CH638172A5 - 1-phenyl-2-amino-1,3-propandiol-n-alkyl-derivate und verfahren zur herstellung derselben. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue l-Phenyl-2-amino-l,3-propandiol-N-alkyl-Derivate und ihre Isomere und physiologisch verträglichen Salze. Ferner bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
638 172
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der Formel I
<>•
\
/
CH-GH-CHg
I i i
OH KH OH
IX),
/
CH
R.
Rr wonn
Rj für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder Phenoxymethylgruppe und
R2 für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder 2,2-Diphenyläthylgruppe steht unter der Bedingung, dass für den Fall Rj = Phenoxymethylgruppe R2 nur Methylgruppe, für den Fall R2 = 2,2-Diphenyläthylgruppe R j nur Wasserstoff bedeuten kann.
Zu dem Begriff der neuen Propandiol-N-alkyl-Derivate der allgemeinen Formel I gehören selbstverständlich auch sämtliche möglichen Stereoisomeren dieser Verbindungen. Wie bekannt ist, liegt das l-Phenyl-2-amino-l,3-propandiol in Form der Threo- und Erythroisomeren vor, die beide optische Isomeren bilden. Dies ist natürlich auch für ihre N-Alkylderivate gültig. Wenn die Alkylgruppe am Stickstoffatom ein weiteres asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, so liegt eine Verbindung mit drei Asymmetriezentren vor, und die Anzahl der möglichen Diastereomere ist doppelt so hoch. In der vorliegenden Beschreibung werden in Einklang mit der üblichen Nomenklatur für die vier Racemate die Bezeichnungen Threo, Allothreo, Erythro und Alloerythro gebraucht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden er-findungsgemäss durch Alkylieren des bekannten l-Phenyl-2-amino-l,3-propandiols der Formel II
\ ffH"îH"|H 2
xn '' oh nhg oh
II
worin die Bedeutung von R, und R2 die gleiche wie oben ist und Hai für Halogenatom steht, alkyliert und von dem erhaltenen N-Benzyl-alkyl-Derivat die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt. Die Ausgangsverbindung der Formel II kann in bekannter Weise hergestellt werden (das Threo- und Erythroracemat zum Beispiel nach J. A.C.S. 1949,2463-2468; Trennung der optischen Antipoden: ungarische Patentschrift Nr. 154 951). Das N-Benzylderivat der Verbindung II kann erhalten werden, indem man io die in bekannter Weise hergestellte Benzalverbindung, das Threo-2-benzylidenamino-1 -phenyl-1,3-propandiol (J.Org.-Chem. 1954,596), an Palladium katalytisch reduziert.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls mit anorganischen oder organi-15 sehen Säuren zu ihren physiologisch verträglichen Salzen umgesetzt werden.
Zu der reduktiven Kondensation wird vorzugsweise einer der bekannten wasserstoffaktiven Katalysatoren (Platin, Palladium, Raneynickel, eisenhaltiges Raneynickel) einge-20 setzt. Im Laboratoriumsmassstab ist die Verwendung von Platinoxyd zweckmässig, während für den technischen Massstab eher Raneynickel unter Druck in Frage kommt. Die Reaktion wird vorteilhaft in Alkohol, wässrigem Alkohol oder einem anderen, mit Wasser mischbaren organi-25 sehen Lösungsmitteln ausgeführt, dessen pH-Wert mit einer organischen Säure vorzugsweise schwach sauer gestellt wird.
Die Basen der Formel I sind im allgemeinen schlecht löslich. Um ihre biologische Anwendbarkeit zu verbessern (die Resorption zu beschleunigen), ist es vorteilhaft, die gut lösli-30 chen Salze (Hydrochlorid, Fumarat, Gluconat usw.) dieser Verbindungen herzustellen. In manchen Fällen, so zum Beispiel beim 3,3-Diphenylpropyl-Derivat, kann es vorkommen, dass die Lösung durch die infolge der geringen Basizi-tät und schlechten Wasserlöslichkeit der Base schnelle Hy-35 drolyse des Gluconats trübe wird. Diese Erscheinung, die sich vor allem bei Injektionslösungen störend auswirken würde, kann jedoch beseitigt werden, indem man einen Überschuss an Gluconsäure verwendet und dadurch die Hydrolyse zurückdrängt.
