CH638791A5 - Verfahren zur herstellung bestimmter imidazolderivate und verwendung derselben. - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von speziellen Imidazolderivaten und auf die Verwendung derselben.
In der US-PS 3707 475 werden entzündungshemmende 4,5-diaryl-2-substituierte Imidazole beschrieben.
Die US-PS 3 505 350 beschreibt entzündungshemmende 4-alkyl-5-aryl-l-substituierte 2-Mercapto-Imidazole.
In Chem. Ber. 106 (1973) 1638 werden 4,5-Bis(4-meth-oxyphenyl)-2-methylthioimidazol und 4,5-Bis(4-chlorphenyl)--2-methylthioimidazol beschrieben, jedoch keine Angaben über Verwendungszwecke dieser Verbindungen gemacht.
In einer Reihe von Veröffentlichungen, z.B. Current Sei. India 17 (1948) 184-85 und Acta Chem. Acad. Sei. Hung. 79 (2) (1973) 197-212 werden 2-(Substituiert-thio)-4,5-diphenyl-imidazole mit Substituenten wie Methyl, Propyl, Allyl und Acetonyl beschrieben.
Es besteht ein fortlaufender Bedarf an sicheren und wirksamen entzündungshemmenden Mitteln, Entzündungen sind ein Krankheitsprozess, der durch Rötung, Fieber, Schwellung und Schmerz gekennzeichnet ist. Arthritis in ihren verschiedenen Formen ist die vorherrschendste, chronischste und schwerste Entzündungskrankheit. Traumatische Verletzungen und Infektionen sind ebenfalls mit Entzündungen verbunden, und häufig werden entzündungshemmende Medikamente zu ihrer Behandlung verwendet. Der Nutzen der meisten im Handel erhältlichen entzündungshemmenden Mittel ist durch Toxizität und nachteilige Nebenwirkungen begrenzt. Zahlreiche dieser Mittel rufen Magenreizung und andere Wirkungen, z.B. Veränderungen der Blutzellen und des Zentralnervensystems, hervor. Adrenokortikale Steroide bewirken Magenreizung und Unterdrückung der normalen Nierenfunktion.
In der Veröffentlichung «Primer on the Rhematic Diseases» in Journal of the American Medicai Association, Band 224, Nr. 5 (Supplement), 1973, wird festgestellt, das «immunologische Reaktionen eine grössere Rolle bei der immerwährenden Dauer von rheumatoiden Entzündungen zu spielen scheinen.» Oft verwendete, nicht steroide entzündungshemmende Mittel wie z.B. Aspirin, Indomethacin, Phenylbutazon und Ibuprofen haben keine Wirkung auf diese immunologischen Reaktionen, sondern erleichtern lediglich die Symptome der Entzündungsreaktion. Diese Medikamente bringen die progressiven und schliesslich destruktiven Prozesse der rheumatoiden Arthritis nicht zum Stillstand. Im-munosuppressive Medikamente, z.B. Cyclophosphamid, sind wirksam für die Behandlung von rheumatoider Arthritis, jedoch für die weitverbreitete Anwendung zu giftig.
Die im erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Imidazolderivate sind diejenigen der Formel (I)
20
25
S(0)„-Ri
(HD
mit den gleichen Charakterisierungen für R1; R2 und R3. Die genannte erfindungsgemässe Verwendung ist im ebenfalls vorangehenden Patentanspruch 9 charakterisiert.
Die Ausnahme im Patentanspruch 1, wonach, wenn Yx 30 und Y2 Wasserstoff sind, Rt nicht Vinyl sein kann, beruht auf der Vorveröffentlichung gemäss dem russichen Patent Nr. 480 073, welches ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
35
40
S-CH=CH,
mit R H oder Vinyl lehrt.
Es hat sich gezeigt, dass die genannten Vinylthio-Deri-45 vate nur schwach aktiv sind, wenn beide aromatischen Gruppen Ph 4-Methoxyphenyl bedeuten. Aufgrund von Überlegungen betreffend Zusammenhänge zwischen Struktur und Aktivität werden die genannten Ausnahmen postuliert.
Bevorzugt aufgrund ihrer Aktivität werden Verbindungen, so in denen Rx eine Gruppe der Formel -CF2CF2H ist.
Bevorzugt werden ferner Verbindungen, in denen R2 und R3 unabhängig für
55
stehen, worin Yt für H, Cl oder F steht.
60 Bevorzugt werden ferner Verbindungen,, in denen n den Wert 1 oder 2 hat.
Stärker bevorzugt werden Verbindungen, in denen Rj für -CF2CF2H steht und R2 und R3 unabhängig für
65
638791
stehen, worin Yj für H, Cl oder F steht, und n d'en Wert 0, 1 oder 2 hat.
Besonders bevorzugt wegen der Leichtigkeit der Synthese werden Verbindungen, in denen Rj für -CF2CF2H,
R2 und R3 unabhängig für stehen, worin Yx für H, Cl oder F steht, und n für 0 der 2 steht.
Besonders bevorzugt werden die folgenden Verbindungen: 4,5-Diphenyl-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol
(aus dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1) und 4,5-Bis-(4-f luorphenyl)-2-( i, 1,2,2-tetraf luoräthylsulf onyl)-imidazol,
4(oder 5)-(4-FIuorphenyl)-5 (oder 4)-phenyl-2-(l,l,2,2-tetra-
fluoräthylsulfonyl)imidazol, 4,5-Bis(4-chlorphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)-imidazol,
4(oder 5)-(4-Chlorphenyl)-5 (oder 4)-phenyl-2-(l,l,2,2-tetra-
fluoräthylsulfonyl)imidazol,
4,5-Diphenyl-2-( 1,1,2,2-tetraf Iuoräthylsulfonyl)-imidazol, 4,5-Bis(4-Methoxyphenyl)-2-(trifluormethylsulfonyl)-imidazol und
4(oder 5)-Phenyl-5(oder 4)-(3,4-dichlorphenyl)-2-(l, 1,2,2-
-tetrafluoräthylsulfonyD-imidazol.
(aus der erfindungsgemässen Verwendung gemäss Patentanspruch 9).
Zusätzlich zu den entzündungshemmenden und immuno-regulierenden Eigenschaften zeigen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bei Versuchen analgetische Wirkung. Diese zusätzliche Eigenschaft ist bei der Behandlung von Arthritis und ähnlichen Erkrankungen erwünscht. Diese Verbindungen können jedoch auch einzig und allein zur Schmerzlinderung eingesetzt werden.
Die folgenden Verbindungen werden wegen ihrer analgetischen Wirksamkeit bevorzugt:
s<°VRi
10
Ri eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom substituierte Alkylgruppe,
Yj und Y2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, IS2-Methoxy, 4-Methoxy, 2-Äthoxy, 4-Äthoxy, 2-Chlor oder 4-Chlor,
n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten.
Innerhalb dieser Gruppe sind diejenigen Verbindungen 20 bevorzugt, bei denen
Rj eine Polyhalogenalkylgruppe mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen,
Y1 und Y2) die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, 2-Methoxy, 4-Methoxy, 2-Äthoxy, 4-Äthoxy, 2-Chlor oder 25 4-Chlor, wobei mindestens einer der Reste Yx und Y2 4-Methoxy oder 4-Äthoxy sind, und n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten.
Speziell bevorzugt wegen ihrer analgetischen Wirksamkeit sind die folgenden Verbindungen: 4,5-Bis(4-methoxphenyl)-2-(l,l,2-trifluoräthylsulfonyl)-imid-azol;
4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(l, 1,2,2-tetrafluoräthylsulf onyl)--imidazol;
35 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(2,2,2-trifluoräthylthio)-imidazol; 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(2,2,2-trifluoräthylsulfinyl)--imidazol;
4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(2,2,2-trifluoräthylsulfonyl)-imid-azol und'
40 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(trifluormethylsulfonyl)-imidazol. Wenn R2 und R3 verschieden sind, sind die folgenden beiden Strukturen Tautomere:
S(°)nRi s(0) -r, n 1
Pharmazeutisch unbedenkliche Salze von Verbindungen, in denen n den Wert 1 oder 2 hat, sind die Salze mit gewissen Metallen wie Natrium, Kalium und Calcium. 55 Pharmazeutisch geeignete Salze von Verbindungen, worin n den Wert 0 hat, umfassen pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze, vorzugsweise solche, die mit Mineralsäuren gebildet sind, insbesondere solche, die mit Salzsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure gebildet sind. Die 60 Säuren haben vorzugsweise einen pKa-Wert, der nicht grösser als 2,5 ist. Die Salze können nach an sich bekannten Methoden zur Herstellung von Salzen hergestellt werden.
