CH643536A5 - Alkanolaminderivate. - Google Patents

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CH643536A5
CH643536A5 CH552278A CH552278A CH643536A5 CH 643536 A5 CH643536 A5 CH 643536A5 CH 552278 A CH552278 A CH 552278A CH 552278 A CH552278 A CH 552278A CH 643536 A5 CH643536 A5 CH 643536A5
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CH
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formula
acid addition
hydrogen
alkanolamine
addition salts
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CH552278A
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Brian Geoffrey Main
Jeffrey John Barlow
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Ici Ltd
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    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description

/R Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue
65 Alkanolaminderivate, die als Herzstimulantien brauchbar
HNK tUH ) NHUUNV sind.
^ In der GB-PS Nr. 1 455 116 werden unter anderem
^2^2^ Alkanolaminderivate der Formel:
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OCH2-CHOH-CH2NH-CH2CH2NHCO-YRj beschrieben und beansprucht, wobei Y Imino, Alkylimino, Iminoalkylen oder Iminoalkylenoxy bedeuten kann und R1 Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest, wie einen Al-kyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl oder Arylrest, bedeuten kann. Es wird angegeben, dass diese Verbindungen nicht nur adrener-gische ß-Rezeptorenblockerwirkung, sondern auch eine wesentliche Herzstimulierungswirkung haben. Die obige Definition umfasst keine Verbindungen, worin Y eine disub-stituierte Iminogruppe bedeutet und der Substituent R1 ein aliphatischer Substituent ist, wobei die gesamte Gruppe -YR1 ein Sauerstoffatom enthält.
Es wird angenommen, dass ein ideales Herzstimulans bei einem Hund, dessen Herzreflexe beseitigt worden sind, eine Zunahme der Herzfrequenz hervorrufen sollte, die ca. halb so grosse ist wie die unter ähnlichen Bedingungen von Isoprenalin hervorgerufene Zunahme und vorzugsweise zwischen 45 und 60% der durch Isoprenalin hervorgerufenen Zunahme beträgt; dass es seine die Herzfrequenz erhöhende Wirkung bei einer geringen oralen Dosis ausüben sollte; und
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dass es bei dieser geringen oralen Dosis praktisch frei von der blutdrucksenkenden Wirkung sein sollte, die Isoprenalin bei einer entsprechenden Dosis ausübt. Keine Verbindung, die in der GB-PS Nr. 1 455 116 spezifisch als Beispiel genannt wird, hat genau diese ausgewogenen Eigenschaften, die im folgenden als herzselektive adrenergische ß-Rezep-torenstimulierungseigenschaften bezeichnet werden, obgleich viele in dieser Patentschrift beschriebene Verbindungen tatsächlich wesentliche Herzstimulierungseigenschaften haben.
Es wurde nun gefunden, dass bestimmte Verbindungen, die mit den in der obigen Patentschrift beschriebenen Verbindungen nahe verwandt sind, aber von den Ansprüchen der Patentschrift nicht umfasst werden, tatsächlich die gewünschten ausgewogenen herzselektiven adrenergischen ß-Rezeptorgnstimulierungseigenschaften haben.
Die Erfindung bezieht sich somit auf Alkanolaminderivate der Formel:
r
L/~\
y— och2-choh-ch2nh(ch2 ) 2nhcon^ / \
y worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder Hydroxylgruppen bedeuten, wobei mindestens eines der Symbole R3 und R4 eine Hydroxylgruppe darstellt, und worin entweder R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet und R2 Methyl, Äthyl oder einen Rest der Formel -CH2CH2OR bedeutet oder R und R2 miteinander unter Bildung des Äthylenrestes der Formel -CH2CH2- verbunden sind, und deren Säureadditionssalze.
Man wird bemerken, dass die erfindungsgemässen Alkanolaminderivate ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich das Kohlenstoffatom der-CHOH-Gruppe in der Alkanolaminseitenkette, enthalten und daher in racemischer und optisch aktiver Form vorliegen können. Selbstverständlich umfasst die Erfindung sowohl die racemische Form der Alkanolaminderivate als auch beliebige optisch aktive Formen, die adrenergische ß-Rezeptorenstimulierungswirkung haben, wobei es allgemein bekannt ist, wie eine racemische Verbindung in optisch aktive Formen aufgespalten werden kann und wie die adrenergische ß-Rezeptorenstimulierungs-wirkung dieser Formen bestimmt werden kann. Es versteht sich ferner, dass die adrenergische ß-Rezeptorenstimulie-
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ch2ch2or rungswirkung gewöhnlich bei derjenigen optisch aktiven Form überwiegt, bei der die genannte -CHOH-Gruppe die absolute S-Konfiguration hat.
Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemässen Alkanolaminderivate sind z.B. von anorganischen Säuren abgeleitete Salze, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder von organischen Säuren abgeleitete Salze, beispielsweise Oxalate, Fumarate, Lac-tate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ß-Naphthoate, Adipate oder l,l-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate), oder von einem sauren synthetischen Harz, z. B. einem sulfonierten Polystyrolharz, abgeleitete Salze.
Spezifische erfindungsgemässe Alkanolaminderivate ' werden weiter unten in den Beispielen beschrieben. Von diesen wird l-(p-Hydroxyphenoxy)-3-ß-(morpholinocarbonamido)-äthylamino-2-propanol, insbesondere das S-(-)-Isomere davon, oder ein Säureadditionssalz davon bevorzugt. Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Alkanolaminderivate ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
r\-
0CH2-CH0H-CH2NR
worin Re Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet, R13 und R14, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder Reste der Formel RsO- bedeuten, wobei R5 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet, sofern mindestens eines der Symbole R13 und R14 einen Rest der Formel RsO-darstellt, und Z einen ersetzbaren Rest bedeutet, mit einem Amin der Formel:
(ch2)2nhcoz
HNR2-CH2CH,OR
umsetzt und dann alle gegebenenfalls vorhandenen Schutz-65 gruppen entfernt. R6 bedeutet vorzugsweise den Benzylrest, und R13 und/oder R14 bedeutet bzw. bedeuten vorzugsweise den Benzyloxyrest, wobei die Benzylreste durch Hydroge-nolyse entfernt werden.
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Ein zweites Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Alkanolaminderivate ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
R
ch,
mit einer Verbindung der Formel:
6
hnr (ch ) nhcon't ch2ch2or umsetzt und danach alle gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt. R6 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, und R13 und/oder R14 bedeuten vorzugsweise Benzyl-oxyreste, wobei die Benzylgruppe der Benzyloxyreste durch Hydrogenolyse entfernt wird.
Optisch aktive Enantiomorphe der erfindungsgemässen Alkanolaminderivate können durch Aufspaltung der entsprechenden erfindungsgemässen racemischen Alkanolaminderivate in bekannter Weise erhalten werden.
Diese Aufspaltung kann ausgeführt werden, indem man das racemische Alkanolaminderivat mit einer otpisch aktiven Säure umsetzt und danach das so erhaltene Gemisch von diastereomeren Salzen aus einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z.B. Äthanol, fraktioniert kristallisiert, wonach das optisch aktive Alkanolaminderivat aus dem Salz durch Behandlung mit einer Base in Freiheit gesetzt wird. Eine geeignete optisch aktive Säure ist z.B. (+)- oder (—)-0,0-Di-p-toluoylweinsäure oder (—)-2,3,4,5-Di-O-isopro-pyliden-2-keto-L-gulonsäure.
Das Aufspaltungsverfahren kann erleichtert werden, indem man das partiell aufgespaltene Alkanolaminderivat in Form der freien Base, das nach einer einzigen fraktionierten Kristallisation des Gemisches von diastereomeren Salzen erhalten wurde, in einem verhältnismässig unpolaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z.B. Petroläther, mit einem Lösungsvermittler, z.B. einem primären Amin, beispielsweise Allylamin, behandelt.
Die in Form der freien Base erhaltenen erfindungsgemässen Alkanolaminderivate können durch Umsetzung mit einer Säure in herkömmlicher Weise in Säureadditionssalze übergeführt werden.
