CH638400A5

CH638400A5 - Verfahren zur herstellung einer glucosehaltigen infusionsloesung.

Info

Publication number: CH638400A5
Application number: CH1456677A
Authority: CH
Inventors: Guenther Dr Dietze; Matthias Dr Wicklmayr
Original assignee: Thera Ges Fuer Patente
Priority date: 1976-12-17
Filing date: 1977-11-29
Publication date: 1983-09-30
Also published as: FR2374043B1; DE2657381C2; ATA904977A; FR2374043A1; IE46281L; AU517454B2; SE442480B; SE7714359L; NL7713961A; GB1545743A; US4152425A; IE46281B1; CA1077845A; JPS5386010A; JPS5914006B2; AU3175877A; DE2657381A1

Description

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung einer glucosehaltigen Infusionslösung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man im Wasser 100 bis 600 g Glucose und 10 bis 3000 (ig Kinine je Liter Lösung löst. 20 Wie dem Chemiker geläufig ist findet zwischen Glucose und Proteinen eine Kondensationsreaktion statt. Kinin, das ein Polypeptid ist, verhält sich in dieser Beziehung wie ein Protein, so dass zwischen der Aldehydgruppe der Glucose und der freien Aminogruppe der Kinine eine Reaktion ein-25 tritt. Es handelt sich dabei um eine Gleichgewichtsreaktion, die aber im Hinblick auf den enorm hohen Überschuss an Glucosemolekülen völlig auf die Seite der Additionsverbindung verschoben ist.

Trotz der relativ hohen Konzentration werden die gegen-30 über den üblichen hohen Glucosemengen in Gegenwart der Kinine, z.B. des Bradykinins gut vertragen und schnell aus dem Blutstrom in die Gewebe übernommen. Auch die gegebenenfalls neben der Glucose in den Infusionslösungen vorhandenen Aminosäuren werden durch das Bradykinin 35 schneller den Gewebszellen zur Verfügung gestellt und damit zum Eiweissaufbau verwertet, zumal wegen des besseren Glucoseangebots die Zellen die Aminosäuren nicht mehr für den Energiestoffwechsel verwerten müssen. Bei Untersuchungen am ruhenden Unterarm konnte bereits bei Zugabe 40 von Bruchteilen eines |xg Bradykinins zu einer 10%igen Glu-coselösung, die in die Armarterie in einer Menge von 10 ml injiziert wurde, eine deutliche Abnahme des Glucosegehalts im Blut der Armvene gegenüber einer kininfreien Lösung festgestellt werden, was die verbesserte Glucoseaufnahme in 45 die Gewebe der Arm- und Handmuskulatur erkennen lässt. Da diese Wirkung der Abnahme des Glucosespiegels im Blut durch den Kininzusatz so schnell eintritt, wird sie wahrscheinlich nicht durch eine Steigerung des Glucoseabbaus oder Glucosestoffwechsels in der Zelle hervorgerufen, son-50 dem durch ein schnelleres Eindringen in die Muskelzelle.

Diese neuartige antidiabetogene Wirkung der Kinine beim Zusatz zu glucosehaltigen Infusionslösungen ist deshalb so überraschend, weil von den Kininen ausser ihrer Kreislaufwirkung und Kontraktionserregung der glatten 55 Muskulatur bekannt war, dass sie bereits in kleinsten Dosen bei subkutanen Injektionen heftige lokale Schmerzreaktionen verursachen. Aus der DE-OS 2 357 507 ist bekannt, dass die Kinine, wie Bradykinin und Kallidin die Beweglichkeit der Spermatozoon fördert, weshalb sie als Mittel zur so Fertilitätssteigerung, z.B. bei künstlicher Befruchtung, empfohlen wurden.

Der Zusatz der Kinine zu den Infusionslösungen ermöglicht nunmehr eine verbesserte Versorgung der durch Stress oder Schock geschädigten Zellen, z.B. auch der infarktge-65 schädigten Herzmuskelzellen mit Glucose. Dies gilt insbesondere für Diabetiker, denen bisher wegen der verminderten Glucoseverwertung meist Zuckerersatzstoffe, z.B. die Zuckeralkohole Xylit und Sorbit, verabreicht werden muss

