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PATENTANSPRÜCHE
1. 3,7-Disubstituierte-3-cephem-4-carbonsäure-Verbin- dungen, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
EMI1.1
worin bedeuten:
R' Thiadiazolyl oder Isothiazolyl, von denen jedes einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann,
R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl,
R3 Carboxy oder verestertes Carboxy,
R4 Wasserstoff, Acyloxy oder einen über eine Thiogruppe gebundenen Heteroring, der einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, und
R5 Wasserstoff oder niederes Alkoxy, sowie ihre Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) Rl Isothiazolyl oder Thiadiazolyl, das gegebenenfalls durch ein niederes Alkyl substituiert ist, und R4 Wasserstoff, Acyloxy oder einen über eine Thiogruppe gebundenen Heteroring, der gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl substituiert ist, bedeuten.
3. Syn-Isomere der Verbindungen des Anspruchs 2, wobei syn die Anordnung mit Bezug auf die Säureamidgruppe bedeutet.
4. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Carboxy bedeutet.
5. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 niederes Alkyl bedeutet.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, das Rl Thiadiazolyl, das gegebenenfalls durch ein niederes Alkyl substituiert ist, und R4 einen über eine Thiogruppe gebundenen Heteroring, der gegebenenfalls durch ein niederes Alkyl oder ein Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl substituiert ist, bedeuten.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R4 einen ungesättigten 5-gliedrigen, über eine Thiogruppe gebundenen monocyclischen Heteroring, der vier Stickstoffatome mit einem niederen Alkyl oder einem Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl oder aber ein Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, bedeutet.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Tetrazolylthio, das durch ein niederes Alkyl oder ein Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl substituiert ist, oder Thiadiazolylthio bedeutet.
9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass Rl Thiadiazolyl und R4 Tetrazolylthio, das durch ein niederes Alkyl oder ein (Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl substituiert ist, bedeuten.
10. Antibakterielles Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff eine 3,7-disubstituierte 3-Cephem-4-carbonsäure Verbindung nach dem Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben enthält.
Die Erfindung betrifft neue 3,7-Disubstituierte-3-cephem4-carbonsäure-Verbindungen und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die antimikrobielle Aktivität aufweisen, und sie enthaltende pharmazeutische Mittel bzw.
antibakterielle Mittel, die für die therapeutische Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden können.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, neue 3,7-Disub stituierte-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, anzugeben, die gegenüber einer Reihe von pathogenen Mikroorganismen höchst wirksam sind.
Ziel der Erfindung ist es ferner, neue pharmazeutische Mittel anzugeben, die als aktiven Bestandteil mindestens eine der 3 ,7-Disubstituierten-3 -cephem-4-carbonsäure-Verbindungen und/oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze enthalten und die für die Behandlung von durch pathogene Bakterien bei Menschen und Tieren hervorgerufenen Infektionserkrankungen verwendet werden können.
Es waren Cephalosporinverbindungen bereits bekannt, welche in 7-Stellung eine Acetamidogruppe tragen, deren 2-Stellung durch eine verätherte Oxyiminogruppe und eine heterocyclische Gruppe substituiert ist (DE-OS 2 223 375) bzw. welche in 7-Stellung eine 2-Alkoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acet- amidogruppe substituiert sind (DE-OS 2 556 736).
Die den Gegenstand der Erfindung bildenden 3,7-Disubsti tuierten-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen sind neu und sie können durch die allgemeine Formel dargestellt werden:
EMI1.2
worin bedeuten:
R1 Thiadiazolyl oder Isothiazolyl, von denen jedes einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann,
R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl,
R3 Carboxy oder verestertes Carboxy,
R4 Wasserstoff, Acyloxy oder einen über eine Thiogruppe gebundenen Heteroring, der einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, und
R5 Wasserstoff oder niederes Alkoxy.
Die 3 ,7-Disubstituierten-3-cephem-4-carbonsäure-Verbin- dungen der Formel (I) können nach konventionellen Verfahren hergestellt werden, wie sie auf dem Gebiet der Cephalosporine angewendet werden, die durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden können:
Verfahren I
EMI2.1
(11) oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon (III) oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon (I) oder ein Salz davon Verfahren 2
EMI2.2
(IV) (Ia) oder ein Salz davon oder ein Salz davon worin Rl, R2, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, R2 Wasserstoff, niederes Alkyl oder eine Hydroxyschutzgruppe und R3 geschütztes Carboxy bedeuten.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln (III) und (IV) sind ebenfalls neu und sie können nach Verfahren hergestellt werden, die durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden können:
EMI2.3
EMI3.1
worin Rl die oben angegebenen Bedeutungen hat, R2,, niederes Alkyl, R2 eine Hydroxyschutzgruppe, R5, eine Aminoschutzgruppe und Z geschütztes Carboxy bedeuten.
Die Ausgangsverbindung der Formel (IV) kann nach dem vorstehend erläuterten Verfahren 1 hergestellt werden.
Im vorliegenden Falle gilt in bezug auf die erfindungsgemässen Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) sowie in bezug auf die Ausgangsverbindungen der Formel (III), (IIIa) bis (IIId) und (IV) sowie in bezug auf die anderen Verbindungen (IV)', (V), (VII), (VIII), (X) und (XI), dass alle diese Verbindungen auch das syn-Isomere, das anti-Isomere und eine Mischung davon umfassen. In bezug auf die erfindungsgemässen Verbindungen (I) und (Ia) ist unter dem syn-Isomeren derselben ein geometrisches Isomeres mit der Gruppe der Formel
EMI3.2
und unter dem anti-Isomeren das andere geometrische Isomere mit einer Gruppe der Formel
EMI3.3
worin Rl und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu verstehen.
Auch in den Ausgangsverbindungen und in den anderen Verbindungen werden die syn- und anti-Isomeren derselben durch die gleiche geometrische Konfiguration wie die erfindungsgemässe Verbindung dargestellt.
Zu geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Salzen der erfindungsgemässen 3,7-Disubstituierten-3-cephem-4- carbonsäure-Verbindungen der Formel (I) gehören nicht-toxische Salze, z.B. Metallsalze, wie ein Alkalimetallsalz (beispielsweise ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) und ein Erdalkalimetallsalz (beispielsweise ein Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.), ein Ammoniumsalz, ein organisches Aminsalz (z.B. ein Trimethylamin-, Triäthylamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, N,N'-Dibenzyläthylendiamin-, Diäthanolaminsalz und dgl.), ein organisches Säuresalz (z.B. ein Maleat, Lactat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.), ein anorganisches Säuresalz (z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl.) oder ein Salz mit einer Aminosäure (wie z.B.
Arginin, Asparaginsäure, Lysin, Glutaminsäure und dgl.) und dgl.
In der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung und in den Patentansprüchen sind die angegebenen Beispiele und Erläuterungen für die verschiedenen Definitionen im Rahmen der Erfindung wie folgt definiert:
Der Ausdruck nieder bzw. niedrig steht für einen Rest, der, wenn nichts anderes angegeben ist, 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
Geeignete Beispiele für Thiadiazolyl sind 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl und 1,3,4-Thiadiazolyl.
Das Thiadiazolyl und Isothiazolyl für Rl kann einen oder mehrere, insbesondere ein oder zwei, geeignete Substituenten, wie z.B. niederes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino, geschütztes Amino oder dgl. aufweisen.
Zu geeigneten geschützten Aminogruppen gehören eine Acylaminogruppe und eine Aminogruppe, die durch eine andere konventionelle Schutzgruppe als die Acylgruppe, wie z.B.
Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl oder dgl., geschützt ist.
Zu geeigneten niederen Alkylgruppen gehören Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl. und vorzugsweise solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Zu geeigneten Halogenatomen gehören Chlor, Brom, Fluor und Jod.
Unter veresterten Carboxygruppen seien beispielsweise genannt: niedere Alkylester (wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, t-Pentyl-, Hexyl-, 1-Cyclopropyläthylester und dgl.); niedere Alkenylester (wie Vinyl-, Allylester und dgl.); niedere Alkinylester (wie Äthinyl-, Propinylester und dgl.); einen Mono(oder Di- oder Tri-)halogen(niedrig)alkylester (wie 2-Jodäthylester, 2,2,2-Tri-chloräthylester und dgl.); niedere Alkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Valeryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 2-Acetoxyäthyl-, 2-Propionyloxyäthylester und dgl.);
niedere Alkansulfonyl(niedrig)alkylester (wie 2-Mesyläthylester und dgl.); Ar(niedrig)alkylester, vorzugsweise einen Mono(oder Di- oder Tri)phenyl(niedrig)alkylester, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen können (wie einen Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phenäthyl-, Trityl-, Diphenylmethyl-, Diphenyläthyl-, Bis(methoxyphenyl)methyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylester und dgl.); Arylester, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen können (wie einen Phenyl-, Tolyl-, tert.-Butylphenyl-, Xylyl-, Mesityl-, Cumenylester und dgl.) und dgl.
Bevorzugte Beispiele für veresterte Carboxygruppen können im einzelnen sein: niederes Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, 1 -Cyclopropyläthoxycarbonyl und dgl.) und vorzugsweise ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; oder Diphenyl(niedrig)alkoxycarbonyl mit 14 bis 19 Kohlenstoffatomen (wie Diphenylmethoxycarbonyl, Diphenyläthoxycarbonyl und dgl.) und vorzugsweise ein solches mit 14 bis 16 Kohlenstoffatomen.
Zu geeigneten Acylresten in den Ausdrücken Acylamino und Acyloxy , wie sie oben erwähnt sind, gehören Carbamoyl, worin die Aminofunktion geschützt sein kann, eine aliphatische Acylgruppe und eine Acylgruppe, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthält. Geeignete Beispiele für eine solche Acylgruppe sind niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dgl.) und vorzugsweise ein solches mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyl- äthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dgl., und vorzugsweise ein solches mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
niederes Alkansulfonyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl und dgl.); Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl, Tosyl und dgl.); Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl und dgl.); Ar(niedrig)alkanoyl (wie Phenylacetyl und dgl.) und dgl. Der oben angegebene Acylrest kann einen oder zwei geeignete Substituenten, wie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Nitro, niederes Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und dgl.), niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.), niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl und dgl.), Aryl (wie Phenyl, Tolyl und dgl.) oder dgl., aufweisen.
Geeignete Beispiele für das Acyl mit einem oder mehreren dieser Substituenten sind vorzugsweise Halogen(niedrig)alkanoyl (wie Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl und dgl.), insbesondere ein solches mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und dgl.
