IT8247807A1

IT8247807A1 - 2,1,3-benzotiadiazoli e 2,1,3,-benzossadiazoli, loro preparazione e loro applicazione come medicamenti

Info

Publication number: IT8247807A1
Application number: ITRM1982A047807A
Authority: IT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1981-02-19
Filing date: 1982-02-17
Publication date: 1983-08-17
Also published as: HU189562B; AU555173B2; CA1199636A; FI820477L; DE3204623A1; ES8401065A1; FR2499991A1; IL65040A0; FI820477A7; SE8201019L; NL8200565A; ES509734A0; US4476135A; IL65040A; IT1186667B; FR2499991B1; GB2093450A; GB2093450B; PT74448A; PT74448B

Description

La presente invenzione ha per oggetto derivati del 2 , 1,3-benzotiadiazolo e 2 , 1,3-benzossadiazolo, loro preparazione e loro applicazione in terapeutica, a titolo di principi attivi di medicamenti.

L'invenzione riguarda i derivati del 2 ,1,3-benzotiadiazolo e 2 , 1, 3-benzossadiazolo che corrispondono alla formula I

A

? (I)

C

in cui

A significa un resto 2,1,3-benzotiadiazolo o 2,1,3-benzossadiazolo eventualmente sostituiti,

B significa un gruppo airanino trisostituito, e

C significa un resto 4,5-diidro-lH-imidazcl-2-ile eventualmente sostituito in posizione 1 o un resto 3,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ile eventualmente sostituito in posizione 3,

denominati qui di seguito composti dell'invenzione.

L'invenzione riguarda pi? in particolare i composti di formula la

R

2

(la)

N . N-R

in cui

n significa 2 o 3,

X significa l'ossigeno o lo zolfo,

Y significa un legame o un atomo d'ossigeno,

<R>l' <R>2 <6 R>3 <s>^8<n>^<f>^<cano >ciascuno, indipendentemente l'uno dall' altro, l'idrogeno o un alogeno avente un numero atomico

da 9 a 53, un gruppo ciano, idrossi, alchile in C^-C^, alcossi in C -C, o alchiltio in C?-C,,

1 4 1 4

significa

i) un gruppo alchile in <C>j~<c>g eventualmente monosostituito con un gruppo idrossi o con un alogeno avente un numero atomico da 9 a 53, il'sostituente idrossi o alogeno essendo separato da Y mediante almeno 2 atomi di carbonio; un gruppo alchenile in C^-C^ eventualmente monosostituito con un alogeno avente un numero atomico da 9 a 53, il doppio legame e il sostituente alogeno essendo separati da Y mediante almeno 2 atomi di carbonio; un gruppo alchinile in C -C nel quale il triplice le-

3 6

game ? separato da Y mediante almeno 2 atomi di carbonio; un gruppo cicloalchile in C^-C^; un gruppo cicloalchilalchile il cui resto cicloalchile e in C -C? e il resto alchile in C,-C,;

3 7 1 4 ii) un gruppo 2 ,2,5 ,5-tetraalchilpirrolidin-l-ilalchile o 2 , 2 ,6 ,6-tetraalchilpiperidin-l-ilalchile i cui resti alchile situati sul nucleo pirrolidina o piperidina sono, indipendentemente gli imi dagli altri, in C^-c^ e i resti alchile legati a Y

sono in l' atomo d' azoto del nucleo pirrolidina o pipe? ridina essendo separato da Y mediante almeno due atomi di carbonio; un gruppo furanilalchile, tienilalchile o piridilalchile i cui resti alchile sono in C^-C^; un gruppo morfolinoalchile il cui resto alchile ? in C^-C,. <e >^<ua>^<e >l'atomo d'azoto del nucleo morfolina ? separato da Y mediante'almeno 2 atomi di carbonio;

iii) un gruppo fenilalchile in C -C , fenossialchile in C -C,* in cui l?atomo d'ossigeno ? separato da Y mediante almeno due atomi di carbonio, fenilcarbonilalchile in C -C , fenilo 1Z alcossialchile il cui resto alcossi ? in C,-C. e il resto al-1 4