ten. Durch Applikation der erfindungsgemäss hergestellten Infusionslösungen kann bei diesen Patienten auch Insulin eingespart bzw. ersetzt werden, was insbesondere bei Insulinunverträglichkeit von Bedeutung ist. Wegen des verbesserten Glucosetransports in die Muskelzellen wird die Reparationsfähigkeit der Gewebe verbessert und damit auch die Heilung des Gesamtorganismus bzw. seine Abwehrkraft gegen Infektionen intensiviert. Störungen des Stoffwechsels die durch Ansteigen der insulin-antagonistischen Hormone, z.B. bei allen Stresssituationen wie nach Operationen, eintreten können, werden abgefangen, ohne dass zusätzlich Insulin verabreicht werden muss. Dem Organismus können im Bedarfsfall relativ hohe Glucosemengen schnell zugeführt werden, ohne dass ein hyperglykämisches Coma eintritt. Der Kalorienbedarf kann durch die Glucose ausreichend gedeckt werden, so dass Zuckeraustauschstoffe, wenn überhaupt, nur noch in geringer Dosierung gegeben werden müssen und die Aminosäuren der Infusionslösungen zum regenerativen Eiweissaufbau voll zur Verfügung stehen. Als relativ niedrigmolekulare Oligopeptide aus 9 bis 11 Aminosäuren, die

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leicht auf synthetischem Wege hergestellt werden können, besitzen die Kinine keine allergenen Wirkungen. Die Lösungen lassen sich auch ohne Schwierigkeiten sterilisieren und sind bei üblichen Temperaturen insbesondere im Eisschrank s praktisch unbegrenzt lagerfähig. Nach der Methode, wie sie von Rasio et al in Diabetologica, Bd. 8, S. 244-249 (1972) beschrieben wurde, kann die Glucoseaufnahme durch die Muskelzellen am menschlichen Unterarm untersucht werden, wobei eine Glucoselösung in die Intrabrachialarterie io des Arms infundiert wird und die Verminderung des Glueo-segehalts im abfliessenden Venenblut gemessen wird.

In der nachfolgenden Tabelle I sind die bei 6 männlichen Versuchspersonen aus jeweils 4 Tests errechneten Werte der Glucoseassimilation in Mikromol Glucose je 100 g Gewebe 15 je Min ± SEM angegeben. Verwendet wurden lOgewichtsprozentige Glucoselösungen ohne oder mit einem Gehalt von 500 ng Bradykinin. Die Lösungen wurden jeweils in die Armarterie mit einer Geschwindigkeit von 2 ml je Minute infundiert.

Basal Infusion (lOgewichtsprozentige Glucoselösung 2 ml/min)

5 min 15 min 25 min ohne Kinin 0,956 ±0,13 1,82 + 0,28 2,15 + 0,24 2,37 ±0,29

mit Kinin 1,052 ±0,18 2,58 ± 0,39 4,12 ±0,38 4,40 ±0,41

Die Ergebnisse dieser Versuche zeigen, dass durch den Zusatz fast eine Verdoppelung der Glucoseaufnahme aus dem Blutstrom durch die Muskelgewebe des menschlichen Unterarms erreicht wird.

Zum Nachweis der verstärkten Glucoseverwertung bei Zusatz von Kinin kann auch der Glucoseassimilations-Test angewendet werden. Wenn man Patienten eine grössere Menge Glucose innerhalb einer Zeitspanne von 6 Minuten intravenös infundiert, so steigt der Glucosespiegel im Blut der Patienten schnell an, um dann allmählich wieder abzufallen. Es ist bekannt, dass man nicht aus der maximalen Höhe des erreichten Blutzuckerspiegels, sondern nur aus der Geschwindigkeit des Blutzuckerabfalls auf die Verwertung der Glucose in den Geweben des Körpers schliessen kann. Nach I.R.M. Franckson in «Metabolism», Bd. 11, S. 482 (1962) ergibt sich der Glucoseassimilationskoefïizient kG aus der Zeitspanne T bei der der Glucosespiegel auf die Hälfte des Maximalwertes abgesunden ist, gemäss folgender Formel kG = 69,3/T. Wenn der Wert ko unter 1,0 liegt, so besteht eine Glucoseverwertungsstörung, z.B. bei Diabetes mellitus. Bei Werten von 1,0 bis 1,2 liegt ein Verdacht auf Diabetes vor, während Werte über 1,2 gute Glucoseassimilation erkennen lassen.