Eine geeignete Schutzgruppe für Amino in dem oben angegebenen Acylrest (z.B. Carbamoyl) ist vorzugsweise z.B. Acyl, wie Halogen(niedrig)alkanoyl (beispielsweise Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl und dgl.) oder dgl.
Unter dem über eine Thiogruppe gebundenen Heteroring, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann , ist eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclisch- oder polycyclisch-heterocyclische Gruppe zu verstehen, die mindestens ein Heteroatom, z.B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom und dgl., enthält. Besonders bevorzugte Beispiele für die heterocyclische Gruppe sind die folgenden heterocyclischen Gruppen: eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z.B.
Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (wie 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl und dgl.), Tetrazolyl (wie 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl und dgl.) und dgl.; eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl und dgl., eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl und dgl.; eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B.
Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (wie 1,2,4 Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl und dgl.) und dgl.; eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Morpholinyl und dgl.; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B.
Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dgl; eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazolyl, Thiadiazolyl (wie 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl und dgl.) und dgl.; eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazolidinyl und dgl.; eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die ein Schwefelatom enthält, wie z.B. Thienyl und dgl.; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B.
Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl., und dgl.; wobei die heterocyclische Gruppe einen oder mehrere, vorzugsweise einen oder zwei geeignete Substituenten aufweisen kann, wie z.B. niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl und dgl.), niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl, Butenyl und dgl.), Aryl (wie Phenyl, Tolyl und dgl.), Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Amino, (Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl (wie Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoäthyl, Diäthylaminopropyl, Diäthylaminobutyl und dgl.) oder dgl.
Bei geeigneten Hydroxy- und Aminoschutzgruppen kann es sich jeweils vorzugsweise um den oben erläuterten Acylrest handeln.
Zu geeignetem niederem Alkoxy können gehören Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dgl., vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere ein solches mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte Ausführungsformen der Verbindung der Formel (I) sind folgende:
Eine bevorzugte Ausführungsform von Rl ist Thiadiazolyl (insbesondere 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4 Thiadiazolyl und dgl.), das niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl, Äthyl und dgl.) aufweisen kann, oder Isothiazolyl; eine bevorzugte Ausführungsform für R2 ist Wasserstoff oder niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl, Äthyl und dgl.); eine bevorzugte Ausführungsform für R3 ist Carboxy oder Diphenyl(niedrig)alkoxycarbonyl;
eine bevorzugte Ausführungsform für R4 ist Wasserstoff, Acyloxy (vorzugsweise niederes Alkanoyloxy (wie Acetoxy und dgl.) oder Carbamoyloxy), Thiadiazolylthio (vorzugsweise 1,3,4 Thiadiazolylthio), das niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl, Äthyl und dgl.) aufweisen kann, oder Tetrazolylthio (vorzugsweise 1H-Tetrazolylthio) mit niederem Alkyl (vorzugsweise Methyl, Äthyl und dgl.) oder Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl; und eine bevorzugte Ausführungsform für R5 ist Wasserstoff oder niederes Alkoxy (vorzugsweise Methoxy und dgl.).
Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen (I) und (Ia) werden nachfolgende näher erläutert.
Verfahren I
Die erfindungsgemässe Verbindung (I) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) oder ihres reaktionsfähigen Derivates an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit der Verbindung (III) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon, und, falls die dabei erhaltene Verbindung an dem Hydroxy in ihrer Hydroxyiminogruppe eine Schutzgruppe aufweist, anschliessende Entfernung der Schutzgruppe aus der dabei erhaltenen Verbindung unter Bildung einer Verbindung (I), worin R2 Wasserstoff bedeutet.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Aminogruppe der Verbindung (II) gehören Iminoderivate vom Schiffschen-Basen-Typ oder ihre tautomeren Derivate vom Enamin-Typ, die durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Carbonylverbindung (wie Aldehyd, Keton und dgl.) gebildet werden, und Isocyanat; ein Silylderivat, das gebildet wird durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Silylverbindung (z.B. Bis-(trimethylsilyl)acetamid, Trimethylsilylacetamid und dgl.); ein Derivat, das durch Umsetzung der Verbindung (II) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen gebildet wird, und dgl.
Zu geeigneten Salzen der Verbindung (II) gehören ein Säureadditionssalz, wie z.B. ein Salz einer organischen Säure (wie ein Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.) oder ein Salz einer anorganischen Säure (wie z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl.); ein Metallsalz (z.B. ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.); ein Ammoniumsalz; ein organisches Aminsalz (z.B. ein Triäthylamin-, Dicyclohexylaminsalz und dgl.) und dgl.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Carboxygruppe der Verbindung (III) gehören ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester und dgl. Geeignete Beispiele sind ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie z.B. substituierter Phosphorsäure (wie Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure und dgl.), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure oder Trichloressigsäure und dgl.) oder einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dgl.); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol;
ein aktivierter Ester (z.B. ein Cyanomethyl-, Methoxymethyl-, Dimethylaminomethyl[(CH3)2N+ = CH-]-, Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Mesylphenyl-, Phenylazophenyl-, Phenylthioester, ein p-Nitrophenylthioester, p-Kresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, 8-Chinolylthioester oder ein Ester mit N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydr oxy-2-( 1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder 1-Hydroxy-6-chlor-lH-benzotriazol und dgl. Diese reaktionsfähigen Derivate können gewünschtenfalls in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Verbindung (III) unter den oben angegebenen ausgewählt werden.
Bei den Salzen der Verbindung (III) kann es sich um Salze mit einer anorganischen Base, z.B. um Alkalimetallsalze (wie Natrium- oder Kaliumsalz) oder um ein Erdalkalimetallsalz (z.B. ein Calcium- oder Magnesiumsalz) oder um ein Salz mit einer organischen Base, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Dicyclohexylamin oder dgl. handeln.
Die Umsetzung der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, N,N Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.
Wenn die Verbindung (III) in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes bei der Umsetzung verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels, wie z.B. einer Carbodiimidverbindung (wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpho linoäthylcarbodümid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diäthylaminocyclo hexyl)carbodiumid, N,N N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,N'-Diisopro- pylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodi- imid und dgl.), N,N'-Carbonylbis-(2-methylimidazol), Pentamethylenketon-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, 1 -Alkoxy-1-chloräthylen, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin,
N-Äthylbenzisoxazoliumsalz, N-Äthyl-5-phenyi-isoxalium-3'-sulfonat, 1-(p-Chlorbenzolsul- fonyloxy)-6-chlor-lH-benzotriazol, des Vilsmeier-Reagens (wie (Chlormethylen)dimethylammoniumchlorid, einer Verbindung, die durch Umsetzung von Dimethylformamid mit Phosphoroxychlorid und dgl. gebildet wird) oder dgl. durchgeführt.
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie z.B. eines Alkalimetallbicarbonats, Alkalimetallcarbonats, eines Tri(niedrig)alkylamins, von Pyridin, N-(Niedrig)alkylmorpholin, N,N-Di(niedrig)alkylbenzylamin, N,N-Di(niedrig)alkylanilin oder dgl. durchgeführt werden. Wenn die Base oder das Kondensationsmittel flüssig ist, kann sie (es) auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Bei der beschriebenen Reaktion kann selbst dann, wenn die Verbindung (III), worin R2 eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, als Ausgangsverbindung verwendet wird, gelegentlich die erfindungsgemässe Verbindung (I), worin R2 Wasserstoff bedeutet, aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden in Abhängigkeit von der Art der Hydroxyschutzgruppe, den Reaktionsbedingungen und dgl.
Wenn die bei diesem Verfahren erhaltene Verbindung an dem Hydroxy in der Hydroxyiminogruppe eine Hydroxyschutzgruppe aufweist, wird diese Schutzgruppe nach einem konventionellen Verfahren (z.B. durch Hydrolyse und dgl.) eliminiert unter Bildung der Verbindung (I), worin R2 Wasserstoff bedeu tet. Das heisst, die Eliminierung der Schutzgruppe wird beispielsweise in der Regel durchgeführt unter Anwendung eines Verfahrens, in dem eine Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure und dgl.) oder eine Base, z.B. eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallhydroxid (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dgl.), ein Alkalimetallbicarbonat (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dgl.) oder ein Alkalimetallcarbonat (wie Nitriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl.), eine organische Base, wie z.B.
ein Alkalimetallalkylat (wie Natriumethylat, Natriumäthylat und dgl.), ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin und dgl.), Triäthanolamin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Dimethylbenzylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin, verwendet wird, oder einer Eliminierungsreaktion, die unter Verwendung von Silikagel, basischem oder saurem Aluminiumoxid, eines basischen oder sauren Ionenaustauscherharzes, Thioharnstoff, Trifluoressigsäure/Anisol, Kupfer/Dimethylformamid, Zink/Dimethylformamid, Zink/Essigsäure, Zink/ Ameisensäure, Trifluoressigsäure/Zink und dgl. durchgeführt wird. Die Eliminierungsreaktion wird in der Regel in Wasser, in einem hydrophilen Lösungsmittel oder in einer Mischung davon durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen durchgeführt.
Bei diesem Verfahren kann eine partielle oder nahezu vollständige Isomerisierung zwischen der syn- und anti-Geometrie der Verbindung (III) im Verlaufe ihres Aktivierungsprozesses oder im Verlaufe der Umsetzung mit der Verbindung (II) (d.h.
bei der Acylierung) auftreten je nach den Umgebungsbedingungen, wie z.B. den Reaktionsbedingungen oder dgl. Im allgemeinen hat eine solche Isomerisierung die Neigung, sich in Richtung auf die stabilere Anti-Geometrie zu äquilibrieren. Bei einem solchen chemischen Verhalten der Verbindung (III) sei im Falle der selektiven Herstellung des syn-Isomeren der erfindungsgemässen Verbindung (I) in guter Ausbeute bemerkt, dass es wesentlich ist, das syn-Isomere der Verbindung (III) als Ausgangsverbindung zu verwenden und die für die selektive Herstellung des syn-Isomeren in guter Ausbeute geeigneten Reaktionsbedingungen auszuwählen.
So wird beispielsweise für diesen Zweck die Acylierungsreaktion in diesem Verfahren vorzugsweise in der Weise durchgeführt, dass man die Verbindungen (II) und (III) in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. eines Vilsmeier-Reagens und dgl., und unter Reaktionsbedingungen, wie z.B. etwa neutralen Bedingungen, miteinander umsetzt.