chile in C?-C_ e in cui l'atomo d'ossigeno ? separaino da Y 2 5

-mediante almeno 2 atomi di carbonio, fenilalchenile in C^-C^ in cui il doppio legame ? separato da Y mediante almeno 2 atomi di carbonio, fenilalchinile in C -C *-<n >cui ? triplice legame ? separato da Y mediante almeno 2 atomi di carbonio, i nuclei fenilici dei 6 gruppi summenzionati essendo eventualmente monosostituiti o disostituiti in modo identico o differente con gruppi alchile o alcossi in C^-C^ o con atomi d'alogeno aventi un numero atomico da 9 a 53 o, quando Y rappresenta un legame, alternativamente o in aggiunta, ugualmente con un gruppo idrossi; oppure

iv) quando Y significa l'ossigeno, ugualmente l'idrogeno, e

Rj significa l'idrogeno o un gruppo alchile in C^-C^.

Per motivi di semplicit? unicamente, i composti della invenzione sono definiti con riferimento ad una forma tautomera specifica, in questo caso quella di formula la. Tuttavia, ? chiaro che l'invenzione non e limitata unicamente ai composti corrispondenti alla formila tautorner? la,ma comprende ugualmente tutte le forme tautomere possibili.

Le catene carburiche contenenti pi? di due atomi di carbonio possono essere ramificate o lineari.

I gruppi alchile in C C o in C -C e/o alcossi e/o 4 l o

alchiltio sono preferibilmente gruppi metile, etile,metossi, etossi,metiltio o etiltio, in particolare gruppi metile,metossi e metiltio. Alogeno significa preferibilmente il cloro o il bromo, in particolare il cloro. Quando un gruppo alchile in C -C, ? so-1 6 stituito con un gruppo idrossi, quest'ultimo ? situato in particolare in posizione40 . 11 gruppo alchenile contiene preferibilmente 3 o 4 atomi di carbonio, e significa in particolare un gruppo allile. Quando ? sostituito con un atomo d'alogeno, questo ultimo ? preferibilmente situato su un atomo di carbonio del doppio legame; si tratta in particolare d'un gruppo 2-cloro-2-propenile. Il gruppo alchinile contiene preferibilmente 3 o 4 atomi di carbonio; si tratta in particolare d'un gruppo 2-propinile. Il gruppo cicloalchile contiene preferibilmente 5 o 6 atomi di carbonio; si tratta in particolare d'un gruppo ciclopentile. Il gruppo cicloalchilalchile contiene preferibilmente 3, 5 o 6 atomi di carbonio, in particolare 3 atomi di carbonio nel resto cicloalchile^e 1 o 2, in particolare 1 atomo di carbonio nel resto alchile. I resti alchile dei gruppi 2,2,5,5-tetraalchilpirrolidin-I-ilalchile e 2,2,6,6-tetraalchilpiperidin-l-ilalchile sono preferibilmente gruppi metile o etile, specialmente metile; essi sono preferibilmente identici; il resto alchilene significa preferibilmente un resto etilene. Il gruppo furanilalchile significa preferibilmente un gruppo furanilmetile, in particolare furan-2-ilmetile. Il gruppo tienilalchile significa preferibilmente un gruppo tienilmetile, in particolare 2-tienilmetile. Il gruppo piridilalchile significa preferibilmente un gruppo piridilmetile, specialmente 2- o 3-, in particolare 2-piridilmetile. Il gruppo morfolinoalchile significa preferiblmente un gruppo morfolinoetile. Il gruppo fenilalchile significa preferibilmente un gruppo benzile o fenetile, eventualmente sostituiti. Il gruppo fenossialchile significa preferibilmente un gruppo fenossietile, eventualmente sostituito. Il gruppo fenilalcossialchile significa preferibilmente un gruppo benzilossietile, eventualmente sostituito. Il gruppo fenilalchenile significa preferibilmente un gruppo cinnamile, eventualmente sostituito. Il gruppo fenilachinile significa preferibilmente un gruppo 3-fenil-2-propinile,.eventualmente sostituito.

