CH638176A5 - (n-benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl)-essigsaeurederivate, ihre herstellung und ihre verwendung zur herstellung von (o-(2,6-dichloranilino)phenyl-essigsaeure oder deren salze. - Google Patents

(n-benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl)-essigsaeurederivate, ihre herstellung und ihre verwendung zur herstellung von (o-(2,6-dichloranilino)phenyl-essigsaeure oder deren salze. Download PDF

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CH638176A5
CH638176A5 CH981478A CH981478A CH638176A5 CH 638176 A5 CH638176 A5 CH 638176A5 CH 981478 A CH981478 A CH 981478A CH 981478 A CH981478 A CH 981478A CH 638176 A5 CH638176 A5 CH 638176A5
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CH
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phenyl
benzyl
dichloroanilino
acetic acid
alkyl group
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CH981478A
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Ryozo Sakoda
Kazuo Nagano
Yumiko Ando
Genichi Tsuchihashi
Katsuyuki Ogura
Original Assignee
Nissan Chemical Ind Ltd
Sagami Chem Res
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters

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Description

Die Erfindung betrifft neue [N-Benzyl-o-(2,6-dichlorani-lino)-phenylJ-essigsäurederivate.
Es ist bekannt, dass o-(2,6-DichIoranilino)phenyI-essigsäure und Salze derselben bedeutende entzündungshemmende und analgetische Wirkungen haben [P. J. Krupp, R.M. Gdynia, A. Sallmann, G. Wilhelmi, R. Ziel und R. Jaques, Experientia, S. 450 (1973)].
Es wurde vorgeschlagen, o-(2,6-Dichloranilino)phe-nylessigsäure nach einem der folgenden Verfahren herzustellen:
(1) Hydrolyse von N-(2,6-Dichlorphenyl)indolinon mit einer Base (GB-PS 1 139 332).
(2) Hydrolyse von o-(2,6-Dichloranilino)benzylcyanid mit einer Base (GB-PS 1 139 332).
(3) Reaktion von o-(2,6-Dichloranilino)acetophenon mit Schwefel und Morpholin und Hydrolyse des gebildeten Morpholids (GB-PS 1 183 968).
Bei diesen Verfahren verwendet man N-(2,6-Dichlorphe-nyl)-anthranilsäure als Ausgangsmaterial. Bei dem Verfahren (1) wird das N-(2,6-Dichlorphenyl)indoIinon hergestellt durch Umsetzung von Chloracetylchlorid mit 2,6-Dichlordi-phenylamin, welches erhalten wird durch thermische Zersetzung von N-(2,6-DichIorphenyl)anthranilsäure. Bei dem Verfahren (2) wird o-(2,6-DichloraniIino)benzylcyanid hergestellt durch Reduktion von N-(2,6-DichIorphe-nyl)anthranilsäure mit Lithiumaluminiumhalogenid und Umwandlung des gebildeten o-(2,6-DichIoranilmo)-benzyl-alkohols zum Halogenid desselben und nachfolgende Umsetzung mit Natriumcyanid. Im Verfahren (3) wird das o-(2,6-Dichloranilino)acetophenon aus N-(2,6-Dichlorphe-nyl)anthraniloylchlorid hergestellt.
Bei diesen herkömmlichen Verfahrenswegen wird die o-(2,6-Dichloranilino)phenyl-essigsäure durch komplexe Reaktionsschritte aus N-(2,6-Dichlorphenyl)anthranilsäure als Ausgangsmaterial hergestellt. Dieses Ausgangsmaterial wird mit Hilfe der Ullmann-Reaktion aus 2,6-Dichloranilin und 2-Halogenbenzoesäure hergestellt oder durch die Reaktion von 2,6-Dichlor-l-brombenzol mit Anthranilsäure in An-
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Wesenheit eines Katalysators vom Kupfertyp. Die Ausbeute bei der Ullmann-Reaktion ist jedoch äusserst gering, und es kommt zu einer starken Verunreinigung des Produktes. Daher muss die erhaltene N-(2,6-Dichlorphenyl)anthranilsäure mit Hilfe teurer Verfahren gereinigt werden, um ein für medizinische Zwecke verwendbares Produkt zu erhalten.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue [N-BenzyI-o-(2,6-dichloranilino)phenyl]-essigsäurederivate hoher Reinheit zu schaffen. Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, neue [N-Benzyl-o-2,6-dichloranilino)phenyl]-essig-säurederivate zu schaffen, aus denen o-(2,6-DichIoranili-no)phenyl-essigsäure in hoher Reinheit erhalten werden kann.