Verfahren 2
Die erfindungsgemässe Verbindung (Ia) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man aus der Verbindung (IV) oder einem Salz davon die Carboxyschutzgruppe eliminiert. Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (IV) sei auf die weiter oben für die Verbindung (II) angegebenen beispielhaften Säureadditionssalze verwiesen. Bei der erwähnten Eliminierungsreaktion sind alle konventionellen Verfahren anwendbar, die zur Eliminierung der Carboxyschutzgruppe angewendet werden, wie z.B. die Hydrolyse, die Reduktion und dgl. Wenn die Carboxyschutzgruppe ein Ester ist, kann sie durch Hydrolyse eliminiert werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt. Zu geeigneten Basen gehören anorganische Basen und organische Basen, wie sie in dem obigen Verfahren 1 angegeben sind.
Zu geeigneten Säuren gehören eine organische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure und dgl.) und eine anorganische Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.). In Gegenwart von Anisol kann Trifluoressigsäure verwendet werden.
Die Hydrolyse wird in der Regel in einem organischen Lösungsmittel, in Wasser oder in einer Mischung davon durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann zweckmässig in Abhängigkeit von der Art der Carboxyschutzgruppe und dem angewendeten Eliminierungsverfahren ausgewählt werden.
Die Reduktion wird ähnlich wie bei dem nachfolgend in dem Teil der Herstellung der Ausgangsverbindung (III) erwähnten Verfahren (D) durchgeführt.
Nachfolgend werden einige Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung (III) erläutert.
Verfahren (A): (1V)" (V) und (X) + (XI)
Die Verbindungen (V) und (XI) können jeweils durch Alkylierung der Verbindungen (IV)' und (X) hergestellt werden.
Das Alkylierungsmittel, das in diesen Alkylierungsreaktionen verwendet werden kann, kann umfassen: (Di(niedrig)alkylsulfat (wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat und dgl.), Diazo(niedrig)alkan (wie Diazomethan, Diazoäthan und dgl.), Niedrigalkylhalogenid (wie Methyljodid, Äthyljodid und dgl.), Niedrigalkylsulfonat (wie Methyl-p-toluolsulfonat und dgl.) und dgl.
Die Reaktion, in der Di(niedrig)alkylsulfat, Niedrigalkylhalogenid oder Niedrigalkylsulfonat verwendet wird, wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Äthanol, Äther, Äthylacetat, Dimethylformamid oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt und sie wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. einer der oben genannten anorganischen oder organischen Basen, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis zum Erwärmen auf etwa den Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt. Bei Verwendung von Diazoalkan wird die Reaktion in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder dgl., durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Verfahren (B): (V) + (V)(V1i)
Die Verbindung (VII) kann durch Umsetzung der Verbindung (V) mit der Verbindung (VI) hergestellt werden.
Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dgl.), Chloroform, Wasser oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.
Verfahren (C): (VII) ( VIII)
Die Verbindung (VIII) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (VII) mit einem Sulfurierungsmittel.
Zu geeigneten Sulfurierungsmitteln gehören konventionelle Sulfurierungsmittel, die eine aktive Methylengruppe sulfurieren können, wie z.B. Schwefel, Ammoniumsulfid, Schwefeldihalogenid (wie Schwefeldichlorid, Schwefeldibromid und dgl.), Thionylhalogenid (wie Thionylchlorid, Thionylbromid und dgl.) oder dgl. Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden und als Lösungsmittel kann beispielsweise Benzol, Methylenchlorid oder irgendein anderes Lösungsmittel verwendet werden, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.
Verfahren (D): (Vlll)+(llla), (Xl)+(lll)b) und (Xll)¯(XIII)
Die Verbindungen (lila), (IIIb) und (XIII) können hergestellt werden, indem man aus den Verbindungen (VIII), (XI) und (XII) jeweils ihre Carboxyschutzgruppe entfernt. Bei dieser Eliminierungsreaktion können alle konventionellen Verfahren, wie z.B. die Hydrolyse, die Reduktion und dgl., angewendet werden.
Wenn es sich bei der geschützten Carboxygruppe um einen Ester handelt, kann die Schutzgruppe vorzugsweise durch Hydrolyse eliminiert werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt. Zu geeigneten Basen gehören anorganische Basen und organische Basen, wie z.B. ein Alkalimetall (wie Natrium, Kalium und dgl.), ein Erdalkalimetall (wie Magnesium, Calcium und dgl.), ein Hydroxid oder ein Carbonat oder ein Bicarbonat davon, ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin und dgl.), Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]oc- tan, 1,8-Diazabicyclo[S.4.0]-undecen-7 oder dgl.
Zu geeigneten Säuren gehören eine anorganische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure und dgl.) und eine anorganische Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.).
Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dgl.), einer Mischung davon oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt.
Als Lösungsmittel kann auch eine flüssige Base oder eine flüssige Säure verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
Die Reduktion kann vorzugsweise angewendet werden zur Eliminierung von Schutzgruppen, wie z.B. 2-Jodäthyl, 2,2,2 Trichloräthyl oder dgl. Bei dem Reduktionsverfahren, das für die Eliminierungsreaktion anwendbar ist, kann es sich beispielsweise handeln um die Reduktion unter Verwendung einer Kombination aus einem Metall (wie Zink, Zinkamalgam und dgl.) oder eines Salzes einer Chromverbindung (wie Chrom(II)chlorid, Chrom(II)acetat und dgl.) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propinsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl.) oder um die konventionelle katalytische Reduktion in Gegenwart eines konventionellen Metallkatalysators.
Verfahren (E): (IX)--(X)
Die Verbindung (X) kann hergestellt werden durch Nitrosierung der Verbindung (IX).
Bei dem in der Reaktion zu verwendenden Nitrosierungsmittel handelt es sich um konventionelle Nitrosierungsmittel, die mit einer aktiven Methylenverbindung reagieren können unter Bildung einer C-Nitrosoverbindung und dazu gehören z.B.
Salpetrige Säure oder ein Salz davon, wie z.B. ein Alkalimetallnitrit (wie Natriumnitrit und dgl.) oder ein Ester davon, wie z.B.
ein Niedrigalkylnitrit (wie tert.-Butylnitrit, Isopentylnitrit und dgl.) und dgl.
Wenn als Nitrosierungsmittel ein Salz von Salpetriger Säure verwendet wird, wird die Umsetzung in der Regel in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder dgl., durchgeführt.
Wenn dagegen ein Ester von Salpetriger Säure als Nitrosierungsmittel verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer ziemlich starken Base, wie z.B. eines Alkalimetallalkylats (wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliumtert.-butylat und dgl.) und dgl., durchgeführt.
Diese Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Essigsäure, in einem Alkohol (wie Äthanol, Methanol und dgl.), in Äther, Tetrahydrofuran oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Verfahren (F): (IX) < (XII)
Die Verbindung (XII) kann hergestellt werden durch Oxidieren der Verbindung (IX) mit einem Oxidationsmittel.
Geeignete Oxidationsmittel sind die konventionellen Oxidationsmittel, die eine aktive Methylengruppe zu einer Carbonylgruppe oxidieren können und dazu gehören z.B. Selendioxid, Mangan(II)acetat und Kaliumpermanganat oder dgl.
Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z.B. in Wasser, Dioxan, Pyridin, Tetrahydrofuran und dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt.
Verfahren (G): (X)+(XIII)
Die Verbindung (XIII) kann durch Hydrolyse der Verbindung (X) hergestellt werden.
Die Hydrolyse wird in konventioneller Weise durchgeführt, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallbisulfits (wie Natriumbisulfit und dgl.), Titantrichlorid, einer Halogenwasserstoffsäure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl.), Ameisensäure, Salpeteriger Säure oder dgl., und vorzugsweise kann eine Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart eines Aldehyds, wie Formaldehyd und dgl., angewendet werden.
Die Umsetzung wird in der Regel in einem wässrigen Lösungsmittel, wie Wasser, in einem wässrigen Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dgl.), in wässriger Essigsäure oder in irgendeinem anderen wässrigen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird bei Umgebungstemperatur,unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt.
Verfahren (H): (Xlll)+(XIV) < (111Z,)
Die Verbindung (111b) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XIII) mit der Verbindung (XIV) oder einem Salz davon.
Zu geeigneten Salzen der Verbindung (XIV) gehören anorganische Säuresalze (wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und dgl.), organische Säuresalze (wie ein Acetat, Maleat, p-Toluolsulfonat und dgl.) und dgl. Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser, in einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dgl.), in einer Mischung davon oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie einem Alkalimetall (z.B. Natrium, Kalium und dgl.), einem Erdalkalimetall (z.B. Magnesium, Calcium und dgl.), einem Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon oder dgl., und in Gegenwart einer organischen Base, wie einem Alkalimetallalkylat (z.B.
Natriummethylat, Natriumäthylat und dgl.), einem Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin und dgl.), N,N-Dialkylamin (wie N,N-Dimethylanilin und dgl.), N,N-Dialkylbenzylamin (wie N,N-Dimethylbenzylamin und dgl.), Pyridin oder dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
In diesem Verfahren kann man gelegentlich eine Mischung von syn- und anti-Isomeren der Verbindung (IIIb) erhalten je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen und dgl. Die syn- und anti-Isomeren können jeweils abgetrennt und aus einer solchen Mischung isoliert werden unter Anwendung konventioneller Abtrennungs- und Isolierungsverfahren, z.B. durch Veresterung der Mischung, durch Auftrennung der Ester in die synund anti-Isomeren, beispielsweise durch chromatographische Fraktionierung und anschliessende Gewinnung jeder der entsprechenden Carbonsäuren aus jedem der abgetrennten synund anti-Isomerenester durch Hydrolyse der jeweiligen Esterfunktionen.
Verfahren (1): (XIII) + (1113 + (Illd)
Die Verbindung (IIIC) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XIII) mit Hydroxylamin oder einem Salz davon.
Bezüglich geeigneter Hydroxylaminsalze sei auf die oben für die Verbindung (XIV) angegebenen Beispiele verwiesen. Die Umsetzung wird vorzugsweise im wesentlichen in ähnlicher Weise durchgeführt wie es in dem Verfahren (H): (XIII) + (XIX) < (IIIb) angegeben worden ist. Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines Erdalkalimetallhydroxids (wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und dgl.) durchgeführt werden.
Verfahren (J): (III)
Die Verbindung (IIId) kann hergestellt werden durch Einführung einer Schutzgruppe für Hydroxy in die Verbindung (IIIc).
Zu geeigneten Einführungsmitteln gehören ein Acylierungsmittel, das umfasst eine aliphatische, aromatische oder heterocyclische Carbonsäure und die entsprechende Sulfonsäure, Ameisensäureester, Isocyansäureester und Carbaminsäure und die entsprechende Thiosäure davon und die reaktionsfähigen Derivate der oben angegebenen Säuren. Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten der oben angegebenen Säuren gehören die gleichen, wie sie bei der Erläuterung des reaktionsfähigen Derivats an der Carboxygruppe der Verbindung (III) angegeben worden sind.
