CH639970A5 - 4-aril-5-aminoalchil-1,3-diossol-2-oni, loro sali, processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. - Google Patents
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Description
La presente invenzione riguarda una serie di composti di formula generale (I)
50
Ar - C = C - Alle - N
/1
It
55 0 0
c
(I)
60
II
z
In detta formula Ar rappresenta un gruppo arilico car-bociclico, in particolare un gruppo arilico monocarboci-clico come fenile, oppure fenile sostituito una o più volte 65 con sostituenti uguali o diversi, quali alchile inferiore, tri-fluorometile, alcossi inferiore, alchenilossi inferiore, alchi- -lendiossi inferiore, alogeno, alchilmercapto, nitro, amino, N,N-dialchilamino inferiore.
3
639970
II residuo arilico carbociclico può essere inoltre un radicale biciclico come bifenilile, naftile o naftile sostituito con uno o più sostituenti uguali o diversi fra loro; i gruppi naf-tilici sostituiti possono essere per esempio alchilnaftil, tri-fluorometilnaftil, alcossinaftil, alchenilossinaftil, alogeno-naftil, aminonaftil e così via.
Sempre nella formula (I) Alk rappresenta una catena di atomi di carbonio satura comprendente da 1 a 3 atomi di carbonio:
Ri
Nd rappresenta un gruppo aminico disostituito co-
r2
me N,N-dialchilammino, N-cicIoalchil-N-alchilammino in cui il1 ciclo alchile ha da 3 a 8 atomi di carbonio, N-achil inferiore-N-fenilalchilammino.
Il radicale può essere pure un gruppo N,N-aIchi-
r2
lene imino in cui l'alchilene ha da 4 a 6 atomi di carbonio; un gruppo N,N-alchilene-imino 4-fenil sostituito, N,N--alchilene-imino 4,4-disostituito, come 7,12-diosso-3-aza-spiro(5,6)dodec-3-ile oppure 3-azaspiro (5,5)undecan-3-ile; 1,2,3,6 tetraidropiridino-4-(4-clorofenil) sostituito; N,N--osso-alchilene-imino in cui l'alchilene ha preferibilmente 4 atomi di carbonio; N,N-tio-alchilene-imino, in cui l'alchilene ha preferibilmente 4 atomi di carbonio; oppure N,N--azaalchilene-imino in cui l'alchilene ha da 4 a 6 atomi di carbonio e che può essere lineare o ramificato e in cui l'azoto «aza» può recare sostituenti come un alchile inferiore oppure un alcossialchile inferiore, un acilossialchile inferiore, un arilalchile inferiore, un diarilalchile inferiore (in cui gli arili sono preferibilmente fenili che possono a loro volta recare sostituenti quali atomi di alogeno o gruppi alcossilici inferiori) oppure un arile monocarbociclico, preferibilmente fenile, sostituito o no con uno o più atomi di alogeno o con gruppi alchilici, trifluorometilici, alcossilici inferiori; oppure, infine, un arile eterociclico monociclico; Z rappresenta un atomo di ossigeno o di zolfo.
L'invenzione riguarda inoltre i procedimenti per la preparazione delle sostanze di formula generale (I).
L'invenzione riguarda infine composizioni farmaceutiche ad attività ipocolesterolemica, ipolipemica, antiulcera, antiistaminica e antiserotoninica, contenenti come principi attivi uno o più composti di formula (I), o loro sali, di addizione con acido cloridrico o maleico.
I composti (I) si possono preparare facendo reagire composti di formula generale (II)
R!
Ar—CO—CH—Alk—NC] (II)
i r2
OH
r,
in cui Ar, Alk eN^ hanno i significati sopra riportati,
r2
con fosgene, tiofosgene, clorocarbonato di etile, triclorome-til clorocarbonato, carbonato di etile, eventualmente in presenza di accettori di protoni (trietilamina, dimetilanilina e così via) in solventi apolari (cloroformio, benzene, toluene e così via) e a temperature variabili fra i — 10°C e i +50°C, oppure con 1,1 '-carbonildiimidazolo in solventi apolari (benzene, toluene, 2-butanone) alla temperatura di ebollizione del solvente per alcune ore.