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen, nämlich die [N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyll-essigsäurederi-vate, haben die folgende allgemeine Formel:
CH„COY
wobei X für H, Cl, Br oder eine Cj-Q-Alkylgruppe steht und wobei Y für OH, OR oder SR steht und wobei R für eine C!-C4-Alkylgruppe steht.
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) umfassen
[N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl]essigsäure, [N-Halogenbenzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl]essigsäure, [N-C1-C4-AlkyIbenzyl-o-(2,6-dichIoranilino)phe-nyljessigsäure,
C1-C4-Alkyl-[N-benzyI-o-(2,6-dichloranilino)phenyl]acetat, C1-C4-AlkyI-[N-halogenbenzyl-o-(2,6-dichloranilino)phe-nyljacetat,
C1-C4-Alkyl-[N-C1-C4-alkylbenzyl-o-(2,6-dichIoranili-
no)phenyl]acetat, C1-C4-Alkyl-tN-benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl]thio-acetat,
C1-C4-Alkyl-[N-halogenbenzyl-o-(2,6-dichloranilino)phe-
nyl]-thioacetat, und C1-C4-Alkyl-[N-C1-C4-alkylbenzyl-o-(2,6-dichloranili-
no)phenyl]-thioacetat;
wobei Halogen für Cl oder Br steht.
Die neuen Verbindungen in Form der freien Säure haben die folgende allgemeine Formel
CH
Cl wobei X für H, Cl, Br oder eine Cj-Q-AIkylgruppe steht.
Die erfindungsgemässen Verbindungen in Form des Säureesters haben die folgende allgemeine Formel:
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(III)
wobei X die oben angegebene Bedeutung hat und wobei R für eine C 1 -C+-Alkylgruppe steht.
Die erfindungsgemässen Verbindungen in Form der Thioessigsäureester haben die folgende allgemeine Formel:
• • • • •
(IV)
wobei X und R die oben angegebene Bedeutung haben.
Die erfindungsgemässen N-Benzyl-o-(2,6-dichloranili-no)phenyl-essigsäurederivate (I) können hergestellt werden durch Umsetzung von Wasser oder einem Alkohol in Anwesenheit einer Mineralsäure mit dem entsprechenden 1-[N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl]-2-alkylsulfinyl-2-alkyl-thioäthylen (V).
Ct
(V)
.SR
"Q-rÇ>
( CH9 I yl 15 CiL 1 CH=C^sOR
6-
20
wobei X und R die oben angegebene Bedeutung haben.
Im Falle des {N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl]-es-sigsäureesters oder des [N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phe-nyl]-thioessigsäureesters kann das Produkt leicht durch Hy-2s drolyse mit einer Säure oder einer Base in die [N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)-phenyl]-essigsäure umgewandelt werden.
Die Reaktionen können durch das nachstehende Formelschema wiedergegeben werden:
"Ç8* CH=C^
Q œcB*
(V)
h20.
Säure
ROH
Cf. CK? Ch2C00H
(II1)
Reaktion A
CZ CI* L .
(IV')
ch2cosch3
Säure
©-»-© Ctjx 1
0
Reaktion B
CHjCOQR (III»)
In Reaktion A wird l-[N-Benzyl-o-(2,6-dichloranili-no)phenyl]-2-methylsulfinyl-2-methylthioäthylen (V) mit Wasser in Gegenwart einer Mineralsäure umgesetzt. Bei dieser Reaktion kann man ein aprotisches Lösungsmittel wie THF, Dioxan, Äthylenglycol, Dimethyläther od.dgl. verwenden. Das Ausgangsmaterial (V') verschwindet bei der
Umsetzung bei 80 °C während 4 Stunden, und man erhält sowohl die [N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl]-essig-65 säure (II') als auch das Methyl-[N-benzyl-o-(2,6-dichloranili-no)phenyl]-thioacetat (IV'). Das Verhältnis der Verbindungen kann je nach den Reaktionsbedingungen variieren, und die Ausbeute der beiden Verbindungen liegt über 90%.
In der Reaktion B wird l-[N-Benzyl-o-(2,6-dich!or-anilino)phenyl]-2-methylsulfinyl-2-methylthioäthylen (V') umgesetzt mit einem Alkohol in Anwesenheit einer Mineralsäure, wobei man den [N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phe-nyl]-essigsäureester (III') erhält.