Beispiele für die Schutzgruppe (z.B. die Acylgruppe), die in die Hydroxyiminogruppe in der Verbindung (IIIC) eingeführt werden kann, sind die gleichen (z.B. Acylgruppen), wie sie oben bei der Erläuterung des Schutzgruppenrestes (z.B. des Acylrestes) für den Ausdruck Acylamino angegeben worden sind.
Die Reaktion wird im wesentlichen in gleicher Weise durchgeführt wie bei der Reaktion der Verbindung (11) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon mit der Verbindung (III) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe erläutert.
Bei den oben genannten Reaktionen und/oder bei der Nachbehandlung der erfindungsgemässen Reaktionen kann das oben genannte syn- oder anti-Isomere gelegentlich in das ande re geometrische Isomere umgewandelt werden.
Wenn die erfindungsgemässe Verbindung (I) in Form der freien Säure in der 4-Stellung erhalten wird und/oder wenn die erfindungsgemässe Verbindung (I) eine freie Aminogruppe aufweist, kann sie unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ihr Salz, vorzugsweise in ihr pharmazeutisch verträgli ches Salz, wie oben angegeben, umgewandelt werden.
Die erfindungsgemässe Verbindung (I) weist eine hohe antimikrobielle Aktivität auf und sie hemmt das Wachstum einer Reihe von Mikroorganismen, wie z.B. von pathogenen grampositiven und gramnegativen Bakterien. Es sei auch darauf hingewiesen, dass unter den erfindungsgemässen Verbindungen insbesondere das syn-Isomere durch eine noch höhere antimikrobielle Aktivität charakterisiert ist.
Für die therapeutische Verabreichung werden die erfindungsgemässen Cephalosporinverbindungen in Form eines pharmazeutischen Präparats verwendet, welches die Verbindung(en), gegebenenfalls in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie z.B. einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Hilfsstoff, der sich für die orale, parenterale oder externale Verabreichung eignet, enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gewünschtenfalls können die oben genannten Präparate auch Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Netz- oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze enthalten.
Obgleich die Dosierung der Verbindungen variieren und auch abhängen kann von dem Alter und dem Zustand des Patienten, hat sich eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50 mg, 100 mg, 250 mg und 500 mg der erfindungsgemässen Verbindungen als wirksam für die Behandlung von Infektionserkrankungen erwiesen, die durch eine Reihe von pathogenen Bakterien hervorgerufen werden. Im allgemeinen können Mengen zwischen etwa 1 und etwa 1000 mg oder noch mehr pro Tag verabreicht werden.
Nachfolgend werden einige Testdaten in bezug auf die antimikrobielle Aktivität einiger repräsentativer Verbindungen angegeben, um die Nützlichkeit der erfindungsgemässen Verbindungen (I) zu zeigen.
Testverbindungen 1. 7-[2-Methoxyimino-2-(1 ,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]- 3-(1-methyl-lH-tetrazol-5 -yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomeres) 2. 7-[2-Methoxyimino-2-(1 ,2,3 -thiadiazol-4-yl)acetamido]- 3-(1 -methyl- 1H-tetrazol-S-yl)thiomethyl-3-cephcm-4- carbonsäure (anti-Isomeres) 3. 7-[2-Hydroxyimino-2-( 1,2,5-thiadiazol-3 -yl)acetamido]- 3-( 1 -methyl- 1H-tetrazol-5 -yl)thiomethyl-3 -cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres) 4. 7-[2-Hydroxyimino-2-(isothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
Testverfahren
Unter Anwendung des nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agarplatten-Verdünnungsverfahrens wurde die antibakterielle in vitro-Aktivität bestimmt.
Eine Ösenfüllung einer Übemacht-Kultur jedes Teststammes in einer Tryptikase-Soja-Brühe (108 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einen Herzinfusionsagar (HI-Agar) ausgestrichen, der abgestufte Konzentrationen von Antibiotika enthielt, und nach 20stündiger Inkubation bei 37 C wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC), ausgedrückt in ug/ml, bestimmt.
Testergebnisse Test-Bakterien MI C (g/ml)
Test-Verbindungen (1) (2) (3) (4) Staph.aureus209PJC-1 3.13 12.5 0.78 0.39 E. coli NIHJ JC-2 0.78 25 3.13 1.56 Sh. flexneri 2a 1.56 12.5 0.39 0.39 Sal. enteritidis 0.2 6.25 1.56 0.78
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1 a) Herstellung derAusgangsverbindung
1. 160 g pulverisiertes Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 152 g Äthyl-2-hydroxyiminoacetoacetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in 500 ml Aceton zugegeben. Unter Rühren wurden über einen Zeitraum von 1 Stunde bei 45 bis 50 C 130 g Dimethylsulfat zugetropft und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Ein unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck einige.
engt. Das abfiltrierte unlösliche Material wurde in 500 ml Wasser gelöst und diese Lösung wurde zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde zweimal mit 300 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 200 ml Wasser und mit 200 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 145,3 g eines farblosen Öls von Äthyl-2-methoxyiminoacetoacetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) erhielt, Kp. 55 bis 64 "C/0,5 mm Hg.
IR-Spektrum (Film): 1745, 1695, 1600 cm' N.M.R.-Spektrum (CDCl3, o) ppm 4.33 (4H, q, J=8Hz)
4.08 (3H, s)
3.95 (3H, s)
2.40 (3H, s)
1.63 (3H, s)
1.33 (6H, t, J= 8Hz)
2. Eine Lösung von 34,6 Äthyl-2-methoxyiminoacetoacetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) und 26,4 g t-Butoxycarbonylhydrazin in 200 ml Äthanol wurde 7,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und über Nacht stehen gelassen, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man 41,7 g Äthyl-2-methoxyimino-3-t-butoxycarbonylhydrazonobutyrat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) erhielt, F.
144 bis 145 "C.
I.R.-Spektrum (Nujol) 3200, 1750, 1705, 1600, 1520 cm- N.M.R.-Spektrum (CDCl3, o) ppm 8.52 (1H, breit s)
4.35 (2H, q, J=7Hz)
4.10 (3H,s)
2.00 (3H, s)
1.50 (9H, s)
1.33 (3H, t, J=7Hz)
3. Eine Mischung von 28,7 g Äthyl-2-methoxyimino-3-tbutoxycarbonylhydrazonobutyrat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) und 30 ml Thionylchlorid wurde unter Rühren auf einem Wasserbad 3 Minuten lang auf 50 "C erwärmt und dann 5 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei eine schwarze Lösung erhalten wurde. Zu der Reaktionsmischung wurden 200 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde in 300 ml Eiswasser gegossen.
Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die Äthylacetatlösung mit Aktivkohle behandelt und eingeengt, wobei man ein schwarzes Öl erhielt. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Benzol/Äthylacetat (19/1)-Gemisches als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 4 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(1 ,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (anti Isomeres) erhielt.
I.R.-Spektrum (Film) 1730,1590 cm- l N.M.R.-Spektrum (CDCl3, o) ppm 9.38 (1H, s)
4.47 (2H, q, J=7Hz)
4.20 (3H, s)
1.40 (3H, t, J=7Hz) 4. 15,9 ml Schwefeldichlorid wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 14,36 g Äthyl-2-methoxyimino-3-t-butoxycarbonylhydrazonobutyrat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in 150 ml Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 300 ml Eiswasser zugegeben und die Methylenchloridschicht wurde mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man ein Öl erhielt.
Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Benzol/n-Hexan (19/1)-Gemisches als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man zuerst 1,8 g Äthyl-2-methoxyimino 2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 77 bis 79 "C.
I.R.-Spektrum (Nujol) 1720,1595 cm- 1 N.M.R.-Spektrum (CDCl3, b) ppm 8.92 (1H, s)
4.46 (2H, q, J=7Hz)
4.06 (3H, s)
1.38 (3H, t, J=7Hz)
Aus den nachfolgenden Fraktionen wurden 0,7 g Äthyl-2 methoxyimino-2(1 ,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (anti-Isomeres) in Form eines Öls erhalten.
I.R.-Spektrum (Film) 1730, 1590 cm-' N.M.R.-Spektrum (CDCl3, o) ppm 9.38 (1H, s)
4.47 (2H, q, J=7Hz)
4.20 (3H, s)
1.40 (3H, t, J=7Hz)
5. Eine Lösung von 0,47 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser wurden zu einer Lösung von 2,1 g Äthyl-2-methoxyimino-2 (1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (anti-Isomeres) in 20 ml Methanol zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 6 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Aus der Reaktionsmischung wurde das Methanol entfernt und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Äther gewaschen, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und zweimal mit 50 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 1,3 g eines Öls von 2 Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (anti-Isomeres) erhielt. IR-Spektrum (Film): 2700-2200, 1715, 1600 cm-l.
b) Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung
Eine Mischung von 0,56 g Dimethylformamid und 1,17 g Phosphoroxychlorid wurde 1 Stunde lang auf 40 "C erwärmt.
Nach dem Abkühlen wurden 10 ml Methylenchlorid zugegeben und abdestilliert. Der Rückstand wurde in 10 ml trockenem Äthylacetat suspendiert. Zu der Suspension wurde eine Lösung von 1,3 g 2-Methoxyimino-2-(1 ,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (anti-Isomeres) in 10 ml trockenem Äthylacetat unter Rühren und unter Eiskühlen zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Andererseits wurden 2,3 g 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in einer Lösung von 5,9 g Trimethylsilylacetamid in 40 ml trockenem Äthylacetat gelöst.
Zu der Lösung wurde die oben erhaltene Äthylacetatlösung unter Rühren bei -20 "C zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei - 10 bis -20 "C gerührt. Nachdem 60 ml Wasser zu der Reaktionsmischung bei -20 "C zugegeben worden waren, wurden die ausgefallenen Niederschläge durch Filtrieren gesammelt und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit der oben erhaltenen organischen Schicht vereinigt und die Mischung wurde mit Aktivkohle behandelt.
Die Aktivkohle wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung nach der Zugabe von 100 ml Wasser auf pH 7 eingestellt.
Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und es wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 50 ml Äthylacetat weiter extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde Äther zu dem Rückstand zugegeben, wobei man ein Pulver erhielt. Das Pulver wurde durch Abfiltrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 0,6 g 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]- 3 -(1,3 ,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3 -cephem-4-carbonsäure (anti-Isomeres) erhielt.
