzw. des entsprechenden Vinylmonomergemisches. Die Zusammensetzung dieses Polymer-Gemisches hängt in erster Linie von der Art des Polymer-Substrats und des Vinylmonomers sowie den Polymerisationsbedingungen, wie Temperatur, Reaktionsmedium Initiator etc. ab.

Auch derartige Polymergemische können erfindungsgemäss eingesetzt werden, insbesondere dann, wenn das Homo- bzw. Copolymere des Vinylmonomers bzw. des entsprechenden Vinylmonomer-Gemisches nicht oder nur wenig wasserlöslich ist. Dies ist beispielsweise dann der Fall, wenn Vinylmonomere der Formel III allein oder überwiegend eingesetzt werden.

Gemäss einer vorzugsweisen Ausgestaltungsform wird das während der Pfropfreaktion als Nebenprodukt entstehende Homopolymer des jeweiligen Vinylmonomers von dem erhaltenen Pfropfcopolymer weitgehend abgetrennt, vorzugsweise durch Auswaschen mit einem geeigneten Lösungsmittel. Dieses muss das Vinylmonomer und das Homopolymer lösen, darf das Polymer-Substrat und das gewünschte Pfropfcopolymer aber höchstens anquellen. Die Art und Menge des Lösemittels richtet sich von Fall zu Fall nach dem jeweiligen Polymer-Substrat und dem Vinylmonomer. Geeignete Lösemittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, niedere Alkanole wie Äthanol und Isopropanol, aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe wie l,2,2-Trichlor-l,l,2-trifluor-äthan und auch Wasser. Die Menge des Lösemittels beträgt im allgemeinen das Ein-bis Fünffache der Gesamtgewichtsmenge der beteiligten Vinylmonomeren . Durch diese Lösungsextraktion lässt sich erreichen, dass die Menge an Homo(Co)polymer des Vinylmonomers (Vinylmonomerengemisches) zumindestens an der Oberfläche des Kunststoffes bzw. des daraus hergestellten Gegenstandes im allgemeinen weniger als 10 Gew.-9f, vorzugsweise 1 bis 0,1

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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4

Gew.-9c, bezogen auf das Gesamtpolymerengemisch beträgt. Die Menge an Polymer-Substrat liegt im gepfropften Kunststoff bzw. im oberflächengepfropften Gegenstand in der Regel bei etwa50-99.99 Gew.-%, vorzugsweise bei etwa 90 bis 99 Gew.-9r. bezogen auf das Gesamtpolymerengemisch. Der entsprechende Wert nur für den Oberflächenbereich liegt zumeist bei kleiner als 40 Gew.-%, vorzugsweise bei 1-30 Gew.-%.

Unter «Oberfläche» sei hier vorzugsweise der Bereich bis zu einer Tiefe von bis zu ca 1 (im, verstanden, wenngleich für den vorliegenden Anwendungszweck bereits schon die Pfropfung bis zu einer Oberflächentiefe von wenigen Angstrom, messbar z. B. durch Veränderung der Oberflächenspannung, ausreicht.

Das wesentliche Kennzeichen des erfindungsgemässen Kunststoffes ist das Merkmal, dass zumindest seine Oberfläche, die mit Blut in Berührung kommt, athrombogen ausgerüstet ist. Das gleiche giltfürdie geformten Gegenstände, die biomedizinisch angewendet werden. Diese können im Rahmen der Erfindung grundsätzlich auf zwei Wegen hergestellt werden, nämlich 1) durch thermoplastische Formung des erfindungsgemässen Kunststoffes mit Hilfe eines üblichen Verfahrens, z. B. Pressen, Spritzgiessen, Extrudieren und Blasformen, und 2) durch übliche thermoplastische Formung des Polymer-Substrats - das nach der Formung gegebenenfalls durch Vernetzung des Polymers formstabilisiert wird - und anschliessende Pfropfung des Polymer-Substrats mit einem Vinylmonomer an der Oberfläche des geformten Gegenstandes, dessen Gestalt dabei unverändert bleibt.