40 Die wichtigsten der erfmdungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
oder Alkylieren des N-Benzylderivates dieser Verbindung und anschliessendes Entfernen der Benzylgruppe hergestellt.
Von den bekannten Alkylierungsverfahren werden bevorzugt nur diejenigen angewandt, bei denen die eintretende Disubstitution so gering ist, dass sie die Abtrennung des Hauptproduktes nicht stört.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann das l-Phenyl-2-amino-l,3-propandiol der Formel II mit einem Aldehyd beziehungsweise Keton der Formel III
0 = C
R,
X,
worin die Bedeutung von Rx und R2 die gleiche wie oben ist, durch katalytische Hydrierung reduktiv kondensiert werden.
Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird das N-Benzylderivat des 1-Phenyl-2-amino-l,3-propandiolsmit einem Alkylhalogenid der Formel IV
Hai - CH
r,
45
Tabelle 1
Verbindung
Bez.
Beispiel Nr.
im)
(IT),
so L(+)Threo-1 -phenyl-2-isopropylamino-1,3-propandiol 1 1
Threo + Allothreo-l-phenyl-2-phenoxy-isopropylamino-l,3-propandiol-fumarat 2 2 (+) (Threo + Allothreo)-l-phenyl-2-55 phenoxy-isopropylamino-1,3-propandiol-fumarat 3 3
(—) (Threo + AlIothreo)-l-phenyl-2-phenoxy-isopropylamino-1,3-propandiol-fumarat 4
60 (Erythro + Alloerythro)-l-phenyl-2-phenoxy-isopropylamino-1,3-propandiol-fumarat 5 4
Threo-1 -phenyl-2-/(3',3'-diphenyIpropyl)-amino/-l,3-propandiol 6 5
65 D(—) Threo-l-phenyl-2-/(3',3'-diphenyl-propyl)-amino/-l ,3-propandiol 7 6
Erythro-l-phenyl-2-/(3',3'-diphenyl-propyI)-amino/-l,3-propandiol 8 7
638172
4
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen sich in unterschiedlichen Testen als biologisch aktiv. Unter diesen biologischen Wirkungen ist besonders die Wirkung gegen Angina hervorzuheben, die in vielen Fällen die Wirkung von klinisch gut bewährten Mitteln - zum Beispiel die des Prenilamins (3,3-Diphenyl-propyl-l-methyl-phenäthyl-amin) - um das Mehrfache übertrifft. Daneben zeigen die meisten Verbindungen eine lokalanästhetische und auf die glatte Muskulatur krampflösende Wirkung, die in einzelnen Fällen stärker ist als die bekannter und verwendeter Mittel, zum Beispiel die des Lidocains. Die Verbindungen sind bereits in ausserordentlich geringer Dosis wirksam, und ihre Toxizität ist sehr niedrig (LD50-Werte von mehr als 2000 mg/kg p.o. sind keine Seltenheit), so dass die Frage der Toxizität praktisch vernachlässigbar ist.
Die Toxizität per os wurde an 20-25 g schweren Mäusen des Stammes CFLP beiderlei Geschlechts festgestellt, wobei pro Dosis je 10 Versuchstiere eingesetzt wurden. Die Beobachtungsdauer betrug 96 Stunden. Die auf diese Weise bestimmten LD50-Werte sind in der Tabelle 2 zusammengestellt.
Tabelle 2 Akute Toxizität
Bez. der Verbindung LDS0 (mg/kg p.o.)
1 710
2 200
3 350
4 275
5 2000
6 1600
7 1700
8 2000
An mit Chloralose-urethan narkotisierten Katzen zeigten die neuen Verbindungen keine adrenolytische, ganglienlähmende und ß-rezeptorblockierende Wirkung. Auch zeigen sie nach in vitro durchgeführten Versuchen keine Anticoli-nerg-, Antihistamin- und Antiserotonin-Wirkung. Blutdruck und Herzfrequenz werden durch sie nicht andauernd beein-flusst, die Atmung nicht geschädigt.
Die Wirkung gegen Angina wurde an Ratten des Stammes CFY nach der Methode von Nieschulz (E. Nieschulz, K. Popendiker, I. Hoffmann: Arzneimittelforschung 1955, 5, 680) bestimmt. Die männlichen Ratten des Gewichtes
Bez. der Verb.