Per la sintesi dei composti di formula generale II si rimanda ai metodi riportati nel C.A. 80, 27292 k (1974), che consistono principalmente nel far ragire composti di formula generale (III)
Ar—CO—CH—Alk—Y (III)
X
in cui X e Y rappresentano atomi di alogeno (mentre Ar e Alk hanno i significati sopra precisati), con alcolati di metalli alcalini o alcalino-terrosi e successivmente con animine di formula
Ri
HNd r2
Dai composti di formula generale (I) si possono preparare sali di addizione con acidi inorganici, per esempio gli acidi cloridrico, bromidrico, nitrico, solforico, fosforico e così via; come pure con acidi organici carbossilici, per esempio acetico, propionico, glicolico, malonico, succini-co, maleico, idrossimaleico, fumarico, malico, tartarico,
citrico, glucoronico, benzoico, mandelico, salicilico, 4-ami-nosalicilico, 2-fenossibenzoico, 2-acetossibenzoico, pamoico, nicotinico, isonicotinico e così via; o con acidi organici sol-fonici, per esempio metansolfonico, etansolfonico, 2-idrossi etansolfonico, etano ,2-disolfonico, p-toluensolfonico, nafta-lin-2-solfonico e così via. Mono o poli sali sono formati in funzione dei gruppi salificabili presenti nelle molecole.
I prodotti di formula generale (I) e i loro sali di addizione con acido cloridrico o acido maleico sono dotati di una forte attività ipocolesterolemica e ipolipemica, nonché di attività antiulcera, antistaminica e antiserotoninica.
Essi possono essere somministrati per via orale, iniettabile o rettale mediante adeguate formulazioni farmaceutiche in forme solide, liquide o in sospensione (compresse, capsule, fiale, sciroppi, supposte e così via).
La tabella che segue riporta a titolo esemplificativo e non limitativo le caratteristiche farmacologiche di alcuni termini descritti nella presente domanda, termini le cui sigle hanno i seguenti significati:
n. 1: 4-(4-fluorofenil)-5- [2-(4-fenil-1 -piperazinil)etil] -1,3-
-diossol-2-one dicloridrato n. 2: 4-(4-fluorofenil)-5-[2-(N-metil-N-2-feniletilamino)etil]-
-l,3-diossol-2-one cloridrato n. 3: 4-(4-fluorofenil)-5- {2- [4-(2-piridil)-1 -piperazinil] etil}-
-l,3-diossoI-2-one dicloridrato n. 4: 4-(4-f!uorofenil)-5-[2-(4-metil-l-piperazinil)etil]-l,3-
-diossol-2-one dicloridrato n. 5: 4-(4-fluorofenil)-5-{2-[4-(2-metossifenil)-l-piperazi-
nil] etil"}-1.3-diossol-2-one dicloridrato n. 6: 4-fenil-5-[2-(4-fenil-l-piperazinil)etil]-l,3-diossol-2-
-one dicloridrato n. 7: 4-(4-clorofenil)-5-[2-(4-fenil-l-piperazinil)etil]-l,3-
-diossol-2-one dicloridrato n. 8: 4-(4-fluorofenil)-5-[2-(l-morfolinil)etil]-l,3-diossol-
-2-one cloridrato n. 9: 4-(4-tolil)-5- [2-(4-fenil-l -piperazinil)etil] -1,3-diossol-
-2-one cloridrato n. 10: 4-(4-fluorofeniI)-5-{2-[4-(3.5-diclorofenil)-l-pipera-
zinil]etil}-l,3-diossol-2-one cloridrato n. 11: 4-(4-fIuorofenil)-5-{2-[4-(clorofenil)-3-metil-l-pipe-
razinil]etilVL3-diossol-2-one dicloridrato n. 12: 4-(4-fluorofenil)-5-{2-[4-(2,5-diclorofenil)-l-pipera-
zinil]etil}-l,3-diossol-2-one cloridrato n. 13: 4-(4-f!uorofenil)-5-{2-[4-(3,4-diclorofenil)-l-piperazi-nil]-etil}-l,3-diossol-2-one cloridrato
5
io
ìs
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
639970
4
n. 14: 4-(2-naftil)-5-[2-(4-feniI-l-piperazinil)etil]-l,3-dios-
sol-2-one cloridrato n. 15: 4-(4-metossifenil)-5-[2-(4-fenil-l-piperazinil)etil]-l,3-
-diossol-2-one dicloridrato n. 16: 4-(4-metiltiofenil)-5-[2-(4-fenil-1 -piperazinil)etil] -1,3-
-diossol-2-one dicloridrato n. 17: 4-(4-fluoro-fenil)-5-{2-(3-azaspiro[5,5]undecan-3-il)-
etil}-1,3-diossol-2-one cloridrato n. 18: 4-(4-clorofeniI)-5-{2-[4-(4-cIorobenzidriI)-l-piperazi-
niI]etil}-l,3-diossol-2-one dicloridrato n. 19: 4-(4-clorofeniI)-5-{2-[4-(2-pirimidinil)- 1-piperazinil]-
etil}-l,3-diossol-2-one maleato n. 20: 4-(4-fluorofenil)-5-[3-(4-fenil-l-piperazinil)propil]-
-l,3-diossol-2-one cloridrato n. 21: 4-(4-cIorofenil)-5-{2-[4-(clorofenil)-l-piperazinil]-
-etil}-l,3-diossol-2-one cloridrato n. 22: 4-(4-clorofenil)-5-{2-[4-(4-feniI)-l-piperidiniIletiI}-
-l,3-diossol-2-one cloridrato n. 23: 4-(4-clorofenil)-5-[2-(4-benzidril-1-piperazinil] etil--l,3-diossol-2-one cloridrato.