Wenn man Äthanol als Alkohol einsetzt, so verschwindet das Ausgangsmaterial (V) durch die Reaktion bei 80 °C während 4 Stunden, und man erhält nahezu stöchiometri-sche Mengen des Produkts.
Als Mineralsäure kann man Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure od.dgl. einsetzen. Bevorzugt ist eine Halogenwasserstoffsäure wie Salzsäure, da in diesem Fall die Reaktion glatt vonstatten geht.
Der Thioessigsäureester (IV') oder der Essigsäureester (III') kann leicht mit einer Base oder einer Säure hydrolysiert
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werden, wobei man die [N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phe-nylj-essigsäure (III') erhält.
Als Alkohol kommen Methanol, Äthanol, Propano!
oder Butanol in Frage. Überschüssiger Alkohol kann als Lö-s sungsmittel verwendet werden. Falls erforderlich, kann man ein anderes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder THF einsetzen. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden oder durch Erhitzen beschleunigt werden.
Wenn man bei der Reaktion A ein Gemisch von [N-Benzyl-io o-(2,6-dichloranilino)phenyl]-essigsäure (II') und des Thio-essigsäureesters (IV') erhält, so wird dieses Gemisch mit einer Base oder einer Säure behandelt, ohne dass es vorher aufgetrennt wird. Dabei wird der Thioessigsäureester (IV') hydrolysiert, und man erhält die [N-Benzyl-o-(2,6-dichlor-i5 anilino)-phenyl]-essigsäure (II') in hoher Ausbeute.
w -^) (IV ) 4 CZ <^2 CH2CSCH3
^ (in')
c/.ch2 ch coor c/cn? cHj, cooH
Reaktion C
[N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl]-essigsäure(II') wird leicht in o-(2,6-Dichloranilino)phenyl-essigsäure (VI') hoher Reinheit in hoher Ausbeute umgewandelt, und zwar
40 durch Reaktion mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators (Reaktion D).
+ H.
Katalysator
— Reaktion D
(VI1)
Als Edelmetallkatalysator kommt ein Pd-Katalysator oder ein Rh-Katalysator in Frage. Als Pd-Katalysator verwendet man vorzugsweise Pd auf einem Trägermaterial wie
Aktivkohle, Aluminiumoxid, Diatomeenerde, Silikagel, Siliciumoxid-Aluminiumoxid od.dgl.
Es ist bevorzugt, Pd auf Aktivkohle oder auf
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Aluminiumoxid zu verwenden. Der Katalysator wird gewöhnlich in Mengen von 0,1 bis 100 Gew.-% und vorzugsweise 1 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Ausgangsmaterial (II'), eingesetzt.
Bei Temperaturen oberhalb 80 °C findet eine Dechlorie-rung statt, wenn man lediglich einen Pd-Katalysator verwendet. Wenn man dem Pd-Katalysator 1 bis 40 Gew.-% eines Katalysators mit 5% Rh auf Aktivkohle zusetzt oder wenn man 1 bis 20 Gewichtsteile eines Metallchlorids wie Palladiumchlorid oder Eisenchlorid zusetzt, so kann die De-chlorierung vermieden werden. In letzterem Falle wird die Selektivität verbessert, jedoch die Reaktionsgeschwindigkeit verringert. Es ist bevorzugt, einen Pd-Katalysator mit Palladiumchlorid einzusetzen, da in diesem Falle die Reaktionsgeschwindigkeit nur geringfügig verringert wird.
Als Lösungsmittel kommen bei der Reaktion aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe und andere Lösungsmittel in Frage wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetralin, Chlorbenzol, n-Octan, n-Decan, Decalin, Monoglym und Diglym.
Bei der Hydrogenolyse findet bei Temperaturen oberhalb 80 °C in geringem Masse eine Dechlorierung statt, wenn man die oben erwähnten Lösungsmittel einsetzt. Eine Dechlorierung wird jedoch im wesentlichen verhindert, wenn man mehr als 5 Gew.-% Dichlorbenzol zusetzt oder wenn man die Reaktion in Dichlorbenzol durchführt. Es ist daher bevorzugt, als Lösungsmittel Xylol oder Toluol zu verwenden, welches etwa 5% oder mehr Dichlorbenzol enthält. Die Menge des Lösungsmittels beträgt gewöhnlich 2 bis 30 Gewichtsteile pro 1 Gewichtsteil des Ausgangsmaterials. Wenn die Lösungsmittelmenge zu gross ist, so ist die volumetrische Effizienz des Reaktors herabgesetzt und die Reaktionszeit verringert. Die Menge des Lösungsmittels liegt vorzugsweise im Bereich von 3 bis 8 Gewichtsteile, bezogen auf 1 Gewichtsteil des Ausgangsmaterials. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von 30 bis 170 °C und vorzugsweise im Bereich von 60 bis 130 °C. Die Reaktionszeit liegt gewöhnlich im Bereich von 30 Minuten bis 10 Stunden und vorzugsweise im Bereich von 30 Minuten bis 3 Stunden.