Um einen Abbau während der Verarbeitung nach 1) zu vermeiden, empfiehlt sich in der Regel ein Zusatz von Stabilisatoren. Dabei sollten nur physiologisch einwandfreie Stabilisatoren, wie z. B. fettsaure Salze von Calcium, Magnesium, Aluminium und Zink, organische Phosphite, aliphatische Epoxide, mehrwertige Alkohole und phenolische Antioxydantien , verwendet werden. Besonders bewährt hat sich eine Stabilisatorkombination aus 1-3 Gew.-% Calcium-Aluminium-Stearat, 0,5-1 Gew.- % eines sekundären oder tert. organischen Phos-phits, 1-3 Gew.-% eines aliphatischen Epoxids und 0,05-10 Gew.-% eines phenolischen Antioxydants, bezogen auf den Kunststoff. Ausserdem können die üblichen Lichtstabilisatoren, Gleitmittel, Pigmente und Füllstoffe, z. B. Bariumsulfat als Kontrastmittel für röntgenographische Zwecke zugesetzt werden. Die Zusätze können während der Herstellung des erfindungsgemässen Kunststoffes oder nachträglich zugegeben werden.

Dererfindungsgemässe Kunststoff, der üblicherweise zunächst in Form eines Pulvers oder Granulats anfällt, dient zur Herstellung beliebiger Gegenstände, die Organe von Warmblütern ganz oder teilweise ersetzen sollen oder zur Aufbewahrung, Untersuchung oder Behandlung von Blut oder Blutplasma eingesetzt werden. Als Beispiele seien genannt Stäbe, Fäden, Folien, Schläuche, Röhren, Beutel, Platten, Kugeln, Siebe, Gitter, Netze, Fasern und Hohlfasern.

Zumeist ist die mechanische Festigkeit dieser Gegenstände für die vorgesehenen Anwendungszwecke ausreichend. In manchen Fällen kann es jedoch zweckmässig sein, die mechanische Festigkeit durch Einarbeiten von Stützgeweben aus anorganischem oder organischem Material, wie Glasfasern oder Kunststofffasern, beispielsweise aus Polyester oder Polyamid zu erhöhen. Ausserdem ist es zu diesem Zwecke auch möglich, Verbundfolien einzusetzen, bei denen die innere Folie, die mit Blut oder Blutplasma in Berührung kommt, aus dem erfindungsgemässen Kunststoff besteht (also gewissermassen als Futter wirkt) und die äussere Folie aus mechanisch besonders starkem Material aufgebaut ist.

Als Blutverträglichkeit ( Athrombogenität) wird die Eigenschaft eines Materials bezeichnet, sich gegenüber den im Blut enthaltenen Gerinnungssystemen neutral zu verhalten, d. h. keine Gerinnsel (Thromben) hervorzurufen. Körperfremdes

Material beeinflusst in aller Regel sowohl die zellulären als auch die plasmatischen Blutbestandteile : von besonderer Bedeutung ist hierbei die Einwirkung auf die Gerinnungsfaktoren II. IX, XI und XII. Die Gerinnungsfaktoren werden üblicherweise analog zu der Methode von Hardisty und Macpherson bestimmt (vgl. Thromb. Diath. Haemorrh.. Band 7 (1962). Seite 215).

Die Blutverträglichkeit des erfindungsgemässen Kunststoffes wird mit Hilfe einer Reihe von Untersuchungen ermittelt, deren Ergebnisse zusammengenommen eine Aussage über die Blutverträglichkeit ermöglichen. Derzu prüfende Kunststoff wird entweder in Form kleiner Kugeln (Kugeltest) oder als flexibler Schlauch (Schlauchtest) eingesetzt, je nachdem, ob es sich bei dem Substrat-Polymer um ein relativ hartes Material, z. B. PP, oder ein relativ weiches Material, z.B. APTK, handelt.