Wie oben angegeben wurde, haben die erfindungsgemässen Alkanolaminderivate und deren Säureadditionssalze adrenergische ß-Rezeptorenstimulierungswirkung, wobei diese Wirkung ferner herzselektiv ist. Ein Beweis für diese Wirkung ist die Erhöhung der Herzfrequenz, die durch Verabreichung der Verbindung an einen Hund hervorgerufen wird, wenn der Hund mit Syrosingopin vorbehandelt worden ist, um die Catecholamine zu entfernen, wobei die Va-gusnerven durchgeschnitten worden sind, um das Herz zu isolieren, sowie das Ausbleiben einer Abnahme des Blutdruckes in einem denervierten Hinterbein des gleichen Hundes, wenn das Hinterbein mit einem Blutstrom von konstantem Volumen durchströmt wird. Im Gegensatz zu Isoprenalin, das ein bekanntes, nicht herzselektives Herzstimulans darstellt, werden die bevorzugten erfindungsgemässen Alkanolaminderivate oder deren Salze gut resorbiert, wenn sie oral verabreicht werden, und haben eine wesentliche Wirkungsdauer. Bei Dosierungen der erfindungsgemässen Alkanolaminderivate, die bei Hunden eine wirksame Herzstimulierung hervorrufen, sind keine Toxizitätssymptome feststellbar.
Die erfindungsgemässen Alkanolaminderivate können an Menschen und warmblütige Tiere in Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht werden, das als aktive Komponente mindestens ein erfindungsgemässes Alkanolaminderivat oder ein Säureadditionssalz davon in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger dafür enthält.
Geeignete Präparate sind z.B. Tabletten, Kapseln, wäss-rige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, dispergierbare Pulver, Sprays oder Aerosolformulierungen.
Das pharmazeutische Präparat kann neben dem erfindungsgemässen Alkanolaminderivat ein oder mehrere Arzneimittel enthalten, die aus Sedativa, z.B. Phenobarbiton, Meprobamat, Chlorpromazin und den sedierend wirkenden Benzodiazepinen, beispielsweise Chlordiazepoxid und Diazepam, Vasodilatatoren, z.B. Glyceryltrinitrat, Penta-aerythrittetranitrat und Isosorbiddinitrat, Diuretika, z.B. Chlorthiazid, Hypotensiva, Z.B. Reserpin, Bethanidin und Guanethidin, den Rhythmus des Herzschlags stabilisierenden Mitteln, z.B. Chinidin, für die Behandlung von Parkin-son's Syndrom und anderen Tremores verwendeten Mitteln, z.B. Benzhexol, Cardiotonica, z.B. Digitalispräparaten, adrenergischen a-Rezeptorenblockern, z.B. Phentolamin, und sympathikomimetischen Bronchodilatatoren, z.B. Isoprenalin, Ociprenalin, Adrenalin und Ephedrin, gewählt sind.
Wenn die Alkanolaminderivate für die Behandlung von akutem oder chronischem Herzversagen beim Menschen verwendet werden, so ist zu erwarten, dass sie in einer gesamten oralen Dosis zwischen 10 und 200 mg täglich, wobei die Dosen in Abständen von 6 bis 8 Stunden verabreicht werden, oder in einer intravenösen Dosis zwischen 1 und 100 mg am Menschen verabreicht werden.
Bevorzugte Dosierungsformen für die orale Verabreichung sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 10 und 100 mg, vorzugsweise 10 mg oder 50 mg, der aktiven Komponente enthalten. Bevorzugte Darreichungsformen für die intravenöse Verabreichung sind sterile wässrige Lösungen der Alkanolaminderivate oder ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze, die zwischen 0,05 und 1 Gewichtsteil aktive Komponente auf 100 Volumenteile, insbesondere 0,1 Gewichtsteil aktive Komponente auf 100 Volumenteile, enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
2,5 g Natriumbicarbonat und dann 1,6 g Chlorameisen-säurephenylester werden unter Rühren zu einer Lösung von 4,06 g 3-N-(ß-Aminoäthyl)-N-benzylamino-l-(p-benzyloxy-phenoxy)-2-propanol in 15 ml Toluol gegeben, wobei die Temperatur des Gemisches auf 50 °C steigt. Es wird Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird filtriert und das feste Produkt mit Toluol gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wird 3-N-(ß-Phenoxycarbonamidoäthyl)-N-benzylamino-2-(p-benzyloxyphenoxy)-2-propanol vom Schmelzpunkt 63 bis . 65 °C erhalten.
Ein Gemisch aus 2,63 g der obigen Verbindung, 0,48 g Morpholin und 25 ml Toluol wird 72 Stunden lang auf 100 °C erhitzt, abgekühlt und mit Äther verdünnt. Das Gemisch wird mit wässriger 2normaler Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 20 ml Äthanol und
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20 ml Essigsäure gelöst. 0,1 g eines 30%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators wird zugesetzt, worauf das Gemisch bei Laboratoriumstemperatur und Laboratoriumsdruck mit Wasserstoff geschüttelt wird, bis 250 ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Äthanol gelöst. Ein Überschuss einer gesättigten Lösung von Oxalsäure in Äthanol wird zugesetzt. Das Gemisch wird filtriert und das feste Produkt mit siedendem Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Auf diese Weise wird l-(p-Hydroxyphenoxy)-3-ß-(morpholino-carbonamido)-äthylamino-2-propanol-hydrogenoxalat vom Schmelzpunkt 168 bis 169 °C (unter Zersetzung) erhalten.