Im folgenden werden anhand von Beispielen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung näher erläutert. Alle An-6S gaben in «Teilen» und «Prozent» sind — wenn nicht anders angegeben — Gewichtsangaben.
Die Beispiele betreffen die Herstellung der jeweils genannten Verbindungen.
5
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Beispiel 1
4,5-Diphenyl-2-(2,2,2-trifluoräthylthio)imidazol
Ein Gemisch von 71,9 g (0,285 Mol) 4,5-Diphenyl-2--mercaptoimidazol, 80,3 g (0,285 Mol) 2,2,2-Trifluoräthyl-trichlormethansulfonat, 28,8 g (0,285 Mol) Triäthylamin und 700 ml Toluol wird 4 Stunden unter Stickstoff am Rückflusskühler erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden 13,4 g 4,5-Diphenyl-2-mercaptoimidazol durch Filtration isoliert. Das Filtrat wird zweimal mit Wasser gewaschen, und durch Abkühlen der organischen Phase kristallisiert das Produkt. Hierbei werden 46,2 g (49%) der gewünschten Verbindung als fast farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 185,5 bis 187°C erhalten.
Elementaranalyse für: C17HJ3F3N2S
berechnet: C 61,06 H 3,92 N 8,38 gefunden: C 61,28 H 3,97 N 8,49
4,5-Diphenyl-2-(2,2,2-trifluoräthylsulfinyl)imidazol Zu einem in einem Eisbad gekühlten Gemisch von 13,9 g (0,0416 Mol) 4,5-Diphenyl-2-(2,2,2-trifhioräthylthio)-imidazol und 75 ml Chloroform werden tropfenweise 8.4 g (0,042 Mol) 86,4%ige m-Chlorperbenzoesäure in 85 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und dann mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei 12,3 g rohes Produkt erhalten werden. Durch Umkristallisation aus Toluol werden 10,1 g (69%) der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 198°C (Zers.) erhalten.
Elementaranalyse für: C17H13F3N2OS
berechnet: C 58,28 H 3,74 V P 00 gefunden: C 58,27 H 3,76 'I 8,10
4,5-Diphenyl-2-(2,2,2-trifluoräthylsulfonyl)imidazol Zu einem in einem Eisbad gekühlten Gemisch von 15,7 g (0,0470 Mol) 4,5-Diphenyl-2-(2,2,2-trifluoräthylthio)imid-azol und 100 ml Chloroform werden tropfenweise 19,0' g (0,0952 Mol) 86,4 %ige m-Chlorperbenzoesäure in 200 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt, worauf Tetrahydrofurat! zugesetzt und das Gemisch mit gesättigtem Natrium' onat gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und vorn Lösungsmittel befreit wird, wobei 16,9 g rohes Produkt erhalten werden. Nach zwei Umkristallisationen aus AcetonUril werden 8,8 g (51%) der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 228°C (Zers.) erhalten.
Elementaranalyse für: C17H13F3N202S
berechnet: C 55,73 H 3,58 N 7,65 F 15,56 gefunden: C 56,18 H 3,94 N 7,45 F 15,44 56,06 3,95 7,52
Beispiel 2
4,5-Bis-(4-methoxyphenyl)-2-(2,2,2-trifluoräthylthioj--imidazol
Ein Gemisch von 31,2 g (0,100 Mol) 2-Mercapto-4,5-bis--(4-methoxyphenyl)-imidazol, 31,0 g (0,110 Mol) 2,2,2-Tri-fluoräthyltrichlormethansulfonat, 11,1 g (0,110 Mol) Triäthylamin und 300 ml Toluol wird 6 Stunden unter Stickstoff am Rückflusskühler erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 43,4 g rohes Produkt erhalten werden, das an einer Säule, die 0,454 kg Kieselgel enthält, chromatographiert wird, wobei mit Chloroform eluiert wird. Der Rückstand aus der grösseren Fraktion wird aus Methyl-cyclohexan umkristallisiert, wobei 21,5 g (55%) der gewünschten Verbindung als fast farblose Kristalle vom
Schmelzpunkt 119-120°C erhalten werden. Eine polymorphe Form hat einen Schmelzpunkt von 150-151°C. Elementaranalyse für: Ci9H17F3N202S:
berechnet: C 57,86 H 4,34 N 7,10 5 gefunden: C 57,96 H 4,01 N 7,09
4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(2,2,2-trifluoräthylsulfinyl)-imidazol
Unter Verwendung von 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-10 -(2,2,2-trifluoräthylthio)imidazol anstelle des gemäss Beispiel 1 verwendeten 4,5-Diphenyl-2-(2,2,2-trifluoräthylthio)-imidazols wird als Produkt 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2--(2,2,2-trifluoräthylsulfinyl)imidazol erhalten. Durch Umkristallisation des rohen Produkts aus wässrigem Äthanol wird 15 das reine Produkt vom Schmelzpunkt 193,5°C (Zers.) in einer Ausbeute von 83 % erhalten.
Elementaranalyse für: c19h17f3n2o3s berechnet: C 55,60 H 4,18 N 6,83 gefunden: C 55,52 H 3,80 N 6,77
20
4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-( 2,2,2-trifluoräthylsulfonyl)-imidazol
Zu einem in einem Eisbad1 gekühlten Gemisch von, 6,0 g (0,015 Mol) 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(2,2,2-trifluoräthyl-25 thio)imidazol und 75 ml Chloroform werden tropfenweise 6,1 g (0,031 Mol) 86,4%ige m-Chlorperbenzoesäure in 75 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und 30 eingeengt, wobei 7,1 g rohes Produkt erhalten werden. Durch Umkristallisation aus 1-Chlorbutan wird die gewünschte reine Verbindung in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 173-174°C erhalten.
Elementaranalyse für: C19H17F3N204S 35 berechnet: C 53,51 H 4,02 N 6,57 gefunden: C 53,47 H 4,06 N 6,55 63,81 3,69 6,59
40 Beispiel 3
4,5-Bis(4-Chlorphenyl)-2-(2,2,2-trifluoräthylthio)imidazol
Ein Gemisch von 32,1 g (0,100 Mol) 4,5-Bis(4-chlor-phenyl)-2-mercaptoimidazol, 28,1 g (0,100 Mol) 2,2,2-Tri-45 fluoräthyltrichlormethansulfonat, 5,9 g (0,109 Mol) Natrium-methoxyd und 300 ml Äthanol wird 3 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieser Feststoff (43,9 g) wird dann über 50 Nacht in 400 ml Äthylacetat gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit, wobei 21,7 g eines Rückstandes erhalten werden. Dieser Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert, wobei 15,1 g (37%) der gewünschten reinen Verbindung in Form von farblosen Kri-55 stallen vom Schmelzpunkt 212-213°C erhalten werden. Elementaranalyse für: C17HnCl2F3N2S
berechnet: C 50,63 H 2,75 N 6,95 gefunden: C 50,87 H 3,05 N 6,69
60 4,5-Bis(4-chlorphenyl)-2~(2,2,2-trifluoräthylsulfinyl)imidazol Unter Verwendung von 4,5-Bis(4-chlorphenyl)-2-(2,2,2--trifluoräthylthio)imidazol anstelle von 4,5-Diphenyl-2-(2,2,2--trifluoräthylthio)imidazol, das bei dem in Beispiel 1 beschriebenen Versuch verwendet wurde, wird als Produkt 4,5-Bis-65 (4-chlorphenyl)-2-(2,2,2-trifluoräthylsulfinyl)imidazol erhalten. Durch Umkristallisation des rohen Produkts aus Aceto-nitril wird das reine Produkt vom Schmelzpunkt 214°C (Zers.) in einer Ausbeute von 77 % erhalten.