Für den Kugeltest wird menschliches Blutplasma verwendet, das durch Zentrifugieren (3000g, 20 min) von menschlichem Vollblut gewonnen wurde und zur Gerinnungsverhinderung mit 10 Volumprozent einer 3,8 gewichtsprozentigen wässrigen Natriumcitratlösung versetzt wurde. Der Kunststoff liegt hier in Form von Kügelchen mit Durchmessern von 0,2 bis 0,3 mm vor und hat je Probe eine Gesamtoberfläche von 110 cm2. Der Kunststoff wird in einem Polystyrolröhrchen mit 1ml Blutplasma versetzt und nach Verschliessen des Röhrchens unter Rühren bei einer Temperatur von 37° C inkubiert. Nach jeweils 30,60,120 und 240 min werden die Aktivitäten der Gerinnungsfaktoren II, IX, XI und XII bestimmt. Unter denselben Bedingungen wird ein Vergleichsversuch in Abwesenheit des Kunststoffes durchgeführt. Die Gerinnungsaktivitäten, ausgedruckt in Prozentteilen der Ergebnisse des Vergleichsversuchs, werden über die Inkubationszeiten integriert, und die Integrationswerte aus den Einzelbestimmungen werden summiert. Der aus der Summierung erhaltene Wert (Prozent Aktivität pro Minute) ist ein Mass für den Einfluss des Kunststoffes auf das Blutplasma, wobei der Einfluss umso geringer ist, je kleiner der Wert ist.

Für den Schlauchtest wird menschliches Vollblut verwendet, das mit 10 Volumprozent einer 3,8 gewichtsprozentigen wässrigen Natriumcitratlösung versetzt wurde. Der Kunststoff wird in Form eines Schlauches mit einer Länge von 75 cm und einem Innendurchmesser von 5 mm eingesetzt. In den Schlauch werden 10 ml Blut gefüllt, und dann werden die Enden des Schlauches dicht miteinander verbunden. Der Schlauch wird kreisförmig gebogen und auf einem Drehteller befestigt, der eine Neigung von 75 Grad aufweist. Der Drehteller wird bei einer Umgebungstemperatur von 37° C zwei Stunden lang mit einer Umdrehungszahl von 15 Upm gedreht. Danach wird die Zahl der Blutplättchen mit einem handelsüblichen Teilchenzähler (Hersteller: Coulter Electronics Ltd. ) ermittelt. Anschliessend werden die zellulären Bestandteile des Blutes durch Zentrifugieren (3000 g, 20 min) entfernt, und an dem resultierenden Blutplasma werden die folgenden Parameter bestimmt:

a) Plättchenfaktor 3 (nach Hardisty und Hutton, Brit. J. Haemat., Band 11 (1965), Seite 258);

b) Plättchenfaktor 4 (nach Harada und Zucker, Thromb. Diath. Haemorrh., Band 25 (1971), Seite 41);

c) Rekalzifizierungszeit: 0,2ml des Plasmas werden bei einer

Temperatur von 37° C mit 0,2 ml einer wässrigen Calciumchlorid-Lösung (0,025 molar) versetzt, und die Zeit bis zur Gerinnung wird mit einem handelsüblichen automatischen Koagulometer bestimmt;

d) Partielle Thromboplastinzeit: Zu 0,1 ml des Plasmas wird bei einer Temperatur von 37°C 0,1 ml eines Thromboplastinreagen-zes (Hersteller: Behringwerke AG) pipettiert und 2 min lang inkubiert. Dann wird 0.1 ml einer wässrigen Calciumchlorid-lösung (0.025 molar), die auf 37° C vorgewärmt ist, zugefügt, und die Zeit bis zur Gerinnung wird mit einem handelsüblichen automatischen Koagulometer bestimmt;

e) Gerinnungsfaktoren II, IX, XI und XII.

5

10

15

2(

2:

3.

35

40

45

50

55

60

65

Alle Messwerte werden auf Prozentwerte der jeweiligen Ausgangswerte des unbehandelten Blutes oder Plasmas umgerechnet. Die prozentualen Abweichungen von den Ausgangswerten werden addiert und durch die Zahl der Messparameter geteilt. Der daraus erhaltene Wert (Prozent) ist ein Mass für den Einfluss des Kunststoffes auf das Blut, wobei der Einfluss umso geringer ist, je kleiner der Wert ist.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Abkürzungen haben die nachstehenden Bedeutungen:

LDPE: Polyäthylen mit niedriger Dichte mit MFI (190/5) = 2g/10min (nach DIN 53 735)

HDPE: Polyäthylen mit hoher Dichte mit MFI (190/5) = l,6g/10min oder mit MFI (190/5) = 0,5g (Beispiel 15)

