CH638205A5 - Verfahren zur herstellung von 8-(1h-tetrazol-5-yl)-11h-pyrido(2,1-b)chinazolin-11-onen. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 8-(l H-T etrazol-5-yl)-11 H-pyrido[2,1 -b]chinazolin-11 -onen der Formel I"
R
0
worin
Ri und R2, die gleich oder verschieden sind, je Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Hydroxy; oder Ri und R2 zusammen Methylendioxy; und R3" Cyano oder 5-Tetrazolyl bedeuten, sowie von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit Säuren und Basen.
Die Verbindungen der Formeln I und I' in den Patentansprüchen werden von den Verbindungen der Formel I" umfasst.
Als Beispiele für geeignete Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und Isobutyl zu nennen; geeignete Halogene sind Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Von den neuen Verbindungen der Formel I" sind die folgenden, worin die Symbole Ri und R3" die nachstehend angegebenen Bedeutungen haben, besonders bevorzugt:
Ri und R2 .beide Wasserstoff;
R3" 5-Tetrazolyl;
Ri 2-OCH3;
R2 Wasserstoff;
R3" 5-Tetrazolyl;
Ri 2-CH3;
R2 Wasserstoff;
R3" 5-Tetrazolyl;
Ri und R2 2,3-Di-OCH3;
R3" 5-Tetrazolyl;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638205
Ri 2-OH;
R2 Wasserstoff;
Ri" 5-Tetrazolyl;
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I" durch Antigene hervorgerufene allergische Reaktionen unterdrücken, indem sie bei Säugetieren, wie beispielsweise Ratten, Antikörper-/Antigen-Reaktionen verhindern. Wenn diese Verbindungen nach der Methode Herzig, beschrieben in Immunopharmacology, John Wiley and Son, N.Y., 1975, herausgegeben von M.E. Rosenthale und H.C. Mansmann, untersucht werden, so zeigt sich, dass diese Verbindungen allergische Reaktionen oder eine passive Anaphylaxe der Haut (PCA) verhindern oder unterdrücken, wenn sie oral, parenteral oder in Form eines Aerosols mit einer Dosierung von 0,001 bis 20 mg/kg Körpergewicht an Ratten verabreicht werden. Demzufolge sind diese Verbindungen zur Behandlung allergischer Zustände wie Bronchialasthma angezeigt. Im allgemeinen empfiehlt sich für die Behandlung eines erwachsenen Menschen, um diesem bei Bronchialasthma eine Erleichterung zu verschaffen, eine
Dosis von 0,001 bis 20 mg/kg Körpergewicht bei 1 bis 3 Gaben pro Tag, wenn die Verabreichung oral, parenteral oder in Form eines Aerosols erfolgt. Dabei ist, wie bei der Behandlung allergischer Reaktionen allgemein, die Dosie-5 rung den individuellen Bedürfnissen anzupassen, sie wird jedoch im oben angegebenen Bereich liegen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeigen eine stärkere Wirkung und sind insbesonder bei oraler Verabreichung wirksamer als bekannte Verbindungen, wie beilo spielsweise Cromolyn-Natrium (Kurzbezeichnung für das Dinatriumsalz der 5,5'-(2-Hydroxytrimethylendioxy)-bis-(4-oxo-chromen-2-carbonsäure). So wurde beispielsweise bei der Durchführung des obengenannten PCA-Tests (Herzig) gefunden, dass Cromolyn-Natrium bei oraler Verabreichung 15 unwirksam ist, während sich die erfindungesgemässen Verbindungen bei der gleichen Verabreichungsart als wirksam erwiesen. Bei parenteraler Verabreichung erwiesen sich die erfindungsgemässen Verbindungen ebenfalls als stärker wirksam im Vergleich mit Cromolyn-Natrium. Das Ergebnis 20 dieser Untersuchungen geht aus der nachfolgenden Aufstellung hervor:
Verbindung
ED50-PCA i.v.
(Ratte) p.o.
