CH639964A5 - Hydroxyimino- und niederalkoxyimino-thiadiazolyl- und -isothiazolyl-essigsaeuren, derivate davon, und ihre herstellung. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue substituierte Thiadiazolyl- und Isothiazolyl-essigsäuren der allgemeinen Formel:
10
15
R'-C-COOR
II
N
OR2
(III)
in welcher R1 ein gegebenenfalls substituiertes Thiadiazolyl-oder Isothiazolylradikal, R2 das Wasserstoffatom, ein nie-20 deres Alkylradikal oder eine Hydroxyschutzgruppe und R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe der Carboxygruppe darstellen, und ihre Salze.
Die Verbindungen der oben wiedergegebenen Formel und ihre Salze stellen wertvolle Ausgangsprodukte dar, mit 25 welchen insbesondere neue 3,7-disubstituierte 3-Cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel:
worin R1 wie im Anspruch 1 definiert ist und R2' Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer entsprechenden Verbindung der allgmeinen Formel:
R'-C-COOR' (HIB)
II
N
S
OR2'
worin R' eine Schutzgruppe der Carboxygruppe bedeutet, die Carboxyschutzgruppe eliminiert.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, der allgmeinen Formel:
35
R -C-CONH II
N
S 2
OR
(I)
ch2-r worin bedeuten:
R'-C-COOH (IIID)
II
N
S
OCOCHC1;
worin R1 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 2 eine Verbindung der allgemeinen Formel:
R'-C-COOH (HIE)
II
N
S
OH
worin R' die oben angegebene Bedeutung hat, herstellt und
40
R1 Thiadiazolyl oder Isothiazolyl, von denen jedes einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl,
R3 Carboxy oder geschütztes Carboxy,
45 R4 Wasserstoff, Acyloxy oder eine heterocyclische Thio-gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,und
R5 Wasserstoff oder niederes Alkoxy und ihre Salze, vor allem ihre pharmazeutisch verträglichen so Salze, hergestellt werden können.
Die Verbindungen der Formel I weisen eine hohe antimi-krobielle Aktivität auf und sie hemmen das Wachstum einer Reihe von Mikroorganismen, wie z.B. von pathogenen gram-55 positiven und gramnegativen Bakterien. Es sei noch darauf hingewiesen, dass unter den Verbindungen der Formel I insbesondere das syn-Isomere durch eine noch höhere antimi-krobielle Aktivität charakterisiert ist.
Die Verbindungen der Formel III sind neu; sie können 60 nach Verfahren hergestellt werden, die durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
(IV)
(1) CH3-CO-C-COOR'
II
N $
OH
CH3-CQ-C-COOR'
II
N
OR2'
H2N-NH-R5
(V)
3
639964
■C-COOH
CHj-C- COOR'
N N
I Ç
NHOR2'
(vu) r5 mu) (ina)
(2) R'-CHÎ-COOR'
R'-C-COOR'
R'-C-COOR'
(IX)
R'-C-COOH
II
N
L
R'-CO-COOR' (XII)
NH2-OH <
N
S
OH
(X)
R'-COCOOH (XIII)
R2'-ONH2 (XIV)
N
S
OR2' (XI)
R'-C-COOH
II
N
S
OR2'
(IIIc)
(IH»)
y
R'-C-COOH
II
N
S
OR2"
(Hld)
worin R' die oben angegebenen Bedeutungen hat, R2' niederes Alkyl, Rs" eine Hydroxyschutzgruppe, R5 eine Amino-schutzgruppe und R' eine Schutzgruppe der Carboxygruppe bedeuten.
Im vorliegenden Fall gilt in bezug auf die Verbindungen der Formel (III), (Illa) bis (Illd) sowie in bezug auf die anderen Verbindungen (IV), (V), (VII), (Vili), (X) und (XI), dass alle diese Verbindungen auch das syn-Isomere, das anti-Isomere und eine Mischung davon umfassen. In bezug auf die erfindungsgemässen Verbindungen (III) ist unter dem syn-Isomeren derselben ein geometrisches Isomeres mit der Gruppe der Formel:
R'-C-CO-
II
N-OR2
und unter dem anti-Isomeren das andere geometrische Isomere mit einer Gruppe der Formel
R'-C-CO-
II
R20-N
45 worin R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu verstehen. Auch in den Ausgangsverbindungen und in den anderen Verbindungen werden die syn- und anti-Isomeren derselben durch die gleiche geometrische Konfiguration wie die erfindungsgemässe Verbindung dargestellt.
50 Zu Salzen der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (III) gehören konventionelle nicht-toxische Salze, z.B. Metallsalze, wie ein Alkalimetallsalz (beispielsweise ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) und ein Erdalkalimetallsalz (beispielsweise ein Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.), ein 55 Ammoniumsalz, die Salze mit Aminen (z.B. ein Trimethyl-amin-, Triäthylamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, N,N'-Dibenzyläthylendiamin-, Diäthanolaminsalz und dgl.), die Salze mit organischen Säuren (z.B. ein Maleat, Lactat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsul-60 fonat und dgl.), die Salze mit anorganischen Säuren (z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl.)
oder ein Salz mit einer Aminosäure (wie z.B Arginin, Aspara-ginsäure, Lysin, Glutaminsäure und dgl.) und dgl.