Bei der Hydrogenolyse beträgt der Wasserstoffdruck gewöhnlich 1 bis 100 atm, vorzugsweise 1 bis 40 atm und speziell Atmosphärendruck. Bei dieser Hydrogenolyse kann o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure (VI') hoher Reinheit erhalten werden. Diese ist als Medikament wertvoll. Man erhält somit diese Verbindung in hoher Ausbeute nach einem einfachen Verfahren.
Die o-(2,6-Dichloranilino)phenylessigsäure (VI') wird erhalten in Form von reinen farblosen Kristallen, ohne dass komplizierte Reinigungsstufen, z.B. Umkristallisierung o.dgl., erforderlich wären.
Wenn o-(2,6-Dichloranilino)phenylessigsäure (VI') mit Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid neutralisiert wird, so erhält man das Alkalimetallsalz wie Natrium-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat in Form reiner farbloser Flok-ken.
l-[N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl]-2-alkylsulfi-nyl-2-alkylthioäthylen (V) kann hergestellt werden durch Umsetzung von N-(2,6-dichlorphenyl)anthranilaIdehyd der folgenden allgemeinen Formel:
CfrP
CSI CHO mit einem Benzylhalogenid der folgenden allgemeinen Formel
X
\=
wobei Z für Br oder Cl steht und wobei X die oben angegebene Bedeutung hat, und zwar in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids in einem aprotischen polaren Lösungsmittel. Man erhält dabei den N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-benzyl-anthranilaldehyd. Dieser wird sodann mit Formaldehyd-di-alkylmercaptal-S-oxid der folgenden allgemeinen Formel
.-SR CH2<SOR
umgesetzt, wobei R eine niedere Alkylgruppe ist.
Bei dieser Reaktion ist es nicht erforderlich, den als Zwischenprodukt gebildeten N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-benzyl-anthranilaldehyd zu isolieren.
Als aprotische polare Lösungsmittel kommen DMF, DMSO, Tetramethylharnstoff, THF od.dgl. in Frage. Es ist möglich, einen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol, dem aprotischen Lösungsmittel zuzumischen. Als Alkalimetallhydrid kommen Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumhydrid in Frage. Natriumhydrid ist aus wirtschaftlichen Gründen und aus Reaktivitätsgründen bevorzugt. Die Menge des Alkalimetallhydrids beträgt etwa 2 Äquivalente, bezogen auf das Ausgangsmaterial. Es kann ein Uberschuss des Alkalimetallhydrids eingesetzt werden. Das Alkalimetallhydrid kann in einer Portion eingesetzt werden. Es ist jedoch bevorzugt, das Alkalimetallhydrid in mehreren Portionen zuzusetzen, da in diesem Fall die angestrebte Verbindung in höherer Ausbeute erhalten wird.
Die Reaktion wird bei 0 bis 70 °C durchgeführt. Es ist jedoch bevorzugt, die Umsetzung bei 0 bis 40 °C auszuführen, da in diesem Falle die Arbeitsweise vereinfacht ist.
Das l-[N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl]-2-alkyl-sulfinyl-2-alkylthioäthylenderivat (V) kann ferner hergestellt werden durch Umsetzung von N-(2,6-dichlorphenyl)anthra-nilaldehyd mit dem Formaldehyddialkylmercaptal-S-oxid der folgenden Formel und zwar in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids in einem Lösungsmittel, gefolgt von einer Umsetzung des gebildeten l-[o-(2,6-Dichloranilino)phenyl]-2-alkylsulfinyl-2-alkylthio-äthylens mit einem Benzylhalogenid der folgenden allgemeinen Formel
(^ch2Z
in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids in einem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel kann man die gleichen oben genannten aprotischen polaren Lösungsmittel einsetzen, falls erforderlich, zusammen mit Kohlenwasserstoffen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Referenzbeispiel 1 In 133 g Dimethylformamid (DMF) werden 22 g Natriumhydrid (55%; Öldispersion) dispergiert, und die Dispersion wird auf unter 25 "C abgekühlt. Sodann gibt man eine Lösung von 133 g N-(2,6-Dichlorphenyl)anthranilalde-hyd in 266 g DMF tropfenweise während 30 Minuten zu der
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Dispersion und danach werden 85,5 g Benzylbromid im Verlauf von 30 Minuten eingetropft. Dann wird das Gemisch bei 20 °C während einer Stunde gerührt und mit 22 g Natriumhydrid (55%; Öldispersion) versetzt. Dann gibt man 62 g Formaldehyddimethylmercaptal-S-oxid tropfenweise während einer Stunde hinzu, und zwar bei einer Reaktionstemperatur unterhalb 25 °C. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 210,2 g l-[N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl]-2-methyl-sulfinyl-2-methylthioäthylen in Form blassgelber Kristalle. Der Schmelzpunkt beträgt 194 bis 196 °C (Benzol).