Quando ininucleo fenilico-facente parte d'un sostituente ? sostituito, esso ? preferibilmente sostituito in posizione para. Quando un tale nucleo fenilico ? disostituito, esso ? preferibilmente sostituito in posizione para e meta. I sostituenti sono preferibilmente identici. I-sostituenti preferiti sono gli alogeni e.i gruppi alchile e alcossi, in particolare alcossi..

n significa preferibilmente 2,X significa preferibilmente lo zolfo. Y rappresenta preferibilmente un legame.R^ e/o significano preferibilmente l'idrogeno, un alogeno o un gruppo alchile, alcossi o ciano, in particolare l?idrogeno. R^ e R^ sono preferibilmente identici quando entrambi non significano l'idrogeno. R^ significa preferibilmente l'idrogeno, un alogeno, o un gruppo idrossi, alchile o alcossi, in particolare un alogeno.

L'atomo d'azoto portante 1'aggruppamento Y-R^ ? preferibilmente legato in posizione 4 del resto 2,1,3-benzotiadiazolo o 2,1,3-benzossadiazolo. possiede preferibilmente uno dei significati indicati sopra sotto i) o iii), in particolare il significato i), R,. significa preferibilmente l'idrogeno. Il significato i) ? preferibilmente un gruppo alchile eventualmente sostituito con un gruppo idrossi, in particolare un gruppo alchile, o un gruppo alchenile o cicloalchilalchile, in particolare un gruppo alchenile. Il significato ii) indicato sopra ? preferibilmente un gruppo morfolinoalchile. Il significato iii) indicato sopra e preferibilmente un gruppo fenilalchile, fenossialchile, fenilalcossialchile o fenilalchenile eventualmente sostituiti.

Un gruppo di composti dell?invenzione e costituito dai composti di formula Ipa

.R.

<!>?? <?>?

?? </ >(Ipa)

R

/ <?>R

*

4

11

in cui

R^ e hanno i significati gi? indicati,

Rha il significato indicato sopra per R^, e

Rsignifica

4

i) un gruppo alchile in C -C,, un gruppo alchenile in C -C, l o 3 6 dove il doppio legame ? separato dall'atomo d'azoto mediante almeno due atomi di carbonio;

un gruppo 2-cloro-2-propenile; alchinile in dove il triplice legame ? separato dall'atomo d'azoto mediante almeno 2 atomi di carbonio; cicloalchile in C^-C^; cicloalchilalchile il cui resto cicloalchile ? in C~-C,

3 6 e il resto alchile in C -C,, il numero totale degli ato-1 4

mi di carbonio non dovendo oltrepassare 7;

ii) un gruppo tienilmetile, furan-2-ilmetile o piridilmetile;

oppure

iii) un gruppo benzile o cinnamile.

Un altro gruppo di composti dell'invenzione ? costituito dai composti di formula Ipb

<?v>V r <N>s

(Ipb)

'</N>'<X>OR4

in cui

V R^, R^ <e >hanno i significati gi? indicati.

Conformemente al procedimento dell'invenzione, per preparare i composti dell'invenzione

a) si sostituisce in modo appropriato un composto di formula II A

1

?' (II)

I

c

in cui A e C hanno i significati gi? indicati, e B' significa un gruppo ammino secondario, oppure

b) si fa reagire un composto corrispondente di formula III

A I

B (III) I

Q

in cui A e B hanno i significati gi? indicati, e Q rappresenta un gruppo suscettibile di essere ciclizzato con una diammina, con una etilendiammina o propilendiammina corrispondenti eventualmente sostituite in posizione 1.

In particolare, per preparare un composto di formula la

J.U

23

a) si sostituisce in modo appropriato l'atomo d'azoto formante ponte, in un composto corrispondente di formula Ila

R

RZS X \ N

\

X (Ila)

R3 NH

N N-R

<<CH>2>?

in cui n, X, R2, R^ <e R>5 hanno i significati indicati sopra, oppure

b) per preparare un composto di formula Iaa

(Iaa)

3 N

N . N-R

(CIO2 n

in cui n, X,R^ a R^ hanno i significati gi? indicati, si fa reagire un composto corrispondente di formula Illa

(Illa)

H Ni-R

in cui Q, X e R^ a R^ hanno i significati gi?=indicati, con un .composto corrispondente di formula XV

H-N-(CH ) -NHR (IV) z z n D

in cui n e R,_hanno i significati gi? indicati.

Il procedimento a) pu? venire effettuato secondo metodi noti per la preparazione di animine trisostituite analoghe, per sostituzione di un'ammina secondaria.