Zwei Gruppen (A und B) von jeweils 12 etwa gleichaltrigen Patienten, die unter gleichen Bedingungen operiert worden waren (Magenresektion) erhielten am 1. und 2. postoperativen Tag 25gewichtsprozentige Glucosein-fusionslösungen in einer Menge von 150 ml (entsprechend 37,5 g Glucose) innerhalb von 6 Minuten, wobei die eine Gruppe (A) die kininhaltige Infustionslösung gemäss Beispiel 1 am 1. Tag und dann am 2. Tag eine Vergleichslösung entsprechend Beispiel 1 jedoch ohne Kinin erhielt. Bei der zweiten Gruppe (B) war die Reihenfolge vertauscht, d.h. diese Gruppe erhielt die Vergleichslösung am 1. Tag und die erfmdungsgemäss kininhaltige Infusionslösung dann am 2. postoperativen Tag.

Die Ergebnisse der Auswertung des Glucoseassimila-tionstestes sind in der folgenden Tabelle II als Mittelwerte ± SEM des Glucoseassimilationskoeffizienten kG angegeben. Die statistischen Unterschiede zwischen den Mittelwerten wurden gemäss dem Student-T-Test ermittelt. Ein signifikanter Unterschied innerhalb einer Gruppe wurde mit 35 a) und zwischen den Gruppen mit b) bezeichnet. Gleichzeitig wurden die Werte für die Harnglucose-Ausscheidungen während des Testes ermittelt.

Tabellen Gruppe A

I.Tag 2. Tag

(Lösung (Lösung mit Kinin) ohne Kinin)

kG 1,54 ±0,10 1,24 ± 0,19a)

Harnglucose in g 0,597 ± 0,24 0,85 ± 34

so Gruppe B

1. Tag 2. Tag

(Lösung ohne (Lösung mit Kinin) Kinin)

kG 0,83 ± 0,28b) 1,25 ±0,33")

Harnglucose in g 1,007 ± 0,18 0,825 ±0,25

60 Diese Ergebnisse zeigen bei beiden Gruppen eine deutliche Verbesserung der Glucoseverwertung bei Verwendung der erfindungsgemäss hergestellten Infusionslösung. Da auch die Urinausscheidung bei der kininhaltigen Infusionslösung jeweils vermindert ist, zeigt der verstärkte Abfall des 65 Glucosespiegels eine Verbesserung der Glucoseassimilation durch die Gegenwart des Kinins in der Infusionslösung.

Der Kininzusatz zu aminosäurehaltigen Glucoselösungen, die zur parenteralen Ernährung bei operierten Patienten

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dienen, führt auch zu einer Verminderung des Abbaus des körpereigenen Eiweisses einerseits und zu einer Verbesserung der Aminosäureverwertung anderseits. Es wurden bei zwei Gruppen von unter gleichen Bedingungen operierten Patienten die erfindungsgemäss hergestellte Infusionslösung gemäss Beispiel 3 und als Vergleichslösung eine Infusionslösung gleicher Zusammensetzung jedoch ohne Zusatz von Kinin jeweils 1 Liter innerhalb 12 Stunden im Dauertropf infundiert und dann die andere Lösung ebenfalls 1 Liter in weiteren 12 Stunden appliziert, wobei jeweils die Stickstoffausscheidung im Urin bestimmt wurde. Die Gruppe A um-fasste vier, die Gruppe B fünf Patienten nach Magenresektion. Die Mittelwerte ± SEM der Stickstoffausscheidung in g sind in der Tabelle III gezeigt, wobei die statistischen Unterschiede wie in den Versuchen der Tabelle II gemäss Student-T-Test ermittelt wurden und die signifikanten Unterschiede innerhalb einer Gruppe mit a) und zwischen den Gruppen mit b) bezeichnet sind.

Tabelle III Gruppe A

12 Std. postoperativ nachfolgende 12 Std. (Lösung mit Kinin) (Lösung ohne Kinin)

Harnstickstoff in g 2,16 ± 0,24b) 3,59 + 0,38*)

Gruppe B

12 Std. postoperativ nachfolgende 12 Std. (Lösung ohne Kinin) (Lösung mit Kinin)

Harnstickstoff in g 3,81 ±0,41 2,91 ±0,27")

Bei beiden Gruppen vermindert sich die Stickstoffausscheidung im Urin deutlich, wenn der Infusionslösung erfindungsgemäss Kinin zugesetzt wurde, was die Verbesserung der Aminosäureverwertung aufzeigt.