IR (KBr) 1593,1482,1448,1430,1325,
1230,1220,1050, 784,740, 722 cm"1 NMR (CDC13) 8 1,95 s (3H), 2,46 s (3H), 4,84 s (2H),
6,7-7,7 m (13H)
Elementaranalyse als C23H2iNOS2Cl2 gef. (%) C 59,73 H 4,58 N 3,03 S 13,87 ber. (%) C 59,92 H 4,53 N 3,05 S 13,88
Referenzbeispiel 2
In 25 ml DMF werden 3,8 g (0,010 Mol) l-[o-(2,6-Di-chloranilino)phenyl]-2-methylsulfinyl-2-methylthioäthylen aufgelöst und 0,98 g (0,022 Mol) Natriumhydrid (55%; Öldispersion) werden bei 20 bis 30 °C hinzugegeben, und das Gemisch wird während einer Stunde bei 80 °C gerührt und dann auf 20 °C abgekühlt. Sodann gibt man 44 g (0,026 Mol) Benzylbromid hinzu, und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur (20 bis 30 °C) während 12 Stunden gerührt und dann in eine grosse Menge Wasser gegossen, wobei gelbe Kristalle ausgeschieden werden. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet und dann noch aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 4,5 g l-N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl-2-methylsulfinyl-2-methylthioäthylen in Form blassgelber Kristalle. Die Ausbeute beträgt 98%.
Referenzbeispiel 3
In 6 ml trockenem DMF werden 0,72 g Natriumhydrid (55%; Öldispersion) dispergiert und dann werden 0,67 g Formaldehyddimethyl-mercaptal-S-oxid unter Kühlung mit Eiswasser zu der Dispersion gegeben. Dann gibt man 1,33 g N-2,6-Dichlorphenyl-anthranilaldehyd langsam zu dem Gemisch und die Temperatur wird allmählich auf Zimmertemperatur erhöht. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Nacht stehengelassen und dann tropfenweise mit 2,6 g Benzylbromid bei Zimmertemperatur versetzt. Die Mischung wird ungefähr 3 Stunden gerührt und dann in eine grosse Menge Wasser gegossen. Der ausgeschiedene Festkörper wird abgekühlt und mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,3 g blassgelbe Kristalle. Die Ausbeute beträgt 100%. Der Schmelzpunkt, das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum der erhaltenen Kristalle entsprechen dem Produkt des Referenzbeispiels 1.