638791
6
Elementaranalys -"tir: C17HnCl2F3N2OS
berechnet: C 48,,70 H 2,64 N 6,68 gefunden: C 48,97 H 2,89 N 6,47
4,5-Bis(4-chlorphenyl)-2-(2,2,2-trifluor'àthylsulfonyl)imidazol
Zu einem in einem Eisbad gekühlten Gemisch von 5,3 g (0,013 Mol) 4,5-Bis(4-chlorphenyl)-2-(2,2,2-trifluoräthylthio)-imidazol und 50 ml Chloroform werden tropfenweise 5,3 g (0,027 Mol) 86,4 %ige m-Chlorperbenzoesäure in 60 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, 15 Minuten am Rückflusskühler erhitzt und gekühlt. Der Feststoff wird isoliert und mit kaltem Chlofororm gewaschen. Der Feststoff wird' dann in einem Gemisch von Äther und Tetrahydrofuran gelöst und die erhaltene Lösung mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei 5,8 g eines farblosen festen Rückstandes erhalten werden, der aus 125 ml Nitromethan umkristallisiert wird. Hierbei werden 4,1 g (72 %) der gewünschten reinen Verbindung in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 241°C (Zers.) erhalten. Elementaranalyse für: C37H21Cl2FsN302S
berechnet: C 46,91 H 2,55 N 6,44 gefunden. C 47,29 H 2,58 N 6,58 47,29 2,58 6,58
Beispiel 4
2-Äthylthio-4,5-bis(4-methoxyphenyl)imidazol
Zu einer Suspension von 31,2 g (0,100 Mol) 2-Mercapto--4,5-bis(4-methoxyphenyl)imidazol in 200 ml Methanol werden auf einmal 6,5 g (0,12 Mol) Natriummethoxyd gegeben; das Gemisch wird 15 Minuten gerührt. Eine Lösung von 17,1 g (0,11 Mol) Jodäthan in 50 ml Methanol wird tropfenweise zugesetzt, worauf das Gemisch 4,5 Stunden am Rückflusskühler erhitzt wird. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Der hierbei ausgefällte Feststoff wird isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 33,0 g rohes Produkt erhalten werden. Durch Umkristallisation aus wässrigem Äthanol werden 28,8 g (85%) der gewünschten reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 108-109°C erhalten. Elementaranalyse für: Ci9H20N,O2S
berechnet: C 67,03 H 5,92 N 8,23 gefunden: C 66,96 H 6,10 N 7,85
Beispiel 5
2-Allylthio-4,5-bis(4-methoxyphenyl)imidazol
Ein Gemisch von 31,2 g (0,100 Mol) 2-Mercapto-4,5-bis-(4-methoxyphenyl)imidazol, 13,1 g (0,108 Mol) Allylbromid, 20,2 g (0,200 Mol) Triäthylamin und 500 ml Chloroform wird über Nacht am Rückflusskühler erhitzt. Nach Zugabe von 4,8 g (0,040 Mol) Allylbromid wird weitere 2 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Zwei weitere Portionen von je 4.8 g Allylbromid werden zugesetzt, wobei in jedem Fall anschliessend 2 Stunden am Rückflusskühler erhitzt wird. Die klare Lösung wird gekühlt, dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und der Feststoff isoliert, wobei 31,5 g rohes Produkt erhalten werden. Durch Umkristallisation aus wässrigem Äthanol werden 26,7 g (76%) der gewünschten reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 167 bis 167,5°C erhalten.
Elementaranalyse für: C2oH2qN202S
berechnet: C 68,16 H 5,72 N 7,95 gefunden: C 67,22 H 5,87 N 7,81
4,S-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(methylthiomethylthio)imidazol Durch Verwendung von Chlormethylmethylsulfid anstelle von Allylbromid, das im oben beschriebenen Versuch verwendet worden ist, wird das gewünschte Produkt vom 5 Schmelzpunkt 171-172°C erhalten.
Elementar analyse für: C19H20NaO2S2
berechnet: C 61,26 H 5,41 N 7,52 gefunden,: C 61,32 H 5,57 N 7,32
10
2-Äthylsulfinyl-4,5-bis(4-methoxyphenyl)imidazol Zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von 10,2 g (0,0300 Mol) 2-Äthylthio-4,5-bis(4-methoxyphenyl)imidazol in 200 ml Dichlormethan wird tropfenweise eine Lösung von 15 6,0 g (0,030 Mol) 86,4%iger m-Chlorperbenzoesäure in 100 ml Dichlormethan' gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann dreimal mit je 75 ml gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und 20 das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Das als Rückstand verbleibende öl wird mit Äther verrieben und der hierbei gebildete Feststoff isoliert und aus 500 ml 1-Chlorbutan umkristallisiert, wobei 7,5 g (70%) der gewünschten reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 161-162°C 25 erhalten werden.
Elementaranalyse für: C19H2oN203S
berechnet: C 64,02 H 5,66 N 7,86 gefunden: C 63,98 H 5,59 N 7,97
2-Äthylsulfonyl-4,5-bis(4-methoxyphenyl)imidazol Bei Verwendung von 12,0 g (0,060 Mol) 86,4%iger m-Chlorperbenzoesäure anstelle der oben verwendeten 6,0 g dieser Säure werden nach Umkristallisation aus 125 ml 35 1-Chlorbutan 6,0 g (54%) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 136-137°C erhalten.
Elementaranalyse für: C19H20N2O4S
berechnet: C 61,27 H 5,41 N 7,52 gefunden: C 61,47 H 5,47 N 7,35
40
4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-methylthioimidazol Bei Verwendung von Jodmethan anstelle des in Beispiel 4 verwendeten Jodäthans wird als Produkt 4,5-Bis(4-methoxy-phenyl)-2-methylthioimidazol vom Schmelzpunkt 157 bis 45 158,5°C erhalten.
Elementaranalyse für: Ci8H18N202S
berechnet: C 66,23 H 5,56 N 8,58 gefunden: C 65,84 H 5,53 N 8,46
30
Beispiel 6
2-A cetonylthio-4,5-bis(5-methoxyphenyl)imidazol
55 Zu einem gerührten Gemisch von 31,2 g (0,100 Mol) 2-Mercapto-4,5-bis(4-methoxyphenyl)imidazol, 11,0 g (0,11 Mol) Triäthylamin und 500 ml Chloroform werden tropfenweise 10,2 g (0,11 Mol) Chloraceton in 50 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird über Nacht am Rückflusskühler 60 erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt wird, wobei 32,0 g rohes Produkt erhalten werden. Durch Chromatographie (Kieselgel, Chloroform) werden 27,0 g (73 %) der gewünschten reinen Verbindung vom Schmelz-65 punkt 115-117,5°C erhalten.
Elementaranalyse für: C20H20N2O3S
berechnet: C 65,20 H 5,47 N 7,60 gefunden: C 65,14 H 5,42 N 7,36
7
638791
Beispiel 7 (siehe Beispiel 5)
4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(methylthiomethylsulfinyl)-imidazol und 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfinyl-methylthio)imidazol
Zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von 7,4 g (0,020 Mol) 4,,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(methyIthiomethyl-thio)imidazol in 100 ml Dichlormethan wird eine Lösung von 4,0 g (0,020 Mol) 86,4%iger m-Chlorperbenzoesäure in 100 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch dreimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (7,5 g) wird an einer Kieselgelsäure Chromatographien, die mit einem Gemisch von Toluol und Äthyl-acetat eluiert wird.
Die erste reine Verbindung, die von der Säule eluiert wird, ist 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(methylthiomethylsuIfi-nyl)-imidazol vom Schmelzpunkt 142,5 bis 143,5°C. Elementaranalyse für: Ci9H20N2O3S2
berechnet: C 58,74 H 5,19 N 7,21 gefunden: C 59,00 H 5,13 N 6,93 Durch weitere Elution der Säule wird reines 4,5-Bis(4--methoxyphenyl)-2-(methylsulfinylmethylthio)imidazol vom Schmelzpunkt 84,5 bis 86,5°C erhalten.
Elementaranalyse für: C19H20N2O3S2
berechnet. C 58,74 H 5,19 N 7,21 gefunden: C 58,85 H 5,36 N 6,94
Beispiel 8
4,5-Diphenyl-2-(l,l,2,2-tetrafluor'dthylthio)imidazol
In ein Rohr aus nichtrostendem Stahl werden 5,0 g (0,020 Mol) 4,5-Diphenyl-2-mercaptoimidazol und 50 ml Dimethyl-formamid, das 0,5 ml einer 40% igen Lösung von Benzyltri-methylammoniumhydroxyd in Methanol enthält, gegeben. Das Rohr wird mehrmals mit trockenem Stickstoff gespült, worauf 2,2 g (0,022 Mol) Tetrafluoräthylen zugesetzt werden. Das Rohr wird 7 Stunden bewegt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und der Feststoff isoliert und mit Wasser gewaschen, wobei 5,7 g rohes Produkt erhalten werden. Durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Chloroform) werden 3,5 g der gewünschten reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 212-213°C erhalten.
Elementaranalyse für: C17H12F4N2S
berechnet: C 57,95 H 3,43 N 7,95 gefunden: C 57,71 H 3,70 N 7,89
Beispiel 9
4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-vinylthioimidazol
In ein Rohr aus nichtrostendem Stahl werden 15,0 g (0,05 Mol) 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-mercaptoimidazol, 0,75 g Kupfer(II)-chlorid und 100 ml Dimethylformamid gegeben. Das Rohr wird gekühlt, evakuiert und dann mit 1,3 g Acetylen aufgedrückt. Es wird 8 Stunden bei 150°C geschüttelt, gekühlt und abgeblasen. Der Inhalt wird mit 500 ml Wasser verdünnt, worauf 25 ml konzentriertes Ammoniumhydroxyd zugesetzt werden. Das wässrige Gemisch wird mit Äther extrahiert (4 X 300 ml). Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen (3 X 300 ml) und dann getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule, die 600 g Kieselgel (SilicAR CC-7) enthält, chromatographiert. Das Produkt wird mit Chloroform eluiert (Schnitt 6-8, je 11), wobei nach Einengung 2,9 g Kristalle erhalten werden. Durch Umkristallisation aus 1-Chlorbutan/Hexan werden 2,8 g reines Produkt vom Schmelzpunkt 114 bis 115°C erhalten.