6s In der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung und in den Patentansprüchen sind die angegebenen geeigneten Beispiele und Erläuterungen für die verschiedenen Definitionen im Rahmen der Erfindung wie folgt definiert:
639964 4
Der Ausdruck «nieder» bzw. «niedrig» steht für einen zugsweise ein solches mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; nie-
Rest, der, wenn nichts anderes angegeben ist, 1 bis 6 Kohlen- deres Alkansulfonyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl, Propansul-
stoffatome aufweist. fonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl und dgl.); Arensul-
Geeignete Beispiele für «Thiadiazolyl» sind 1,2,3-Thiadia- fonyl (wie Benzolsulfonyl, Tosyl und dgl.); Aroyl (wie Ben-
zolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl und 1,3,4-Thia- s zoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl und diazolyl. dgl.); Ar(niedrig)alkanoyl (wie Phenylacetyl und dgl.) und
Das Thiadiazolyl und Isothiazolyl für R1 kann einen oder dgl. Der oben angegebene Acylrest kann einen oder zwei ge-
mehrere insbesondere ein oder zwei, geeignete Substituenten, eignete Substituenten, wie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom,
wie z.B. niederes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Jod oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Nitro, niederes Alkoxy,
geschütztes Amino oder dgl., aufweisen. io (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und dgl.), nie-
Zu geeigneten geschützten Aminogruppen gehören eine deres Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und
Acylaminogruppe und eine Aminogruppe, die durch eine dgl.), niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl und dgl.), Aryl (wie andere konventionelle Schutzgruppe als die Acylgruppe, wie Phenyl, Tolyl und dgl.) oder dgl., aufweisen.
z.B. Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl oder dgl., geschützt ist. Geeignete Beispiele für das Acyl mit einem oder mehreren
Zu geeigneten niederen Alkylgruppen gehören Methyl, is dieser Substituenten sind vorzugsweise Halogen(niedrig)-
Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, alkanoyl (wie Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Tri-
Hexyl und dgl. und vorzugsweise solche mit 1 bis 4 Kohlen- fluoracetyl und dgl.), insbesondere ein solches mit 2 bis 3
Stoffatomen, insbesondere solche mit 1 bis 2 Kohlenstoff- Kohlenstoffatomen und dgl.
atomen. Zu geeigneten Halogenatomen gehören Eine geeignete Schutzgruppe für Amino in dem oben ange-
Chlor,Brom, Fluor und Jod. Zu geeigneten geschützten Car- 20 gebenen Acylrest (z.B. Carbamoyl) ist vorzugsweise z.B.
boxygruppen gehören verestertes Carboxy, wobei es sich bei Acyl, wie Halogen(niedrig)alkanoyl (beispielsweise Chlor-
dem Ester handeln kann beispielsweise um einen niederen acetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl und dgl.)
Alkylester (wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, oder dgl.
Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, t-Pentyl-, Hexyl-, 1-Cycloproplyl- Zu geeignetem «niederem Alkoxy» für die Gruppe OR2
äthylester und dgl.); einen niederen Alkenylester (wie Vinyl-, 25 können gehören Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropxy,
Allylester und dgl.); einen niederen Alkinylester (wie Butoxy, Isobutoxy, t-Butoxy,Penyloxy, Hexyloxy und dgl.,
Äthinyl-, Propinylester und dgl.); einen Mono(oder Di- oder vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere ein solches
Tri)halogen(niedrig)alkylester (wie 2-Jodäthylester, 2,2,2- mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Tri-chloräthylester und dgl.); einen niederen Alkanoyloxy- Bevorzugte Ausführungsformen der Verbindung der
(niedrig)alkylester (wie Acetoxymethyl-, Propionyloxy- 30 Formel (III) sind folgende:
methyl-, Butyryloxymethyl-, Valéryloxymethyl-, Pivaloyloxy- Eine bevorzugte Ausführungsform von R1 ist Thiadiazolyl methyl-, 2-Acetoxyäthyl-, 2-Propionyloxyäthylester und dgl.) (insbesondere 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-
einen niederen Alicansulfonyl(niedrig)alkylester (wie Thiadiazolyl und dgl.), das niederes Alkyl (vorzugsweise
2-Mesyläthylester und dgl.); Methyl, Äthyl und dgl.) aufweisen kann, oder Isothiazolyl;
einen Ar(niedrig)alkylester, vorzugsweise einen Mono(oder 35 eine bevorzugte Ausführungsform für R2 ist Wasserstoff oder
Di- oder Tri)phenyl(niedrig)alkylester, der einen oder meh- niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl, Äthyl und dgl.).
rere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie einen Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel
Benzyl-, 4-Methoxy-benzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phenäthyl-, (III) dadurch hergestellt, dass man aus einer Verbindung der
Trityl-, Diphenylmethyl-, Diphenyläthyl-, Bis(methoxy- allgemeinen Formel:
phenyl)methyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 4-Hydroxy-3,5-di- 40
tert.-butylbenzylester und dgl.); R'-C-COOR' (HIB)
einen Arylester, der einen oder mehrere geeignete Substitu- II
enten aufweisen kann (wie einen Phenyl-, Tolyl-, tert.-Butyl- N
phenyl-, Xylyl-, Mesityl-, Cumenylester und dgl.) und dgl. S
Bevorzugte Beispiele für geschützte Carboxygruppen 45 OR2 können im einzelnen sein: niederes Alkoxycarbonyl mit 2
bis7 Kohlenstoffatomen (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycar- worin R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen bonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycar- haben und R' eine Schutzgruppe der Carboxygruppe bonyl, Isobutoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycar- bedeutet, die Carboxyschutzgruppe eliminiert.
bonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, 1-Cyclopro- so Nachfolgend werden einige Verfahren zur Herstellung der pyläthoxycarbonyl und dgl.) und vorzugsweise ein solches Ausgangsverbindung erläutert.
