DK143403B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-(1h-tetrazol-5-yl)-11h-pyrido (2,1-b) quinazolin-11-oner eller salte deraf - Google Patents

Description

i 143403 o

Den foreliggende opfindelse Angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 8-(lH-tetra-' zol-5-yl)-HH-pyrido [2,l-b]quinazolin-ll-oner med den al mene formel c 4 5 6 5 , N ^ »2- ,

2 Ιςχ. 11 N Λ M

10 0 " "·' 1 2 hvor R og R hver for gig betyder hydrogen, C^_4 alkyl, 01-4 alkyloxy, halogen, hydroxy eller tilsammen betyder me-thylendioxy, eller farmaceutisk acceptable salte deraf med syrer eller baser.

15 Disse forbindelser har anti-allergiske virkninger og er anvendelige som anti-astmatiske midler.

1 2 I ovenstående definitioner for R og R indeholder alkylgrupperne og alkyldelen af alkoxygrupperne 1-4 carbonatomer, f.eks, grupperne methyl, ethyl, isopropyl, 2Q butyl og isobutyl. Ved halogen skal forstås fluor, chlor, brom og iod.

I de foretrukne forbindelser har substituenteroe 1 2 R og R følgende betydninger: R1 og R2 = H, ,r R1 = 2-OCH,, R2 = H, A 1^2 = 2-CH3, R * H, R1, R2 = 2,3-di-OCH3, R1 = 2-OH, R2 =» H.

Forbindelserne med den almene formel I har vist 30 sig at formindske allergisk respons på antigenpåvirkning ved inhibering af antistof-antigenreaktioner i pattedyr såsom rotter. Ved testning i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge Herzig [Immunopharmocology, M.i3.

Rosenthale and H.C. Mansmann, John Wiley and Son, N.Y., 35 1975] inhiberer disse forbindelser allergiske respons el ler passiv cutananafylakse (PCA) i rotter, når de indgives oralt, parenteralt eller ved hjælp af aerosol i en dosis 2 143403

O

på 0,001-20 mg/kg. Følgelig er der indikation for anvendelse af disse forbindelser ved behandling af allergiske tilstande såsom bronkieastma. Generelt foreslås til voksne mennesker en dosis på 0,001-20 mg/kg indgivet oralt, 5 parenteralt eller ved hjælp af en aerosol 1-3 gange dag lig til lindring af bronkieastma. Som ved antiallergibehandling skal dosis reguleres under hensyntagen til individuelle forhold men inden for ovennævnte rammer.

De omhandlede forbindelser har kraftigere virk- 10 ning og er oralt mere effektive end kendte forbindelser så som croirto lynnatrium.

Ved ovennævnte PCA-test har det således eksempelvis vist sig, at cromolynnatrium er inaktiv ved oral indgift, hvorimod de omhandlede forbindelser er aktive ved 15 oral indgift. Ved parenteral indgift har de omhandlede forbindelser endvidere langt kraftigere virkning end crorao-lynnatrium. Dette fremgår af de i den efterfølgende tabel I anførte forsøgsresultater.

20

Tabel I

0 OCH.CHOHCH.O O ΕΕ,50~·Ρ(:Α (rotter) 1 I 2 2i I - ; — 62 25 I I- !' 1-2 mg/kg inaktiv

NaOOC COONa

Intal (Fisons) ·< 'Xv' ^ > 0/5 mg/kg 0,5 mg/kg 30 I li 1 B I // o hn // 35 3 143403 0 ED,-n'PCA (rotter)

bU

N

^ γ λ\ il Λ ,Λ ^ Χ·*-' '''"Ν 0,04 mg/kg ikke bestemt 5 CH3 P I // O HN // ^N7

YyVY

ίο I

J N N

/ X^Y^X.^ C®3° P // 0,005 mg/kg 0,05 mg/kg O HN // ^N7 15

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en substitueret agthranilsyre med den almene formel X / NH, 20 »^Yr