2 0,12 1,58
3 0,20 0,95
4 0,28 0,68 Lidocain 0,19 1,0
Papaverin - -
Beispiel 1
Herstellung von L( + )-Threo-l-phenyl-2-isopropylamino-1,3-propandiol-hydrochlorid Die Lösung von 8,36 g (0,05 Mol) L(+)-Threo-l-phenyl-2-amino-l,3-propandiol, 5,8 g (0,1 Mol) Aceton und 3,1 ml Essigsäure in absolutem Äthanol wird in Gegenwart von 0,5 g vorhydriertem Platinoxyd bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert (2400 ml Wasserstoff,
180-220 g wurden narkotisiert. Das Elektrokardiogramm wurde mit einem EKG-Gerät des Typs NEK 2 in Standardableitung II registriert. Die experimentelle Coronarun-zulänglichkeit wurde mit Glanduitrin (4 IE/kg iv.) hervorge-5 rufen. Als Referenzsubstanz fand Prenilamin Verwendung.
Die akute intravenöse Toxizität wurde an Ratten beiderlei Geschlechts gemessen. Für jede Dosis wurden 5 Versuchstiere eingesetzt. Die relative Wirksamkeit gegen Angina wurde nach folgender Gleichung berechnet:
io TT-»/ ■
50.1°^ x Hemmung(%)(Prenilamin = 1)
Dosis (mg/kg)
Tabelle 3
Bez. der LD50 Dosis angina- relative
Verbindung (mg/kg i.v.) (mg/kg i.v.) hemmende Wirksam-
Wirkung keit (%)
20 1
140,0
10,0
50
3,0
2
11,0
2,0
56
1,3
3
21,5
2,0
67
3,0
5
45,0
4,0
64
3,0
6
33,0
3,0
30
1,4
25 8
52,0
4,0
30
1,6
Prenilamin
11,5
2,0
41
1,0
Lidocain
34,0
4,0
39
1,4
Die lokalanästhetische Wirkung wurde nach der Me-3o thode von Truant und d'Amato [A. P. Truant, S. Wiedling: Acta Chirurg. Scand. 116, 351 (1958)] am Nervus ischiadicus Von Ratten untersucht. Die Anzahl der die charakteristische motorische Paralyse zeigenden Tiere wurde festgehalten. Als Referenzsubstanz fand Lidocain Verwendung. Die ECS0-35 Werte und die auf Lidocain bezogene relative Wirksamkeit sind in der Tabelle 4 zusammengestellt. Für diese Untersuchung können nur wasserlösliche Verbindungen verwendet werden.
Die krampflösende Wirkung auf die glatte Muskulatur 40 wurde nach der Methode von Brock u.a. [N. Brock, J. Geks, D. Lorenz: Arch. Exper. Pathol. u. Pharmacol. 215,492 (1952)] am isolierten Ileum der Ratte untersucht. Als Referenzsubstanz wurde Papaverin verwendet. Die EC50-Werte und die auf Papaverin bezogene relative Wirksamkeit sind in 45 der Tabelle 4 festgehalten. Die relative Wirksamkeit ist das Verhältnis, gebildet aus ECS0 der Referenzsubstanz, geteilt durch ED s 0 der untersuchten Verbindung.
Krampflösende Wirkung auf die glatte Muskulatur
ECS0 (y/ml) relative W.
17,57 0,50
8,50 1,03
10,78 0,80
8,78 1,0
Zeitdauer etwa 16 Stunden). Während des Hydrierens werden noch dreimal je 0,2 g Platinoxyd zu dem Reaktionsgemisch gegeben.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Va-65 kuum eingedampft. 14,7 g eines viskosen Öles werden erhalten. Dieses wird mit 20 ml Äthanol und 10 ml 20%igem salzsaurem Alkohol (pH 3-4) zusammen im Vakuum erneut eingedampft. Das erhaltene rosafarbene Hydrochlorid wird
Tabelle 4 Lokalanästhetische Wirkung ECS0 (y/ml) relative W.