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; oder Diphenyl(niedrig)-alko-
xycarbonyl mit 14 bis 19 Kohlenstoffatomen (wie Diphenyl- Verfahren (A): (IV) — (V) und (X) — (XI) methoxycarbonyl, Diphenyläthoxycarbonyl und dgl.) und vorzugsweise ein solches mit 14 bis 16 Kohlenstoffatomen. 55 Die Verbindungen (V) und XI) können jeweils durch Alky-
Zu geeigneten Acylresten im Ausdruck «Acylamino», wie lierung der Verbindungen (IV)' und (X) hergestellt werden, er oben erwähnt wird, gehören Carbamoyl, worin die Amino- Das Alkylierungsmittel, das in diesen Alkylierungsreak-
funktion geschützt sein kann, eine aliphatische Acylgruppe tionen verwendet werden kann, kann umfassen:
und eine Acylgruppe, die einen aromatischen oder heterocy- Di(niedrig)alkylsulfat (wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat und clischen Ring enthält. Geeignete Beispiele für eine solche «o dgl.), Diazo(niedrig)-alkan (wie Diazomethan, Diazoäthan
Acylgruppe sind niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Pro- und dgl.), Niedrigalkylhalogenid (wie Methyljodid, Äthyl-
pionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl), ferner jodid und dgl.), Niedrigalkylsulfonat (wie Methyl-p-toluol-
Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dgl., und vorzugsweise ein sulfonat und dgl.) und dgl.
solches mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; niederes Alkoxycar- Die Reaktion, in der Di(niedrig)alkylsulfat, Niedrigalkyl-
bonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycar- 65 halogenid oder Niedrigalkylsulfonat verwendet wird, wird in bonyl, 1 -Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton,
Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Äthanol, Äther Äthylacetat, Dimethylformamid oder in t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dgl., und vor- irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion
nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt und sie wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. einer der oben genannten anorganischen oder organischen Basen, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis zum Erwärmen auf etwa den Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt. Bei Verwendung von Diazoalkan wird die Reaktion in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder dgl.), durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Verfahren (B): (V) + (VI) - (VII)
Die Verbindung (VII) kann durch Umsetzung der Verbindung (V) mit der Verbindung (VI) hergestellt werden.
Die erfindungsgemässe Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dgl.), Chloroform, Wasser oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.
Verfahren (C): (VII) - (VIII)
Die Verbindung (VIII) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (VII) mit einem Sulfurierungs-mittel.
Zu geeigneten Sulfurierungsmitteln gehören konventionelle Sulfurierungsmittel, die eine aktive Methylengruppe sulfurieren können, wie z.B. Schwefel, Ammoniumsulfid, Schwefeldihalogenid (wie Schwefeldichlorid, Schwefeldi-bromid und dgl.), Thionylhalogenid (wie Thionylchlorid, Thionylbromid und dgl.) oder dgl. Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden und als Lösungsmittel kann beispielsweise Benzol, Methylenchlorid oder irgendein anderes Lösungsmittel verwendet werden, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.
Verfahren (D): (VIII) - (IIL), (XI) - (Illb) und (XII) -(XIII)
Die Verbindungen (IIL), (Illb) und (XIII) können hergestellt werden, indem man aus den Verbindungen (VIII), (XI) und (XII) jeweils ihre Carboxyschutzgruppen entfernt. Bei dieser Eliminierungsreaktion können alle konventionellen Verfahren, wie z.B. die Hydrolyse, die Reduktion und dgl., angewendet werden. Wenn es sich bei der geschützten Carboxygruppe um einen Ester handelt, kann die Schutzgruppe vorzugsweise durch Hydrolyse eliminiert werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt. Zu geeigneten Basen gehören anorganische Basen und organische Basen, wie sie z.B. aus einem Alkalimetall (wie Natrium, Kalium und dgl.) oder einem Erdalkalimetall (wie Magnesium, Calcium und dgl.) gebildet werden, ein Hydroxid oder ein Carbonat oder ein Bicarbonat davon, ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin und dgl.), Picolin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]-non-5-en,I,4-Dia-zabicyclo[2.2.2]octan, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undecen-7 oder dgl. Zu geeigneten Säuren gehören eine organische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressig-säure und dgl.) und eine anorganische Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.).
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Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dgl.), einer Mischung davon oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Als Lösungsmittel kann auch eine flüssige Base oder eine flüssige Säure verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
Die Reduktion kann vorzugsweise angewendet werden zur Eliminierung von Schutzgruppen, wie z.B. 2-Jodäthyl, 2,2,2-Trichloräthyl oder dgl. Bei dem Reduktionsverfahren, das für die Eliminierungsreaktion anwendbar ist, kann es sich beispielsweise handeln um die Reduktion unter Verwendung einer Kombination aus einem Metall (wie Zink, Zinkamalgam und dgl.) oder eines Salzes einer Chromverbindung (wie Chrom(II)chlorid, Chrom(II)acetat und dgl.) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propinsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl.) oder um die konventionelle katalytische Reduktion in Gegenwart eines konventionellen Metallkatalysators.
Verfahren (E): (IX) - (X)
Die Verbindung (X) kann hergestellt werden durch Nitro-sierung der Verbindung (IX).