Es wurde weiterhin noch festgestellt, dass der im Organismus eintretende Abbau der Kinine durch Phenothiazine, z.B. durch das Chlorpromazin, d.h. durch 2-Chloro-10-(3-Dimethylamino-propyl)-phenothiazin deutlich gehemmt wird. Dies ist deshalb überraschend, weil die Phenothiazine bisher nur als antidepressiv wirkende Substanzen bekannt waren. Daraus konnte man aber nicht Rückschlüsse ziehen, dass die den Stoffwechsel bestimmter Oligopeptide beeinflussen können und über die Hemmung des Kininabbaus auch indirekt die Glucoseassimilation der Gewebe verbessern. Gemäss einer besonderen Ausführungsform der Erfindung werden daher der kininhaltigen Glucoseinfusions-lösung gegebenenfalls neben den noch vorhandenen Zusätzen, wie Aminosäuren, Salzen usw., je Liter 5-50 mg Pheno-thiazin zugegeben.

Bei Anwendung dieser Kinine und Phenothiazin enthaltenden Glucoselösung zeigte sich die länger anhaltende Wirkung in einer noch am 2. Tage stärker vorhandenen Erhöhung des Glucoseassimilationskoeffizienten kG bei den oben beschriebenen und in der Tabelle II gezeigten Ergebnissen bei einer Versuchsanordnung wie dort für die Patientengruppe A beschrieben.

Im folgenden wird die Erfindung anhand einiger Beispiele für Infusionslösungen näher erläutert.

Beispiel 1

Durch Auflösen von 250 g Glucose und 500 pg Bradykinin in Wasser (aqua pro injectione) bis zu einem Gesamtvolumen von 1000 ml wurde eine Infusionslösung für die Kalorienzufuhr erhalten, die mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 500 ml in 3 Stunden appliziert werden konnte, ohne dass eine unerwünschte Steigerung des Blutzuckerspiegels festzustellen war.

Beispiel 2

150 g Glucose, 50 g Fructose, 50 g Xylit, 500 ng Kallidin wurden mit Wasser (aqua pro injectione) bis 1000 ml versetzt. Die Lösung wurde durch Erhitzen auf 110 °C in der geschlossenen Flasche über 30 Minuten lang sterilisiert und dient für die Kalorienzufuhr.

Beispiel 3

;n g

Glucose

100,0

1-Isoleucin

2,2

1-Leucin

3,4

1-Lysin

2,7

1-Methionin

2,4

1-Phenylalanin

2,3

1-Threonin

1,9

1-Tryptophan

0,7

1-Valin

2,0

1-Arginin

4,3

1-Histidin

2,1

1-Asparaginsäure

1,1

1-Glutaminsäure

6,0

Glycin

3,8

1-Alanin

6,5

1-Tyrosin

0,4

1-Prolin

6,0

1-Serin

2,0

1-Asparagin

1,5

1-Cystin

0,2

1-Ornithin

1,2

KOH

1,71

Mg-acetat • 4H20

1,12

NaOH

1,55

1-Apfelsäure

1,99

Bradykinin

500 ng in Wasser (aqua pro injectione) ad 1000 ml aufgelöst und wie üblich sterilisiert. Die Lösung dient für die partielle parenterale Ernährung mit Aminosäurezufuhr zum Proteinaufbau und kann mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 500 ml in 3 Stunden appliziert werden.

Beispiel 4

Es wurden g

Glucose . 100,0

1-Isoleucin 1,0

1-Leucin 1,6

1-Lysin 1,2

1-Methionin 1,1

1-Phenylalanin 1,1

1-Threonin 0,9

1-Tryptophan 0,3

1-Valin 1,0

1-Arginin 2,1

1-Histidin 1,0

1-Asparaginsäure 0,5

1-Glutaminsäure 3,0

Glycin 1,9

1-Alanin 3,2

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

1-Tyrosin

0,2

1-Prolin

3,0

1-Serin

0,9

1-Asparagin

0,7

I-Cystin

0,1

1-Ornithin

0,5

KOH

0,85

Mg-acetat • 4H20

0,56

NaOH

0,77

1-Apfelsäure

0,99

Fructose

25,0

5 638 400

Xylit 25,0

Bradykinin 500 Hg in Wasser (aqua pro injectione) ad 1000 ml gelöst und dann sterilisert. Die Lösung kann für die vollständige parenterale 5 Ernährung verwendet werden.

Beispiel 5

Es wurden die einzelnen Substanzen wie im Beispiel 3 beschrieben aufgelöst und gleichzeitig der Lösung noch 15 mg io 2-Chloro-10-(3-dimethylaminpropyl)-phenothiazin hinzugefügt bevor die Infusionslösung sterilisert wurde.