Elementaranalyse für: C19H18N202S
berechnet: C 67,43 H 5,36 N 8,28 gefunden: C 67,17 H 5,40 N 8,42
5 Beispiel 10
4,5-Bis(4-fluorphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)-imidazol-natriumsalz
Ein Gemisch von 5,0 g (0,0119 Mol) 4,5-Bis(4-fluorphe-ionyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)imidazol, 0,6 g (0,0111 Mol) Natriummethoxyd und 300 ml Äther wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird isoliert und mit Äther gewaschen, wobei 2,1 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 290 bis 292°C erhalten werden. 15 Elementaranalyse für: 6N202SNa berechnet: C 46,16 H 2,05 N 6,33 gefunden: C 45,98 H 2,19 N 6,07
Beispiel 11
20
4,S-Diphenyl~2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)imidazol--natriumsalz
Auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise wird unter Verwendung von 4,5-Diphenyl-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthyl-23 sulfonyl)imidazol als Ausgangsmaterial als Produkt das Natriumsalz von 4,5-Diphenyl-2-(l,l,2,2-tehrafluoräthylsulfo-nyl)imidazol vom Schmelzpunkt 296-302°C (Zers.) erhalten.
Unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien können nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Ver-30 fahren die in Tabelle I genannten Verbindungen hergestellt werden. Typische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Methanol, Äthanol und Toluol.
Unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien können nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Ver-35 fahren die in Tabelle II genannten Verbindungen hergestellt werden. Typische Katalysatoren, die verwendet werden können, sind Diisopropylamin und Benzyltrimethylammonium-hydroxyd.
Unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmate-40 rialien können nach den im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren. die in Tabelle III genannten Verbindungen hergestellt werden.
Weitere Verbindungen, die nach den in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, sind in 45 Tabelle IV genannt.
Beispiel 12
A) 4,5-Diphenyl-l-(2-tetrahydropyranyl)-imidazol
50
Eine Mischung von 27 g (0,122 Mol) 4,5-Diphenylimid-azol, 21 g (0,25 Mol) Dihydropyran, 250 ml Äthylacetat und 4,0 g BFj. EtaO wurde 5 Tage am Rückfluss erhitzt. Die nahezu klare Lösung wurde mit Äther verdünnt und ge-55 filtert, um 0,6 g unlösliches Ausgangsmaterial zu entfernen. Das Ätherfiltrat wurde mehrere Male mit 10%iger NaHC03 gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Dünnschichtchromatographie ergab, dass immer noch Ausgangsmaterial vorhanden war, so dass das rohe Produkt an 21b Silic 60 AR CC-7 chromatographiert und mit Toluol, das 20-40% Äthylacetat enthielt, eluiert wurde. Auf diese Weise wurden 30,3 g (81,7%) reines Produkt vom Schmelzpunkt 170 bis 171°C erhalten.
IR 3,21 =CH; 3,40, 3,49 |A gesättigte CH; 6,25, 6,64, 65 6,73 [i, aromatisch C=C und/oder C=N; stark 9-10 |x, C-O-C; 12,98 und 14,38 p, monosubstituiert aromatisch. H-NMR: mult (1,6-2,3 8, 6H); mult. (~ 3,4, 4,0, 4,8 5 jedes ~ 1H); mult + singlet (7,0 - 7,6 + 7,4 8, 10H); S (7,8 8 IH).
638791
8
Massenspektrum für: C2„H20N,O berechnet: 304,1574 gefunden: 304,1559 Analyse für: C20H20N2O
berechnet: C 78,92 H 6,62 N 9,20
gefunden: C 78,57 H 6,89 N 9,07
B) 4,5-Diphenyl-2-trifluormethylthioimidazol Unter Stickstoff und in einem mit einer Hitzevorrichtung (heat gun) getrocknetem Glasgefäss wurde eine Lösung von 0,9 g (3 mMol) 4,5-Diphenyl-l-(2-tetrahydropyranyl) imid-azol in 15 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Äther auf —78°C gekühlt. Die kalte Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2,5 ml (4 mMol) von l,6molarem n-Butyllithium in Hexan in 10 ml Äther gegeben. Die Lösung wurde bei —78°C gerührt und dann wurden 0,55 g (4 mMol) Trifluor-methansulfenylchlorid (toxisch) als Gas zugegeben. Die Mischung wurde bei —78°C 2 Stunden und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert (pH der wässrigen Schicht ungefähr 4). Die wässrige Schicht wurde mit Bicar-bonat neutralisiert und dann mit mehr Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherextrakte wurden getrocknet und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde an 50 g Silic AR CC-7 chromatographiert und mit 98% Toluol/2% Äthylacetat eluiert, wobei 0,45 g (47 %) Produkt erhalten wurden. Um-kristallisierung aus Toluol ergab 0,3 g (31 %) eines weissen Feststoffs vom Schmelzpunkt 254-256°C.
IR: breit 3-4 ji, NH; 3,28 n, =CH; 6,24, 6,34, 6,42, 6,71 Ii, aromatisch C=C und/oder C=N; stark 8,5-9 \i, C-F; 13,09, 14,34 \i monosubstituiert aromatisch. H-NMR: mult (7,1-7,7 8, 10H); breit (13 8, IH) F-NMR: S (42,46 5). Massenspektrum: Molekularion C16H11F3N2S:
gefunden: 320,0609 Analyse für: C1GHnF3N,S
berechnet: C 59,99 H 3,46 N 8,75 gefunden: C 60,20 H 3,57 N 8,52
Beispiel 13
4,5-Diphenyl-2-trifluormethylsulfonylimidazol
Eine Mischung von 0,48 g (1,5 mMol) 4,5-DiphenyI-2--trifluormethylthioimidazol und 0,72 g (3,6 mMol) 85% ige m-Chlorperoxybenzoesäure in 30 ml Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann, als die Dünnschichtchromatographie eine unvollständige Oxydation anzeigte, wurde am Rückfluss einen weiteren Tag gerührt. Die Dünnschichtchromatographie zeigte immer noch eine unvollständige Oxydation an, so dass das Methylenchlorid durch Rotationsverdampfung entfernt und durch 30 ml Chloroform ersetzt wurde, worauf die Mischung 6 Stunden am Rückfluss erhitzt wurde. Das Chloroform wurde abgedampft und der Rückstand mit ungefähr 20 ml Äther verrieben. Der Äther-unlösliche Feststoff (ungefähr 0,3 g) wurde mit ungefähr 0,1 g Feststoff kombiniert, der aus dem Ätherfiltrat durch Waschen mit 10%igem Natriumsulfit, 10%igem Natriumbicarbonat, Trocknen und Einengen erhalten worden war. Umkristallisation aus Toluol ergab 0,37 g (70%) eines weissen Produkts, Schmelzpunkt 292 bis 293,5°C (sublimiert oberhalb 250°C).
IR: 3-4 [X, NH; 6,33, 6,44, 6,72 ji, aromatisch C=C und/ oder C=N; 7,23, 8,32 jt; -S02-; 8,97 \x, C-F; 13,05, 14,30 fx, monosubstituiert aromatisch. H-NMR: mult (7,1-7,7 8,10H). F-NMR: S (78,25 8); kleine Singletts wurden auch beobachtet bei 42,43 8 (ungefährt 2%, Sulfid) und bei 72,69 8 (ungefähr 3%, Sulfoxyd).
Analyse für: OmHuF3N202S
berechnet: C 54,54 H 3,15 N 7,95
gefunden: C 55,13 H 2,94 N 8,06 54,98 2,95 8,05
5
Die Verbindung des Beispiels wies eine Adjuvans-Arthri-tis ED50 von 0,03 mg/kg in der Ratte auf.
Bei verschiedenen Tests zur Ermittlung der entzündungshemmenden und immunoregualtiven Wirkung zeigten die 10 Verbindungen gemäss der Erfindung einmalige Eigenschaften. Die biologischen Profile dieser Verbindungen sind verschieden von denen der nicht Steroiden entzündungshemmenden Medikamente und immunosuppressiven Medikamente. Diese einmaligen Eigenschaften eröffnen einen neuen Weg ls zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und können ausserdem bei der Behandlung anderer Krankheiten, bei denen veränderte Immunzustände auftreten, vorteilhaft sein.