Bei dem in der Reaktion zu verwendenden Nitrosierungs-mittel handelt es sich um konventionelle Nitrosierungsmittel, die mit einer aktiven Methylenverbindung reagieren können unter Bildung einer C-Nitrosoverbindung und dazu gehören z.B. Salpetrige Säure oder ein Salz davon, wie z.B. ein Alkalimetallnitrit (wie Natriumnitrit und dgl.) oder ein Ester davon, wie z.B. ein Niedrigalkylnitrit (wie tert.-Butylnitrit, Isopentylnitrit und dgl.) und dgl.
Wenn als Nitrosierungsmittel ein Salz von Salpetriger Säure verwendet wird, wird die Umsetzung in der Regel in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder dgl., durchgeführt. Wenn dagegen ein Ester von Salpetriger Säure als Nitrosierungsmittel verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer ziemlich starken Base, wie z.B. eines Alkalimetallalkylats (wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat und dgl.) und dgl., durchgeführt.
Diese Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Essigsäure, in einem Alkohol (wie Äthanol, Methanol und dgl.), in Äther, Tetrahydrofuran oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Verfahren (F): (IX) - (XII)
Die Verbindung (XII) kann hergestellt werden durch Oxi-dieren der Verbindung (IX) mit einem Oxidationsmittel.
Geeignete Oxidationsmittel sind die konventionellen Oxidationsmittel, die eine aktive Methylengruppe zu einer Car-bonylgruppe oxidieren können und dazu gehören z.B. Selendioxid, Mangan(II)acetat und Kaliumpermanganat oder dgl. Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z.B. in Wasser, Dioxan, Pyridin, Tetrahydrofuran und dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt.
Verfahren (G): (X) - (XIII)
Die Verbindung (XIII) kann durch Hydrolyse der Verbindung (X) hergestellt werden.
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Die Hydrolyse wird in konventioneller Weise durchgeführt, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallbisulfits (wie Natriumbisulfit und dgl.), Titantrichlorid, einer Halogenwasserstoffsäure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl.), Ameisensäure, Salpetriger Säure oder dgl., und vorzugsweise kann eine Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart eines Aldehyds, wie Formaldehyd und dgl., angewendet werden.
Die Umsetzung wird in der Regel in einem wässrigen Lösungsmittel, wie Wasser, in einem wässrigen Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dgl.), in wässriger Essigsäure oder in irgendeinem anderen wässrigen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt.
Verfahren (H): (XIII -1- (XIV) - (Illb)
Die Verbindung (Illb) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XIII) mit der Verbindung (XIV) oder einem Salz davon.
Zu geeigneten Salzen der Verbindung (XIV) gehören anorganische Säuresalze (wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und dgl.), organische Säuresalze (wie ein Acetat, Maleat, p-Toluolsulfonat und dgl.) und dgl. Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser, in einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dgl.), in einer Mischung davon oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie sie z.B. aus einem Alkalimetall (z.B. Natrium, Kalium und dgl.), einem Erdalkalimetall (z.B. Magnesium, Calcium und dgl.) gebildet werden, oder einem Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat dieser Metalle oder dgl., und in Gegenwart einer organischen Base, wie einem Alkalimetallalkylat (z.B. Natrium-methylat, Natriumäthylat und dgl.), einem Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin und dgl.), N.N-Dialkylamin (wie N,N-Dimethylanilin und dgl.), N,N-Dialkylbenzylamin (wie N,N-Dimethylbenzylamin und dgl.), Pyridin oder dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
In diesem Verfahren kann man gelegentlich eine Mischung von syn- und anti-Isomeren der Verbindung (Illb) erhalten je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen und dgl. Die syn- und anti-Isomeren können jeweils abgetrennt und aus einer solchen Mischung isoliert werden unter Anwendung konventioneller Abtrennungs-und Isolierungsverfahren, z.B. durch Veresterung der Mischung, durch Auftrennung der Ester in die syn- und anti-Isomeren, beispielsweise durch chromatographische Fraktionierung und anschliessende Gewinnung jeder der entsprechenden Carbonsäuren aus jedem der abgetrennten syn- und anti-Isomerenester durch Hydrolyse der jeweiligen Esterfunktionen.
Verfahren (I): (XIII) - (IIL)
Die Verbindung (IIL) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XIII) mit Hydroxylamin oder einem Salz davon.
Bezüglich geeigneter Hydroxylaminsalze sei auf die oben für die Verbindung (XIV) angegebenen Beispiele verwiesen. Die Umsetzung wird vorzugsweise im wesentlichen in ähnlicher Weise durchgeführt wie es in dem Verfahren (H):
(XIII) + (XIX) — (Illb) angegeben worden ist. Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines Erdalkalimetallhydroxids (wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und dgl.) durchgeführt werden.
Verfahren (J): (IIL) -> )IIId)
Die Verbindung (lila) kann hergestellt werden durch Einführung einer Schutzgruppe für Hydroxy in die Verbindung (IIL). Zu geeigneten Einführungsmitteln gehören ein Acylie-rungsmittel, das umfasst eine aliphatische, aromatische oder heterocyclische Carbonsäure und die entsprechende Sulfon-säure, Ameisensäureester, Isocyansäureester und Carbamin-säure und die entsprechende Thiosäure davon und die reaktionsfähigen Derivate der oben angegebenen Säuren. Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten der oben angegebenen Säuren gehören die gleichen, wie sie bei der Erläuterung des «reaktionsfähigen Derivats an der Carboxygruppe der Verbindung (III)» angegeben worden sind.
