JPS5914006B2 - グルコ−ス含有注入溶液 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はグルコース含有注入溶液に関するものである。

食塩水等の注入溶液は特に、種々な原因により生ずるシ
ョック状態時の血液を部分的に補充するのに役立ってい
る。

かかる注入溶液は血液が循環する動脈または静脈中に注
入して、新陳代謝の保持または病気の治療に役立てるこ
ともできる。

特に静脈から栄養を補給（給養）する場合には、これら
の注入溶液は多量のグルコースならびにアミノ酸、無機
塩等を含有する。

手術後等の緊張状態にある時または感染状態にある時、
患者は新陳代謝障害を蒙る。

このことは、エネルギー供給に利用されるため人体に重
要な蓄積たん白質の分解速度の増大と、グルコースの利
用障害とにより、判断できる。

従来かかるグルコース利用障害の為、グルコース利用障
害の点以外の点では新陳代謝が健全な患者をグルコース
のみで給養することができなかった。

これは過血糖症昏睡と結び付くグルコースの過大存在の
危険を防ぐ必要がある為であった。

この場合インシュリンの混合注入は実用できなかった。

何となれば、成る量のインシュリンの注入にあたっては
血糖水準の正確な制御を必要とするからであり、特に患
者がインシュリン注入量に対して示す反応が各患者毎に
全く異なるからであった。

従って従来かかる場合に静脈から給養するときには、グ
ルコースを７ラクトースまたは他の代用糖と組合せるか
、グルコースをフラクトースまたは他の代用糖により代
用していた。

然し、フラクトースおよび他の代用糖はこれまた投与量
に応じた副作用を有することが判明した。

例えば、これらの物質は肝臓中で最大４倍も多量のホス
ホリラーゼを必要とし、かくてエネルギーに富むホスフ
ェートの消費の増大によって肝臓の機能障害を生じてい
た。

その他これらの場合には体内にラクテートが蓄積し、従
ってかかる状況の場合には時には激しいラクテートアシ
ド−シスが観測されて℃・る（西独シュトウットガルト
市のジー・チーメフエアラーグが１９７４年発行のメー
ネルトおよびシェフリング著ｒＤｉａｂｅｔｏｌｏｇｉ
ｅ ｉｎ Ｋ１１ｎｉｋｕｎｄ Ｐｒａｘｉｓ Ｊ第
１８〜２３頁参照）。

最近、これらの代用糖の使用時に、人体の種々な部分に
オキザレートが沈着することも知られている。

今や本発明者等は驚くべきことには、注入溶液のグルコ
ースは溶液へのキニンの添加により格段に良好に調和し
、組繊細胞に格段に迅速に補給されることを見出した。

キニンは所謂局部組織ホルモンと称されるオリゴペプチ
ドであり、血管拡張特性とこれに基く血圧降下特性とが
特に研究されている。

キニンには（ＮＨ２）アルギニン−プロリン−プロリン
−グリシン−フェニルアラニン−セリン−プロリン−フ
ェニルアラニン−アルギニン（ＣＯＯＨ）の構造を有す
るノナペプチドブラジキニンと、ペプチド鎖の末端アミ
ンにさらに１個のりシン残基を有することによってのみ
ブラジキニンとは区別されるデカペプチドカリジンとが
属する。

さらにアミノ酸すなわちメチオニンが付加することによ
り、メチオニン−リシン−ブラジキニンとして表わされ
、キニン作用を有するペプチドが得られる（１９６１年
発行のベルレー著「Ａｎｇｅｗ、 Ｃｈｅｍ 、 Ｊ第
６８９〜７２０頁と１９６８年フェアラーグ ケミ−発
行の 「Ａｒｚｎｅｉ ｍ １ｔｔａｌ Ｊ第１巻第８７６〜
８８０頁参照）。

従って本発明の新規なグルコース含有注入溶液、特に非
経口的給養用注入溶液はグルコースを含有し、所要に応
じてアミノ酸と無機塩を含有し、また本発明に係るキニ
ンを溶液１１当り１０〜３０００μグ、好ましくは１０
０〜１０００μグ含有する。

グルコース含有量は普通の濃度より高くすることができ
、溶液１１当り１００〜６００？とすることができる。

この比較的大濃度にも拘らずこの量のグルコースは、キ
ニン例えばブラジキニンの存在下で良く調和し、血液流
から迅速に組織中に吸収される。

所要に応じてグルコースと共に注入溶液中に存在するア
ミノ酸も、ブラジキニンにより迅速に組繊細胞に使われ
、かくてたん白質構成に利用される。

これは特に良好なグルコース提供により、組繊細胞がア
ミノ酸をもはやエネルギー新陳代謝に利用する必要は無
いためである。

静止している前腕での試験で、１μグのブラジキニンの
小片をグルコース１０％溶液に添加し、この溶液を腕動
脈に１０ｍ１の量で注入したところ、キニン無含有溶液
に比べ静脈血液中のグルコース含有量の明瞭な減少が見
出された。