5
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warm in 40 ml eines im Verhältnis 2:3 bereiteten Gemisches aus Äthanol und Äthylacetat gelöst, die Lösung filtriert, mit weiteren 20 ml Äthylacetat versetzt und zum Kristallisieren in den Kühlschrank gestellt. Nach Abfiltrieren der Kristalle erhält man 5,5 g (L(+)-Threo-l-phenyl-2-isopropylamino-1,3-propandiol-hydrochlorid, das bei 162-165 °C schmilzt.
Durch Eindampfen der Mutterlauge und Behandeln des Rückstandes mit Äthanol-Äthylacetat im Verhältnis 2:3 können weitere 2,85 g Hydrochlorid gewonnen werden. Die Gesamtausbeute beträgt damit 8,35 g (68%). Der Rotationswert beträgt + 59,11 (c = 2, H20).
Beispiel 2
(Threo + Allothreo)-l-phenyl-2-phenoxy-isopropyl-
amino-1,3-propandiol-fumarat 17,3 g (0,103 Mol) Threo-l-phenyl-2-amino-l,3-propan-diol und 31,0 g (0,206 Mol) frisch destilliertes Phenxyaceton werden in 150 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 6,2 ml Essigsäure angesäuert und in Gegenwart von 0,91 g vorher in 15 ml Äthanol vorhydrierten Platinoxyds bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert. (Bei 20 °C 4960 ml, Dauer der Hydrierung: etwa 18-20 Stunden.)
Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand werden die Lösungsmittelspuren und der Eisessig durch azeotropes Destillieren mit Benzol entfernt. Dann wird der Rückstand in 100 ml absolutem Alkohol gelöst und zu der Lösung die Lösung von 12 g Fumarsäure in 300 ml Alkohol gegeben. Das Gemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen und dann das ausgeschiedene Produkt abfiltriert. Die Mutterlauge wird auf ein Drittel ihres Volumens eingedampft und auf diese Weise eine weitere Fraktion gewonnen. Die vereinigten Produktfraktionen (30,2 g) werden aus 185 ml Äthanol umkristallisiert. 24,75 g (57,5%) (Threo + Allothreo)- 1 -phenyl-2-phenoxy-isopropylamino-1,3-propandiol-fumarat werden erhalten, das bei 145-147 °C schmilzt.
Beispiel 3
(+)-(Threo + Allothreo)-l-phenyl-2-phenoxy-isopropyl-amino-1,3-propandiol-fumarat Die Lösung von 13,0 g L( + )-Threo-l-phenyl-2-amino-1,3-propandiol und 23,2 g frisch destilliertem Phenoxy-aceton in 124 ml Äthanol wird mit 4,66 g Essigsäure angesäuert und in Gegenwart von 1 g Platinoxyd, das vorher in 30 ml Äthanol vorhydriert wurde, bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert (3700 ml, Dauer des Hydrierens: 17 Stunden). Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und gegen Ende der Destillation der Lösungsmittelrest mit Benzol ausgetrieben. 37,1 g eines öligen Produktes werden erhalten. Dieses wird in 100 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit 8,6 g Fumarsäure in 200 ml Äthanol versetzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird ein gelbliches Öl erhalten, das beim Verreiben mit Äthylacetat kristallisiert. Das Gemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen und dann filtriert. 17,9 g (55%) ( + )-(Threo + Allothreo)-l-phenyl-2-phenoxy-isopropyl-amino-propandiol-l,3-fumarat werden erhalten, das bei 61-67 °C schmilzt. Der Rotationswert beträgt + 37,93 (c = 2,H20).
Beispiel 4
(Erythro + Alloerythro)-1 -phenyl-2-phenoxy-isopropyl-
amino-1,3-propandiol-fumarat Die Lösung von 17,3 g (0,103 Mol) Erythro-l-phenyl-2-amino-l,3-propandiol und 31,0 g (0,206 Mol) Phenoxy-aceton in 350 ml absolutem Äthanol wird mit 6,2 ml Essigsäure angesäuert und in Gegenwart von 1,0 g Platinoxyd,
das in 30 ml Äthanol vorhydriert wurde, bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert (4960 ml). Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. 51,0 g eines viskosen Produktes bleiben zurück. Dieses wird in 100 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit der auf 60 °C erwärmten Lösung von 5,81 g Fumarsäure in 120 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, dann das Produkt abfiltriert und getrocknet. 31,2 g eines bei 170-179 °C schmelzenden Produktes werden erhalten. Dieses wird aus 1100 ml Äthanol umkristallisiert, wobei 18,7 g (50,5%) (Erythro + Alloerythro)-l-phenyl-2-phenoxy-isopropyl-amino-l,3-propandiolfumarat erhalten werden, das bei 189-190 °C schmilzt.