La tossicità dei composti secondo l'invenzione è riportata nelle tabelle 1, 2 e 3, che contengono inoltre, rispettivamente, i dati di attività ipolipemica, ipocolesterolemica e antiulcera ricavati secondo i metodi qui sotto descritti.
a) Attività Ipolipemica
È stata valutata in ratti trattati oralmente per 5 volte in 4 giorni (una volta al dì nei primi tre e 2 volte al quarto giorno) con i farmaci in esame. Il sacrificio veniva effettuato al quinto giorno, con gli animali tenuti a digiuno, a 18 roe dall'ultimo trattamento. Sono stati effettuati i seguenti saggi:
— Determinazione del colesterolo plasmatico
Si è seguita la tecnica descritta da J. P. Blomhoff (Clin. Chim. Acta, 43, 247, 1973) per la determinazione del colesterolo totale per via gas-cromatografica. 0,5 mi di siero degli animali vengono saponificati a 50° per 1 ora con 5 mi di KOH alcoolica al 2%. Il colesterolo viene estratto con etere di petrolio 60-80° e sull'estratto si esegue l'analisi gas-cromatografica, con colesterolo acetato quale standard interno. Si valuta la concentrazione di colestorolo plasmatico dei trattati rispetto ai controlli. La DE,0 calcolata rappresenta la dose in grado di ridurre del 30% il contenuto di colesterolo plasmatico.
— Determinazione dei trig'iceridi plasmatici
Si è impiegata la tecnica di M. Eggstein (Klin. Wahr., 44, 267, 1966) determinando, pervia enzimatica, il glice-rolo totale liberato per saponificazione dei grassi neutri serici. In particolare, si sono utilizzati i «Biochemia Test Combination» (Boehringer Mannheim GMBH). Anche in questo caso si è paragonata la concentrazione serica di tri-gliceridi dei trattati rispetto a quella dei controlli. La DE,0 calcolata rappresenta la dose in grado di ridurre del 30% il contenuto di trigliceridi plasmatici.
b) Attività antiulcera nel ratto
Si è seguito il metodo descritto da Rossi e coli. (Compt. Rend. Soc. Biol., 150, 2124, 1956): 30 minuti dopo il trattamento orale con i farmaci in esame gli animali, a digiuno da 48 ore, vengono immobilizzati strettamente per un periodo di 4 ore. Al termine di questo periodo si controlla la presenza o meno delle ulcere dopo aver sacrificato gli animali con etere. La DE,0 calcolata rappresenta la dose in grado di proteggere il 30% degli animali dalla comparsa delle ulcere.
TABELLA 1
Composti Nr.
Tossicità acuta DLso topo mg/kg ip
Attività ipocolesterolemica DE30 nel ratto mg/kg os
1
420
10
3
350
25
6
500
20
7
650
6
9
> 1000
15
14
830
20
19
375
30
20
> 500
30
TABELLA 2
Composti Nr.
Tossicità acuta DL50 topo mg/kg ip
Attività ipotriglicere-mica DE30 nel ratto mg/kg os
1
420
50
6
500
30
7
650
30
9
>1000
100
10
> 1000
100
11
1000
30
12
1000
30
13
600
25
14
830
100
15
> 1000
20
16
> 1000
100
17
190
30
18
>1000
20
20
> 500
15
21
>1000
100
22
750
50
23
> 1000
100
TABELLA 3
Composti Nr.