Claims

638400 PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung einer glucosehaltigen Infusionslösung, dadurch gekennzeichnet, dass man in Wasser 100 bis 600 g Glucose und IO bis 3000 (ig Kinine je Liter Lösung löstv wobei zwischen der Aldehydgruppe der Glucose und der freien Aminogruppe der Kinine eine chemische Reaktion eintritt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man gleichzeitig Aminosäuren, Zuckeralkohole, Mineralsalze und andere Zusätze in der Infusionslösung löst.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 100 bis 1000 \ig Kinine je Liter Lösung löst.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kinin das Bradykinin verwendet.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man zusätzlich Phenothiazine in einer Menge von 5 bis 50 mg je Liter Lösung verwendet.

6. Glucosehaltige Infusionslösung, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1.

Infusionslösungen dienen u.a. zur Auffüllung des Blutvolumens bei Schockzuständen verschiedener Genese. Auch können mittels dieser in die Arterien oder Venen des Blutkreislaufs applizierte Lösungen dem Organismus Stoffe zugeführt werden, die dieser zur Aufrechterhaltung des Stoffwechsels oder zur Heilung krankhafter Erscheinungen benötigt. Insbesondere im Falle der parenteralen Ernährung enthalten diese Infusionslösungen beträchtliche Mengen an Glucose sowie Aminosäuren, Mineralsalze usw. In allen Stresszuständen, wie z.B. in der postoperativen Phase, aber auch während bestimmter Infektionen kommt es beim Patienten zu einer Stoffwechselstörung, die gekennzeichnet ist durch eine Verwertungsstörung der Glucose und eine gesteigerte Einschmelzung der für den Körper wichtigen Ei-weissdepots, die dann zur Verbrennung und Energielieferung herangezogen werden. Bisher konnte man in solchen Situationen auch den sonst stoffwechselgesunden Patienten nicht ausschliesslich mit Glucose ernähren, da wegen dieser Glucoseverwertungsstörung die Gefahr eines überhohen Anstiegs der Glucose mit einem hyperglykämischen Coma bestand. Der Zusatz von Insulin ist hier in der Praxis nicht möglich, da die Gabe von Insulin eine genaue Kontrolle des Blutzuckerspiegels erforderlich machen würde, zumal jeder Patient auf Insulingaben völlig unterschiedlich reagiert. Deshalb hat man bisher bei der parenteral Ernährung in solchen Fällen die Glucose kombiniert mit Fructose bzw. anderen Zuckeraustauschstoffen oder sie durch diese ersetzt. Es hat sich aber gezeigt, dass diese Substanzen ihrerseits dosisabhängig Nebenwirkungen aufweisen. So müssen sie in der Leber zum Teil 4fach häufiger phosphoryliert werden, so dass es über einen verstärkten Verbrauch der energiereichen Phosphate zu einer Störung der Leberfunktion kommt. Darüber hinaus akummuliert in diesen Fällen im Gesamtorganismus Laktat, so dass schon häufiger Laktatazidosen in solchen Zuständen beobachtet wurden (vgl. hierzu Mehnert und Schöffling «Diabetologie in Klinik und Praxis», G. Thieme Verlag, Stuttgart 1974, S. 18-23). In letzter Zeit wurden bei Verwendung dieser Zuckeraustauschstoffe auch Ablagerungen von Oxalat in den verschiedensten Organen beobachtet.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass die Glucose der Infusionslösungen bei Zusatz von Kininen zu den Lösungen wesentlich besser vertragen wird und den Gewebszellen schneller zugeführt wird. Kinine sind Peptide, die als sogenannte lokale Gewebshormone bezeichnet werden und deren vasodilatorische und damit blutdrucksenkende s Eigenschaften besonders untersucht wurden. Zu den Kininen gehören das Nonapeptid Bradykinin mit dem Aufbau: (NH2) Arginin - Prolin - Prolin-Glycin - Phenylalanin - Serin - Prolin - Phenylalanin - Arginin (COOH) und das De-kapeptid Kallidin, das sich vom Bradykinin nur dadurch un-lo terscheidet, dass es am Aminoende der Peptidkette noch einen Lysinrest aufweist. Durch Anlagerung einer weiteren Aminosäure, nämlich des Methionins, erhält man ein Peptid, das als Meth-Lys-Bradykin bezeichnet wird und Kinin-Wir-kung besitzt (vgl. Werle, Angew. Chem. 1961, S. 689-720; 15 Arzneimittel, Bd. 1, Verlag Chemie 1968, S. 876-880}.