I.R.-Spektrum (Nujol) 3150,1760,1705,1660,1590,1530 cm- N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 9.68 (iH, s)
9.58 (1H, d, J=8Hz)
9.51 (1H, s)
5.84 (1H, dd, J=5,8Hz)
5.20 (1H, d, J=5Hz)
4.45 (2H, ABq, J = 13Hz)
4.07 (3H, s)
3.72 (2H, ABq, J= 17Hz)
Beispiel 2 a) Herstellung der Ausgangsverbindung
1. Eine Lösung von 226,6 g Äthyl-2-methoxyiminoacetoacetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) und 78,5 g Acetohydrazid in 500 ml Äthanol wurde 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt.
Die Niederschläge wurden durch Abfiltrieren gesammelt, mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 155,7 g Äthyl-2-methoxyimi- no-3-acetylhydrazonobutyrat (ein Gemisch der syn- und anti Isomeren) erhielt, F. 190 bis 191,5 C.
I.R.-Spektrum (Nujol) 3150,1725,1660,1600,1585 cm¯ N.M.R.-Spektrum (CDCl3, o) ppm 9.82 (1H, s)
4.32 (2H, q, J=7Hz)
3.97 (3H, s)
2.20 (3H, s)
2.10 (3H, s)
1.35 (3H, t, J=7Hz)
2. Eine Mischung von 22,9 g Äthyl-2-methoxyimino-3-acetylhydrazonobutyrat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) und 51 g Thionylchlorid wurde unter Rühren auf einem Wasserbad 10 Minuten lang auf 65 "C erwärmt. Zu der Reaktionsmischung wurden1200 ml Äthylacetat zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde in 300 ml Eiswasser gegossen. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewa schen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach der
Behandlung mit Aktivkohle wurde das Lösungsmittel abdestil liert, wobei man ein schwarzes Öl erhielt. Das Öl wurde durch
Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von
Benzol als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man zuerst 2 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(1 ,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (syn Isomeres) erhielt, F. 77 bis 79 "C.
I.R.-Spektrum (Nujol) 1720,1595 cm- N.M.R.-Spektrum (CDCl3, o) ppm 8.92 (1H, s)
4.46 (2H, q, J=7Hz)
4.06 (3H, s)
1.38 (3H, t, J=7Hz)
Aus den nachfolgenden Fraktionen erhielt man 6,4 g Äthyl2-methoxyimino-2-(1 ,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (anti-Isomeres) in Form eines t)ls.
I.R.-Spektrum (Film) 1730,1590cm-' N.M.R.-Spektrum (CDCl3, o) ppm 9.38 (1H, s)
4.47 (2H, q, J=7Hz)
4.20 (3H, s)
1.40 (3H, t, J=7Hz)
3. 6,7 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 1,2 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(1,2,3thiadiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) in 10 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Methanol wurde aus der Reaktionsmischung abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit Äther gewaschen, mit 10%der Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 0,7 g Prismen von 2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thia- diazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 110 bis 113 "C.
I.R.-Spektrum (Nujol) 2750-2150, 1730, 1595 cm-' N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 9.47 (1H, s)
4.01 (3H, s) b) Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung
0,6 g 2-Methoxyimino-2-(1 ,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) und 1,1 g 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 12 und 15 angegeben miteinander umgesetzt, wobei man 0,7 g 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadia- zol-4-yl)acetamido]-3- (1,3 ,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3 -ce- phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 90 bis 98 "C (Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol) 3250,1780,1725,1680,1530 cm- 1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 9.82 (1H, d, J=8Hz)
9.51 (1H, s)
9.37 (1H, s)
5.88 (1H, dd, J=5,8Hz)
5.20 (1H, d, J=SHz)
4.44 (2H, ABq, J=13Hz)
3.99 (3H, s)
3.72 (2H, ABq, J=17Hz)
Beispiel 3 a) Herstellung derAusgangsverbindung
1. Es wurde eine Natriumäthylatlösung hergestellt aus 230 mg Natrium und 5 ml absolutem Äthanol und diese wurde bei 0 bis 5 "C zu einer Lösung von 1,86 g Äthyl-2-(5-methyl 1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetat und 3 ml Isopentylnitrit in 25 ml absolutem Äthanol zugetropft. Die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur und 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei Kristalle ausfielen. Nachdem das Äthanol unter vermindertem Druck bei 30 C abdestilliert worden war, wurden 30 ml Wasser zu dem Rückstand zugegeben, danach wurde die Mischung dreimal mit 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 1,50 g Kristalle von Äthyl-2-hydroxyimino-2-(5-methyl 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-acetat (ein Gemisch der syn- und anti Isomeren) erhielt. Die Kristalle wurden aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man reine Kristalle erhielt, F. 181 bis 184 C (Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol) 3120,2800-2100, 1742 cm- N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 4.37 (2H, q, J=7Hz)
2.80 (3H, s)
1.30 (3H, t, J=7Hz)
2.2,85 g Kaliumcarbonat und 2,2 g Dimethylsulfat wurden zu einer Suspension von 3,7 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-(5-me thyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetat (einem Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in 60 ml Äthylacetat zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 6 Stunden lang bei 40 bis 45 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 2,5 g eines Öls erhielt.
Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Benzol/Äthylacetat (9/1)-Gemisches als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man zuerst 0,3 g Äthyl-2-methoxyimino2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 104 bis 106 C.
I.R.-Spektrum (Nujol) 1735,1590 cm-l N.M.R.-Spektrum (CDCl3, o) ppm 4.42 (2H, q, J=7Hz)
4.03 (3H, s) 2.77 (3H, s)
1.37 (3H, t, J=7Hz)
Aus den nachfolgenden Fraktionen erhielt man 1,3 g Äthyl 2-methoxyimino-2-(5-methyl- 1,3 ,4-thiadiazol-2-yl)acetat (anti-Isomeres), F. 79 bis 81 C.
I.R.-Spektrum (Nujol) 1735, 1700, 1600 cm-1 N.M.R.-Spektrum (CDCl3, b) ppm 4,42(2H, q, J = 7Hz)
4.17 (3H, s)
2.82 (3H, s)
1.37 (3H, t, J=7Hz)
3,04 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetat (syn-Isomeres) und 2,1 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (A) (5) behandelt, wobei man 0,25 g 2-Methoxyimino-2 (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 168 bis 171 C (Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol) 2750-2150, 1725, 1600 cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 4.00 (3H, s)
2.74 (3H, s) Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung
0,21 g 2-Methoxyimino-2-(5-methyl- 1,3 ,4-thiadiazol-2-yl)essigsäure (syn-Isomeres) und 0,41 g 7-Amino-3-(1,3,4-thia diazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 12 und 15 miteinander umgesetzt, wobei man 0,23 g 7-[2-Methoxyimino-2-(5-methyl- 1,3,4-thiazol-2-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 175 bis 178 C (Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol) 3250, 1785, 1700, 1665, 1620, 1590,1550 cm- l N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 9,83 (1H, d, J = 8Hz)
9.57 (1H, s)
5.87 (1H, dd, J=5,8Hz)
5.18 (1H, d, J=SHz) 4.43(2H,ABq, J=13Hz)
4.00 (3H, s) 3.70 (2H, ABq, J=17Hz)
2.77 (3H, s)
Beispiel 4 a) Herstellung der A usgangsverbindung
1,2 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(5-methyl- 1,3,4-thiadiazol- 2-yl)-acetat (anti-Isomeres) und 10,5 ml einer 1n wässrigen Na triumhydroxidlösung wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (a) (5) behandelt, wobei man 1,06 g 2-Methoxyimino-2-(5methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)essigsäure (anti-Isomeres) erhielt, F. 173 bis 174 C (Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol) 2700-2150, 1660, 1540 cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 4.12(3H,s)
2,79 (3H, s) b) Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung
0,99 g 2-Methoxyimino-2-(5-methyl- 1,3,4-thiadiazol-2- yl)essigsäure (anti-Isomeres) und 1,62 g 7-Amino-3-(1,3,4thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (b) miteinander umgesetzt, wobei man 1,25 g 7-[2-methoxyimino-2-(5-methyl-1,3,4-thia diazol-2-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3cephem-4-carbonsäure (anit-Isomeres) erhielt, F. 110 bis 115 C (Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol) 3200, 1780, 1730, 1680, 1630, 1530 cm N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 9,74 (1H, d, J = 8Hz)
9.52 (1H, s)
5.86 (1H, dd, J=5,8Hz)
5.20 (1H, d, J=SHz) 4.45(2H,ABq, J=13Hz)
4.16 (3H, s) 3.72(2H,ABq, J=17Hz)
2.90 (3H, s)
BeispielS a) Herstellung der A usgangsverbindung
1. 9,5 g Äthyl-2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat und 10 ml Isopentylnitrit wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 (a) (1) miteinander umgesetzt, wobei man 10,5 g Äthyl-2-hydr oxyimino-2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (ein Gemisch der synund anti-Isomeren) erhielt, F. 60 bis 66 C.
I.R.-Spektrum (Nujol) 3150,1710 cm- l N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 9.27 (111, s)
4.33 (2H, q, J=7Hz)
1.30 (3H, t, J=7Hz) 2. 10,4 gÄthyl-2-hydroxyimino-2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)- acetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) und 6,5 g Dimethylsulfat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 (a) (2) miteinander umgesetzt und das dabei erhaltene Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man zuerst 0,5 g eines Öls von Äthyl-2-methoxyimino-2-(1 ,2,5-thiadiazol-3- yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt.
I.R.-Spektrum (Film)
1735, 1592 cm-l N.M.R.-Spektrum (CDCl3, o) ppm 8.96 (111, s)
4.50 (2H, q, J=7Hz)
4.13 (3H, s)
1.42 (3H, t, J=7Hz)
Aus den nachfolgenden Fraktionen erhielt man 6,4 g Äthyl 2-methoxyimino-2-(1 ,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (anti-Isomeres) in Form eines Öls.
I.R.-Spektrum (Film) 1730,1585 cm- l N.M.R.-Spektrum (CDCl3, 6) ppm 9.05 (111, s)
4.43 (2H, q, J=7Hz)
4.20 (3H, s) 1.40 (3H, t, J=7Hz) 3. 3.0 g Äthyl-2-methoxyimino-2-( 1 ,2,5-thiadiazol-3-yl)- acetat (anti-Isomeres) wurden mit 16,8 ml einer 1n wässrigen Natriumhydroxidlösung auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (a) (5) behandelt, wobei man 2,46 g 2-Methoxyimino-2-(1,2,5 thiadiazol-3-yl)essigsäure (anti-Isomeres) erhielt, F. 110 bis 111 C.