Tossicità acuta DL50 topo mg/kg ip
Attività antiulcera DE30 nel ratto mg/kg os
1
420
10
2
175
15
4
300
20
5
350
30
6
500
20
7
650
80
8
>1000
30
9
>1000
10
10
>1000
50
11
1000
100
13
600
100
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
639970
I seguenti esempi illustrano l'invenzione, senza peraltro limitarla. I punti di fusione e di ebollizione non sono corretti. L'identità delle sostanze e la loro purezza sono state accertate mediante analisi elementari di carbonio, idrogeno e azoto (alogeni dove presenti), spettri infrarossi, N.M.R. e U.V.
Esempio 1
4-(4-Fluorofenil)-5-{2-[4-(2-metossifenil)-1-piperazinil] etil}-1,3-diossol-2-one dicloridrato
A 33 cc. di una soluzione di fosgene al 20% in toluene, agitata e raffreddata a 0°C, si aggiunge in 60' una soluzione di 20 gr di l-p-fIuoro-benzoil-l-idrossi-3-[4-(2-me-tossifenil)-1-piperazinil] propano in 200 cc. di cloroformio anidro.
La miscela di reazione viene agitata a temperatura ambiente per 1 ora e poi portata a riflusso per 6 ore. Si raffredda a temperatura ambiente, si filtra il solido presente quindi lo si scioglie a caldo in 300 cc. di alcool e si aggiungono 15 cc. di HCl alcoolico. Si raffredda e si filtra. P.f. = 238-40<C (da alcool).
Analogamente vengono preparati:
4-(4-fluorofenil)-5- [2-dietilaminoetil] -1,3-diossol-2-one cloridrato p.f. 159-61°C (da alcool) 4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fenil-l-piperaziniyl)-etil]-l,3-dios-sol-2-one dicloridrato p.f. = 264-5°C (da alcool) 4-(4-fluorofenil)-5-[2-(N-metil-N-2-feniletilamino)etil]-l,3--diossol-2-one cloridrato p.f. = 166-8°C (da alcool isopropilico) 4-(4-fluorofenil)-5-{2-[4-(2-piridil)-l-piperazinil]etil}-l,3--diossol-2-one dicloridrato p.f. = 265-7°C (da alcool) 4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metil-l-piperazinil)etil]-l,3-diossol--2-one dicloridrato p.f. = 279-°C (da alcool) 4-(4-fluorofenil)-5-[2-(7,12-diosso-3-azaspiro[5,6]dodec-3--il)etil] -1,3-diossol-2-one cloridrato p.f. = 211-3°C (da alcool) 4-(4-clorofenil)-5-[2-(4-fenil-l-piperazinil)etil]-l,3-diossol--2-one dicloridrato p.f. 262-5°C (da alcool)
4-(4-f luorofenil)-5- { 2- [4-(4-clorofenil)-1-1,2,3,6-tetraidro--piridil)] etil}-1,3-diossol-2-one cloridrato p.f. = 220°C (da metanolo)
4-(4-Fluorofenil)-5- [2-( 1 -morfolinil)etil] -1,3-diossol-2-one cloridrato p.f. = 188-90°C (da alcool)
4-(4-tolil)-5- [2-(4-fenil-1 -piperazinil)etil] -1,3-diossol-2-one cloridrato p.f. = 252-4°C (da alcool) 4-(4-fhiorofeniI)-5-{2-[4-(3,5-dicIorofenil)-l-piperazinil]etil}--l,3-diossol-2-one cloridrato p.f. = 277-9°C (da alcool) 4-(4-fluorofeniI)-5-{2-r4-(4-cIorofenil)-3-metil-l-piperazi-niI]etil}-l,3-diossol-2-one dicloridrato p.f. = 228-30°C (da alcool)
4-(4-f luorof enil)-5- { 2- [2-(2,5-dicIorof enil)-1 -piperazinil] -etil}-l,3-diossol-2-one cloridrato p.f. = 240-2°C (da alcool) 4-(4-f!uorofenil)-5-{2-[4-(3,4-diclorofenil)-l-piperazinil]-etil}-1,3-diossol-2-one cloridrato p.f. = 228-30°C (da alcool)