Per preparare un composto in cui il sostituente da introdurre deve venire legato all'atomo d'azoto mediante un atomo di carbonio, si possono impiegare le condizioni di reazione utilizzate per la N-alchilazione di un'ammina secondaria.

Come agente di N-alchilazione appropriato, si pu? citare per esempio un composto di formula Z-R^ dove R^ ha il significato gi? indicato e Z significa un gruppo suscettibile di essere eliminato, per esempio un atomo d'alogeno o un gruppo R -SO -0-,

-z z dove R significa un gruppo fenile, tolile o alchile inferiore. Z z

significa in particolare il bromo o il cloro. Si opera vantaggiosamente in un solvente organico come la dimetilformammide, o in un alcool. Si impiega preferibilmente un agente di condensazione basico, come il carbonato di sodio, la piridina o la N-etil-N,N-diisopropilammina. La temperatura della reazione pu? essere compresa tra la temperatura embiente e circa 100?C.

Per preparare un composto in cui il sostituente da introdurre deve essere legato all'atomo d'azoto mediante un atomo di ossigeno, si procede preferibilmente in due stadi, per esempio come descritto qui di seguito:

In un primo stadio, si effettua una sostituzione sull'atomo d?azoto del gruppo animino secondario d'un composto di formula II con un gruppo idrossi. A tale scopo, si ossida un composto di formula II con un agenti di ossidazione quale l'acido 3-cloroperbenzoico. Si opera vantaggiosamente in presenza di un solvente inerte come il cloruro di metilene. La reazione viene preferibilmente effettuata ad una temperatura compresa tra circa 0? e circa 25?C. Si ottiene un composto corrispondente sostituito sull'atomo d'azoto con un gruppo idrossi.

In un secondo stadio si procede, se necessario, ad una 0-alchilazione del composto idrossi ottenuto. Si possono vantaggiosamente impiegare condizioni di reazione simili a quelle indicate sopra per la N-alchilazione. Si opera preferibilmente in condizioni fortemente alcaline, per esempio in presenza di etilato di sodio.

Nel procedimento secondo l'invenzione, conviene tenere conto della reattivit? dei sostituenti presenti. Cosi, quando il nucleo 2,1,3-benzotiadiazolo o 2,1,3-benzossadiazolo ? sostituito per esempio con un gruppo idrossi, pu? essere indicato effettuare l'ossidazione e 1' 0-alchilazione summenzionate con il o i gruppi idrossi fenolici sotto forma protetta, e procedere in seguito ad una deprotezione. Come esempio di gruppo protettore d'un gruppo idrossi fenolico, si pu? citare il gruppo metile. Questo gruppo pu? venire eliminato per esempio mediante ioduro di trimetilsilile o etiltiolato di litio. Quando significa un gruppo fenil3^

carbonilalchile, il gruppo carbonile pu? ugualmente venire protetto temporaneamente, per esempio sotto forma di 1,3-diossolano.

Il procedimento b) pu? venire effettuato secondo metodi noti per la preparazione di 2-ammino-4,5-diidro-lH-imidazoli o 2-ammino-3,4,5,6-tetraidropirimidine analoghi.

Q significa per esempio un gruppo ciano, -CCNH^)<13>^ ? -C(SAlk)=NHf -C(OAlk)=NH o -COOAlk' dove Alk significa un gruppo alchile inferiore, preferibilmente un gruppo metile., e Alk<1 >significa un gruppo alchile inferiore, preferibilmente un gruppo etile. Q significa in particolare un gruppo ciano.

La reazione viene preferibilmente effettuata in un solvente organico inerte, come per esempio un alcool contenente da 3 a 8 atomi di carbonio come 1'n-pentanolo, o un idrocarburo come lo xilene. Si opera preferibilmente in presenza d'un eccesso d'un sale monovalente dell'etilendiammina o della propilendiammina. Quando si impiega un grande eccesso di diammina sotto forma di ba--se-libera, quest?ultima pu? ugualmente servire da solvente. La temperatura di reazione ? compresa tra circa 50? e circa 200?C, preferibilmente tra circa 110? e circa 150?C.

I composti dell?invenzione possono in seguito venire isolati dalla miscela di reazione e purificati in modo analogo ai metodi noti.