I.R.-Spektrum (Nujol) 2700-2100, 1700, 1560 cm- N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, 6) ppm 9.27 (1H, s)
4.07 (3H, s) b) Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung
1,87 g 2-Methoxyimino-2-(1,2,5 -thiadiazol-3 -yl)essigsäure (anti-Isomeres) und 3,3 g 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)- thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (b) miteinander umgesetzt, wobei man 3,0 g eines Pulvers aus 7-[2-Methoxyimino-2-( 1 ,2,5-thiadiazol-3-yl)- acetamido]-3-(1 ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (anti-Isomeres) erhielt, F. 115 bis 120 "C (Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol) 3300,1770,1700,1675, 1625,1585 cm- N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, 6) ppm 9.6 (111, s)
9.55 (1H, d, J=8Hz)
9.30 (1H, s)
5.82 (1H, dd, J=5,8Hz) 5.18 (1H, d, J=5Hz)
4.42 (2H, ABq, J= 13Hz)
4.10 (3H, s)
3.73 (2H, breit s)
Beispiel 6 a) Herstellung der Ausgangsverbindung
1. Eine Lösung von 1,01 g Natrium in 10 ml absolutem Methanol wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten unter
Rühren und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 6,30 g Me thyl-2-(isothiazol-4-yl)acetat und 10,6 g Isopentylnitrit in 63 ml absolutem Methanol zugetropft. Die Mischung wurde 30 Minu ten lang bei der gleichen Temperatur und 3 Stunden lang bei
Umgebungstemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde in ein Gemisch aus 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und die Äthylacetatschicht wurde zweimal mit 20 ml und 10 ml einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die Extrakte und die oben abgetrennte wässri ge Schicht wurden miteinander vereinigt, mit 10 %iger Chlor wasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und zweimal mit 70 ml und
50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer
5 %igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer ge sättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 4,55 g Methyl-2 hydroxyimino-2-(isothiazol-4-yl)acetat (anti-Isomeres), F. 110 bis 112 "C, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 3230, 1730 com 1
2. Eine Mischung von 3,41 g Methyl-2-hydroxyimino-2 (isothiazol-4-yl)acetat (anti-Isomeres), 24 ml einer 36%igen wässrigen Formaldehydlösung, 12 ml konzentrierte Chlorwas- serstoffsäure und 24 ml Wasser wurde 7 Stunden lang bei 90 bis
100 "C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen, wobei Kristalle ausfielen.
Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit einer ge ringen Menge Eiswasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 2,09 g 2-(Isothiazol-4-yl)glyoxylsäure erhielt. Die Mutter lauge wurde mit Äthylacetat extrahiert, wobei man 0,34 g der gleichen Verbindung erhielt, F. 145 bis 148 "C.
IR-Spektrum (Nujol): 1720, 1675 cm
3. Eine Suspension von 240 mg 2-(Isothiazol-4-yl)glyoxyl säure, 290 mg Magnesiumhydroxid und 140 mg Hydroxylamin hydrochlorid in einer Mischung von 2 ml Äthanol und 10 ml
Wasser wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur ge rührt und über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen gelas sen. Das Äthanol wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit 10 %der Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Ma gnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter ver mindertem Druck abdestilliert, wobei man 0,20 g 2-Hydroxy imino-2-(isothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F.
159 bis 161 "C (Zers.).
IR-Spektrum (Nujol): 3250,3200, 1690 cm
4.3,58 g Dichloracetylchlorid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Suspension von 1,50 g 2-Hydroxy imino-2-(isothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) in 40 ml trockenem Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde
2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reak tionsmischung wurde auf ein Volumen von 10 ml eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Petroläther zugegeben und die
Mischung wurde in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt. Die
Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Pe troläther gewaschen, wobei man 1,20 g 2-Dichloracetoxyimino
2-(isothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.
b) Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung
770 mg Thionylchlorid wurden zu 330 mg Dimethylform amid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 30
Minuten lang bei 40 "C gerührt. Die Mischung wurde zur Trock ne eingeengt und der Rückstand wurde in 40 ml Methylenchlo rid suspendiert. Bei - 10 bis - 15 "C wurden 1,20 g 2-Dichlor acetoxyimino-2-(isothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) zu gegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Andererseits wurde eine Suspension von 1,32 g 7-Amino-3-(1 -methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-carbonsäure und 3,2 g Bis(trimethylsilyl)acetamid in 40 ml trockenem Methylenchlorid 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt.
Diese Lösung wurde auf einmal bei -40 "C zu der oben erhaltenen Methylenchloridlösung zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei -40 bis -20 "C und 1 Stunde lang bei 0 bis 5 "C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und zu dem Rückstand, der die 7-[2-Dichloracetoxyimino-2-(iso thiazol-4-yl)acetamido]-3 -(1 -methyl- 1H-tetrazol-5 -yl)thio- methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) enthielt, wurden 100 ml Äthylacetat und 50 ml 5%ige Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 860 mg 7-[2-Hydroxyimino-2-(isothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. Diese Verbindung wurde in 20 ml Aceton gelöst und die Lösung wurde unter Verwendung von Aceton als Eluierungsmittel an Aktivkohle chromatographiert. Aus dem Eluat wurde Aceton abdestilliert und der Rückstand wurde mit Äther pulverisiert, wobei man 400 mg der reinen gewünschten Verbindung erhielt, F. 113 bis 116 "C (Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol) 3250, 1790, 1700, 1660 cm-' N.M.R.-Spektrum (d6-Aceton + D2O, o) ppm 9.16(111, s)
8.78 (1H, s)
6.00 (1H, d, J=SHz)
5.25 (1 d, J=SHz)
4.43 (2H, s)
4.00 (3H, s)
3.80 (2H, s)
Beispiel 7 a) Herstellung der Ausgangsverbindung
1. Eine Mischung von 25,0 g Methyl-2-(1,2,5-thiadiazol-3- yl)-acetat und 52,6 g Selendioxid in einem Gemisch aus 15,8 ml Wasser und 158 ml Dioxan wurde 45 Minuten lang bei 120 "C gerührt und die Niederschläge wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man rohes Methyl-2-(l ,2,5-thiadiazol-3-yl)glyoxyiat erhielt.
Zu dieser Verbindung wurden 500 ml Methanol und 99 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang gerührt. Das Methanol wurde ab destilliert und es wurden Äthylacetat und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um das Ganze anzusäuern. Die erhaltene Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (14,5 g) wurde zu einer Lösung von 920 ml Äthanol und 92 ml einer 1n wässrigen Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Äthanol gewaschen, wobei man Kalium-2-(1 ,2,5-thiadiazol-3-yl)glyoxylat erhielt.
Diese Verbindung wurde zu einer Mischung von 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 30 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat zugegeben und mit dem Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde nach dem Aussalzen weiter mit Äthylacetat extrahiert. Beide Extrakte wurden miteinander vereinigt und ein unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 12 g 2-(1,2,5-Thiadiazol-3-yl)glyoxylsäure erhielt.
IR-Spektrum (Nujol) 1700 cm¯ l NMR-Spektrum (D2O+KOH, o) ppm 8,7(1H,s)
2. 7,4 g 2-(1,2,5-Thiadiazol-3-yl)glyoxylsäure und 3,1 g Hydroxylaminhydrochlorid wurden in Gegenwart von 4,7 g Magnesiumhydroxid nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 6 (a) (3) miteinander umgesetzt, wobei man 7,5 g 2-Hydr oxyimino-2-(1 ,2,5-thiadiazol-3 yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.
IR-Spektrum (Nujol) 1700 cm-' NMR-Spektrum (d6-Aceton, o) ppm 9,08 (111, s)
3.4,8 g 2-Hydroxyimino-2-(l ,2,5-thiadiazol3 -yl)essigsäu- re (syn-Isomeres) und 9,2 g Dichloracetylchlorid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 (a) (4) miteinander umgesetzt, wobei man 3,7 g Kristalle von 2-Dichloracetoxyimino-2-(1,2,5thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1780, 1755 cm 1 b) Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung
2,5 g Phosphorpentachlorid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Suspension von 3,7 g 2-Dichloracetoxyimino-2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomeres) in 100 ml trockenem Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die erhaltene Mischung wurde eingeengt und es wurde Benzol zugegeben und abdestilliert (zweimal wiederholt). Der Rückstand wurde in trockenem Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 3,9 g 7-Ami no-3 -(1 -methyl-lH-tetrazol-5 -yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure und 12 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid in 200 ml trockenem Methylenchlorid zugetropft.
Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur und 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Methylenchlorid wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und Wasser zugegeben. Nachdem ein unlösliches Material abfiltriert worden war, wurde die Äthylacetatschicht in dem Filtrat dreimal mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhielt (4,5 g). Der Rückstand, der die 7--Dichloracet- oxyirnino-2-(1 ,2,5-thiadiazol-3-yl)acetamido}-3-(1 -methyl lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn Isomeres) enthielt, wurde in einem Gemisch aus Wasser und Aceton gelöst und die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde an 5 g Silicagel chromatographiert und das Eluat wurde eingeengt.
Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Äther umgefällt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet (3 g). Das Pulver wurde in destilliertem Aceton gelöst und die Lösung wurde mit 3 g Aktivkohle in einer Säule behandelt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Aceton/Äther-Gemisch wieder ausgefällt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 2,5 g 7-[2-Hydroxyimino-2-(1 ,2,5-thiadiazol-3 -yl)-acetamido]- 3-(1 -methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 155 bis 160 "C (Zers.).
N.M.R.-Spektrum (d6-Aceton +D2O, o) ppm 9.00 (111, s)
5.30 (1H, d, J=4.5Hz)
5.07 (1H, d, J=4.5Hz)
4.43 (2H, s)
4.03 (3H, s)
3.87 (2H, s)
Beispiel 8
0,43 g Dimethylformamid wurden zu 2 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und unter Rühren wurden unterhalb
10 C 0,9 g Phosphoroxychlorid zugegeben. Zu der Mischung wurden 10 ml trockenes Äthylacetat und 1 g 2-Methoxyimino
2-(1 ,2,3-Thiadiazol-4-yl)essigsäure (anti-Isomeres) bei 0 "C zu gegeben, danach wurde die erhaltene Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt.
Andererseits wurden
6 g Trimethylsilylacetamid zu einer Suspension von 1,58 g
7-Aminocephalosporansäure in 30 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei 40 "C gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Zu dieser Lösung wurde bei -20 "C die oben erhaltene Äthylace tatlösung zugetropft, danach wurde die Mischung 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Es wurden 20 ml Wasser zugegeben und die Äthylacetatschicht wurde nach dem Schüt teln der Mischung abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit
Wasser gewaschen und es wurden 30 ml Wasser zugegeben. Die
Mischung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7,5 eingestellt und extrahiert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und es wurden 50 ml Äthylacetat zugegeben.
Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Na triumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat ge trocknet. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und un ter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther pulverisiert und das Pulver wurde durch Filtrieren gesam melt und getrocknet, wobei man 0,8 g eines blassgelben Pulvers von 7-[2-Methoxyimino-2-(1 ,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]- cephalosporansäure (anti-Isomeres) erhielt.
I.R.-Spektrum (Nujol) 3300,1780,1730,1680,1640 cm-
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 9.72 (1H, s) 9.60 (1H, d, J=8Hz)
5.88 (1H, dd, J=5,8Hz)
5.23 (1H, d, J=5Hz)
4.87 (2H, ABq, J=13Hz)
4.07 (3H, s)
3.60 (2H, ABq, J= 17Hz)
2.04 (3H, s)
Beispiel 9
1,0 g 2-Methoxyimino-2-( 1 ,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (anti-Isomeres) und 2,16 g 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 (b) und 8 miteinander umgesetzt, wobei man 1,68 g eines blassgelben Pulvers von 7--Methoxyimino-2-(1 ,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamidoj-3-(5- methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (anti-Isomeres) erhielt, F.
104 bis 115 C (Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol) 3350, 1785,1730 cm- l N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 9.72 (1H, s)
9.61 (1H,d,J=8Hz)
5.85 (1H, dd, J=5,8Hz)
5.15 (1H, d, J=SHz) 4.38 (2H, ABq, J=13Hz)
4.07 (3H, s)
3.70 (2H, breit s)
2.67 (3H, s)
Beispiel 10
1 g 2-Methoxyimino-2-(1 ,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (anti-Isomeres) und 1,9 g 7-Amino-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5- yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 (b) und 8 miteinander umgesetzt,
wobei man 1,5 g eines blassgelben Pulvers von 7-[2-Methoxy imino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-methyl-lH-te- trazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomeres) erhielt.
I.R.-Spektrum (Nujol) 3300,1790,1730,1690,1630 cm- N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 9.78(1H,s)
9.66 (1H, d, J=8Hz)
5.83 (1H, dd, J=5,8Hz)
5.17 (1H, d, J=SHz)
4.33 (2H, breit s)
4.10 (3H, s)
3.93 (3H, s)
3.69 (2H, breit s)
Beispiel 11 a) HerstellungderAusgangsverbindung
1. Eine Mischung von 6,0 g Äthyl-2-hydroxyimino-2 (1,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (ein Gemisch der syn- und anti Isomeren), 40 ml einer 36%igen wässrigen Formaldehydlösung, 20 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 40 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 (a) (2) behandelt, wobei man 1,6 g Kristalle von 2-(1,2,5-Thiadiazol-3-yl)glyoxylsäure erhielt, F. 130 bis 133 "C.
2. (i) 3 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer Lösung von 0,95 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 10 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur 11 ml einer 1 n Methanollösung von Natriummethylat zugetropft, bis die Farbe der Lösung purpurrot wurde. In kleinen Portionen wurde O-Methylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des ausgefallenen Natriumchlorids wurden 1,5 g 2-(1,2,5-Thiadiazol-3-yl)gly- oxylsäure zu dem Filtrat zugegeben und die Mischung wurde 50 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem das Methanol bei tiefer Temperatur abdestilliert worden war, wurde zu dem Rückstand Wasser zugegeben.
Die Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt und mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 10%der Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt, ausgesalzen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Bei tiefer Temperatur wurde der Äther abdestilliert, wobei man 1,5 g 2-Methoxyimino-2-(1,2,5thiadiazol-3-yl)essigsäure (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) erhielt.
(ii) Dieses Material wurde in 15 ml Äther gelöst und eine Lösung von Diazomethan in Äther wurde vorsichtig unter Eiskühlung zugegeben, bis die Farbe der Mischung gelb wurde.
Unmittelbar danach wurde Essigsäure zugegeben und die Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert, wobei man einen öligen Rückstand erhielt. Der ölige Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel. Zuerst wurde das syn Isomere enthaltende Eluat eluiert und das Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 0,9 g öliges Methyl-2-methoxyimino-2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt.
I.R.-Spektrum (Film) 1740,1590 cm-l N.M.R.-Spektrum (CDCl3, b) ppm 8.92 (111, s)
4.09 (3H, s)
3.96 (3H, s)
Nachdem das das syn-Isomere enthaltende Eluat eluiert worden war, wurde das das anti-Isomere enthaltende Eluat eluiert. Das Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 0,5 g öliges Methyl-2-methoxyimino-2-(1 ,2,5-thiadiazol-3- yl)acetat (anti-Isomeres) erhielt.
IR-Spektrum (Film): 1740, 1590 cm (iii) 5,4 ml einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 0,9 g Methyl-2-methoxyimino-2-( 1 ,2,5-thiadiazol-3-yl) acetat (syn-Isomeres) in 10 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Methanol wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, danach wurde die Mischung mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt, ausgesalzen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert.
Zu dem Rückstand wurde Benzol zugegeben und nach der Entfernung erhielt man 0,67 g Kristalle von 2-Methoxyimino-2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 99 bsi 100 C.
I.R.-Spektrum (Nujol) 2650-2150, 1735, 1690, 1600 cm- N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 9.15 (111, s)
4.05 (3H, s) b) Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung
0,6 g 2-Methoxyimino-2-(1 ,2,5-thiodiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomeres) und 1,16 g 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 12 und 15 miteinander umgesetzt, wobei man 1,10 g 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl) acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 111 bis 120 C.
I.R.-Spektrum (Nujol) 3300, 1770, 1725, 1670, 1620, 1550 cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 9.77 (1H, d, J = 8Hz)
9.58 (1H, s)
9.13 (1H, s)
5.85 (1H, dd, J=5,8Hz)
5.18 (1H, d, J=5Hz) 4.43 (2H, ABq, J = 13Hz) 4.02 (3H, s)
3.68 (2H, breit s)
Beispiel 12
0,34 g Dimethylformamid wurden zu 1 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und dann wurden 0,72 g Phosphoroxychlorid unterhalb 10 C zugegeben. Die Mischung wurde bei -5 C gerührt, um sie zum Erstarren zu bringen. Es wurden 10 ml trockenes Äthylacetat zugegeben und zu der Mischung wurden bei 0 C 0,8 g 2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4- yl)essigsäure (syn-Isomeres) zugegeben, danach wurde die erhaltene Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt.
Andererseits wurden 4,9 g Trimethylsilylacetamid zu einer Suspension von 1,28 g 7-Amino-cephalosporansäure in
30 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 40 C gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Zu dieser Lösung wurde bei - 20 C die oben erhaltene Äthylacetatlösung zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der
Reaktionsmischung wurden 20 ml Wasser zugegeben und die erhaltene Mischung wurde ausreichend geschüttelt. Die Äthyl acetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zu der Äthylacetatlösung wurden 30 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7,5 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure unter Rühren nach der Zugabe von 50 ml Äthylacetat auf pH 2 eingestellt.
Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Behandlung mit Aktivkohle wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther pulverisiert, wobei man 1,2 g eines blassgelben Pulvers von 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadi- azol-4-yl)acetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres) erhielt.
I.R.-Spektrum (Nujol) 3300, 1790, 1735, 1680 cm- N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) 9.83 (1H, d, J= 8Hz) 9.40 (1H, s) 5.86 (1H, dd, J=5,8Hz) 5.18 (1H, d, J=SHz) 4.83(2H,ABq, J=1411z) 3.97 (3H, s) 3.55 (2H, breit s) 2.00 (3H, s)
Beispiel 13
3,47 g 2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) und 4,3 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 12 und 15 miteinander umgesetzt, wobei man 5,0 g 7-[2-Meth oxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-3-methyl-3-ce- phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 111 bis 116 C (Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol) 3300, 1785, 1660, 1600, 1548 cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO), o) 9.77 (1H, d, J= 8Hz) 9.37 (1H, s) 5.78 (1H, dd, J=5,8Hz) 55.11 (1H, d, J = 5Hz) 3.97 (3H, s) 3.45 (2H, ABq, J=17Hz) 2.00 (3H, s)
Beispiel 14
0,65 g 2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) und 0,96 g 7-Amino-3-carbamoyloxymethyl-3- cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 12 und 15 miteinander umgesetzt, wobei man 0,7 g 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-3 carbamoyloxymethyl-3 -cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.
I.R.-Spektrum (Nujol) 3250,1780,1720,1670 cm- l N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) 9.77 (1H, d, J= 9Hz) 9.36 (1H, s) 6.54 (2H, s) 5.87 (1H, dd, J=5,9 Hz)
5.16 (1H, d, J=5Hz) 4.74 (2H, ABq, J=13Hz)
3.96 (3H, s) 3.51 (2H, breit s)
Beispiel 15
0,34 g Dimethylformamid wurden zu 1 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und dann wurden unterhalb 10 C 0,72 g
Phosphoroxychlorid zugegeben. Die Mischung wurde bei - 5 C gerührt, um sie zum Erstarren zu bringen.
Es wurden 10 ml trockenes Äthylacetat zugegeben und zu der Mischung wurden bei 0 C 0,8 g 2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4yl)essigsäure (syn-Isomeres) zugegeben, danach wurde die erhaltene Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Andererseits wurden 4,9 g Trimethylsilylacetamid zu einer Suspension von 1,54 g 7-Amino-3-(l-methyl-1H-tetra- zol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 30 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 40 C gerührt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde.
Zu dieser Lösung wurde bei -20 C die oben erhaltene Äthylacetatlösung zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 12 nachbehandelt, wobei man 0,9 g eines blassgelben Pulvers von 7-f2-Methoxy- imino-2-(1,2,3-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.
I.R.-Spektrum (Nujol) 3300,1780,1730,1680,1630 cm- N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 9,89 (1H, d, J = 8Hz)
9.40 (1H, s)
5.88 (1H, dd, J=5,8Hz)
5.20 (1H, d, J=5Hz)
4.33 (2H, breit s) 4.01 (311, s)
3.93 (3H, s)
3.73 (2H, breit s)
Beispiel 16
350 mg 2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) und 600 mg 7-Amino-3-[1-(2-dimethylaminoäthyl)- 111-tetrazol-5 -yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 12 und 15 miteinander umgesetzt, wobei man 230 mg 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-3-[1-(2-dimethylaminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.