Beispiel 5
Threo-l-phenyl-2-/(3',3'-diphenylpropyl)-amino/-l,3-propandiol-hydrochlorid (Racemat)
Die Lösung von 5,01 g (0,03 Mol) racemem Threo-1-phenyl-2-amino-l,3-propandiol, 6,3 g (0,03 Mol) 3,3-Di-phenylpropionaldehyd und 2,7 g (0,045 Mol) Essigsäure in 100 ml Äthanol wird in Gegenwart von 0,5 g Platinoxyd, das in 30 ml Äthanol vorhydriert wurde, bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge (720 ml) hydriert, was etwa 16 Stunden dauert. Dann wird der Katalysator abfiltriert und der pH-Wert des Filtrâtes mit etwa 20%ig salzsaurem Äthanol auf 3 eingestellt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in 350 ml absolutem Äthanol heiss gelöst, die Lösung wird filtriert und im Vakuum auf 60 ml eingedampft. Nach Abstehen im Kühlschrank über Nacht wird das Produkt abfiltriert. Durch Eindampfen des Filtrâtes auf 15 ml wird eine weitere Fraktion erhalten. Die vereinigten Produktfraktionen (etwa 8,2 g) werden in 350 ml absolutem Äthanol gelöst, die Lösung nach dem Filtrieren auf 60 ml eingedampft und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert. 5,55 g (46,5%) Threo-l-phenyl-2-/(3',3'-diphenylpropyl)-amino/-l,3-propandiol-hydrochlorid werden in Form des Racemates erhalten. Schmelzpunkt: 217-221 °C.
Bildung der freien Base:
Die erhaltenen 5,55 g Hydrochlorid werden in 400 ml 80%igem, wässrigem Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 66 g Anionenaustauscherharz Dovex 1 (basische Form) 2 Stunden lang gerührt, dann filtriert und das Austauscherharz zuerst mit 250 ml 70%igem Methanol zweimal, dann mit 250 ml reinem Methanol einmal gewaschen. Das Filtrat wird mit den Waschflüssigkeiten vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei 4,97 g rohe Base erhalten werden. Diese wird mit 30 ml n-Hexan verrieben, 5 Stunden lang im Kühlschrank stehen gelassen und dann abfiltriert. 4,28 g (85%) Base werden erhalten, die bei 79-83 °C schmilzt.
Beispiel 6
D( — )-Threo-l-phenyl-2-/(3',3'-diphenylpropyl)-amino/-l ,3-propendiol-hydrochlorid Ein Gemisch aus 10,03 g (0,06 Mol) D( — )-Threo-l-phe-nyl-2-amino-l,3-propandiol und 12,6 g (0,06 Mol) 3,3-Di-phenylpropionaldehyd wird 30 Minuten lang bei 100 °C gehalten. Das erhaltene Produkt wird in 200 ml absolutem Äthanol gelöst und in Gegenwart von 0,5 g Platinoxyd, das vorher in 30 ml Äthanol vorhydriert wurde, nach Zusatz von 5,4 g Essigsäure bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge (1440 ml) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und der pH-Wert des Filtrâtes mit 20%ig salzsaurem Äthanol auf 3 eingestellt. Dann wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Hydrochlorid wird heiss s
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638 172
in 1400 ml absolutem Äthanol gelöst, die Lösung filtriert und auf etwa 300 ml eingedampft. Die Lösung wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen und dann filtriert. Die primäre Ausbeute an Hydrochlorid beträgt 13,1 g; Schmelzpunkt: 233-234"C, Zersetzung: 238 C. Durch Eindampfen der Mutterlauge werden weitere 2,7 g Produkt gewonnen. Die vereinigten 15,8 g Hydrochlorid werden in 1500 ml absolutem Methanol gelöst, die Lösung filtriert, das Filtrat auf 250 ml eingedampft und die durch Kühlung aus der Lösung ausgefallene Substanz abfiltriert. 9,8 g (41%) D( — )-Threo-l-phenyl-2-/(3',3'-diphenylpropyl)-amino/-l,3-propandiol-hydrochlorid werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei 235-237 °C, sein Zersetzungspunkt liegt bei 240 C.