これは腕と千筋肉の組織中へのグルコースの良好な吸収
を認識させるものであった。

このキニン添加による血液中のグルコース水準の減少作
用は極めて迅速に生成するため、この作用はおそらく細
胞中のグルコース構成またはグルコース新陳代謝の向上
により生じたのではなく、筋肉細胞中への迅速な侵入に
よるものであろう。

グルコース含有注入溶液に添加したときのキニンの新規
な抗糖尿病作用は、キニンがその循環作用と平滑筋の収
縮刺激以外に微量を皮下注射したときでさえも激しい局
所的溶解反応を生ずることが知られているため、全く思
いがけなかったものである。

ドイツ国特許出願公開公報第２３５７５０７号からはブ
ラジキニンおよびカリジンの如きキニンが精子の運動性
を促進し、従って例えば人工受精時の受胎力向上剤とし
て推薦されていることが知られている。

今や本発明に係る注入溶液へのキニンの添加は、ストレ
スまたはショックにより損傷を受けた細胞例えば梗塞障
害を受けた心筋細胞を、グルコースを用いて遥かに良好
に給養することを可能とする。

このことは特に糖尿病患者に当てはまる。

糖尿病患者には従来は減少したグルコース利用のため、
はとんどの場合糖補充物質例えば糖アルコールキシリッ
トおよびンルビットを投与しなげればならなかった。

本発明に係る注入溶液の投与により、これらの患者達は
インシュリンを節約するかインシュリンに代用すること
ができ、このことは特にインシュリンネ消化性の人達に
は重要な意義がある。

筋肉細胞内における向上したグルコース移動のため、組
織の再生能力は向上し、これにより生体全体の治癒と感
染に対する生体の防衛力とが強化される。

手術後等のように子べてのストレス情ネ況時にインシュ
リン−抗体ホルモンの増加により生成し得る新陳代謝の
障害は、さらにインシュリンを投与する必要なく阻止さ
れる。

生体に必要時に、過血糖症昏睡を生ずることなく、比較
的多量のグルコースを迅速に補給することが可能となる
。

所要カロリーはグルコースにより充分に補償されるため
、糖補充物質は仮りに投与するにしても極めて少ない投
与量で与えなげればならない程度であり、注入溶液のア
ミノ酸は再生たん白質構成に対し完全に自由に使用され
る。

容易に合成法により製造できる９〜１１個のアミノ酸か
ら成る比較的低分子量のオリゴペプチドとして、キニン
は全くアレルギー作用を有しない。

注入溶液は容易に殺菌することができ、常温で特に実際
には冷蔵庫内で無期限に貯蔵することができる。

１９７２年発行のラジオ等線のｒＤｉａｂｅｔｏｌｏｇ
ｉｃａ Ｊ第８巻第２４４〜２４９頁に記述されている
方法により、人の前腕の筋肉細胞によるグルコース吸収
を試験することができ、その場合上腕部動脈中にグルコ
ース溶液を注入し、流れ出る静脈血液中のグルコース含
有量の減少を測定した。

次に掲げる第１表には、６人の男の試験員のグルコース
同化作用の各４回の試験から計算した値を、分±ＳＥＭ
当り組織１００２当りのグルコース移動ルで示したもの
である。

注入溶液は５００μグのブラジキニンを含有しまたは含
有しない１０重量％グルコース溶液を用い、毎分２Ｔｒ
Ｌｌの速度で腕の動脈に注入した。

これらの試験結果は本発明に係るキニンの添加の結果、
人の前腕の筋肉組織により血液流からのグルコース吸収
量のほとんど倍増が達成されることを示す。

キニン添加によるグルコース利用の増大の例証のために
は、グルコース同化作用試験も用いることができる。

患者に多量のグルコースを６分内に静脈中に注入すると
、血液中のグルコース水準は迅速に上昇し、次いで徐々
に再び低下する。

到達した血糖水準の最大高さではなく、血糖低下速度に
よってのみ、人体組織中のグルコース利用を推量し得る
ことは知られている。

１９６２年発行のアイ・アール・エム・フランクリンの 「ＭｅｔａｂｅｌｉｓｍＪ第１１巻第４８２頁によると
、グルコース水準が最大値の半分に低下したとき寸での
時間Ｔから、グルコース同化作用係数ＫＧを次式ＫＧ＝
６９．３／Ｔとして示している。