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei aber die entsprechende m-Benzyloxyphenoxyverbindung anstelle der p-Benzyloxyphenoxyverbindung verwendet wird. Auf diese Weise wird l-(m-Hydroxyphenoxy)-3-ß-s (morpholinocarbonamido)-äthylamino-2-propanol-
hydrogenoxalat vom Schmelzpunkt 122 bis 126 °C erhalten.
Beispiel 2
Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wieder-lo holt, wobei aber ein entsprechendes sekundäres Amin anstelle von Morpholin verwendet wird. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:
ho—[/ ^—och?-choh-ch2nh ( ch2 ) 2nhcon^
R
R2
Salz
Smp. CQ
H Methyl Hydrochloriddihydrat (Öl)
Methyl Methyl Hydrogenoxalat 158-160
H Äthyl Hydrogenoxalathalbhydrat 149-151
H ß-Hydro- Hydrochloridtrihydrat (Öl)
xyäthyl
Beispiel 3
Eine Suspension von 11,5 g l-p-Benzyloxyphenoxy-2,3-epoxypropan in 6 ml Isopropanol wird unter Rühren zu einem Gemisch aus 12,7 g 4-(JvJ-ß-Aminoäthylcarbamoyl)-morpholin-hydrogensulfat, 7,0 g Kaliumhydroxyd und 10 ml Isopropanol gegeben, worauf das Gemisch bei 45 °C eine Stunde lang gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Das zurückbleibende Öl wird mit Wasser gerührt. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand in Aceton gelöst. Eine 30-gewichts-prozentige Lösung von Chlorwasserstoff in Propanol wird zugesetzt, bis der pH-Wért des Gemisches geringer als 2 ist, worauf das Gemisch filtriert wird. Der feste Rückstand wird aus Wasser kristallisiert. Auf diese Weise werden 4,9 g 1-p-Benzyloxyphenoxy-3-(ß-morpholinocarbonamidoäthyl)-amino-2-propanol-hydrochlorid erhalten.
Eine Lösung der obigen Verbindung in einem Gemisch aus 20 ml Äthanol und 20 ml Essigsäure wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Laboratoriumstemperatur und Laboratoriumsdruck mit 0,1 g eines 30%igen Palladiumauf-Kohle-Katalysators geschüttelt, bis 250 ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit einer heissen Lösung von 1,25 g Fumarsäure in 15 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden lang bei 5 °C aufbewahrt und dann filtriert. Der feste Rückstand wird mit heissem Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Auf diese Weise wird 1-p-Hydroxy-phenoxy-3-ß-(morpholinocarbonamido)-äthylamino-2-pro-panol-hydrogenfumarat vom Schmelzpunkt 168 bis 169°C (unter Zersetzung) erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(N-ß-Amino-äthylcarbamoyl)-morpholin-hydrogensulfat kann folgender-massen erhalten werden:
4,35 g Morpholin und 6,35 g Chlorameisensäurephenyl-ester werden getrennt und gleichzeitig im Verlauf von 20 Minuten unter Rühren zu einem Gemisch aus 10 ml Toluol, 5 ml Wasser und 2 g Natriumh'ydroxyd, das auf 0 °C gehalten wird, zugetropft. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden ch chgor lang gerührt, während man die Temperatur auf 20 °C steigen lässt. Die Toluollösung wird abgetrennt. Die wässrige Lösung wird zweimal mit je 50 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluollösungen werden mit Wasser gewaschen, ge-25 trocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 80 °C) kristallisiert. Auf diese Weise wird N-Phenoxy-carbonylmorpholin vom Schmelzpunkt 46,5 bis 47,5 °C erhalten.