Durch Eindampfen der Mutterlauge auf 60 ml werden weitere 3,34 g Hydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt: 237,5-239 °C; [<x]D20: -36,68 °C (Äthanol, c = 1,48). Die Gesamtausbeute beträgt somit 55%.
Bildung der freien Base:
13,14 g des erhaltenen Hydrochlorides werden in 800 ml 80%igem, wässrigem Methanol mit 90 g Anionen-austauscherharz Dovex 1 behandelt. Nach dem Filtrieren wird das Harz zweimal mit 500 ml 70%igem Methanol und einmal mit 500 ml absolutem Methanol gewaschen. Das Filtrat wird mit den Waschflüssigkeiten vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei gegen Ende der Destillation Benzol zugesetzt und abgedampft wird. Der Rückstand kristallisiert bei Zusatz von n-Hexan in der Kälte. 9,1 g (76,25%) D( — )-Threo-l-phenyl-2-/(3',3'-diphenylpropyl)-amino/-l,3-propandiol werden erhalten, das bei 79-82,5 °C schmilzt.
Beispiel 7
Erythro-1 -phenyl-2-/(3',3'-diphenylpropyl)-amino/-l ,3-propandiol
Ein Gemisch aus 10,03 g (0,06 Mol) Erythro-l-phenyl-2-amino-l,3-propandiol, 12,6 g (0,06 Mol) 3,3-Diphenyl-propionaldehyd und 5,4 g Essigsäure in 250 ml absolutem Äthanol wird in Gegenwart von 0,3 g Platinoxyd, das in 30 ml Äthanol vorhydriert wurde, bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge (1440 ml) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in 200 ml Methanol mit 200 g Anionenaustau-scherharz Dovex 1 behandelt. Nach dem Abfiltrieren des Harzes wird die Lösung eingedampft. Die zurückbleibenden 21,5 g viskoses Produkt werden in 30 ml Äthanol gelöst und
Beispiele Name der Verbindung Rt
9. (—) (Threo+allothreo)
1 -Phenyl-2-[( 1 '-methyI-2'-phenoxy-
äthyl)-aminoJ-propandiol-l,3-fu-
marat
10. DL Threo l-Phenyl-2-isopropyI-amino-propandiol-1,3 Hydrochlorid
Acetat
11. D(—) Threo 1 -Phenyl-2-isopropyl-amino-propandiol-1,3 Hydrochlorid
Acetat
12. L(+) Threo l-Phenyl-2-[(3\3'-diphenylpropyl)-amino]-propan-diol-1,3 (Base)
13. DL Threo l-Phenyl-2-[(pent-3'-yl)-amino]-propandiol-1,3-hydro-chlorid die Lösung mit n-Hexan versetzt, bis sie sich trübt (etwa 400 ml). Das Gemisch wird in den Kühlschrank gestellt und später filtriert. Die erhaltenen 14,3 g kristallines Rohprodukt werden aus 250 ml eines 1:1-Gemisches von s Äthanol und destilliertem Wasser umkristallisiert. Man erhält 10,85 g (50,02%) Erythro-l-phenyl-2-/(3',3'-diphenyl-propyl)-amino/-l,3-propandiol, das bei 108-109 °C schmilzt.
Beispiel 8
io ; Threo-l-phenyl-2-methylamino-l,3-propandiol-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 10,4 g (40,4 mMol) l-Phenyl-2-benzyl-amino-l,3-propandiol, 7,16 g (0,05 Mol) Methyljodid und 13,6 g pulverisiertem Natriumcarbonat in 250 ml absolutem i5 Aceton wird 70 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird zur Entfernung desNatrium-jodids mit 100 ml destilliertem Wasser 5 Minuten lang gekocht und dann die organische Phase mit 5 x 50 ml Äther 20 extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert, wobei 6,45 g eines öligen Produktes erhalten werden, das bei Behandeln mit Petroläther und 48stündigem Stehen kristallisiert. Die beim Filtrieren erhaltenen 5,35 g Produkt werden in Wasser auf-25 genommen und viermal mit 80 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Aktivkohle geklärt, dann filtriert und der Äther abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit n-Hexan zu weissen Kristallen. Man erhält 3,4 g (31%) Threo-I-phenyl-2-benzylmethylamino-1,3-30 propandiol, das bei 69-72 °C schmilzt.