Beispiele für die Schutzgruppe (z.B. die Acylgruppe), die in die Hydroxyiminogruppe in der Verbindung (IIL) eingeführt werden kann, sind die gleichen (z.B. Acylgruppen), wie sie oben bei der Erläuterung des Schutzgruppenrestes (z.B. des Acylrestes) für den Ausdruck «Acylamino» angegeben worden sind.
Die Reaktion wird im wesentlichen in gleicher Weise durchgeführt wie bei der Reaktion der Verbindung (II) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon mit der Verbindung (III) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe erläutert.
Bei den oben genannten Reaktionen und/oder bei der Nachbehandlung der erfindungsgemässen Reaktionen kann das oben genannte syn- oder anti-Isomere gelegentlich in das andere geometrische Isomere umgewandelt werden und diese Fälle fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
a) Herstellung der Ausgangsverbindung
1. 160 g pulverisiertes Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 152 g Äthyl-2-hydroxyiminoacetoacetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in 500 ml Aceton zugegeben. Unter Rühren wurden über einen Zeitraum von 1 Stunde bei 45 bis 50°C 130 g Dimethylsulfat zugetropft und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Ein unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das abfiltrierte unlösliche Material wurde in 500 ml Wasser gelöst und diese Lösung wurde zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde zweimal mit 300 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 200 ml Wasser und mit 200 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 145,3 g eines farblosen Öls von Äthyl-2-methoxyiminoacetoacetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) erhielt, Kp. 55 bis 64°C/0,5 mm Hg.
IR-Spektrum (Film)
1745,1695,1600 cm-'
N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8)
ppm 4.33 (4H, q, J = 8 Hz)
4.08 (3H, s)
3.95 (3H,s)
2.40 (3H, sj 1.63 (3 H,s)
1.33 (6H, t, J = 8 Hz)
2. Eine Lösung von 34,6 Äthyl-2-methoxyiminoaceto-
6
s
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acetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) und 26,4 g 4.06 (3H, s)
t-Butoxy-carbonylhydrazin in 200 ml Äthanol wurde 7,5 1.38 (3H, t, J :
Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und über Nacht stehen gelassen, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man 41,7 g Äthyl-2-methoxy-imino-3-t-butoxycarbonylhydrazonobutyrat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) erhielt, F. 144 bis 145°C.
I.R.-Spektrum (Nujol) io
3200, 1750, 1705, 1600,1520 cm"'
N.M.R.-Spektrum (CDCh, 5)
ppm 8.52 ( 1H, breit s)
4.35 (2H, q, J = 7 Hz)
4.10(3H,s) is
2.00 (3H, s)
1.50 (9H,s)
1.33 (3H, t, J = 7 Hz)
3. Eine Mischung von 28,7 g Äthyl-2-methoxyimino-3-t- 20 butoxycarbonylhydrazonobutyrat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) und 30 ml Thionylchlorid wurde unter Rühren auf einem Wasserbad 3 Minuten lang auf 50°C erwärmt und dann 5 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei eine schwarze Lösung erhalten wurde. 25 Zu der Reaktionsmischung wurden 200 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde in 300 ml Eiswasser gegossen.
Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat-lösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid- 30 lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die Äthylacetatlösung mit Aktivkohle behandelt und eingeengt, wobei man ein schwarzes Öl erhielt. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Benzol/Äthylacetat (19/1 )-Gemisches als 35 Eluierungsmittel gereinigt,wobei man 4 g Äthyl-2-methoxyim-ino-2-( 1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (anti-Isomeres) erhielt.
I.R.-Spektrum (Film)
1730, 1590 cm-1 40
N.M.R.-Sepktrum (CDCh, 8)
ppm 9.38 (lH,s)
4.47 (2H, q, J = 7 Hz)
4.20 (3H,s)
1.40 (3H, t, J = 7 Hz) 45
4. 15,9 ml Schwefeldichlorid wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 14,36 g Äthyl-2-methoxyimino-3-t-butoxycarbonylhydrazonobutyrat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in 150 ml Methylen- 50 chlorid zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 300 ml Eiswasser zugegeben und die Methylenchloridschicht wurde mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert,
wobei man ein Öl erhielt. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Benzol/n-Hexan (19/1)-Gemisches als Eluierungsmittel gereinigt,
wobei man zuerst 1,8 g Äthyl-2-methoxyimino-2-( 1,2,3-thia-diazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 77 bis 79°C.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1720,1595 cm-1
N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8)
ppm 8.92 (lH,s)
4.46 (2H, q, J = 7 Hz)
55
60
7 Hz)
Aus den nachfolgenden Fraktionen wurden 0,7 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(l ,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (anti-Isomeres) in Form eines Öls erhalten.
I.R.-Spektrum (Film)
1730, 1590 cm-'
N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8)
ppm 9.38 (lH,s)
4.47 (2H, q, J = 7 Hz)
4.20 (3 H, s)
1.40 (3H, t, J = 7 Hz)
b) Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung Eine Lösung von 0,47 g Natriumhydrid in 10 ml Wasser wurden zu einer Lösung von 2,1 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (anti-Isomeres) in 20 ml Methanol zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 6 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Aus der Reaktionsmischung wurde das Methanol entfernt und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Äther gewaschen, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und zweimal mit 50 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 1,3 g eines Öls von 2-Methoxyimino-2-(l ,2,3-thiadiazol-4-yl) essigsaure (anti-Isomeres) erhielt.