30 Ein Gemisch aus 11 g der obigen Verbindung und 27,8 g Äthylendiamin wird bei Laboratoriumstemperatur 3 Tage lang gerührt. Das überschüssige Äthylendiamin wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst. Die Lösung wird auf 5 °C ab-35 gekühlt und mit konzentrierter Schwefelsäure versetzt, bis der pH-Wert der Lösung 2 beträgt. 10 g eines Filterhilfsmittels (Markenprodukt «Celite») werden zugesetzt, worauf das Gemisch 1 Stunde lang gerührt und dann filtriert wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne einge-40 dampft und der Rückstand mit Äthylacetat gerührt. Das Gemisch wird filtriert. Auf diese Weise wird als fester Rückstand 4-(N-ß-Aminoäthylcarbamoyl)-morpholin-hydrogen-sulfat vom Schmelzpunkt 168 bis 169 °C erhalten.
45 Beispiel 4
Ein Gemisch aus 8,56 g R-(-)-l-p-benzyloxyphenoxy-3-p-toluolsulfonyloxy-2-propanol, 8,76 g ß-(Morpholino-car-bonamido)-äthylamin, 40 ml Isopropanol und 10 ml wäss-riger 2normaler Natriumhydroxydlösung wird 16 Stunden so lang zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in ein Gemisch aus Wasser und Äthylacetat gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und mit Petroläther (Siedebereich 60 bis 80 °C) verdünnt, worauf das Gemisch filtriert wird. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus ss Äthylacetat und Petroläther (Siedebereich 60 bis 80 °C) kristallisiert und dann durch Chromatographie über eine Säule mit 200 g Siliciumdioxyd unter Verwendung von Methanol als Eluierungsmittel gereinigt. Auf diese Weise wird 1-p-Benzyloxyphenoxy-3-ß-(morpholinocarbonamido)-äthyl-60 amino-2-propanol erhalten. Eine Lösung von 1,2 g der obigen Verbindung in Essigsäure wird bei Läboratoriumstem-peratur und Atmosphärendruck mit 50 mg eines 30%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators geschüttelt, bis 90 ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird fil-65 triert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Äthanol gelöst. 5 ml einer lmolaren Lösung von Oxalsäure in Äthanol werden zugesetzt, worauf man das Gemisch beiseite stellt, damit es kristallisiert. Das Gemisch
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wird filtriert und das feste Produkt aus einem Gemisch aus Methanol und Äthylacetat umkristallisiert. Auf diese Weise wird S-(-)-l-p-Hydroxyphenoxy-3-ß-(morpholinocarbon-amido)-äthylamino-2-propanol-hydrogenoxalat vom Schmelzpunkt 150 bis 151 °C, [oc]20D = — 6,2° (c = 5% in Wasser) erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete R-(-)-l-p-Benzyl-oxyphenoxy-3-p-toluolsulfonyloxy-2-propanol kann folgen-dermassen erhalten werden: ~
Ein Gemisch aus 66 gGlycerin-l,2-acetonid und 74 g Ph-thalsäureanhydrid wird 18 Stunden lang auf 100 °C erhitzt und dann abgekühlt. Die vereinigten syrupösen Produkte aus drei derartigen Reaktionen (415 g) werden in 2,5 Liter Isopropanol gelöst. 148,1 g (-)-a-Methylbenzylamin werden zugesetzt, worauf das Gemisch 4 Stunden lang bei Laboratoriumstemperatur gehalten und dann filtriert wird. Das feste Produkt wird zweimal aus je 4 Liter Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird (-)-a-Methylbenzylamin-o-(2,3-isopropylidendioxypropoxycarbonyl)-benzoat vom Schmelzpunkt 153,5 °C erhalten.