Dieses Produkt wird in 135 ml Äthanol in Gegenwart von 0,5 g Palladiumkohle bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der pH-Wert des zu-35 rückbleibenden viskosen Produktes wird mit 20%ig salzsaurem Äthanol auf 3 eingestellt, dann wird das Produkt zur Trockne eingedampft. Das Hydrochlorid wird warm in 7 ml Äthanol gelöst und die Lösung so lange mit Äthylacetat versetzt (etwa 30 ml), bis sie sich trübt. Die Lösung wird stehen 40 gelassen und später das kristalline Hydrochlorid abfiltriert. 2,72 g (80%) Threo-l-phenyl-2-methylamino-l,3-propan-diol-hydrochlorid werden erhalten, das bei 125-127 °C schmilzt.
Weitere Ausführungsbeispiele 9 bis 28 sind nachfolgend 45 in tabellarischer Form aufgeführt.
R2 Ausbeute Schmelzpunkt [a]20D
% °C
83 65-66 -36,73
(c=2, H20)
78 168-169 83 125-126
-59,26 -54,89
79 170,5-171,5 (c=2, 87 104-105 H20) 72 83-85 +38,13
(c=l, EtOH)
85 33-134
Phenoxymethyl ch3-ch3- ch3-
ch3- ch3-
h- 2,2-Diphenyl-
äthyl ch3-ch2- ch3-ch2-
7
638 172
Beispiele Name der Verbindung
R,
R2
Ausbeute Schmelzpunkt [a]20D % =C
14. DL (Threo+allothreo) l-Phenyl-2- CH3-[(but-2'-yl)-amino]-propandiol-1,3 Hydrochlorid
15. DL (Threo + allothreo) l-Phenyl-2- CH3-[(hept-2-yl)-amino]-propandiol-1,3 Hydrochlorid
16. (+) (Threo+allothreo) I -Phenyl- CH3-2-[(but-2'-yl)-amino]-propan-
diol-1,3 Hydrochlorid
17. (+) (Threo + allothreo) 1 -Phenyl- CH3-2-[(r,3'-dimethyl-butyl)-amino]-propandiol-1,3 Hydrochlorid
18. (+) (Threo—allothreo) 1-Phenyl- CH3-2-[(hept-2'-yl)-amino]-propan-
diol-1,3 Hydrochlorid
19. L(+) Threo l-Phenyl-2-[(pent-3'- CH3-CH2 yl)-amino]-propandiol-1,3
Hydrochlorid
20. (—) (Erythro+alloerythro) Phenoxymethyl 1 -PhenyI-2-[( 1 '-methyl-2'-phenoxy-äthyl)-amino]-propandiol-l ,3
Hydrochlorid
21. L(—) Erythro-l-phenyl-2-iso- CH3-propyl-amino-propandiol-1,3-hydrochlorid
22. DL (Erythro —alloerythro) CH3-l-Phenyl-2-[(but-2'-yl)-amino]-propandiol-1,3 Hydrochlorid
23. DL Erythro-l-phenyl-2-[(pent-3'- CH3-CH2-yl)-amino]-propandiol-1,3-hydro-
chlorid
24. DL (Erythro+alloerythro) CH3 1 -Phenyl-2-[(r,3'-dimethyl-butyl)-amino]-propandiol-l,3 Hydrochlorid
25. (—) (Erythro+alloerythro) CH3-1 -Phenyl-2-[(but-2'-yl)-amino]-propandiol-1,3 Hydrochlorid
26. L(-) Erythro l-Phenyl-2-[(3',3'- H-diphenyl-propyl)-amino]-propan-diol-1,3 Hydrochlorid
27. DL Erythro l-Phenyl-2-isopropyl- CH3-amino-propandiol-1,3 Hydrochlorid
28. DL (Threo + allothreo) CH3-1 -PhenyI-2-[( 1 ',3'-dimethyl-butyl)-amino]-propandiol-l,3 Hydrochlorid
CH3-CH2- 83 118-120
CH3-(CH2)3-. 87 132-133
CH3-CH2- 84 146-147
(CH3)2CH-CH2- 87 123-124
CH3-(CH2)4- 85 87,5-88,5
CH3-CH2- 84 140-141
CH3- 79 71-73,5
CH3- 88 134-135
CH3-CH2- 90 163-165
CH3-CH2- 92 164-165
(CH3)2CH-CH2- 83 152-153
CH3-CH2- 72 194-195
2,2-Diphenyl- 82 175-176 äthyl
CH3- 72 194-195
(CH3)2CH-CH2- 84 172-173
+ 58,78
(c=l,
H20)
+46,39
(c=l,
H20)
+48,4
(c=l,
h20)
+ 56,07
(c= 1,5
MeOH)
-18,34
(c=l,
h20)
-42,99
(c=l,
h20)
-43,15
(c=l,
H20)
-13,59
(c=2,
EtOH)
Claims (10)
- 638 172