IR-Spektrum (Film): 2700-2200,1715, 1600 cm-1
Beispiel 2
a) Herstellung der Ausgangsverbindung
1. Eine Lösung von 226,6 g Äthyl-2-methoxyiminoaceto-acetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) und 78,5 g Acetohydrazid in 50 ml Äthanol wurde 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Abfiltrieren gesammelt, mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 155,7 g Äthyl-2-methoxy-imino-3-acetylhydrazonobutyrat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) erhielt, F. 190 bis 191,5°C.
I.R.-Spektrum (Nujol)
3150,1725,1660, 1600,1585 cm1 N.M.R.-Spektrum (CDCh, ô ppm 9.82 (lH,s)
4.32 (2H, q, J = 7 Hz)
3.97 (3H, s)
2.20 (3H,s)
2.10 (3H, s)
1.35(3H, t, J = 7 Hz)
2. Eine Mischung von 22,9 g Äthyl-2-methoxyimino-3-acetyl-hydrazonobutyrat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) und 51 g Thionylchlorid wurde unter Rühren auf einem Wasserbad 10 Minuten lang auf 65°C erwärmt. Zu der Reaktionsmischung wurden 200 ml Äthylacetat zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde in 300 ml Eiswasser gegossen. Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbi-carbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Behandlung mit Aktivkohle wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man ein schwarzes Öl erhielt. Das Öl wurde durch Säulenchromato-
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8
graphie an Silicagel unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man zuerst 2 g Äthyl-2-metho-xyimino-2-(l ,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 77 bis 79°C.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1720, 1595 cm-'
N.M.R.-Spektrum (CDCh, 5)
ppm 8.92 (lH,s)
4.46 (2H, q, J=7Hz)
4.06 (3H, s)
1.38(3H, t, J=7Hz)
Aus den nachfolgenden Fraktionen erhielt man 6,4 g Äthyl-2-methoxyimino-2-( 1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (anti-Isomeres) in Form eines Öls.
I.R.-Spektrum (Film)
1730, 1590 cm"1 N.M.R.-Spektrum (CDCh, 5)
ppm 9.38 (lH,s)
4.47 (2H, q,J=7Hz)
4.20 (3H,s)
1.40 (3H, t,J=7Hz)
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b) Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung 6.7 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 1,2 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) in 10 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei 3o Umgebungstemperatur gerührt. Das Methanol wurde aus der Reaktionsmischung abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit Äther gewaschen, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 35 einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 0,7 g Prismen von 2-Metho-xyimino-2-( 1,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 110 bis 113°C.
I.R.-Spektrum (Nujol)
3120,2800-2100,1742 cm-'
N.M.R.-Spektrum (dò-DMSO, 6)
ppm 4.37 (2H, q, J=7Hz)
2.80 (3H,s)
1.30 (3H,t, J=7Hz)
2. 2,85 g Kaliumcarbonat und 2,2 g Dimethylsulfat wurden zu einer Suspension von 3,7 g Äthyl-2-hydroxy-imino-2-(5-methyl-l ,3,4-thiadiazol-2-yl)acetat (einem Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in 60 ml Äthylacetat zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 6 Stunden lang bei 40 bis 45°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 2,5 g eines Öls erhielt. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Benzol/Äthylacetat(9/l)-Gemisches als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man zuerst 0,3 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 104 bis 106°C.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1735,1590 cm-'
N.M.R.-Spektrum (CDCh, 5)
ppm 4.42(2H, q, J=7Hz)
4.03 (3H, s)
2.77 (3H, s)
1.37 (3H,t, J=7Hz
Aus den nachfolgenden Fraktionen erhielt man 1,3 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetat (anti-Isomeres), F. 79 bis 81°C.
40
I.R.-Spektrum (Nujol)
2750-2150, 1730,1595 cm"'
N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8)
ppm 9.47 (lH,s)
4.01 (3H,s)
Beispiel 3
a) Herstellung der Ausgangsverbindung
1. Es wurde eine Natriumäthylatlösung hergestellt aus 230 mg Natrium und 5 ml absolutem Äthanol und diese wurde bei 0 bis 5°C zu einer Lösung von 1,86 g Äthyl-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)acetatund3 ml Isopentylnitrit in 25 ml absolutem Äthanol zugetropft. Die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur und 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei Kristalle ausfielen. Nachdem das Äthanol unter vermindertem Druck bei 30°C abdestilliert worden war, wurden 30 ml Wasser zu dem Rückstand zugegeben, danach wurde die Mischung dreimal mit 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 1,50 g Kristalle von Äthyl-2-hydroxyimino-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-acetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) erhielt. Die Kristalle wurden aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man reine Kristalle erhielt, F. 181 bis 184°C (Zers.).
50
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I.R.-Spektrum (Nujol)
1735, 1700, 1600 cm-1 N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8)
ppm 4.42 (2H, q, J=7Hz)
4.17 (3H, s)
2.82 (3H,s)
1.37 (3H, t,J=7Hz)
b) Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung
0,4 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)acetat (syn-Isomeres) und 2,1 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (b) behandelt, wobei man 0,25 g 2-Methoxy-imino-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 168 bis 171°C (Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol)
2750-2150, 1725,1600 cm-'
N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8)
ppm 4.00 (3H,s)
2.74 (3H, s)
Beispiel 4
1,2 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-acetat (anti-Isomeres) und 10,5 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel l(b) behandelt, wobei man 1,06 g 2-Methoxyimino-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)essigsäure (anti-Isomeres) erhielt, F. 173 bis 174°C (Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol)
2700-2150, 1660, 1540 cm-'
N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8)
ppm 4.12 (3 H,s)
2.79 (3 H,s)
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BeispieTS
a) Herstellung der Ausgangsverbindung
1. 9,5gÄthyl-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)acetatund 10ml Isopentylnitrit wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3(a) (1) miteinander umgesetzt, wobei man 10,5 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) erhielt, F. 60 bis 66°C.