I composti dell'invenzione possono presentarsi sotto forma libera, normalmente sotto forma di base, o sotto forma di sale. Si possono, se desiderato, trasformare in modo noto le for

J.H

me libere in sali e viceversa. Gli acidi appropriati per la formazione di sali comprendono l'acido cloridrico, l'acido maionico, l'acido p-toluensolfonico e l'acido metansolfonico. Partendo dai sali, si possono liberare le basi secondo metodi noti.

Le basi appropriate per la formazione di sali anionici, per esempio quando R^, R? e/o R^ significano un gruppo idrossi, comprendono l'idrossido di sodio e di potassio.

I prodotti di partenza possono venire ottenuti secondo procedimenti noti.

Si pu? per esempio preparare un composto di formula Xlla in cui Q significa un gruppo ciano, sostituendo in modo appropriato l'atomo d'azoto formante ponte, di una N-ciano-2,1,3-benzotiadiazol-4-ammina o N-ciano-2,l,3-benzossadiazol-4-emmina.

Quando la preparazione dei prodotti di partenza non ? descritta, questi possono venire ottenuti in modo noto o in modo analogo ai metodi descritti nella presente domanda.

Gli esempi che seguono illustrano la presente invenzione senza limitarne la portata in alcun modo.Le temperature sono tutte indicate in gradi Celsius, senza correzioni.

Esempio 1: N-allil-5-cloro-N- (4,5-diidro-lH-imidazol-2-il) -2,1 ,3-benzotiadiazol-4-animina

Si aggiungono 38 g di bromuro d'allile ad una soluzione composta di 20 g di 5-cloro-N-(4,5-diidro-lH-imidazol-2-il)-2,l,3-benzotiadiazol-4-ammina in 500 mi di metanolo, di 20 mi di dimetilformammide e di 9 mi di piridina. Si agita la miscela e la si riscalda -per 19 ore al riflusso, poi si evapora la ss Zo^l7uzZTion*e di colore giallo pallido sotto pressione ridotta. Si agita il residuo di evaporazione in acqua, si filtra il bromidrato cristallino ottenuto, poi lo si lava con acqua fredda. Si alcalinizza Risale con idrossido di sodio al 20% e si estrae la base libera con cloruro di metilene. Si essicca la fase organica su solfato di sodio e si evapora il solvente. Si ricristallizza il residuo di evaporazione in acetato d'etile, ci? che d? il composto del titolo (la base libera fonde a 140-142?; il cloridrato fonde a 218-219?).

Esempio 2: 5-cloro-N-idrossi-N-(4,5-diidro-lH-imidazcl-2-il)-2,1,3-benzotiadiazol-4-ammina

Ad una sospensione di 7,5 g di 5-cloro-N-(4,5-diidrolH-imidazol-2-il)-2,l,3-benzotiadiazol-4-ammina in 600 mi di cloruro di metilene si aggiungono,nello spazio di 20 minuti ad una temperatura di 5? e sotto agitazione, 7,5 g di acido m-cloroperbenzoico. Si agita la soluzione per 100 minuti a temperatura ambiente, poi la si estrae successivamente con 60 mi, poi due volte con 30 mi di idrossido di sodio 2N. Si acidificano gli estratti riuniti con una soluzione acquosa IN di acido cloridrico. Si filtra l'acido m-clorobenzoico che ? precipitato e si evapora il solvente a siccit?. Si scioglie il residuo di evaporazione in 500 mi di etanolo, si filtra il cloruro di sodio che ? precipitato, si tratta il filtrato con carbone e si evapora il solvente a siccit?. Si ricristallizza il residuo di;evaporazione in isopropanolo. Si ottiene cosi il composto del titolo (il cloridrato fonde a 220-222? con decomposizione).

Esempio 3: 5-cloro-N- (4 , 5-diidro-lH-imidazol-2-il) -N- (2-f enos sietossi) -2 , 1 , 3-benzotiadriazol-4-ammina

Ad ima soluzione di 0,68 g di sodio in 70 mi di etanolo, si aggiungono 5 g di cloridrato di 5-cloro-N-idrossi-N(4,5-diidro-lH-imidazol-2-il)-2,1,3-benzotiadiazol-4-ammina (ottenuto secondo l?esempio 2 sopra), poi 3,77 g di.etere di fenile e di 2-bromoetile. Si agita la miscela per 2 ore a temperatura ambiente. S? filtra il precipitato formatosi e si evapora il filtrato sotto pressione ridotta. Si scioglie il residuo di evaporazione in cloruro di metilene, si lava la fase organica con acido cloridrico IN, la si essicca su solfato di sodio e la si evapora. Si ottiene cos? il composto del titolo (il cloridrato fonde a 161-162?).