PP: Polypropylen mit MFI (190/5) = 3g/10min CPE: Chloriertes Polyäthylen mit Cl-Gehalt von 39 % und mittlerem Molekulargewicht von 220000 APTK: Terpolymer aus 69,7 Gew.-% Äthylen, 25 Gew.-% Propylen und 5,3 Gew.-% Äthylidennorbornen mit einer Viskosität von 85 Mooney ML 1+4 (100°C) (nach DIN 53 523) VF: N-Vinylformamid VIMA: N-Vinyl-N-methyl-acetamid VICA: Vinylencarbonat

FA: Gemisch aus 5 Gew.-% 2-(Perfluor-n-pentyl)-äthylacrylat,

50 Gew.-% 2-(Perfluor-n-heptyl)-äthylacrylat,

30 Gew.-% 2-(Perfiuor-n-nonyl)-äthylacrylat,

15 Gew.-% 2-(Perfluor-n-undecyl)-äthylacrylat

VSC1: Vinylsulfochlorid

VSNa: Vinylsulfonsaures Natrium

AN: Acrylnitril

DMF: Dimethylformamid

TTE: 1,2,2-Trichlor-l, 1,2-trifluor-äthan

EA: Essigsäureäthylester

BPO: tert. Butylperoctoat

BPAc: tert. Butylperacetat

Beispiele 1 bis 4

Jeweils 100 g eines Substrat-Polymers werden in einem 11-Rührkolben vorgelegt, und der Kolben wird durch Einleiten von Stickstoff von Luft befreit. Dann wird das vorher gereinigte, flüssige Monomer hinzugefügt, und das Gemisch wird mit dem Initiator versetzt. Das Gemisch wird eine Zeitlang gerührt,

wobei das Substrat-Polymer angequollen wird (Quellzeit). Danach wird es auf eine Polymerisationstemperatur von 65° C gebracht und unter Rühren eine bestimmte Zeit auf dieser Temperatur gehalten (Polymerisationszeit). Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit einer Waschflüssigkeit versetzt, und das pulverförmige Pfropfcopolymer wird abgesaugt und mehrmals mit der Waschflüssigkeit gewaschen. Das erhaltene Polymer-Pulver wird 24 h lang bei einer Temperatur von 60° C unter einem Druck von 130 mbar getrocknet. Das getrocknete Pfropfpolymer wird gesiebt, und die Siebfraktion mit einer Korngrösse von 0,2 bis 0,3 mm wird einem Bluttest unterworfen (Kugeltest). Einzelheiten und Ergebnisse sind aus Tabelle 1 ersichtlich.

Das nach Beispiel 4 erhaltene Pfropfcopolymer wird vor der Trocknung noch mit wässriger Natronlauge (8 gewichtsprozentig) hydrolysiert.

5 637 974

Beispiele 5 bis 10 Jeweils 100 g eines Substrat-Polymers werden in einem " Schlenk'schen Rohr als Reaktionsgefäss vorgelegt, und das Gefäss wird mit Stickstoff gespült. Nach Evakuierung des Gefäs-s ses wird das vorher gereinigte Monomer, gegebenenfalls im Gemisch mit einem Lösemittel, in das Gefäss gesaugt, und das Reaktionsgemisch wird mit Stickstoff überlagert. Nach Ablauf einer betimmten Quellzeit wird das Gefäss bei einer Temperatur von 25°C eine Zeitlang der y-Strahlung einer MICo-Quelle ausge-io setzt (Polymerisationszeit). Danach wird das Gemisch mit einer Waschflüssigkeit versetzt, und das pulverförmige Pfropfcopolymer wird abgesaugt und mehrmals mit der Waschflüssigkeit gewaschen. Die Trocknung und Siebung und der Bluttest wird wie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben durchgeführt. Einzel-15 heiten und Ergebnisse sind aus Tabelle 2 ersichtlich.

Das nach den Beispielen 7 und 10 erhaltene Pfropfcopolymer wird vor der Trocknung noch mit isopropanolischer Natronlauge (8 gewichtsprozentig) hydrolysiert.