4-(2-naftil)-5-[2-(4-fenil-l-piperaziniyl)etil]-l,3-diossoI-2-one cloridrato p.f. = 239-40°C (da alcool) 4-(4-metossifenil)-5-[2-(4fenil-l-piperaziniyl)etil]-l,3-dios-sol-2-one dicloridrato p.f. = 256-8°C (da alcool) 4-(4-metiltiofenil)-5-[2-(4-fenil-l-piperazinil)etil]-l,3-dios-sol-2-one dicloridrato p.f. = 255°C (da alcool)
4-(4-fluorofenil)-5- [2-(3-azaspiro [5,5]undecan-3-il)etil]-l ,3--diossol-2-one cloridrato p.f. = 270-2°C (da alcool) 4-(4-clorofeniI)-5-{2-[4-(4-clorobenzidriI)-l-piperazinil]etil}--l,3-diossol-2-one dicloridrato p.f. = 242-243°C (da alcool)
4-(4-bifenil)-5- [2-(4-fenil-1 -piperazinil)etil] -1,3-diossol-2-one dicloridrato p.f. = 242-243°C (da alcool) 4-(4-fIuorofenil)-5-[2-(4-a,a,a-trifluoro-3-toliI)-l-piperazi-nil)etil] -1,3-diossol-2-one cloridrato p.f. = 194-196°C (da alcool) 4-(4-clorofofenil)-5-{2-[4-(2-pirimidinil)-l-piperaziniI]etil}-l,3-diossol-2-one maleato p.f. = 162-5°C (da alcool)
4-(4-f luorof enil)-5-{ 2- [4-(3-clorof enil)-1 -piperazinil] etil} -l,3-diossol-2-one dicloridrato p.f. = 200-205°C (da alcool) 4-(4-fluorofenil)-5-[3-(4-fenil-l-piperazinil)propil]-l,3-dios-sol-2-one cloridrato p.f. = 175-180°C (da alcool) 4-(4-clorofenil)-5-{2-[4-(4-clorofenil)-l-piperazinil]etil}-l,3--diossol-2-one cloridrato p.f. = 251-2°C (da alcool) 4-(4-clorofenil)-5-[2-(4-feniI-l-piperidinil)etil]-l,3-diossol-2--one cloridrato p.f. = 242-3°C (da alcool) 4-(4-clorofenil)-5-[2-(4-benzidril-l-piperazinil)etil]-l,3-dios-sol-2-one cloridrato p.f. 159-60°C (da alcool) 4-(4-fluorofenil)-5-[2-(l-piperidinil)etil]-l,3-diossol-2-one cloridrato p.f. 181-2°C (da alcool) 4-(4-fIuorofenil)-5-[2-(N-metil-N-cicloesilamino)-etil]-l,3--diossol-2-one cloridrato p.f. = 203-4°C (da alcool)
4-(4-clorof enil)-5- [2-(4-f enilmetil-1 -piperazinil)etil] -1,3-dios-sol-2-one dicloridrato p.f. 275-6°C (da dimetilformamide) Gli l-aroil-l-idrossi-3-aminopropani si preparano come descritto nel C.A. 80, 27292 k (1974).
Esempio 2
4-fenil-5-[2-(4-fenil-l-piperazinil)etil]-l,3-diossol-2-one dicloridrato
Una soluzione di 2,5 gr di l-benzoil-l-idrossi-3-(4-fenil--l-piperazinil)propano e 5 gr di l,r-carbonildiimidazolo in 100 cc. di benzolo anidro viene portata a riflusso per 8 ore. La miscela di reazione viene lavata più volte con acqua, seccata su Na2S04 ed evaporata a secchezza a pressione ridotta.
Il residuo viene trasformato nel corrispondente dicloridrato.
P.f. = 246-8°C (da alcool).
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
V
Claims (12)
- 6399702RIVENDICAZIONI 1. 4-Aril-5-aminoalchil-l,3-diossol-2-oni e loro derivati di formula generale I:
- -R.(I)e loro sali di addizione con acido cloridrico o con acido maleico in cui:Ar rappresenta un membro scelto dal gruppo comprendente arili mono o policarbociclici sostituiti o meno,Alk rappresenta una catena di atomi di carbonio satura comprendente da uno a tre atomi di carbonio,RiNCI rappresenta un residuo di amine secondarie e r2Z rappresenta un atomo di ossigeno o di zolfo.