Die antiarthritischen Mittel, die die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen enthalten, können zur Behandlung 20 dieser Krankheit mit allen Mitteln verabreicht werden, mit denen der Wirkstoff mit seinem Wirkungsort im Körper eines Säugetieres in Berührung gebracht wird. Sie können auf allen üblichen Wegen, die für die Anwendung in Verbindung mit Arzneimitteln verfügbar sind, entweder als einzelne therapeu-25 tische Mittel oder in einer Kombination von therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Sie können allein verabreicht werden, jedoch erfolgt die Verabreichung im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger, der auf der Grundlage des gewählten Darreichungsweges und pharmazeutischer Stan-30 dardpraxis gewählt wird.
Die verabreichte Dosis ist natürlich unterschiedlich in Abhängigkeit von bekannten Faktoren wie pharmakodyna-mische Eigenschaften des jeweiligen Mittels und Art der Verabreichung und Verabreichungsweg, Alter, Gesundheits-35 zustand und Gewicht des Empfängers, Art und Schwere der Symptome, Art einer gleichzeitigen Behandlung, Häufigkeit der Behandlung und gewünschte Wirkung. Die Tagesdosis des aktiven Ingrediens kann gewöhnlich etwa 0,001 bis 40 mg/kg Körpergewicht betragen. Gewöhnlich werden mit 40 0,005 bis 20 vorzugsweise mit 0,01 bis 4 mg/lcg pro Tag, die in geteilten Dosen zweimal bis viermal täglich gegeben werden, oder in einer Form mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffs die gewünschten Ergebnisse erhalten.
Die für die innere Verabreichung geeeigneten Dosie-45 rungsformen (Zubereitungen* enthalten etwa 0,1 bis 500 mg aktives Ingrediens pro Einheit. In diesen Arzneimittelzubereitungen ist das aktive Ingrediens gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, vorhanden.
50
Um die entzündungshemmenden und immunoregulativen Wirkungen von Verbindungen dieser Reihe und von Standardmedikamenten festzustellen und zu vergleichen, wurde eine Reihe von Versuchen auf der Grundlage eines Stan-5S dardmodells durchgeführt, bei dem eine gute Übereinstimmung mit der Wirksamkeit im Menschen besteht. Das Modell ist die mit einem Adjuvans hervorgerufene Arthritis bei Ratten. In Fédération Proceedings, Band 32, Nr. 2, 1973 «Models Used for the Study and Therapy of Rheumatoid 60 Arthritis»-Symposium of the American Society for Pharma-cology and Expérimental Therapeutics wird festgestellt: «Die durch intradermale Injektion einer Suspension von Mycobacterium tuberculosis in Mineralöl (Adjuvans) bei Ratten hervorgerufene Polyarthritis wird in- grossem Umfange für 6S die Auswahl von Medikamenten von potentiellem Nutzen bei rheumatoider Arthritis ausgenutzt.»
Mit Adjuvans hervorgerufene etablierte Arthritis bei Ratten.
9
638791
Dieser Test dient in. erster Linie zur Bestimmung der entzündungshemmenden Wirkung.
Männliche Charles River-Lewis-Ratten (130-150 g) erhalten durch subkutane Injektion im plantaren Bereich der rechten Hinterpfote 0,1 ml Adjuvans (Difco-hitzegetötetes gefriergetrocknetes Mycobacterium butyricum in Mineralöl suspendiert 5 mg/ml). 20 Vergleichstieren ohne Arthritis wird nur das Mineralöl injiziert. Die Tiere werden 2 Wochen gehalten, damit die Arthritis sich entwickeln kann. Das Volumen der Pfote (linke Hinterpfote, die keine Injektion erhielt) wird gemessen und die Ratten, denen das Adjuvans injiziert wurde, werden sortiert und in Behandlungsgruppen von je 10 Tieren mit gleicher Schwere der Krankheit eingeteilt. Die Vergleichstiere ohne Arthritis werden in zwei Gruppen von je 10 Tieren eingeteilt. Die Ratten erhalten orale Dosen der Verbindung bzw. PVA-Gummiarabikum (Poly-vinylalkohol 1%, Gummiarabikum U.S.P. 5%, Methylparaben 0,5%) (10 ml/kg) mit dem Trinkwasser an diesem Tag und an den 6 folgenden Tagen. Einen Tag nach der letzten Dosis wird das Volumen der Pfoten (linke Hinterpfote, die keine Injektion erhielt) mit einem Volumendifferentialmessgerät «Ugo Basile Modell 7101» gemessen.
Mittleres Pfotenvolumen Mittleres Pfoten-der arthritischen Ver- — volumen (ml) der gleichstiere (ml) behandelten Gruppe
X 100 =
Mittleres Pfotenvolumen Mittleres Pfoten-(ml) der arthritischen — volumen (ml) der Vergleichstiere nicht-arthritischen
Vergleichstiere prozentuale Verminderung auf Basis des mittleren Pfotenvolumens der Vergleichstiere.
Dosis-Wirkung-Regressionslinien der prozentualen Volumenverminderung werden auf halblogarithmischem Papier mit visueller Anpassung gezeichnet, und die ED50, d.h. die Dosis, die eine 50%ige Verminderung des Volumens auf Basis des Pfotenvolumens der Vergleichstiere bewirkt, wird nach dem Augenmass bestimmt.
Nicht etablierte, durch Adjuvans hervorgerufene Arthritis bei Ratten.
Dies ist ein Versuch, der in erster Linie dazu dient, die Wirkungen der Verbindungen auf die beim Induktionspro-zess stattfindenden immunologischen Reaktionen zu ermitteln und die Entwicklung von Arthritis zu verhindern.
Männliche Charles-River-Lewis-Ratten (130-150 g) erhalten durch subkutane Injektion in den plantaren Bereich der rechten Hinterpfote 0,1 ml Adjuvans (Difco-hitzegetötetes, gefriergetrocknetes Mycobacterium butyricum als Suspension in Mineralöl, 5 mg/ml. 40 Vergleichstieren, die frei von Arthritis sind, wird nur Mineralöl injiziert. Gruppen von je 20 Ratten erhalten oral einzelne Tagesdosen der Verbindung (in PVA-Gummiarabikum-Träger, 10 ml/kg) oder nur den Träger mit dem Trinkwasser, beginnend unmittelbar nach der Injektion in die Pfote. Insgesamt 14 Dosen werden verabreicht. Das Volumen der Pfote, die keine Injektion erhielt (linke Hinterpfote) wird 24 Stunden nach der letzten Dosis mit einem Volumendifferentialmessgerät «Ugo Basile Modell 7101» gemessen. Die EO50, d.h. die Dosis, die eine 50%ige Volumenverminderung auf der Grundlage der Vergleichstiere bewirkt, wird in der oben beschriebenen Weise ermittelt.
Um die immunoregulativen Eigenschaften dieser Verbindungen weiter zu bewerten, wurden zwei zusätzliche Versuche, die nachstehend beschrieben werden, durchgeführt. Mit Hilfe der hämolytischen Plaque-Bestimmung nach Jerne wird die Wirkung der Verbindungen auf spezielle antikörperbildende Zellen (Lymphozyten B) ermittelt.
Der relative Anteil der Lymphozyten B und Lymphozyten T (die an der durch die Zellen vermittelten Immunität 5 beteiligt sind) wird durch Fluoreszenzfärbung der Antikörper bestimmt.
Modifizierte hämolytische Plaque-Bestimmungsmethoden an Milzzellen nach Jerne.