Beispiele 11 bis 22 Aus dem j eweiligen Substrat-Polymer wird durch Extrusion ein Schlauch mit kreisförmigem Querschnitt hergestellt, der eine 25 Länge von 75 cm und einen Innendurchmesser von 5 mm aufweist. Der Schlauch wird mit Stickstoff gespült, vollständig mit dem jeweiligen Vinylmonomer oder Monomergemisch, gegebenenfalls zusammen mit einem Lösemittel gefüllt und unter Stickstoff-Atmosphäre dicht verschlossen .Der Schlauch wird 30 dann in einem mit Stickstoff gefüllten Gefäss bei einer Temperatur von 25° C der y-Strahlung einer 60Co-QueIle ausgesetzt. Nach Beendigung der Bestrahlung wird der Schlauch entleert, mehrmals mit einer Waschflüssigkeit ausgewaschen und entsprechend den Beispielen 1 bis 4 getrocknet. Danach wird das Schlauchma-35 terial einem Bluttest unterworfen (Schlauchtest). Einzelheiten und Ergebnisse sind aus Tabelle 3 ersichtlich. Die Prozentangaben unter «Monomer», «Comonomer» und «Lösemittel» beziehen sich auf die Gesamtgewichtsmenge dieser Komponenten.

Bei Verwendung von APTK als Substrat-Polymer wird der 4C Schlauch vor der Pfropfung mit dem Vinylmonomer noch zusätzlich einer kurzen y-Strahlung (2-104 J/kg) ausgesetzt.

45 Tabelle

Beispiel

1

2

3

4

Substrat

LDPE

PP

Monomer

VIMA

VICA0

- Menge (g)

400

145

Initiator

BPO

BPAc

BPO

- Menge (g)

5

2

5

4,35

Quellzeit (h)

4

3

1,5

Polymerisationszeit (h) 1,33

1

5

Waschflüssigkeit

Methanol

Methanol Methanol DMF

Pfropfungsgrad

0,32

1,5

0,4

0,05

Kugeltest-Wert

153

122

106

55

Tabelle 2

Beispiel 5 6 7 8 9 10

Substrat PP PP PP PP PP PP

Monomer VIMA VICA VICA" FA VSC1 VSCl"

- Menge (g) 100 100 100 40 250 160

Lösemittel - - - Toluol - -

637 974

6

Beispiel

5

(l

7

S

M

10

- Menge (g)

160

Strahlungsdosis (104 J/kg)

0,5

4

0,1

4

2

Quellzeit (h)

3

Polymerisationszeit (h)

4

32

0,8

32

16

Waschflüssigkeit

Methanol

DMF

Methanol

TTE

EA

Wasser

Pfropfungsgrad

4

0,9

0.9

1,83

12)

Kugeltest-Wert

95

112

95

74

77

72 .

') hydrolisìert

:) aus Elementaranalyse ermittelt

Zum Vergleich: Die Kugeltest-Werte der unbehandelten Substrat-Polymere betrugen 228 für LDPE und 179 für PP.

Tabelle 3

Beispiel

11

12

13

14

15

16

17

18

19 ;

20

21 .

22

Substrat

APTK

PP

HDPE

LDPE

HDPE/ CPE (4:1)

APTK

Monomer

VIMA

FA

VIMA

VF

VIMA

VSNa

- Anteil (%)

100

50

40

25

100

90

20

Comonomer

-

—

FA

-

VSNa

AN

- Anteil (%)

10

25

10

20

Lösemittel

-

Toluol

TTE

Toluol

—

Wasser

- Anteil (%)

50

60

Strahlungsdosis (104 J/kg)

0,5

1

0,01

0,005

0,01

0,02

0,2

0,5

Quellzeit (h)

3

Polymerisationszeit (h)

4

8

0,03

0,04

0,08

0,16

1,6

4

Pfropfungsgrad

5

0,5

5

1

0,8

1,7

7-14/1-2

0,5

2,7/2*'

1 °)/7">

Schlauchtest-Wert

13

7

14

15

19

22

10

18

19

10

18

aus Elementaranalyse ermittelt

Zum Vergleich: Die Schlauchtest-Werte der unbehandelten Substrat-Polymere betragen 26 für APTK und LDPE, 30 für PP und 28 für HDPE/CPE.