Eine Lösung von 126,5 g der obigen Verbindung in Chloroform wird mit verdünnter wässriger Salzsäure geschüttelt, worauf die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft wird. Ein Gemisch aus dem Rückstand (84,2 g), 200 ml Wasser und 50 ml wässriger lOnormaler Natriumhydroxydlösung wird 10 Minuten lang auf 100 °C erhitzt, abgekühlt und fünfmal mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Auf diese Weise wird (S)-(-)-Glycerin-l,2-acetonid vom Siedepunkt 84°C/12 mm Quecksilbersäule, [a]20D = 9,2 (c = 10% in Methanol) erhalten, s 32,4 g der obigen Verbindung werden unter Rühren und Kühlen zu einem Gemisch aus 46,8 g p-Toluolsulfonyl-chlorid und 25 ml Pyridin gegeben, worauf das Gemisch eine Stunde lang gerührt und dann in Wasser gegossen wird. Das wässrige Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt io wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird bei -78 °C zweimal aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 80 °C) kristallisiert. Auf diese Weise wird S-(-|-)-3-p-Toluolsulfonylglycerin-l,2-aceto-nid, [cc]20d = +3,1° (c = 10% in Methanol) erhalten. i5 Die obige Verbindung wird durch Umsetzung mit p-Benzyloxyphenol und Hydrolyse der Isopropylidendioxy-gruppe, Behandlung des so erhaltenen (S)-(+)-3-0-p-benzyloxyphenyl)-glycerins [Smp. 122 bis 123 °C, [a]20D = +4° (c = 4,5% in Methanol)] mit p-Toluolsulfonylchlorid 20 und Kristallisation des erhaltenen Produktes aus wässrigem Isopropanol in R-(-)-l-p-Benzyloxyphenoxy-3-p-toluolsulfo-nyloxy-2-propanol [Smp. 90 bis 91 °C, [a]20D = — 9,1° (c = 20% in Äthylacetat)] übergeführt, wobei man einen ähnlichen Prozess anwendet, wie er in Journal of Médicinal Che-25 mistry 16, 168-169 (1973) für die Herstellung von S-(+)-l-(4-Acetamidophenoxy)-3-(4-toluolsulfonyloxy)-propan-2-ol aus R-(-)-a-(4-Toluolsulfonyl)-acetonglycerin beschrieben wird.

Claims (2)

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1. Alkanolaminderivate der Formel:
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PATENTANSPRÜCHE
ch2-choh-ch2nh ( ch2 ) 2nhcon,
(I)
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\
,R
ch2ch2or worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder Hydroxylgruppen bedeuten, wobei mindestens eines der Symbole R3 und R4 eine Hydroxylgruppe darstellt, und worin entweder R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet und R2 Methyl, Äthyl oder einen Rest der Formel-CH2CH2OR bedeutet oder R und R2 miteinander unter Bildung des Äthylenrestes der Formel -CH2CH2- verbunden sind, und deren Säureadditionssalze.
2.1 -(p-Hydroxyphenoxy)-3-ß-(morpholincarbonamido)-äthylamino-2-propanol und dessen Säureadditionssalze nach Anspruch 1.
20
3. S-(-)-l-(p-hydroxyphenoxy)-3-ß-(morpholinocarbon-amido)-äthylamino-2-propanol und dessen Säureadditionssalze nach Anspruch 1.
4. Als Säureadditionssalze nach einem der Ansprüche 1 bis 3 die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Oxalate, Fumarate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ß-Naphthoate, Adipate und 1,1-Me-thylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate) und von einem sul-fonierten Polystyrolharz abgeleiteten Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten oder deren Säureadditionssalzen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
och2-choh-ch2nr (ch2)2nhcoz worin R6 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet, R13 und R14, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder Reste der Formel RsO-, worin R5 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet, darstellen, wobei mindestens eines der Symbole R13 und R14 einen Rest der Formel R50- darstellt, und Z eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel:
HNR2-CH2CH2OR
worin R und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und dann, falls mindestens eines der Symbole Rs und/oder R6 eine Schutzgruppe bedeutet, diese Schutzgruppe(n) entfernt, worauf ein in Form der freien Base vorliegendes Alkanolaminderivat durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz übergeführt werden kann.
6. Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten oder deren Säureadditionssalzen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
h \A ^
r14—f v—och2-ch —ch2
worin R und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R6 die im Anspruch 5 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und dann gegebenenfalls vorhandene Schutz-35 gruppen entfernt, worauf man gegebenenfalls ein Säureadditionssalz bildet.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass R13 und/oder R14 Benzyloxy bedeutet bzw. bedeuten und R6 Wasserstoff oder Benzyl bedeutet, wobei
40 man alle vorhandenen Benzylreste durch Hydrogenolyse entfernt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein racemisches Alkanolaminderivat in seine optisch aktiven Enantiomorphe aufspaltet.
45 9. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es als aktive Komponente mindestens ein Alkanolaminderivat oder dessen Säureadditionssalz der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger dafür enthält, so 10. Präparat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form einer Tablette, einer Kapsel, einer wässrigen oder öligen Lösung oder Suspension, einer Emulsion, einer injizierbaren wässrigen oder öligen Lösung oder Suspension, eines dispergierbaren Pulvers, eines Sprays oder einer Aero-55 solformulierung vorliegt.
worin R13 und R14 die im Anspruch 5 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
60
2
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