Eine Modifikation der von N. K. Jerne und A. A. Nordin io [Science, 140 (1963) 450] beschriebenen Methode wurde bei diesen Untersuchungen angewandt. Ratten (Charles River Lewis) mit durch Adjuvans hervorgerufener Arthritis (und nicht-arthritische Vergleichstiere) erhielten oral einmal täglich den PVA-Gummiarabikum-Träger (Polyvinylalkohol 15 1%, Gummiarabikum 5%, Methylparaben 0,5% in Wasser) bzw. die Verbindungen im Träger vom Tag 14 (nach der Injektion des Adjuvans) bis zum Tag 20. Die Tiere wurden mit roten Schafsblutzellen (SRBC) (0,2 ml einer 10%igen Suspension = 2 bis 3 X 106 Zellen) intravenös am Tag 17 20 sensibilisiert. Die SRBC (Micobiological Associates) wurden vor der Injektion dreimal in 0,9%iger Natriumchloridlösung gewaschen. Am Tag 21 wurden die Ratten mit l%igem Na-triumpentobarbital intraperitoneal anästhesiert, worauf die Milz entfernt wurde. Jede Milz wurde auf ein Sieb aus nicht-25 rostendem Stahl gelegt, das über einem Kunststoffbecher in einem Eisbad aufgehängt war, und mit dem Kolben einer Glasspritze sachte mazeriert. Die Zellen wurden unter Verwendung einer Pasteurpipette durch das Sieb gewaschen, wobei etwa 10 ml Eagle's Minimal Essential Medium (MEM) 30 während des Mazerationsprozesses aufgebracht wurden, bis nur Fasermaterial auf dem Sieb zurückblieb. Grosse Teilchen liess man etwa 5 Minuten absitzen, und etwa 5 ml Überstand wurden in ein Kunststoffröhrchen überführt. Verdünnungen von 1:10 und 1:20 wurden in kaltem MEM hergestellt. 35 Plattierung: 2 ml 0,7 %ige Agarose (1,4%, mit 2X Eagles MEM auf 1:2 verdünnt) und 0,2 ml einer 10%igen SRBC-Suspension wurden in einem bei 45°C gehaltenen Wasserbad vorgewärmt. 20 X Milzzellenverdünnung wurden zugesetzt,, sachte gemischt und in eine tragende Schicht von 40 2 ml 1,4% ige Agarose in einer Petrischale aus Kunststoff von 60 X 15 mm gegossen. Die Platten wurden 1,5 Stunden bei 37°C in einem befeuchteten Inkubator bebrütet. Nach Zugabe von 1,5 ml Meerschweinchenkomplement (mit MEM auf 1:10 verdünnt) wurde eine weitere Stunde bebrütet. 45 Die Hämolysezonen (Plaques) pro Platte wurden ohne Vergrösserung gegen eine diffuse Lichtquelle gezählt. Unter der Annahme, dass jeder Plaque durch Hämolysin entstand, das durch eine einzelne Milzzelle gebildet wurde, wurde die Zahl von plaque-bildenden Zellen (plaque forming cells = 50 PFC) pro Million Milzzellen für jede Verdünnung berechnet. Die statistischen Berechnungen (Mittelwert, Standardfehler und «t»~Test) schlössen die PFC/Million-Zählung für jede Verdünnung jeder Milz ein.
Immunofluoreszenz-Antikörperfärbung von B-Zellen in 55 der Rattenmilz.
Methode
Für die Bestimmungen des prozentualen Anteils der B-Zellen wurden Ratten (Charles Rivel Lewis-Stamm) beim 60 Prozess der Entwicklung der Adjuvons-Arthritis verwendet. Die Ratten erhielten oral einmal täglich den PVA-Gummiarabikum-Träger (Polyvinylalkohol 1%, Gummiarabikum 5%, Methylparaben 0,5% in Wasser) oder das Medikament im Träger. Die Behandlung begann am Tag —3 vor Verab-65 reichung des Adjuvans. Am Tag 0 erhielten die Ratten durch subkutane Injektion in die linke Hinterpfote 0,1 ml (5 mg/ ml) Mycobacterium butyricum (Difco-getrocknet, durch Hitze abgetötet) in Mineralöl. Die Behandlung mit dem Medika-
10
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ment wurde bis zum Tag 7 fortgesetzt. Die Milz wurde am Tag 8 nach Verabreichung des Adjuvans entnommen.
Milzzellensuspensionen wurden durch Mazeration der Milz auf einem Sieb aus nichrostendem Stahl in das Medium RPMI 1640 hergestellt. Grosse Teilchen Hess man absitzen, und der Überstand wurde in reine Röhrchen überführt und 10 Minuten bei 800 UpM mit der IEC-Zentrifuge (International Centrifuge Modell K, Grösse 2) zentrifugiert. Das Zellsediment (cell button) wurde in 0,83%igem NH„C1 (mit NaOH auf pH 7.0 eingestellt) zur Lyse der roten Zellen erneut suspendiert (etwa 1 Teil verdichtete Zellen auf 3 Teile NHjCl). Diese Suspensionen wurden 5 bis 7 Minuten in Eis gehalten und dann 10 Minuten bei 800 UpM zentrifugiert. Die Zellen wurden zweimal in phosphatgepufferter Dul-becco-Kochsalzlösung (PBS) gewaschen und abschliessend in Dulbecco-PBS suspendiert. Die endgültige Zellenkonzentration war so hoch, dass ein Tropfen der Zellsuspension auf einem Mikroskop-Objektträger, der mit einem Deckglas abgedeckt war, 10 bis 15 Zellen für jedes lichtstarke Feld1 (high power field) ergab. Unter Beurteilung der Grösse des Zellsediments aus Erfahrung wurden 8 bis 10 ml Dulbecco-PBS pro Milz dieser endgültigen Zellsuspension zugesetzt
Für die Immunofluoreszenzfärbung wurden 0,2 ml Zellsuspension mit 0,2 ml einer 1:4-Verdünnung von mit Fluoresceinisothiocyanat konjugiertem Kaninchen-Anti-Ratte-IgG (Miles-Yeda Laboratories) gemischt. Die Zellen wurden eine Stunde bei 2 bis 4°C bebrütet, 10 Minuten bei 800 UpM zentrifugiert, zweimal in 2 ml Dulbecco-PBS gewaschen und erneut in 0,2 ml Dulbecco-PBS suspendiert. Ein Tropfen der Zellsuspension wurde auf einen Mikroskop-Objektträger gegeben, mit einem Deckglas bedeckt und mit dem optischen Mikroskop und Fluoreszenzmikroskop untersucht. Insgesamt 200 bis 300 Zellen wurden für jede Milzsuspension gezählt. Die Zahl der fluoreszierenden Lymphozyten oder B-Zellen wurde in Prozent ausgedrückt.
Die Daten, die die Wirkungen einiger Verbindungen aus dieser Reihe bei den vorstehend beschriebenen Versuchen betreffen, sind in den Tabellen V, VI und VII genannt.
Wie die Werte in Tabelle V zeigen, hatten die Verbindungen gemäss der Erfindung die gleiche Wirkung bei der Behandlung der etablierten Arthritis bei Ratten (entzündungshemmende Wirkung) und in der Verhütung der Entwicklung der Arthritis bei Ratten (nicht etablierte Arthritis). Die üblichen entzündungshemmenden Medikamente, z.B. Indo-methacin und Phenylbutazon, waren bei der Verhinderung der Entwicklung der Arthritis von Ratten weniger wirksam als bei der Behandlung der Entzündung bei etablierter Arthritis. Ein immunosuppressives Medikament, Cyclophosphamid, war bei der Verhinderung der Entwicklung der Arthritis von Ratten wirksamer als bei der Behandlung der etablierten Arthritis von Ratten. Die Verbindungen dieser Reihe zeigten bei diesen Versuchen einmalige Eigenschaften.
Ratten mit durch Adjuvans hervorgerufener Arthritis haben stark veränderte immunologische Systeme, wie die erhöhte Zahl von; plaque-bildenden (antikörperbildenden) Zellen (PFC) in Milzzellsuspensionen zeigen (hämolytische Plaque-Bestimmung, Tabelle VI). Durch die Behandlung von arthritischen Ratten mit den Verbindungen gemäss der Erfindung wurde die Zahl von plaque-bildenden Zellen auf den Normalwert verringert. Die Behandlung mit Indomethacin hatte keine Wirkung auf die Zahl von plaquebildenden Zellen, während durch Behandlung mit Cyclophosphamid die Zahl der plaquebildenden Zellen weit unter den Normalwert verringert wurde. Die Verbindungen gemäss der Erfindung zeigten einmalige Aktivität bei diesem Test.
Milzzellsuspensionn von Ratten mit durch Adjuvans hervorgerufener Arthritis haben im Vergleich zu Zellen von normalen Ratten einen höheren Anteil von B-Lymphozyten
(Antikörper bildende Lymphozyten) als T-Lymphozyten (Vermittler der Zellimmunität) (Tabelle VII). Durch Behandlung der arthritischen Ratten mit Verbindungen gemäss der Erfindung wurde der Anteil der B-Lymphozyten auf den 5 Normalwert gesenkt. Die Behandlung mit Indomethacin hatte keine Wirkung auf die Lymphozytenpopulation, während! die Behandlung mit Cyclophosphamid den Anteil der B-Lymphozyten unter den Normalwert senke.