Beispiel 1
In 26 ml 1,2-Dimethoxyäthan werden 1,2 g (0,0026 Mol)
1-[N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl]-2-methylsulfinyl-
2-methylthioäthylen aufgelöst und dann werden 13 ml konzentrierter HCl hinzugegeben, und das Gemisch wird während 4 Stunden bei 80 °C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 80 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser versetzt, um die Reaktionsprodukte zu extrahieren. Die abgetrennte Wasserphase wird ferner mit
70 ml trockenem Methylenchlorid vermischt, um das Reaktionsprodukt zu extrahieren. Beide Methylenchloridphasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der
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Rückstand wird durch Säulenchromatographie aufgetrennt (Silikagel: Wako-Gel Q-23, hergestellt durch Wako Juny-aku; Entwicklerlösungsmittel: (n-Hexan: Aceton) = 2:1). Man erhält 0,14 g (Ausbeute 14%) N-Benzyl-o-(2,6-dichlor-anilino)-phenyl-essigsäure und 0,88 g (Ausbeute 81%) Me-thyl-N-benzyl-o-(2,6-dichloraniIino)phenylthioacetat. Die Produkte haben die folgenden Daten:
N-BenzyI-o-(2,6-dichloranilino)phenylessigsäure. Schmelzpunkt: 174 bis 176°C(Äther-PetroIäther)
IR (KBr) 3060-2400,1705,1600,1435,
1220, 790, 770,750, 725, 690 cm"1 NMR (CDCI3) 8 3,5 s (2H), 4,85 s (2H), 6,7-7,5 m (12H) Elementaranalyse als C27H17N02C12 gef. (%) C 65,12 H 4,36 N 3,56 ber. (%) C 65,30 H 4,44 N 3,63
Methyl-N-benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenylthioacetat. Schmelzpunkt (Cyclohexan) 128 bis 129°C IR (KBr) 2800,1688,1600,1490,1430,
1225,790/775, 743, 720,690 cm"1 NMR (CDC13) 8 2,10 s (3H), 3,71 s (2H), 4,90 s (2H),
6,8-7,7 m (12H)
Elementaranalyse als C22H19NCl2OS gef. (%) C 63,52 H 4,49 N 3,34 ber. (%) C 63,46 H 4,60 N 3,36
Beispiel 2
In einem Gemisch von 30 ml Äthanol und 22 ml Benzol werden 9,0 g (0,019 Mol) l-[N-Benzyl-o-(2,6-dichloranili-no)phenyl]-2-methylsulfinyl-2-methylthioäthy!en aufgelöst und 45 ml von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol werden hinzugegeben und das Gemisch wird während 4 Stunden am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie getrennt (Silikagel: Wakogel Q-23, hergestellt durch Wako Junyaku; Entwicklerlösungsmittel: Benzol). Man erhält 7,9 g Äthyl-N-benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyIacetat in Form farbloser Kristalle. Die Ausbeute beträgt 97%.
Schmelzpunkt 100 bis 103,5 °C IR (KBr) 1728,1595,1438,1427,1200,1140,
780,770,735,720, 685 cm"1 NMR (CDCI3) 8 1,11-1,331 (3H), 3,42 s (2H), 3,75-4,15 q (2H),
4,85 s (2H), 6,7-7,6 m (12H)
Beispiel 3
In 4 ml 1,2-Dimethoxyäthan werden 0,25 g (0,00060 Mol) Methyl-N-benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenylthio-acetat aufgelöst und 3 ml In NaOH (wässrige Lösung) werden hinzugegeben, und das Gemisch wird während 6 Stunden am Rückfluss gehalten und dann abgekühlt und mit 20 ml Äther versetzt. Das Reaktionsprodukt wird zweimal mit In NaOH (wässrige Lösung) extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird auf 2,0 eingestellt, und das Reaktionsprodukt wird mit 30 ml Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Äther/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 0,15 g N-BenzyI-o-(2,6-dichloranilino)-phenyI-essigsäure in Form farbloser Kristalle. Der Schmelzpunkt, das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum sind identisch mit den entsprechenden Werten des Produktes des Beispiels 1.
Beispiel 4
In einem Gemisch von 50 ml Äthanol und 30 ml Benzol werden 7,0 g (0,017 Mol) Äthyl-N-benzyl-o-(2,6-dichlorani-lino)phenylacetat aufgelöst und 31 ml 2n NaOH (wässrige Lösung) werden hinzugegeben, und das Gemisch wird wäh-
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rend 9 Stunden bei 80 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und mit 70 ml Äther versetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit 2n NaOH (wässrige Lösung) extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf 2,0 eingestellt, und der Niederschlag wird mit Äther extrahiert, und die Ätherphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Reaktionsprodukt wird umkristallisiert. Man erhält 5,1 g N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl-essigsäure in Form farbloser Kristalle. Die Ausbeute beträgt 78%. Das Produkt ist hinsichtlich des Schmelzpunktes, des IR-Spektrums und des NMR-Spektrums identisch mit dem Produkt des Beispiels 1.