(I II

1/*^ ' COOH

1 2 hvori R og R er som ovenfor anført, kondenseres med 1 25 ækvivalent 6-chlornicotinamid med formlen

I I III

cqnh2 30 til dannelse af det tilsvarende substituerede pyrido- [2,l-b]qyinazolinon-8-carboxamid med den almene formel R1/ || 2 0 0 143403 4 som under anvendelse af p-toluensulfonylchlorid i pyridin og dimethylformamid dehydratiseres til det tilsvarende nitril, der omdannes til en tetrazolylforbindelse med den almene formel I ved omsætning med NaN^, NH^Cl og dimethylformamid, hvorpå den 5 dannede forbindelse om ønsket overføres i et salt deraf.

I overensstemmelse med det ovenfor anførte fremstilles disse forbindelser i tre trin: a) en passende substitueret anthranilsyre kondenseres med et ækvivalent 6-chlornicotinamid i eddikesyre 10 til dannelse af det tilsvarende substituerede pyrido[2,l- -b]quinazolinon-8-carboxamidmellemprodukt, som b) dehydratiseres til nitrilderivatet under anvendelse af p-toluensulfonchlorid i pyridin og DMF, og c) tetrazolylproduktet fås ud fra nitrilet under 15 anvendelse af NaN^, NH^Cl og DMF.

De tilsvarende salte fremstilles ved at omsætte moderforbindelsen med en passende base, f.eks. natrium-hydrogencarbonat eller kaliumhydrogencarbonat, eller med en syre, f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre eller 20 svovlsyre på i og for sig kendt måde.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i følgende eksempel.

Eksempel 25 a) 8-Carboxamido-2-methoxy-ll-oxo-ll(IH)- -pyrido[2,1-b]quinazolin.

En blanding af 27,o g (161 mmol) 5-methoxy--anthranilsyre, 25,0 g (160 mmol) 6-chlornicotinamid og 500 ml ethanol indeholdende 15 ml koncentreret HCl opvar-30 mes med tilbagesvaling i 24 timer. Blandingen afkøles til 0°, og det dannede faste bundfald frafiltreres, hvorved fås 34,0 g (69,5%) af det rå hydrochloridsalt. Dette omkrystalliseres to gange fra pyridin, hvorved fås en analytisk prøve med smp. 329-332° (sønderdeling.) 35 0 5 1A3403 b) 8-Cyano-2-methoxy-ll-oxo-ll(h)-pyrido[2,1—b]-quinazolin.

En opløsning af 1,2 liter pyridin, 300 ml DMF, 7,46 g (39,4 mmol) p.toluensulfonylchlorid og 7,45 g 5 (27,6 mmol) 8-carboxamido-2-methoxy-ll-oxo-ll(H)-pyrido- [2,1-b]quinazolin opvarmes til 100° i 42 timer. Blandingen afkøles og hældes i 4 liter af en blanding af is og vand, hvorpå der syrnes til pH-værdien 1 med koncentreret saltsyre. Det dannede faste stof isoleres, og der fås 5,0 10 g (72,2%) med smp. 273--280° (sønderdeling). Ved omkrystal-· lisation fra pyridin fås det analytisk rene nitril med smp-281-285° (sønderdeling).

c) 2-Methoxy-8-(ia-tetrazol-5-yl)-11-oxo-ll(H)pyrido- 15 [2,1-b]quinazolin.

En blanding af 3,00 g (12 mmol) 8-cyano-2-methoxy- 11-oxo-ll(H)-pyrido[2,1-b]quinazolin, 2,22 g (34,2 mmol)

NaN_, 1,83 g (34,2 mmol) NH^Cl og 250 ml DMF opvarmes til 115° i 20 timer. Blandingen afkøles, hældes i 1,5 liter 20 af en blanding af is og vand og syrnes med koncentreret saltsyre. Det dannede faste stof isoleres, og der fås 2,93 g (83%) med smp. 279-299° (sønderdeling). Ved omkrystallisation fra pyridin fås den analytisk rene prøve i en mængde på 2,25 g (64%) med smp. 302-304° (sønderdeling).