I.R.-Spektrum (Nujol)
3150,1710 cm"1 N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 8)
ppm 9.27 (lH,s)
4.33 (2H, q, J=7Hz)
1.30 (3H, t, J=7Hz)
2. 10,4 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-( 1,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) und 6,5 g Dimethylsulfat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3(a) (2) miteinander umgesetzt und das dabei erhaltene Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel gereinigt,
wobei man zuerst 0,5 g eines Öls von Äthyl-2-methoxyimino-2-(l ,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt.
I.R.-Spektrum (Film)
1735,1592 cm-'
N.M.R.-Spektrum (CDCb, 8)
ppm 8.96 (lH,s)
4.50 (2H, q, J=7Hz)
4.13 (3H,s)
1.42 (3H, t, J=7Hz)
Aus den nachfolgenden Fraktionen erhielt man 6,4 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (anti-Isomeres) in Form eines Öls.
I.R.-Spektrum (Film)
1730,1584 cm-'
N.M.R.-Spektrum (CDCb, 8)
ppm 9.05 (1H, s)
4.43 (2H, q, J=7Hz)
4.20 (3 H,s)
1.40 (3H, t, J=7Hz b) Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung
3,0 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(l ,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (anti-Isomeres) wurden mit 16,8 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung auf ähnliche Weise wie in Beispiel l(b) behandelt, wobei man 2,46 g2-Methoxyimino-2-(l,2,5-thia-diazol-3-yl)essigsäure (anti-Isomeres) erhielt, F. 110 bis UTC.
I.R.-Spektrum (Nujol)
2700-2100, 1700,1560 cm"'
N.M.R.-Spektrum (dö-DMSO, 8)
ppm 9.27 (lH,s)
4.07 (3H, s)
Beispiel 6
Herstellung der Ausgangsverbindung
Eine Lösungvon 1,01 gNatriumin 10 ml absolutem Methanol wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 6,30 g Methyl-2-(isothiazol-4-yl)acetat und 10,6 g Isopentylnitrit in 63 ml absolutem Methanol zugetropft. Die Mischung wurde < 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde in ein
10
25
30
35
40
45
50
Gemisch aus 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und die Äthylacetatschicht wurde zweimal mit 20 ml und 10 ml einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die Extrakte und die oben abgetrennte wässrige Schicht wurden miteinander vereinigt, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und zweimal mit 70 ml und 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer 5%igen wässrigen Natriumbi-carbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 4,55 g Methyl-2-hydroxy-imino-2-(isothiazol-4-yl)acetat (anti-Isomeres), F. 110 bis 112°C, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 3230, 1730 cm-'.
Referenzbeispiel 1
1. Eine Mischung von 3,41 g Methyl-2-hydroxyimino-2-(isothiazol-4-yl)acetat (anti-Isomeres), 24 ml einer 36%igen wässrigen Formaldehydlösung, 12 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 24 ml Wasser wurde 7 Stunden lang bei 90 bis 100°C gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit einer geringen Menge Eiswasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 2,09 g 2-(Isothiazol-4-yl)glyoxylsäure erhielt. Die Mutterlauge wurde mit Äthylacetat extrahiert, wobei man 0,34 g der gleichen Verbindung erhielt, F. 145 bis 148°C. IR-Spektrum (Nujol): 1720,1675 cm-1.
2. Eine Suspension von 240 mg 2-(Isothiazol-4-yl)glyoxyl-säure, 290 mg Magnesiumhydroxid und 140 mg Hydroxyl-aminhydrochlorid in einer Mischung von 2 ml Äthanol und 10 ml Wasser wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Das Äthanol wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 0,20 g 2-Hydroxyimino-2-(isothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 159 bis 161 °C (Zers.).
IR-Spektrum (Nujol): 3250,3200,1690 cm-'.
Beispiel 7
3,58 g Dichloracetylchlorid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Suspension von 1,50 g 2-Hydroxy-imino-2-(isothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) in 40 ml trockenem Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ein Volumen von 10 ml eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Petroläther zugegeben und die Mischung wurde in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Petroläther gewaschen, wobei man 1,20 g 2-Dichloracetoxyimino-2-(isothiazol-4-yl)essig-säure(syn-Isomeres) erhielt.
Referenzbeispiel 2
1. Eine Mischung von 25,0 g Methyl-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)-acetat und 52,6 g Selendioxid in einem Gemisch aus 15,8 ml Wasser und 158 ml Dioxan wurde 45 Minuten lang bei 120°C gerührt und die Niederschläge wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man rohes Methyl-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)glyoxylat erhielt. Zu dieser Verbindung wurden 500 ml Methanol und 99 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben.
639964
Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang gerührt. Das Methanol wurde abdestilliert und es wurden Äthylacetat und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um das Ganze anzusäuern. Die erhaltene Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (14,5 g) wurde zu einer Lösung von 920 Äthanol und 92 ml einer In wässrigen Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Äthanol gewaschen, wobei man Kalium-2-(l ,2,5-thiadiazol-3-yl)glyoxylat erhielt. Diese Verbindung wurde zu einer Mischung von 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 30 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat zugegeben und mit dem Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde nach dem Aussalzen weiter mit Äthylacetat extrahiert. Beide Extrakte wurden miteinander vereinigt und ein unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 12 g 2-(l,2,5-Thiadiazol-3-yl)glyoxylsäure erhielt.