ＫＧ値が１０より小のときは例えば真性糖尿病時のグル
コース利用障害が存在する。

ＫＧ値が１．０〜１．２のときは糖尿病の疑が存在し、
１．２より犬なときはグルコース同化作用が良好である
と認識することができる。

同一条件で手術（胃切除）されたそれぞれほぼ同年令の
１２人から成る２群（ＡおよびＢ）の患者に、手術の１
日後および２日後２５重量％のグルコース注入溶液１５
０ｍ１（グ／１／：７−ス３７．５ ｆｌに相当）を６
分以内に与えた。

Ａ、群の患者には後述の例１のキニン含有注入溶液を１
日目に与え、２日間にキニンな含有しない例１の比較溶
液を与えた。

第２の群Ｂは投与順序を逆にした。すなわちＢ群は手術
後の１日目にキニンを含有しない例１の比較溶液を与え
、２日間に例１のキニン含有注入溶液を与えた。

グルコース同化作用試験の評価結果は、次に掲げる第２
表にグルコース同化作用係数ＫＧの平均値±ＳＥＭとし
て示した。

平均値相互間の統計的差は学生Ｔ試験によって調べた。

一つの群内の有意な差には（ａ）印を付け、群間の有意
な差には（ｂ）印を付けた。

同時に試験中の尿グルコース（Ｈａｒｎｇｌｕｃｏｓｅ
） 分泌に対する値を調ヘタ。

これらの結果は本発明に係る注入溶液の使用により、両
群におけるグルコース利用の明瞭な改善が得られたこと
を示す。

尿分泌もキニン含有注入溶液によって減少するため、グ
ルコース水準の大きな減少は注入溶液中のキニンの存在
によるグルコース同化作用の向上を示す。

手術を受けた患者に対して非経口的給養に役立つアミノ
酸含有グルコース溶液へのキニン添加は一方では人体特
有のたん白質の分解の減少を供し、他方ではアミノ酸利
用の改善を供する。

同一条件下で手術した患者の２群に、後述の例３に記す
如※くして調製した本発明に係る注入溶液と、比較溶液
として同一組成ではあるがキニン非添加の注入溶液を、
それぞれ１１１２時間内に連続的に滴注し、次いで他方
の溶液を同じ＜１さらに１２時間内に滴注し、尿中の窒
素分泌をそれぞれ測定した。

Ａ群は胃切除した患者を４人、Ｂ群は５人含むものであ
った。

窒素分泌（的の平均値上ＳＥＭを次の第３表に示した。

第３表では学生Ｔ試験により第２表の試験で調べたよう
な統計的差を調べ、群内の有意差には（ｂ）印を付した
。

両群とも注入溶液が本発明に係るキニン添加物を含有す
るときには尿中の窒素分泌が明瞭に減少し、アミノ酸利
用の向上を明瞭に示した。

さらに本発明者等は生体中で行なわれるキニンの分解が
フェノチアジン、例えばクロルプロマジンすなわち２−
クロロ−１０−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−フ
ェノチアジンにより、明瞭に抑制されることをも見出し
た。

このことは、フェノチアジンが従来抗抑うつ作用の物質
として知られていたに過ぎなかったため、全く予期され
なかったことである。

実際、フェノチアジンが従来抗抑うつ作用の物質として
知られていたことからは、フェノチアジンがあるオリゴ
ペプチドの新陳代謝に影響を及ぼし得ること、また、キ
ニン分解の抑制も間接に組織のグルコース同化作用を改
善し得ることを逆推論することはできなかった。

それ故、本発明の特別な実施形式においては、キニン含
有グルコース注入溶液は、所要に応じ、アミノ酸、塩等
の如きなおも存在する添加物の他に、１’ａ’）５〜５
０〜のフェノチアジンを含有する。

これらのキニンおよびフェノチアジンを含有するグルコ
ース溶液を使用すると、第２表で患者群Ａについて記し
た試験順序で、上述しかつ第２表に示した結果に依れば
、２日目でなおも強く存在するグルコース同化作用係数
ＫＧの向上の点で、より長い連続的作用を示した。

本発明を次に例につきさらに詳細に説明する。

例１ ２５０１のグルコースと５００μグのブラジキニンを注
射用水に溶解し、水を添加して全容積を１０１００Ｏと
することにより、カロリー補給用の注入溶液を得た。

この注入溶液は３時間内に５００ｍ１の注入速度で投与
することができ、血糖水準の望ましくない上昇は見出さ
れなかった。

例２ １５０グのグルコース、５０グのフラクトース、５０１
のキシリットおよび５００μｍ０カリジンを、全容積が
１０００１１Ｌｌになるように注射用水を用いて混合し
た。