Beispiel 5
Zu einem Gemisch von 40 ml Benzol und 70 ml Methanol, enthaltend 4 g Chlorwasserstoff, gibt man 15,0 g 1-[N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl]-2-methylsulfinyl-2-methylthioäthylen und die Mischung wird während 3,5 Stunden unter Rühren am Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol/Methanol umkristallisiert. Man erhält 9,4 g Methyl-N-benzyl-o-(2,6-dichloraniIino)phenylacetat in Form farbloser Kristalle. Die Ausbeute beträgt 72%.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 4,3 g Methyl-N-(p-methylbenzyl)-o-(2,6-dichloranilino)phenylacetat, 8 ml Benzol, 5 ml Äthanol, 8 ml Wasser und 2,5 g 98% Natriumhydroxid wird während 8 Stunden unter intensivem Rühren am Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches gibt man 10% HCl (wässrige Lösung) hinzu, um den pH auf 2 bis 3 einzustellen, sowie 30 ml Äther. Die Ätherphase wird abgetrennt. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird aus Äther/Hexan umkristallisiert. Man erhält 3,4 g N-(p-Methylbenzyl)-o-(2,6-dichloranilino)phenyl-essigsäure in Form farbloser Kristalle. Die Ausbeute beträgt 85%.
Schmelzpunkt: 154 bis 158 °C (Äther/Hexan)
IR (KBr) 3100-2500,1710,1600,1492,1456,
1430,1410,1217,810,780,750,740 cnr1 NMR (CDC13) 8 2,19 s (3H), 3,32 s (2H), 4,75 s (2H), 6,8-7,5 m (11H)
Beispiel 7
In einem Gemisch von 40 ml Benzol und 50 ml Methanol, enthaltend 6 g Chlorwasserstoff, werden 9,5 g 1-[N-(p-Methylbenzyl)-o-(2,6-dichloranilino)phenyl]-2-methyl-sulfinyI-2-methylthioäthylen aufgelöst, und das Gemisch wird während 5 Stunden unter Rühren am Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird aus Benzol/Methanol umkristallisiert. Man erhält 4,7 g Methyl-N-(p-methylben-zyl)-o-(2,6-dichloranilino)phenylacetat in Form farbloser Kristalle. Die Ausbeute beträgt 57%.
Schmelzpunkt: 113 bis 114 °C (Benzol/Methanol)
IR (KBr) 1740,1600,1495,1460,1428,1205,1150,
808,786, 774,748 cm-1 NMR (CDCI3) S 2,23 s (3H), 3,42 s (3H), 3,45 s (2H), 4,83 s (2H), 6,8-7,4 m (1 IH)
Referenzbeispiel 4 Zu 10 ml Tetrahydronaphthalin gibt man 0,78 g (0,0020 Mol) N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl-essigsäure und 0,60 g 5% Pd-Aluminiumoxid, und das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei 145 bis 155 °C unter 40 Atmosphären Wasserstoffdruck zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird abfiltriert, um Pd-Aluminiumoxid zu entfernen, und mit THF gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Entwicklerlösungsmittel:
Hexan: Aceton = 2:1) aufgetrennt. Man erhält 0,48 g eines blassgelben viskosen öligen Produkts. Dieses Produkt wird während eines Tages zur Kristallisation gebracht. Die physikalischen Daten (Schmelzpunkt, IR-Spektrum und NMR-Spektrum) bestätigen, dass es sich um o-(2,6-Dichloranili-no)phenyl-essigsäure handelt. Die Ausbeute beträgt 80%. Schmelzpunkt: 159 bis 162 °C (Chloroform)
IR (KBr) 3320, 3050-2400,1690,1505, 1450,
1300,930, 760,733 cm-1 NMR (CDCI3) 8 3,82 s (2H), 6,5-7,4 m (8H) Massenspektrum (20 ev):
m/e 297 (M++2,46,7%), 296 (M+ +1,12,1%), 295 (M+, 71,2%), 279 (7,7%), 277 (11,4%),
244 (14,6%), 243 (7,7%), 242 (43,3%), 216 (36,7%), 215 (26,7%), 214 (base peak)
Referenzbeispiel 5 In einen Autoklav gibt man 55 ml Toluol, 4 ml o-Di-chlorbenzol, 10,0 gN-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl-essigsäure und 2,0 g 5% Pd-Aluminiumoxid. Der Autoklav wird mit Wasserstoffgas gespült, und Wasserstoffgas wird unter einem Druck von 10 bis 20 cm H20 während 1,5 Stunden bei 70 bis 75 °C eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur abfiltriert, um den Katalysator (5% Pd auf Aluminiumoxid) zu entfernen, und der Katalysator wird mit 35 ml THF gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und THF und Toluol werden abdestilliert. Der Rückstand wird mit 200 ml n-Hexan vermischt und abgekühlt. Man erhält 7,0 g o-(2,6-Dichloranili-no)phenyl-essigsäure |n Form farbloser Kristalle in einer Ausbeute von 91,2%.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50

Claims (16)

  1. 638176
  2. 2. [N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyI]-essigsäurede-rivate nach Anspruch 1, wobei Y für OH steht, der folgenden allgemeinen Formel
    (II)
    CH,
    Ci wobei X für H, Cl, Br oder eine C 1-C4-Alkylgruppe steht.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. [N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl]-essigsäurede-rivate der folgenden allgemeinen Formel
    Cl
    CH,
    Ci wobei X für H, Cl, Br oder eine Cj-Q-Alkylgruppe steht und wobei Y für OH, OR oder SR steht, und wobei R für eine C,-C4-Alkylgruppe steht.