NaOO
OCH CHOHCH
1-2 mg/kg inaktiv
COONa
[«Intal» (Dinatriumsalz der
5,5'-(2-Hydroxytrimethylendioxy)-bis-(4-oxochromen-2-carbonsäure)]
0,5 mg/kg
0,5 mg/kg
[Verbindung der Formel I"]
[Verbindung der Formel I"]
0,04 mg/kg nicht brauchbar
0,005 mg/kg 0,05 mg/kg
[Verbindung der Formel I"]
638205
Die Verbindungen der Formel I" werden erfìndungsge-mäss mit Hilfe des nachfolgend beschriebenen dreistufigen Verfahrens erhalten: Eine entsprchend substituierte Anthranilsäure wird mit 6-Chlornicotinamid, in der Regel mit einem Äquivalent, in Essigsäure zu dem entsprechenden Pyrido[2,l-b]chinazolinon-8-carboxamid kondensiert. Dieses Carbox-amid wird unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure-chlorid in Pyridin und Dimethylformamid zum entsprechenden Nitrii der Formel I dehydratisiert. Durch Umsetzung dieses Nitrils mit Natriumazid (NaNî) in Gegenwart von NH4CI und Dimethylformamid erhält man daraus das Tetrazolylderivat der Formel I'.
Die entsprechenden Salze können hergestellt werden, indem man das Verfahrensprodukt entweder mit einer geeigneten Base, z.B. Natrium- oder Kaliumbicarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelwasserstoffsäure, in an sich bekannter Weise umsetzt.
Eine bevorzugte Arbeitsweise zur Durchführung des Verfahrens der eingangs erwähnten Art lässt sich durch das nachfolgende allgemeine Beispiel veranschaulichen:
a) Neue substituierte 8-Carboxamido-l 1-oxo-l 1(H)-pyrido-[2,l-b]chinazoline als Zwischenprodukte beim erfindungsgemässen Verfahren
Eine Mischung aus 1 bis 2,5 Teilen einer substituierten Anthranilsäure, 1 Teil 6-Chlornicotinamid, 0,1 bis 2 Teilen einer Mineralsäure, z.B. konzentrierte Salzsäure, und 20 Teilen eines Alkohols, z.B. Äthanol, wird während 8 bis 72 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die resultierende Mischung wird gekühlt und das sich abscheidende Produkt durch Filtrieren gesammelt, Ausbeute 70% der Theorie. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel wie Pyridin.
b) Neue substituierte 8-Cyano-l 1-oxo-l l(H)-pyrido-[2,l-b]chinazoline
Eine Mischung aus 1 Teil des unter (a) hergestellten 8-Car-boxamido-lI-oxo-II(H)-pyrido-[2,l-b]chinazoIins, 1 bis 4 Teilen p-Toluolsulfonsäurechlorid, 5 bis 20 Teilen Dimethylformamid und 20 bis 100 Teile Pyridin wird während 8 bis 64 Stunden auf 75 bis 130°C erhitzt.
Das Raktionsgemisch wird auf 200 Teile eines Eis-/Was-sergemisches gegossen, wobei nach Ansäuern mit einer Mineralsäure das Reaktionsprodukt aus Niederschlag ausgefällt wird. Die Ausbeute an Rohprodukt liegt bei 72% der Theorie. Durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel wie Pyridin wird daraus eine analysenreine Probe erhalten.
c) Neue substituierte 8-( 1H-Tetrazol-5-yl)-11 -oxo-11 (H)-pyrido-[2,1 -b]chinazoline
Eine Mischung aus 1 Teil des unter (b) hergestellten substituierten 8-Cyano-l 1-oxo-l l(H)-pyrido-[2,l-b]chinazolins, 2 bis 5 Teilen NaNî, 2 bis 5 Teilen NH-iCl und 50 bis 200 Teilen Dimethylformamid wird während 6 bis 64 Stunden bei 80 bis 130°C erhitzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird abgekühlt, auf 1000 Teile eines Eis-/Wassergemisches gegossen und mit einer Mineralsäure wie Salzsäure angesäuert. Das Reaktionsprodukt wird als Niederschlag ausgefällt und durch Filtrieren gesammelt; Ausbeute 83% der Theorie.
Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel wie Pyridin.
Die nachfolgenden speziellen Ausführungsbeispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
8-Carboxamido-2-methoxy-l 1-oxo-l l(H)-pyrido-[2,l-b]chinazolin als Zwischenprodukt beim erfindungsgemässen Verfahren
Eine Mischung von 27,0 g (161 mMol) 5-Methoxyanthra-nilsäure, 25,0 g (160 mMol) 6-Chlornicotinamid und 500 ml Äthanol, welches 15 ml konzentrierte Salzsäure enthielt, wurde 24 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt, danach wurde der resultierende feste Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Man erhielt 34,0 g (69,5% d.Th.) rohes Hydrochlorid der Titelverbindung. Dieses Material wurde zweimal aus Pyridin umkristallisiert und lieferte eine analysenreine Probe mit einem Schmelzpunkt bei 329 bis 332°C (Zers.).
Beispiel 1
8-Cyano-2-methoxy-11 -oxo-11 (H)-pyrido-[2,1 -bjchina-zolin
Eine Lösung aus 1,21 Pyridin, 300 ml Dimethylformamid, 7,46 g (39,4 mMol) p-Toluolsulfonsäurechlorid und 7,45 g (27,6 mMol) 8-Carboxamido-2-methoxy-l 1-oxo-l 1(H)-pyrido-[2,1 -b]chinazolin wurde während 42 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, in 41 Eiswaser gegossen und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Der gebildete Feststoff wurde gesammelt, wobei 5,0 g (72,2% d.Th.) Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt bei 273 bis 280°C (Zers.) erhalten wurden. Durch einmaliges Umkristallisieren aus Pyridin erhielt man das analysenreine Nitrii mit einem Schmelzpunkt bei 281 bis 285°C (Zers.).
Beispiel 2
2-Methoxy-8-(lH-tetrazol-5-yl)-l 1-oxo-l l(H)-pyrido-[2,l-bjchinazolin
Eine Mischung aus 3,00 g (12 mMol) 8-Cyano-2-methoxy-11-oxo-l l(H)-pyrido-[2,l-b]chinazolin, 2,22 g (34,2 mMol) NaN3,1,83 g (34,2 mMol) NH4CI und 250 ml Dimethylformamid wurde während 20 Stunden auf 115°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, in 1,51 Eiswasser gegossen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der gebildete Feststoff wurde gesammelt, wobei 2,93 g (83% d.Th.) Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt bei 279 bis 299°C (Zers.) erhalten wurden. Durch Umkristallisation aus Pyridin erhielt man eine analysenreine Probe mit einem Schmelzpunkt bei 302 bis 304°C (Zers.); die Ausbeute betrug 2,25 g (64% d.Th.).
Andere Verbindungen der Formel I" wurden in analoger Weise erhalten.
Die charakteristischen physikalischen Daten der neuen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammenge-fasst:
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
638 205
7
R5
R4
R5
Fp. °C (Zers.)