- 2. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui Ar è fenil, alchilinferiore-fenile, trifluoro metilfenile, alcossi inferiore fenile, dialchil inferiore amino fenile, alogeno fenile, alchil mercapto fenile, bifenile, naftile, eRiN^ rappresenta N,N-dialchilamine, N-cicloalchil-N-r2alkylamine, in cui il cicloalchile ha da 3 a 8 atomi di carbonio, N-Jchil-N-fenilalchilamìne, N,N-alchilene-imine in cui l'alchilene ha da 4 a 6 atomi di carbonio, N,N-alchiIe-ne-imine 4-fenil-sostituite, N,N-alchilene-imine 4,4-disosti-tuite tali come 7,12-diosso-3-azaspiro-(5,6)-dodec-3-il oppure 3-azaspiro-(5,5)-undecan-3-il, 1,2,3,6-tetraidropiridine--4-(4-clorofenil)-sostituite, N,N-osso-alchilene-imine in cui l'alchilene ha preferibilmente 4 atomi di carbonio, N,N-tiol-chilene-imine in cui l'alchilene ha preferibilmente 4 atomi di carbonio, N,N-aza-alchilene-imine in cui l'alchilene ha da 4 a 6 atomi di carbonio e che può essere lineare o ramificato, N-sostituisce con gruppi alchilici inferiori, alcossi-alchilici inferiori, alcoilossialchilici inferiori, arilalchilici inferiori, diarilalchilici inferiori, in cui i gruppi arilici sono preferibilmente fenili e possono essere sostituiti a loro volta con atomi di alogeno o con gruppi alcossilici inferiori, ari-liei monocarbociclici, preferibilmente fenilici, che possono essere sostituiti a loro volta con uno a più atomi di alogeno, con gruppi alchilici, alcossilici inferiori o trifluorome-talici; oppure, infine, con gruppi arilici eterociclici monociclici.
- 3. Composti secondo le rivendicazioni 1 e 2, in cui Ar è alogenofenile, Alk rappresenta una catena di carbonio satura comprendente 2 atomi di carbonio e NRjR2 rappresenta il residuo di N-alchil-N-fenil-alchilamine, N,N-alchi-lenimine-4,4-di-sostituite o di N,N-aza-alchilene-imine-N--fenil-sostituite.
- 4. Come composto secondo la rivendicazione 1, il 4-(4--fluorofenil)-5-{2-[4-(2-metossifenil)-l-piperazinil]-etil}--l,3-diossol-2-one e suoi sali di addizione con acido cloridrico o con acido maleico.
- 5. Come composto secondo la rivendicazione 1, il 4-(4--fluorofenil)-5-[2-(4-feniI-l-piperazinil)-etil]-l,3-diossol-2--one e suoi sali di addizione con acido cloridrico o con acido maleico.
- 6. Come composto secondo la rivendicazione 1, il 4-(4--fluorofenil)-5-[2-(N-metil-N-2-feniletilamino)-etil]-l,3-dios-5 sol-2-one e suoi sali di addizione con acido cloridrico.
- 7. Come composto secondo la rivendicazione 1, il 4-(4--fIuorofenil)-5-{2-[4-(2-piridil)-l-piperazinil]-etiI}-l,3-dios-sol-2-one e suoi sali di addizione con acido eloridneo o con acido maleico.io 8. Come composto secondo la rivendicazione 1, il 4-(4--f luorof enil)-5- [2-(4-metil-l-piperazinil)-etil] - l,3-diossol-2--one e suoi sali di addizione con acido cloridrico o con acido maleico.
- 9. Come composto secondo la rivendicazione 1, il 4-(4-15 -fluorofenil)-5-{2-[7,12-diosso-3-azaspiro-(5,6-dodec-3-il]--etil}-l,3-diossol-2-one e suoi sali di addizione con acido cloridrico o con acido maleico.
- 10. Come composto secondo la rivendicazione 1, il 4-(4--clorofenil)-5-[2-(4-fenil-l-piperazinil)-etil]-l,3-diossol-2-one20 e suoi sali di addizione con acido cloridrico' o con acido maleico.
- 11. Processo per la preparazione dei 4-aril-5-aminoaI-chil-l,3-diossol-2-oni e loro derivati di formula generale I, caratterizzato dal fatto che si fanno reagire composti di25 formula generale II:RiAr—CO—CH—Alk—(II)I R2OH30in cui Ar, Alk, Nc^ hanno i significati sopra riportati,R*35 con fosgene, tiofosgene, clorocarbonato di etile, tricloro-metil clorocarbonato, carbonato di etile oppure l,l'-carbo-nildiimidazolo.
- 12. Composizioni farmaceutiche con attività ipocole-sterolemiche, ipolipemiche, antiulcera, antistaminiche e an-40 tiserotoniche, caratterizzate dal fatto che come principi attivi contengono uno o più composti secondo le rivendicazioni 1 a 10 sotto forma di basi libere o di sali di addizione con acido cloridrico o maleico.45
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