この溶液を密閉フラスコ内で１１０℃に３０分加熱して
殺菌し、カロリー補給に供した。

例３ グルコース １００．０ ｆｌ−イソ
ロイシン ２．２１−ロイシン
３．４１−リシン ２
．７ １１−メチオニン ２．４ １−フェニルアラニン ２．３ １−スレオニン １．９ １−トリプトファン ０．７ １−バリン ２．０ １−アルギニン ４．３ １−ヒスチジン ２．１ １−アスパラギン酸 １．１ ■−グルタミン酸 ６．０グリシン
３．８ １−アラニン ６．５ １−チロシン ０．４ １−プロリン ６．０１−セリン
２．０ ■−アスパラギン １．５ １−シスチン ０．２ １−オルニチン １．２ ＫＯ，Ｈ１，７ｌ Ｍｇ−アセテート・４Ｈ２０１，１２ ＮａＯＨ１，５５ １−りんご酸 １．９９ブラジキ
ニン ５００ μｍを注射用水に溶解し
て全体の容積を１０００ｒｒＬｌとし、通常方法で殺菌
した。

この溶液をたん白質構成に対するアミノ酸補給を用いる
部分的非経口的給養に役立て、３時間内に５００ｍ１の
注入速度で注入することができた。

例４ 。

グルコース １００．０ｆ １−インロイシン １．０ １−ロイシン １．６１−リシン
１．２ １−メチオニン １．１ １−フェニルアラニン １．１１１−スレオニ
ン ０．９ １−トリプトファン ０．３ １−バリン １．０ １−アルギニン ２．１ １−ヒスチジン １．０ １−アスパラギン酸 ０．５ １−グルタミン酸 ３．０グリシン
１．９ １−アラニン ３．２ １−チロシン ０．２ １−プロリン ３．０１−セリン
０．９ １−アスパラギン ０．７ １−シスチン ０．１ １−オルニチン ０．５ １ＫＯＨ０，
８５ Ｍｇ−アセテート・４Ｈ２００，５６ ＮａＯＨＯ，７７ １−りんご酸 ０．９９フラクトー
ス ２５．０ キシリツト ２５．０ ブラジキニン ５００ μグを注射用水
に液解し、全体の容積を注射用水を用いて１０１００Ｏ
にし、次いで殺菌した。

この溶液は完全な非経口的給養に用いることができた。

例５ 例３に記した如き個々の物質を溶解し、この溶液にさら
に１５１ｒ１９の２−クロロ−１０−（３−ジメチルア
ミングロビル）−フェノチアジンを添加し、次いでこの
注入溶液を殺菌した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１．ｅ当り１００〜６００１のグルコースを含有する
   グルコース含有注入溶液において、１１当９１０〜３０
   ００μグの量のキニンを含有することを特徴とするグル
   コース含有注入溶液。 ２、特許請求の範囲１記載のグルコース含有注入溶液に
   おいて、１１当り１００〜１０００μグのキニンを含有
   するグルコース含有注入溶液。 ３ 特許請求の範囲１または２記載のグルコース含有注
   入溶液において、キニンとしてブラジキニンを含有する
   グルコース含有注入溶液。 ４ １１当り１００〜６００グのグルコースを含有する
   グルコース含有注入溶液において、１１当り１０〜３０
   ００μグの量のキニンを含有しさらにアミノ酸、糖アル
   コール、無機塩およびその他の通常の添加剤を含有する
   ことを特徴とするグルコース含有注入溶液。 ５ 特許請求の範囲４記載のグルコース含有注入溶液に
   おいて、１１当り１００〜１０００μグのキニンを含有
   するグルコース含有注入溶液。 ６ 特許請求の範囲４または５記載のグルコース含有注
   入溶液において、キニンとしてブラジキニンを含有する
   グルコース含有注入溶液。 ７ １’当り１００〜６００グのグルコースを含有する
   グルコース含有注入溶液において、１１当り１０〜３０
   ００μＶの量のキニンと１１当り５〜５０１ｎ９の量の
   フェノチアジンとを含有することを特徴とするグルコー
   ス含有注入溶液。 ８ 特許請求の範囲７記載のグルコース含有注入溶液に
   おいて、１１当り１００〜１０００μグのキニンを含有
   するグルコース含有注入溶液。 ９ 特許請求の範囲７または８記載のグルコース含有注
   入溶液において、キニンとしてブラジキニンを含有する
   グルコース含有注入溶液。 １０１１当り１００〜６００？のグルコースを含有する
   グルコース含有注入溶液において、１１当り１０〜３０
   ００μグの量のキニンと１．ｅ当り５〜５０Ｔｖの量の
   フェノチアジンとを含有し、さらにアミノ酸、糖アルコ
   ール、無機塩およびその他の通常の添加剤を含有するこ
   とを特徴とするグルコース含有注入溶液。 １１ 特許請求の範囲１０記載のグルコース含有注入
   溶液において、１１当り１００〜１０００μ？のキニン
   な含有するグルコース含有注入溶液。 １２、特許請求の範囲１０または１１記載のグルコース
   含有注入溶液において、キニンとしてブラジキニンを含
   有するグルコース含有注入溶液。