IR-Spektrum (Nujol)
1700 cm-1
NMR-Spektrum (D2O+KOH, 5)
ppm 8,7 (1H, s)
2. 7,4g2-(l,2,5-Thiadiazol-3-yl)glyoxylsäureund3,l g Hydroxylaminhydrochlorid wurden in Gegenwart von 4,7 g Magnesiumhydroxid nach einem ähnlichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 (2) miteinander umgesetzt, wobei man 7,5 g 2-Hydroxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.
IR-Spektrum (Nujol)
1700 cm-1
NMR-Spektrum (de-Aceton, S)
ppm 9,08 (lH,s)
Beispiel 8
4,8 g 2-Hydroxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomeres) und 9,2 g Dichloracetylchlorid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7 miteinander umgesetzt, wobei man 3,7 g Kristalle von 2-Dichloracetoxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt. IR-Spektrum (Nujol): 1780,1755 cm-1.
Beispiel 9
a) Herstellung der Ausgangsverbindung
1. Eine Mischung von 6,0 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-
( 1,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren), 40 ml einer 36%igen wässrigen Formaldehydlösung, 20 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 40 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 1 (2) behandelt, wobei man 1,6 g Kristalle von 2-(l ,2,5-Thia-diazol-3-yl)glyoxylsäure erhielt, F. 130 bis 133°C.
2. 3 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer Lösung von 0,95 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 10 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur 11 ml einer 1 n Methanollösung von Natriummethylat zugetropft, bis die Farbe der Lösung purpurrot wurde. In kleinen Portionen wurde O-Methylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des ausgefallenen Natriumchlorids wurden 1,5 g
2-( 1,2,5-Thiadiazol-3-yl)glyoxylsäure zu dem Filtrat zugegeben und die Mischung wurde 50 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem das Methanol bei tiefer Temperatur abdestilliert worden war, wurde zu dem Rückstand Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt und mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt, ausgesalzen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Bei tiefer Temperatur wurde der Äther abdestilliert, wobei man 1,5 g 2-Methoxy-imino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)essigsäure (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) erhielt.
3. Dieses Material wurde in 15 ml Äther gelöst und eine Lösung von Diazomethan in Äther wurde vorsichtig unter Eiskühlung zugegeben, bis die Farbe der Mischung gelb wurde. Unmittelbar danach wurde Essigsäure zugegeben und die Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert, wobei man einen öligen Rückstand erhielt. Der ölige Rückstand wurde an Silicagel chromatogra-phiert unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel. Zuerst wurde das das syn-Isomere enthaltende Eluat eluiert und das Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man
0.9 g öliges Methyl-2-methoxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt.
1.R.-Spektrum (Film)
1740,1590 cm-1 N.M.R.-Spektrum (CDCb, S)
ppm 8.92 (lH,s)
4.09 (3H, s)
3.96 (3H,s)
Nachdem das das syn-Isomere enthaltende Eluat eluiert worden war, wurde das das anti-Isomere enthaltende Eluat eluiert. Das Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 0,5 g öliges Methyl-2-methoxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (anti-Isomeres) erhielt.
IR-Spektrum (Film): 1740,1590 cnr1.
b) Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung
5,4 ml einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 0,9 g Methyl-2-methoxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (syn-Isomeres) in 10 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Methanol wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, danach wurde die Mischung mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt, ausgesalzen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Benzol zugegeben und nach der Entfernung erhielt man 0,67 g Kristalle von 2-Methoxyimino-2-(l ,2,5-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Iso-meres), F. 99 bis 100°C.
I.R. Spektrum (Nujol) 2650,2150,1735,1690, 1600 cm-1 N.M.R.-Spektrum (da-DMSO, 8) ppm 9.15 (lH,s)
4.05 (3H, s)
10
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
B
Claims (2)
- 6399642PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel:diese Verbindung mit Dichloracetylchlorid acyliert.R'-C-COOR (III)IINSOR2 worin bedeutet:R1 Thiadiazolyl oder Isothiazolyl, von denen jedes einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann,R2 Wasserstoff, niederes Alkyl oder eine Hydroxyschutz-gruppe undR Wasserstoff oder eine Schutzgruppe der Carboxygruppe, sowie die Salze davon.
- 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, der allgemeinen Formel:R'-C-COOHIINSOR2'(IIIA)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1229477A CH633801A5 (de) | 1976-10-08 | 1977-10-07 | Verfahren zur herstellung von 3,7-disubstituierten 3-cephem-4-carbonsaeuren. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH639964A5 true CH639964A5 (de) | 1983-12-15 |
Family
ID=4381655
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1613977A CH637399A5 (en) | 1977-10-07 | 1977-12-28 | 3,7-Disubstituted 3-cephem-4-carboxylic acid compounds, and antibacterial agents containing them |
| CH763882A CH639964A5 (de) | 1977-10-07 | 1982-12-30 | Hydroxyimino- und niederalkoxyimino-thiadiazolyl- und -isothiazolyl-essigsaeuren, derivate davon, und ihre herstellung. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1613977A CH637399A5 (en) | 1977-10-07 | 1977-12-28 | 3,7-Disubstituted 3-cephem-4-carboxylic acid compounds, and antibacterial agents containing them |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (2) | CH637399A5 (de) |
-
1977
- 1977-12-28 CH CH1613977A patent/CH637399A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-12-30 CH CH763882A patent/CH639964A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH637399A5 (en) | 1983-07-29 |
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