Formel
Elementaranalyse
Für Umkristallisation verwendetes
Lösungsmittel
*) H
8-CONH2
338 bis 344
C13H9N3O2
CHN
Pyridin
H
8-CN
249 bis 251
C13H7N3CM/4H2O
CHN
Pyridin
H
8-(5-Tetrazolyl)
293 bis 296
C13H8N6CM/4C2H60
CHN
C2H5OH
*) 2-CH3
8-CONH2
332 bis 336
C14H11N3O2
CHN
Pyridin
2-CHs
8-CN
307 bis 309
C14H9N3O
CHN
Pyridin
2-CHj
8-(5-Tetrazolyl
284 bis 286
C14H10N6O2
CHN
Pyridin
*) 2-OCH3
8-CONH2
329 bis 332
C14H11N3O2
CHN
Pyridin
2-OCH3
8-CN
281 bis 285
C14H9N3O2
CHN
Pyridin
2-OCH3
8-(5-Tetrazolyl
302 bis 304
C14H10N6O2
CHN
Pyridin
3-OCH3
CN
273 bis 275
C14H9N3O2
CHN
Pyridin
3-OCH3
8-(5-Tetrazolyl)
284 bis 287
C14H10N6O2
CHN
Pyridin
*) 2,3-Di-OCH3
CONHz
313 bis 318
Cl5Hl3N304-l/2H20
CHN
Pyridin
2,3-Di-OCH3
CN
309 bis 312
Cl5HllN303- I/2H2O
CHN
Pyridin
2,3-Di-OCH3
8-(5-Tetrazolyl)
300 bis 303
C15H12N603
CHN
Pyridin
*) 2,3-Methyl-
endioxy
CONH2
368 bis 373
C14H9N304
CHN
Pyridin
2,3-Methyl-
endioxy
CN
319 bis 323
CI4H7N303
CHN
Pyridin
2,3-Methyl-
endioxy
8-(5-Tetrazolyl)
310 bis 313
C14H8N603
CHN
Pyridin
*) 2-C1
CONH2
326 bis 330
CI3H8C1N302
CHNC1
Pyridin
*) 2-OH
CONH2
346 bis 352
C13H9N303
CHN
Pyridin
*) Zwischenprodukte beim erfindungsgemässen Verfahren
Tabelle
0
B
Claims (10)
- 638205
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in der Ri und R2 beide Wasserstoff und R3 8-CN bedeuten.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IRworinRi und R2, die gleich oder verschieden sind, je Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Hydroxy; oder Ri und R2 zusammen Methylendioxy; und R3 Cyano bedeuten, sowie von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit Säuren und Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechend substituierte Anthranilsäure durch Kondensation mit 6-Chlornicotinamid in Essigsäure in das entsprechende Pyrido[2,1 -b]chinazolinon-8-carboxamid überführt, dieses unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäu-rechlorid in Pyridin und Dimethylformamid zum 8-Nitril dehydratisiert und das Verfahrensprodukt gegebenenfalls anschliessend in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in der Ri 2-CH3, R2 Wasserstoff und R3 8-CN bedeuten.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in der Ri 2-OCH3, R2 Wasserstoff und R3 8-CN bedeuten.
- 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I'RworinRi und R2, die gleich oder verschieden sind, je Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Hydroxy; oder Rj und R2 zusammen Methylendioxy; und Rs' 5-Tetrazolyl bedeuten, sowie von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit Säuren und Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechend substituierte Anthranilsäure durch Kondensation mit 6-Chlornicotinamid in Essigsäure in das entsprechende Pyrido[2,1 -b]chinazolinon-8-carboxamid überführt, dieses unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäu-rechlorid in Pyridin und Dimethylformamid zum 8-Nitril dehydratisiert, das so erhaltene 8-Nitril durch Umsetzung mit Natriumazid in Gegenwart von NH^Cl und Dimethylformamid in die 8-Tetrazolylverbindung überführt und das Verfahrensprodukt gegebenenfalls anschliessend in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I' herstellt, in der Ri und R2 beide Wasserstoff und R3' 8-(5-Tetrazolyl) bedeuten.
- 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I' herstellt, in der Ri 2-CH3, R2 Wasserstoff und R3' 8-(5-Tetrazolyl) bedeuten.
- 8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I' herstellt, in der Ri 2-OCH3, R2 Wasserstoff und R3' 8-(5-Tetrazolyl) bedeuten.
- 9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I' herstellt, in der Ri 2-OCH3, R2 3-OCH3 und R3' 8-(5-Tetrazolyl) bedeuten.
- 10. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I' herstellt, in der Ri und R2 zusammen 2,3-Methylendioxy und R3' 8-(5-Tetra-zolyl) bedeuten.
Applications Claiming Priority (1)
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