10 (3) Phenylchinon-Krümmungs-Test
Ein Standardverfahren zur Feststellung und zum Vergleich der analgetischen Wirksamkeit von Verbindungen, das einen guten Vergleich mit der Wirksamkeit am Menschen bietet, ist der Standard-Phenylchinon-Krümmungs-Test, mo-15 difiziert von Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957). Eine Testverbindung, suspendiert in 1 % Me-thylcellulose, wurde oral an weibliche weisse Mäuse, 5 bis 20 Tiere pro Doppelblindversuch, gegeben, die 17 bis 21 Stunden gehungert hatten. Wässriges (0,01 % Phenyl-p-benzo-20 chinon) Phenylchinon wurde 24 Stunden später intraperitoneal injiziert, wobei 0,20 ml pro Maus angewendet wurden. Beginnend mit 30 Minuten nach der oralen. Verabreichung der Testverbindung wurden die Mäuse 10 Minuten lang auf ein charakteristisches Streck- bzw. Krümmungssyndrom 25 beobachtet, welches die durch Phenylchinon verursachten Schmerzen anzeigt. Die wirksame analgetische Dosis für 50% der Mäuse (ED50) wurde nach der Bewegungsdurchschnittsmethode von Thompson, W.R., Bact. Rev. 11, 115-145 (1947) berechnet; ausserdem wurde die Zeit der Hauptwir-30kung für viele dieser Verbindungen bestimmt. Die erhaltenen Daten sind in der folgenden Liste aufgeführt:
11
638791
R
n
ED50*
Hauptwirkungszeit (Min.)
CHF2
2
1,5
cf3
2
0,045
240
CH2CF3
1
0,86
60
CH2CF3
0
1,2
240
CH CF-
2
0,58
60
CF2CH2F
2
0,25
160
CF2CHF2
1
0,8
CF2CHF2
2
0,11
120
CF2CHBrF
2
2,8
* Einheiten sind mg/kg
;l ys(o)n-R
X
Y
R
n ed50*
Hauptwirkungszeit (Min.)
4-ch^o
2-cl cf2chf2
2
0,56
60
4-ch30
H
cf2chf2
2
0,33
240
4-c2h50
H
cf2chf2
2
0,95
120
H
H
cf2chf2
2
0,48
120
* Einheiten sind mg/kg
In den folgenden Tabellen I bis V sind erfindungsge-mäss hergestellte Verbindungen unter Angabe ihrer Wirkung auf die mit Adjuvans bei Ratten hervorgerufene Arthritis zu- 60 sammengestellt.*)
Die Herstellung einiger der aufgeführten Verbindungen ist in den vorangehenden Beispielen erläutert.
638791 12
TABELLE I 4,5-Diaryl-2-(substituiert-thio)imidazole
Nr.
X
Y
R
Schmelzpunkt ,°.C
Adjuvans-Arthritis
*ed50*)2
1
4-CH30
4-CH30
ch3
156-157°
4.4
2
4-C1
4-Cl ch3
241-242°
3.0
3
4-CH30
4-CH30
CH3CH2CH2
152-153°
9.0
4
4-f
4-F
ch3
222-223.5°
3,5
5
4-CH30
4-CH30
chf2
170.5-172°
1.8
6
H
H
chf2
227-228°
21
7
4-Cl
4-Cl chf2
222-223°
0.35
8
4-F
4-F
chf2
192.5-194°
0.42
9
4-Cl
4-F
ch3
222-223°
3.8
10
4-CF3
H
ch3
176-177°
20
11
4-f
4-cf3
ch3
196-197°
17
12
4-c1
4-cf3
CH3
214-215°
3.6
13
3,4-0ch20
3,4-0ch20
ch3
201-202°
20
14
4-CH30
4-CH30
CF3CH2
150-151° 3
20
15
4-cl
4-Cl
CF3CH2
212-213°
5.0
16
4-ch30
4-CH30
CH3CH2
108-1090"
4.7
17
4-ch3
4-CH30
ch2=chch2
167-167.5°
22
18
4-CH30
4-ch30
ch3coch2
115-117.5°
9.4
19
4-CH30
4-ch30
ch3soch2
84.5-86.5°
52
1 Dieses biologische System wurde oben beschrieben
2 Einheit in mg/kg
3 Eine polymorphe Form hatte einen Schmelzpunkt von 119-120°C
4 Eine polymorphe Form hatte einen Schmelzpunkt von 146°C
13
TABELLE II
638791
4,5-Diaryl-2-(polyhalogenalkylthio)imidazole
CF2ÇFH
Adjuvans-
^ Arthritis
Schmelz- , * 2
Nr. X Y R punkt, °C vtu50%;
20
4-CH30
4-CH30
F
134-136°
4.2
21
4-Cl
4-Cl
F
222.5-223.5°
0.3
22
4-F
4-F
F
220-221.5°
0.075
23
H
H
Cl
187-188°
3.9
24
4-Cl
4-F
F
206.5-207.5°
0.18
25
4-CH3
4-CH3
F
204-205°
18
26
4-CH30
H
F
175-175.5°
20
27
4-Cl
H
F
205-206°
0.3
28
3,4-0CH20
3,4-0CH20
F
204-205.5°
10
29
4-CF3
H
F
202-204°
4.5
30
4-F
4-CF3
F
182.5-183.5°
1.5
31
4-F
H
F
196-197.5°
0.2
32
3-C1
3-Cl
F
208-209°
1.2
33
4-CH30
4-CH30
Br
151-153°
10
34
H
H
Br
184-186°
11
35
4-(CH3)2N
H
F
189-192,5
2,5
36
H
H
F
218-219,5
0,75
1 Dieses biologische System wurde oben beschrieben
2 Einheiten in mg/kg
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
14
TABELLE III
4,5-Diaryl-2-(alkylsulfinyl)imidazole und 4,5-Diaryl-2-(alkylsu lfonyl)imidazole
Adjuvans-Schmelz- Arthritis x
y r
n punkt, C
(ed
) 2
50%
h h
cf3ch2
1
198° (Zers.)
48
h h
cf3ch2
2
226.5° (Zers
.)
12
4-CH30
4-CH30
cf3ch2
1
193.5° (Zers.
)
10
4-CH30
4-CH30
CF3CH2
2
173.5-174.5°
3.8
4-Cl
4-Cl cf3ch2
1
214° (Zers.)
3.0
.u l
O M
4-Cl cf3ch2
2
241° (Zers.)
4.5
4-CH30
4-CH30
ch3ch2
1
161-162°
10
4-CH30
4-CH30
ch3ch2
2
136-137°
5.2
4-CH30
4-CH30
CH2=CHCH2
1
118-119° (Zers.)
11
4-CH30
4-CH30
CH2=CHCH2
2
162-163°
11
4-CH30
4-CH30
CH3
1
167-168.5°
6.2
4-CH30
4-CH30
CH 7
2
142-143°
6.4
4-Cl
4-Cl cf3ch2
1
214° (Zers.)
3.0
4-Cl
4-Cl ch3
1
202° (Zers.)
2.3
H
H
HCF2CF2
2
239-240°
0.13
4-ch30
4-ch30
ch3ch2ch2
1
143-144.5°
13
4-CH30
4-CH30
ch3(ch2)2
2
152-153°
9
4-ch30
4-ch30
(CH,) CH j 2
2
175-176°
30
4-ch30
4-ch30
HCF2CF2
2
156-157°
1.1
4-ch30
4-ch30
HCF2CF2
1
162.5-163.5°
2.4
Nr
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
15
TABELLE III (Fortsetzung)
638791
Adjuvans-
X
Y
n
Schmelzpunkt, °c
Arthri tis fED50%)2
H
H
hcf2cf2
1
181-182°
0.18
4-Cl
4-Cl ch3
2
255-256°
2.0
4-Cl
4-Cl hcf2cf2
1
198° (Zers.
) 0.2
4-Cl
4-Cl hcf2cf2
2
235-236.5°
0.2
4-f
4-f cf3ch2
2
247° (Zers.
) 3.5
4-F
4-F
HCF2CF2
2
241.5-242°
0.025
4-f
4-F
CH3
2
239-240°
4.5
h h
C1FCHCF2
2
213-214°
0.25
4-CH30
4-CH30
CHF2
2
186-187°
0.5
h
H
CHF2
2
265°
0.35
h
H
HC12CF2
2
223-223.5°
1.5
4-Cl
4-Cl chf2
2
244-245°
0.35
4-F
4-F
chf2
2
246.5-247°
0.1
4-Cl
4-F
CH3
2
226-227°
2.8
4-Cl
4-F
HCF2CF2
2
212-213°
0.09
4-CH3
4-CH3
HCF2CF2
2
225-226°
0.35
4-CH30
H
HCF2CF2
2
169-170°
1.1
2-C1
4-ch30
HCF2CF2
2
176-177°
7.2
3-CH30
3-ch30
HCF2CF2
2
155.5-156.5
6 4.0
4-Cl h
CH3
2
169-170°
30
4-Cl
H
HCF2CF2
2
206-207.5°
0.065
4-F
4-CF3
CH3
2
189-190°
3.7
4-Cl
4-CF3
C»3
2
224-225°
2.2
4-CF3
H
HCF2CF2
2
188-189°
2.4
4-Cl
4-CF3
HCF2CF2
2
208-209°
1.8
638791 16
TABELLE III (Fortsetzung)
Nr.