- 2. l-Phenyl-2-isopropylamino-l,3-propandiol und seine Isomere und physiologisch verträglichen Salze, nach Anspruch 1.2PATENTANSPRÜCHE 1.1 -Phenyl-2-amino-1,3-propandiol-N-alkyl-Derivate der Formel IoCH - CH - CHP| I \ dOH UH OHCHR-,Rr ch - ch - ch, I *■ oh worinRi für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder Phenoxymethylgruppe undR2 für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder 2,2-Diphenyläthylgruppe steht unter der Bedingung, dass für den Fall Rj = Phenoxymethylgruppe R2 nurMethylgruppe, für den Fall R2 = 2,2-Diphenyläthylgruppe Rj nur Wasserstoff bedeuten kann,sowie der physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man das raceme oder optisch aktive Threo- oder Erythro-l-phenyl-2-amino-1,3-propandiol der Formel IIo)\ t ch - ch - ch, l I » 2 oh ii nh2 oh worinR, für Wasserstoffatom, Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder Phenoxymethylgruppe undR2 für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder 2,2-Diphenyläthylgruppe steht unter der Bedingung, dass für den Fall R, = Phenoxymethylgruppe R2 nur Methylgruppe, für den Fall R2 = 2,2-Diphenyläthylgruppe R, nur Wasserstoff bedeuten kann,sowie die Isomere und die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.
- 3. 1 -Phenyl-2-phenoxy-isopropylamino-1,3-propandiol und seine Isomere und physiologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1.
- 4.1 -Phenyl-2-([3',3'-diphenylpropyl]-amino)-1,3-propandiol und seine Isomere und physiologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1.
- 5. l-Phenyl-2-methylamino-l,3-propandiol und seine Isomere und physiologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1.
- 6. Verfahren zur Herstellung von l-Phenyl-2-amino-l,3-propandiol-N-alkyl-Derivaten der allgemeinen Formel Ii5 oder dessen N-Benzylderivat einer schonenden Alkylierung unterzieht, im Falle des N-Benzylderivates danach die Ben-zylgruppe entfernt, und die erhaltene Verbindung gewünsch-tenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure zu ihrem physiologisch verträglichen Salz umsetzt.2o
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung des I-Phenyl-2-amino-l,3-propan-diols der Formel II als reduktive Kondensation mit einem Aldehyd bzw. Keton der Formel III25300 = c\(III),R,worin die Bedeutung von Rj und R2 die gleiche wie in Anspruch 1 ist, vornimmt.35
- 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-Benzylderivat des l-Phenyl-2-amino-l,3-propandiols mit einem Alkylhalogenid der Formel IV40Hai-CHi «Z1 \(iv),worin die Bedeutung von rj und r2 die gleiche wie in Anso spruch 1 ist und Hai für ein Halogenatom steht, alkyliert und dann die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt.
- 9. Pharmazeutische Präparate mit einer Wirkung gegen Angina, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung55 der Formel I, worin ri und r2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, enthalten.
- 10. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie pharmazeutische Träger- und Hilfsstoffe enthalten.
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