25 Analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles de nedenfor i tabel II anførte forbindelser.

143403 6 in a o Η •η <d -ρ Ό nj Ό -p a Ga^aaGacaacccGaGGGc i—1 tn ·Η Ή O Ή *P *P 'Ή Ή -H '“i -Ρ -Ρ ·Ρ Ή *P ·Ρ ·Ρ Ή ·Ρ Η & ΌΌβ'ΟΦΐΙΌΌ'αΌΌ'ϋΌΌ'Ο'ΠΌΌ'Ο (ΰ G ·Ρ ·Ρ (ΰ ·Η ·Ρ Ή Ή ·Ρ ·Ρ Ή ‘ri ·Η *Ρ Ή Ή -Η ·Ρ ·Η Ή

Ρ -Ρ PPÆPPPPPPPPPPPPPPPP

tn ε3 -Ρ >1 >ι >1 >i >1 tp >, W ftftlDftftftftftftftftftftftftftftftft Ρ Ό.

X H

a a o ol

Μ ω H

a in aaaaaaaaaaaaaaaaaaa

d)>, βββββββββββββββββββ BH UUaUUUUUUCJU UCJCJUU UOO a) aJ

H c Η <0

P

in 3

ψ Ο Ιΰ O O

I N E CM CM

ω iB cm S3 B

MT O CM CM

/ H CM \ Ml· CM CM CM CM CM CM \ \ CM

,-U CUOH'v.OOOOOOCMOHHn O

// \\ S n-i-inncoconcoOcO'-OMfconcoco // \v p ao>aaaaaa n a ^ m jo ο ο o a o co<7 ' » cn .0 cnmo Hcjioncnoa oOOa m co id rP cn \ / a a a Iona η h a HcnHnmcMaaaua h \ / n r- a a ^ a a mi* a a a a a η σ> p- oo oo m

H >-a* HB oOMTHMTMiHMi'MFMrm.-iBBaBBB

// \ tjnaHUHHaHHHHHiriMrMrMfnm i—i // \_ η η u uo aaoaa hhhhhh

0 2 tro UH ininUUUOOCJ

o , / Ο Η H

<3 \ _ / U O

- /“\ I

If I

“I, <D

I ft Ό n

oi C ^r^vD^DcnkOCMin^Lnr^æcMOromroocM

Di *Ql ^tniTifooooroooor^ooHHmr^cvjHmin (0 I I I I I I I I I I I 1 I ! I I I I I ^ coovmcNr'^cni-icNfn^rocriooocTiOv^vi) m^cjimocooiooor-coHOOvoHHCM^ U cnojojcnrooirooimojoirorororomrocom

O

Qj

S

CQ

i—I i—I i—I i~1 rH i—! >i >i >i >i >i >i

• i—I Η Η Η Η H

0 0 0 0 0 0

ω N N N N N N

Λ njcMiacMitJiti (β ιβ ρ cm a pa paap pcm pcm pcmcm “ au-paa-pau+ja+ja -p a -p a a 'a (uouoo ω o <u a a ω a a> a a ω o p u p u p -pou-poapoo

o i I I IO IOUIUU

in in in in m in m co m a a a >i >, >

cMcnncnnauu X X X

cm cnmcoaaaaaoooooo « aaaooutjo -ρ -p -p ΟυυΟΟΟΟΟ-Η-Ρ-ΗΌΌ'ΟΗΒ

llllllllflOOGCBCJO

η BBBcMCMCMCMCMCMcnmi I I 0) 0) tt) I I

P5 rOrOrOr-JiHHCNICNJ

k *. * >1 >1 >1

Ol CM CM χ: £ ed

-P 4J +J

<D Φ <D

s s e

I I I

m m m

Ol CM M