I.R.-Spektrum (Nujol) 1775, 1670,1605 cm¯ l N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 9,85 (1H, d, J = 8Hz)
9.43 (1H, s)
5.83 (1H, dd, J=5,8Hz)
5.15 (1H, d, J=SHz)
4.37 (2H, t, J=SHz)
4.30(2H, breit s)
3.98 (3H, s)
3.65 (2H, breit s)
3.05 (2H, t, J=SHz)
2.38 (6H, s)
Beispiel 17
0,99 g Dicyclohexylcarbodiimid wurden bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 2,1 g Diphenylmethyl-7-amino-7-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben und dann wurden bei Umgebungstemperatur 0,9 g 2 Methoxyimino-2-(1 ,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) zugegeben, wobei weisse Niederschläge erhalten wurden.
Nach 2tägigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die Niederschläge abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein braunes Öl erhielt. Das Öl wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen, mit einem Chloroform/Äthylacetat-Gemisch eluiert und das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,78 g Diphenylmethyl-7-[2-methoxyimino-2-(1,2,3-thiadi azol-4-yl)acetamidoj-7-methoxy-3 -(1 -methyl-1H-tetrazol-5 - yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.
I.R.-Spektrum (Nujol) 3300, 1780,1720,1690 cm- N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 10,24 (1H, s)
9.37 (1H, s)
7.06 - 7.72 (1OH, m)
6.82 (1H, s) 5.19 (1H, s)
4.22 (2H, breit s)
3.94 (3H, s)
3,79 (3H, s) 3.64 (2H, breit s)
3.48 (3H, s)
Beispiel 18
0,86 ml Anisol wurden bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 0,86 g Diphenylmethyl-7-[2-methoxyimino-2 (1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-7-methoxy-3-(1-inethyl-lH- tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 10 ml trockenem 1,2-Dichloräthan zugegeben und dann wurden 1,68 g Trifluoressigsäure unter Eiskühlung zugetropft.
Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Äthylacetat und 20 ml Wasser zugegeben. Nach dem Schütteln der Mischung wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde mit 10 ml und 5 ml Äthylacetat weiter extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt und es wurden 20 ml einer 10%igen wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung zugegeben. Die Mischung wurde geschüttelt und die wässrige Schicht wurde abgetrennt.
Die Äthylacetatschicht wurde mit 10 ml und 5 ml einer 10%igen wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung weiter extrahiert. Die wässrigen Schichten wurden miteinander vereinigt und nacheinander mit 10 ml und 5 ml Äthylacetat und 10 ml Äther gewaschen. Das restliche Lösungsmittel in der wässrigen Schicht wurde durch Durchleiten von Stickstoffgas entfernt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2 eingestellt.
Durch Filtrieren wurden die Niederschläge gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 0,21 g 7-[2-Methoxyimi no-2-(1,2,3 -thiadiazol-4 -yl)acetamido]-7-methoxy-3-(1methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.
I.R.-Spektrum (Nujol) 3250, 1780, 1730, 1690 cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 10.22 (1H, s)
9.27 (1H, s)
5.17 (1H, s)
4.22, 4.4 (2H, ABq, J = 13Hz) 4.01(3H, s)
3.94 (3H, s)
3.90 (2H, s)
3.52 (3H, s)
Beispiel 19
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 18 wurden die nachfolgend angegebenen Verbindungen erhalten:
1) 7-[Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido] 3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cepnem-4-carbonsäure (anti-Isomeres).
I.R.-Spektrum (Nujol) 3150,1760,1705,1660,1590,1530 cm- N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 9.68 (1H, s)
9.58 (1H, d, J=8Hz) 9.51 (111, s)
5.84 (1H, dd, J = 5,8Hz)
5.20 (1H, d, J = 5Hz) 4.45 (2H, ABq, J=13Hz)
4.07 (3H, s) 3.72 (2H, ABq, J=17Hz) 7-[2-Methoxyimido-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-3 (1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 90-98 C (Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol) 3250,1780,1725,1680, 1530 cm¯ N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 9.82 (1H, d, J = 8Hz)
9.51 (1H, s)
9.37 (1H, s)
5.88 (1H, dd, J=5, 8Hz)
5.20 (1H, d, J = 5Hz)
4.44 (2H, ABq, J = 13Hz)
3.99 (3H, s)
3.72 (2H, ABq, J=17Hz)
3) 7-[2-Methoxyimino-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomeres), F. 175-178 C (Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol) 3250, 1785, 1700, 1665, 1620, 1590, 1550 cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 9,83 (1H, d, J = 8Hz)
9.57 (1H, s)
5.87 (1H, dd, J=5,8Hz)
5.18 (1H, d, J = 5Hz)
4.43 (2H, ABq, J= 13Hz)
4.00 (3H, s) 3.70 (2H, ABq, J= 17Hz)
2.77 (3H, s)
4) 7-[2-Methoxyimino-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thidiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (anti-Isomeres), F.110-115 C (Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol) 3200, 1780, 1730, 1680, 1630, 1530 cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 9.74 (1H, d, J = 8Hz)
9.52 (1H, s)
5.86 (1H, dd, J=5,8Hz)
5.20 (1H, d, J = 5Hz)
4.45 (2H, ABq, J=13Hz)
4.16 (3H, s) 3.72 (2H, ABq, J= 17Hz)
2.90 (3H, s)
5) 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)-acetami do]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (anti-Isomeres), F. 115-120 C (Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol) 3300, 1770, 1700, 1675, 1625, 1585 cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 9.6 (1H, s)
9.55 (1H, d, J=8Hz)
9.30 (1H, s)
5.82 (1H, dd, J=5,8Hz)
5,18 (1H, d, J = 5Hz) 4.42 (2H, ABq, J=13Hz)
4.10 (3H, s)
3.73 (2H, breit s)
6) 7-[2-Hydroxyimino-2-(isothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
I.R.-Spektrum (Nujol) 3250, 1790, 1700, 1660 cm-' N.M.R.-Spektrum (d6-Aceton +D2O, o) ppm 9.16 (1H, s)
8.78 (1H, s)
6.00 (1H, d, J= 5Hz)
5.25 (1H, d, J=SHz)
4.43 (2H, s) 4.00 (3H, s)
3.80 (2H, s)
7) 7-[2-Hydroxyimino-2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)acetamido]3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn. Isomeres), F. 155-160 C (Zers.).
N.M.R.-Spektrum (d6-Aceton +D2O, o) ppm 9.00 (1H, s)
5.30 (1H, d, J = 4,5Hz)
5.07 (111, d, J = 4,5Hz)
4.43 (2H, s)
4.03 (3H, s)
3.87 (2H, s)
8) 7-[Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]cephalosporansäure (anti-Isomeres).
I.R.-Spektrum (Nujol) 3300, 1780, 1730, 1680, 1640 cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 9.72 (1H, s)
9.60 (1H, d, J=8Hz)
5.88 (1H, dd, J=5,8Hz)
5.23 (1H, d, J = 5Hz)
4.87 (2H, ABq, J = 13Hz)
4,07 (3H, s)
3.60 (2H, ABq, J = 17Hz)
2.04 (3H, s)
9) 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (anti-Isomeres), F. 104-115 C (Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol) 3350, 1785, 1730 cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 9.72 (1H, s) 9.61(111, d, J=8Hz)
5.84 (1H, dd, J=5,8Hz)
5.15 (1H, d, J=5Hz) 4.38(211,ABq, J= 13Hz)
4.07 (3H, s)
3.70 (2H, breit s)
2.67 (3H, s)
10) 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (anti-Isomeres).
I.R.-Spektrum (Nujol) 3300, 1790, 1730, 1690, 1630 cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 9.78 (1H, s)
9.66 (1H, d, J=8Hz)
5.83 (1H, dd, J = 5,8Hz)
5.17 (1H, d, J = 5Hz)
4.33 (2H, breit s)
3.93 (3H, s)
3.69 (2H, breit s)
11) 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,5-thidiazol-3-yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thidiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomeres), F. 111-120 C.
I.R.-Spektrum (Nujol) 3300, 1770, 1725, 1670, 1620, 1550 cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 9.77 (1H, d, J = 8Hz)
9.58 (1H, s)
9.13 (1H, s)
5.85 (1H, dd, J=5,8Hz)
5.18 (1H, d, J = 5Hz)
4.43 (2H, ABq, J= 13Hz)
4.02 (3H, s)
3.68 (2H, breit s)
12) 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetami- do]cephalosporansäure (syn-Isomeres).
I.R.-Spektrum (Nujol) 3300, 1790, 1735, 1680 cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,8) 9.83 (1H, d, J = 8Hz) 9.40 (1H, s) 5.86 (1H,dd,J=5,8Hz) 5.18 (1H, d, J=SHz) 4,83 (2H, ABq, J = 14Hz) 3.97 (3H, s) 3.55 (2H, breit s) 2.00 (3H, s)
13) 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetami do]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres). F. 111116 C (Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol) 3300, 1785, 1720, 1660, 1600, 1548 cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) 9.77 (1H, d, J = 8Hz) 9.37 (1H, s) 5.78 (1H, dd, J = 5,8Hz) 5.11 (1H, d, J = 5Hz) 3.97 (3H, s) 3.45 (2H, ABq, J=17Hz) 2.00 (3H, s)
14) 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetami do]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, (syn-Iso meres).
I.R.-Spektrum (Nujol)
3250, 1780, 1720, 1670 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o)
9.77 (1H, d, J=9Hz)
9.36 (1H, s)
6.54 (2H, s)
5.87 (1H, dd, J=5,9Hz) 5.16 (1H, d, J=SHz)
4.74 (2H, ABq, J=13Hz)
3.96 (3H, s)
3.51 (2H, breit s)
15) 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thidiazol-4-yl)acetami do]-3-(1 -methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres),
I.R.-Spektrum (Nujol)
3300, 1780, 1730, 1680, 1630 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 9.89 (1H, d, J = 8Hz)
9.40 (1H, s)
5.88 (1H, dd, J = 5,8Hz)
5,20 (1H, d, J = 5Hz)
4.33 (2H, breit s)
4.01 (3H, s)
3.93 (3H, s)
3.73 (2H, breit s)
16) 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetami do]-3-(2-dimethylaminoäathyl)1H-tetrazol-5-yl]-thio methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
I.R.-Spektrum (Nujol)
1775, 1670, 1605 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 9,85 (1H, d, J = 8Hz)
9.43 (1H, s)
5.83 (1H, dd, J = 5,8Hz)
5.15 (1H, d, J=5Hz)
4.37 (2H, t, J = 5Hz)
4.30 (2H, breit s)
3.98 (3H, s)
3.65 (2H, breit s)
3.05 (2H, t, J= 5Hz)
2.38 (6H, s)