X
Y
R
n
Schmelzpunkt, °C
Ad juvans-Arthri t is
<ecw2
82
2-C1
2-C1
HCF2CF2
2
183-184°
0.8
83
4-F
H
HCF2CF2
2
228-229°
0.027
84
3-C1
3-C1
HCF2CF2
2
208-209°
0.16
85
4-Cl
4-Cl chf2
1
203-206
0.19
86
4-CH30
4-CH30
BrFCHCFj
2
187-188°
2.4
87
4-CH3
H
HCF2CF2
2
202-203°
0.6
88
3,4-0CH20
3,4-0CH20
hcf2cf2
2
212-214°
1.0
89
4-CH30
4-CH30
ch3sch2
1
142.5-143.5
28
90
4-CH30
4-ch30
CI^COCH
1
138-140°
56
91
4-CH30
4-CH30
ch3s02ch2
2
202-203°
54
92
4-CH30
4-CH30
CH3COCH2
2
134-135°
18
93
H
H
CF3
2
292-293,5°
0,03
94
4-F
4-F
cf3
2
264-265°
0,015
1 Dieses biologische System wurde oben beschrieben
2 Einheiten in mg/kg
Nr.
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
17
TABELLE IV Verbindung der Formel
638791
(0)nR
x y R
3-f h
hcf2cf2
2
3-c1
h hcf2cf2
1
2-c1
2-Cl hcf2cf2
2
4-n-c4h9
4-n-C4H9
hcf2cf2
2
4-c2h5°
4-c2h50
hcf2cf2
0
4-nh2
4-nh2
hcf2cf2
0
4-n (ch.)
3 2
4-n (ch,)
3 2
hcf2cf2
0
4-nhcoch3
4-nhcoch3
hcf2cf2
2
4-n02
h hcf2cf2
2
4-ch3s
4-ch3s hcf2cf2
0
4-ch3s02
4-ch3s02
hcf2cf2
2
3,4-Cl2
h hcf2cf2
2
4-ch30
4-CH30
c1ch2cf2
0
4-t-C4H90
4-t-C4H90
hcf2cf2
2
4-f
4-f h2cfcf2
2
18
638791
TABELLE V Mit Adjuvans bei Ratten hervorgerufene Arthritis
Verbindung Nr. EDno%^ mg/kg
Äusgebrochene Nicht ausgebro-Arthriti.s chene Arthritis
36
1,5
2,3
21
0,2
0,06
62
0,03
0,03
78
0,1
Phenylbutazon
10
35
Indomethacin
0,3
3
Cyclophosphamid
10
1,5
TABELLE VI
Bestimmung von hämolytischen Plaques in Milzzellsuspensionen von arthritischen, nicht-arthritischen und mit 5 Medikamenten behandelten arthritischen Ratten
Verbindung Nr.
1
Orale
Tagesdosis, mg/kg
Durchschnitt der Plaque-bildenden Zellen pro Million Milzzellen (N=20)
36
1,5
197
15
320
21
0,1
788
1,0
488
62
0,03
499
0,03
439
i Arthritische
V ergleichstiere*
—
863
Nicht-arthritische
Vergleichstiere*
—
323
; Indomethacin**
1,0
720
Cyclophosphamid
5,0
25
* Werte aus drei Versuchen gemittelt. 3Q** Werte aus zwei Versuchen gemittelt.
TABELLE VII
Anteil von B-Lymphozyten in Milzzellsuspensionen von arthritischen, nicht-arthritischen und mit Medikamenten 35 behandelten Ratten, bestimmt durch Fluoreszenz-Antikörperfärbung
Verbindung Nr. Orale Durchschnitt
Tagesdosis, der B-Zellen, % 40 mg/kg
36 1,5 37
15 33
0,2 39
2,0 38
0,03 40
0,3 43
0,1 48
1,0 42
— 57
— 42 20 53
0,5 57
5 25
* Gemittelte Werte von 7 Versuchen.
45 21
62
so 78
Arthritische Vegleichstiere*
55 Nicht-arthritische Vegleichstiere*
Phenylbutazon
Indomethacin
60
Cyclophosphamid v
Claims (4)
1 oder 2 ist, R2 und R3, die worin Y1 und Y* die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Hydroxyl, Methoxy, Äthoxy, Acetoxy, eine Alkylgrup-pe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor, Trifluorme-10 thyl, Amino, Dimethylamino, sind oder zusommen eine Di-oxymethylengruppe bilden, bedeuten, wobei und Y2 nicht Wasserstoff bedeuten, wenn Rx eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Fluoralkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, bei der das Fluoratom in 3- oder 4-Stellung 15 steht, Allyl oder Acetonyl bedeutet und wobei Yi und Y, nicht p-Cl oder p-OCH3 bedeuten, wenn Rx die Methylgruppe ist, hergestellt wird.
4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, worin Rt
20 1.1.2.2-Tetrafluoräthyl oder Trifluormethyl bedeutet, hergestellt wird.
5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, worin R2 und R3 unabhängig voneinander die Gruppe
25
worin Yt und Y2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acetoxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Amino, Dimethylamino, Nitro, Acetylamino, Methylmercapto, Methylsulfonyl sind oder zusammen eine Dioxymethylenbrücke bilden, bedeuten, wobei Rj^ nicht die Vinyigruppe bedeutet, wenn Yt und Ya Wasserstoff bedeuten und wobei ferner Yj und Y2 nicht Wasserstoff sind, wenn Rj eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, bei der das Halogen in 3- oder 4-Stellung steht, die Allyl- oder Acetonylgruppe bedeutet und wobei Y1 und Y2 nicht p-Cl oder p-OCH3 sind, wenn Rx die Methylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II
30
worin Yj Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist, bedeuten, hergestellt wird.
6. Verfahren gemäss Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, worin Rj die • 35 1.1.2.2-Tetrafluoräthylgruppe und R2 und R3 unabhängig voneinander die Gruppe
40
(ii)
worin R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und P Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die =NH-Gruppe bedeutet, mit einer entsprechenden, den Rest -Rt enthaltenden Verbindung umgesetzt wird, woraufhin gegebenenfalls die Schutzgruppe P abgespalten wird.
2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel RtHal, worin Rx die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Jod bedeutet, speziell mit 2,2,2-Trifluoräthyltri-chlormethansulfonat oder mit einem fluorierten Olefin, vorzugsweise mit Tetrafluoräthylen umgesetzt wird.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten der Formel I
s-r,
(I)
worin Ri ein gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom substituierter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Allyl-, Vinyl- oder Acetonylgruppe oder die Gruppe
-CH2S(0)mCH3, worin m 0,
gleich oder verschieden sind, die Gruppe
3
638791
m-Chlorperbenzoesäure, Natriummetaperjodat, Wasserstoffperoxyd oder Kaliumpermanganat oxydiert wird.
11. Verwendung gemäss Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass
4,5-Bis-(4-fIuorphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl--imidazol,
3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, worin Ri eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder Acetonylgruppe oder die Gruppe -CH2S(0)mCH3, worin m 0, 1 oder 2 ist, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind,, die Gruppe worin Yt Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist, bedeuten, her-45 gestellt wird.
7. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 4,5-Diphenyl-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)--imidazol hergestellt wird.
8. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 herge-50 stellte Imidazolderivate der Formel (I).
9. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellten Imidazolderivate der Formel (I) zur Herstellung von Imidazolderivaten der Formel (III)
55
60
S(0»n-Rl
(in)
worin Rj, R2 und R3 die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutungen haben und a 1 oder 2 bedeutet, dadurch ge-65 kennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (I) zur Verbindung der Formel (III) oxydiert wird.
10. Verwendüng gemäss Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (I) mit
4(oder 5)-(4-Fluorphenyl)-5-(oder 4)-phenyl-2-( 1,1,2,2-tetra-
fluoräthylsulfonyl)-imidazol, 4,5-Bis-(4-chlorphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)--imidazol,
(4oder 5)-(4-Chlorphenyl)-5(oder 4)-phenyl-2-(l,l,2,2-tetra-
fluoräthylsulfonyl)imidazol, 4,5-Diphenyl-2-trifluormethylsulfonylimidazol oder 4,5-Diphenyl-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)imidazol erhalten wird.
(I).
io Rt, R2 und R3 sind im vorangehenden Patentanspruch 1 definiert, in welchem Patentanspruch auch das erfindungs-gemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) charakterisiert ist.
Erfindungsgemäss verwendet werden die Verbindungen 15 der Formel (I) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III):
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