M

Claims

637 974

7

PATENTANSPRÜCHE

1. Blutverträglicher Kunststoff, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens seine mit Blut in BerührungTcommende Oberfläche aus einem Pfropfcopolymer besteht oder dieses enthält, das aus 5 einer Kohlenwasserstoff-Hauptkette und aufgepfropften Koh-Ienwasserstoff-Seitenketten zusammengesetzt ist, die Sauerstoff-, Schwefel-, Fluor- und/oder Stickstoffatome enthaltende funktionelle Gruppen aufweisen.
2. Kunststoff nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 10 das Pfropfcopolymer ein mit mindestens einem Vinylmonomer, das eine ein Sauerstoff-, Schwefel-, Fluor- und/oder Stickstoffatom enthaltende funktionelle Gruppe aufweist, gepfropftes Polyolefin ist.
3. Kunststoff nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass s das Vinylmonomer ein N-Vinylalkylamid der Formel II

..1

(II)

R2 - CO - N 20

-CH

CH,

ist, in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
4. Kunststoff nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Vinylmonomer ein Acrylsäureester der Formel III

CF1-(CF2)x-(CH2)y-0-C0-CH=CH2

(III)

ist, in der x eine ganze Zahl von 3 bis 16 und y eine ganze Zahl von 1 bis 12 bedeuten.
5. Kunststoff nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Vinylmonomer Vinylencarbonat der Formel IV

HC = OH (IV)

°\/°

c

40

ist.
6. Kunststoff nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Vinylmonomer eine Vinylsulfoverbindung der Formel V 4S

X-SOt-CH=CHT

(V)

ist, in der X ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe -OMe bedeutet, wobei Me ein Alkalimetallatom dar- 50 stellt.
7. Kunststoff nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Pfropfcopolymer ein Polyolefin ist, das mit mindestens zwei der in den Ansprüchen 3 bis 6 genannten Vinylmonomeren gepfropft ist. 55
8. Kunststoff nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyolefin ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 50000 bis 2000000 aufweist.
9. Kunststoff nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Pfropfcopolymer einen Pfropfungsgrad von 0,01 bis 80 % 60 aufweist.
10. Verfahren zur Herstellung mindestens der mitBlut in Berührung kommenden Oberfläche des blutverträglichen Kunststoffes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Vinylmonomer, das eine ein Sauerstoff-, Schwefel-, 65 Fluor- und/oder Stickstoffatom enthaltende funktionelle Gruppe aufweist, in Gegenwart eines makromolekularen aliphatischen Kohlenwasserstoffs polymerisiert wird.
11. Verfahren zur Herstellung mindestens der mit Blut in Berührung kommenden Oberfläche des blutverträglichen Kunststoffes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Vinylmonomer, das eine ein Sauerstoff-, Schwefel-, Fluor- und/oder Stickstoffatom enthaltende funktionelle Gruppe aufweist, in Gegenwart eines makromolekularen aliphatischen Kohlenwasserstoffs polymerisiert wird und das entstandene Pfropfcopolymer anschliessend hydrolysiert wird.
12. Geformter Gegenstand, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens seine mit Blut in Berührung kommende Oberfläche aus dem blutverträglichen Kunststoff nach Anspruch 1 besteht oder diesen enthält.

Es ist bekannt, dass Kunststoffe in Kontakt mit Blut je nach ihrer Art und Oberflächenbeschaffenheit verschieden stark zur Blutgerinnungführen; eine biomedizinische Anwendung solcher Kunststoffe ist daher nicht ohne weiteres möglich. Ferner ist bekannt, dass die Einführung von hydrophoben Gruppen, z. B. Methylgruppen, oder von hydrophilen Gruppen, z. B. Hydroxylgruppen und Fluoralkylgruppen, oder von Gruppen mit negativer Ladung, z.B. Carboxylatgruppen, eine Verbesserung der Blutverträglichkeit von Kunststoffoberflächen bewirken kann (vgl. z.B. DE-OS 2541527). Solche Gruppen lassen sichu. a. dadurch in den Substrat-Kunststoff einführen, dass ein Monomer, welches die betreffende Gruppe enthält, auf das Substrat aufgepfropft wird. Zusätzlich kann dann noch eine biologisch aktive Substanz, z. B . Heparin, mit dem Pfropfpolymer verbunden werden (vgl. DE-OS 2326963).