  3. 3. [N-BenzyI-o-(2,6-dichloranilino)phenyl]-essigsäurede-rivate nach Anspruch 1, wobei Y für OR steht, der folgenden allgemeinen Formel
    CH
    Ci wobei X für H, Cl, Br oder eine Q-Q-Alkylgruppe steht und wobei R für eine C,-C4-Alkylgruppe steht.
  4. 4. [N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl]-essigsäurede-rivate nach Anspruch 1, wobei Y für SR steht, der folgenden allgemeinen Formel
    CH,
    Ci wobei X für H, Cl, Br oder eine C1-C4-Alkylgruppe steht und wobei R für eine Q-Q-Alkylgruppe steht.
  5. 5
    5. [N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl]-essigsäure als Verbindungen nach Anspruch 1.
  6. 6. [N-Halogenbenzyl-o-(2,6-dichloraniIino)phenyl]-essig-säure, wobei Halogen für Cl oder Br steht, als Verbindungen nach Anspruch 1.
  7. 7. [N-C,-C4-Alkylbenzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl]-essigsäure als Verbindungen nach Anspruch 1.
  8. 8. C]-C4-Alkyl-[N-benzyI-o-(2,6-dichloranilino)phe-nyl]acetat als Verbindungen nach Anspruch 1.
  9. 9. C1-C4-Alkyl-[N-halogenbenzyl-o-(2,6-dichloranili-no)phenyl}-acetat, wobei Halogen für Cl oder Br steht, als Verbindungen nach Anspruch I.
  10. 10
    10. Ci-C4-Alkyl-[N-C1-C4-AlkylbenzyI-o-(2,6-dichlor-anilino)-phenyl]-acetat als Verbindungen nach Anspruch 1.
  11. 11. Cj-C4-Alkyl-[N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phe-nyl]-thioacetat als Verbindungen nach Anspruch 1.
  12. 12. Ci-C4-Alkyl-[N-halogenbenzyl-o-(2,6-dichloranili-no)phenyl]-thioacetat, wobei Halogen für Cl oder Br steht, als Verbindungen nach Anspruch 1.
  13. 13. C1-C4-Alkyl-[N-Ci-C4-alkylbenzyl-o-(2,6-dichlor-anilino)-phenyl]thioacetat als Verbindungen nach Anspruch 1.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung von [N-Benzyl-o-(2,6-di-chloranilino)phenyl]-essigsäurederivaten der folgenden allgemeinen Formel
    CH,
    Ci wobei X für H, Cl, Br oder eine C1-C4-Alkylgruppe steht und wobei Y für OH, OR oder SR steht und wobei R für eine C1-C4-Alkylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[N-Benzyl-o-(2,6-dichloraniIino)phenyl]-2-alkyl-sulfinyl-2-alkylthioäthylen der folgenden allgemeinen Formel
    CH,
    (V)
    Ci wobei X für H, Cl, Br oder eine Ci-C4-Alkylgruppe steht und wobei R für eine Ci-C4-Alkylgruppe steht, mit Wasser oder einem Alkohol der Formel
    ROH
    umsetzt, wobei R für eine C j-C4-Alkylgruppe steht, und zwar in Anwesenheit einer Mineralsäure.
  15. 15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    der Formel (I) für OR oder SR steht, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat.
    15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt hydrolysiert, falls Y in
  16. 16. Verwendung von [N-Benzyl-o-(2,6-dichloraniIi-no)phenyl]-essigsäurederivaten nach Anspruch 1 der folgenden allgemeinen Formel
    CH,
    wobei X für H, Cl, Br oder eine Ci-C4-Alkylgruppe steht und wobei Y für OH steht und wobei R für eine C1-C4-Al-kylgruppe steht, zur Herstellung von [o-(2,6-Dichloranilino)-phenylj-essigsäure oder Salzen derselben durch Hydrogeno-lyse in Anwesenheit eines Pd-Katalysators oder eines Rh-Katalysators.
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