Esempio 4: N-allil-5-cloro-N-(4,5-diidro-lH-imidazol-2-il)-2,1,3-benzotiadiazol-4-ammina

Si sciolgono 9,5 g di acido toluensolfonico monoidratato e 3 g di etilendiammina in 3 mi di acqua e si fa reagire questa soluzione con 2,5 g di N-allil-5-cloro-N-ciano-2,l,3-benzotiadiazol-4-ammina in 10 mi di xilene. Si riscalda la miscela per 4 ore al riflusso. Dopo raffreddamento, si aggiungono alla miscela 100 mi d'una<1 >soluzione 2N di acido cloridrico e si estrae la miscela due volte con 60 mi di cloruro di metilene. Si tratta la fase acquosa con carbone, la si alcalinizza con una soluzione concentrata di ammoniaca e la si estrae con cloruro di metilene. Si essicca la fase organica e si evapora il solvente. Si ricristallizza il residuo di evaporazione in acetato d'etile, ci? che d? il composto del titolo (le base libera fonde a 140-142?; il cloridrati fonde a 218-219?).

Per preparare il prodotto di partenza, si procede come descritto qui di seguito:

Si aggiungono 5 g di 5-cloro-N-ciano-2,1,3-benzotiadiazol-4-ammina ad una soluzione di 0,55 g di sodio in 60 mi di etanolo e si fa reagire questa miscela con 3 g di bromuro d'allile. Si agita la miscela per 3 ore al riflusso e si evapora il solvente sotto pressione ridotta. Si estrae il residuo di evaporazione con cloruro di metilene. Si ottiene 1* N-allil-5-cloro-N-c?ano-2,l,3-benzotiadiazol-4-ammina che fonde a 62-63?.

Frocedendo in modo analogo, si possono preparare i composti seguenti di formula I per sostituzione appropriata d'un composto corrispondente di formula II in cui B' significa ^NH (procedimento di preparazione a), oppure per reazione d'un composto corrispondente di formula III in cui Q significa un gruppo ciano, con ima etilendiammina o propilendiairmina corrispondenti (procedimento di preparazione b).

Es. C?me

No. P.F.

esempio

legame N-C

1 e . 4 5-cloro-2 , 1 , 3-benzotiadiazol N-Me 4.5-diidro-lH-imida- b 128-131?

4-ile zol-2-ile

1 ?.<? >4 5-cloro-2,1,3-benzotiadiazol N-Me 4.5-diidro-lH-l-me- b 165-185?

4-ile tilimidazol-2-ile

1 e 4 5-cloro-2,1,3-benzotiadiazol? ^N-Et 4.5-diidro-lH-imida- b 132-135?

4-ile zol-2-ile

<' >1 e 4 5-cloro-2,1,3-benzotiad?azo1 )N-Bz 4jS-diidro-'-lH-imida- b 132-134?

4-ile zol^-iie

1 e i 4 5-cloro-2 , 1 , 3-benzotiadiazol? ^N-crotile 4,5-diidro-lH-imida- b 151-154?

4-ile zol-2-ile

0 1 e \ 4 5-cloro-2,1.3-benzotiadiazol- ^N-CH2C-CH2 4,5-diidro-lH-imida- b 131-134?

4-ile

Me zol-:2-ile co 1 i e 4 5-cloro-2 ,1,3-benzotiadiazol N-CH-C^CH.

4,5-diidro-lH- b 139-141,5

4-ile ? <2 >?midazol-2-ile

2 1 e 4 5-cloro-2,1,3-benzotiadiazol? )N-CH2CH=CMe2

/N 4 ,5-diidro-lH-?nada- b 112-114

4-ile zcl-2-ile

3 1 e 4 5-cloro-2,1,3-benzotiadiazol- 'N-CI^ClI-CH-Phe 4,5-diidro-lH-?mida- b 136-140

4-i.le zol-2-ile

4 1 <;'>e <1 >4 5-cloro-2,1,3-benzotiadiazol- N-iPr 4,5-diidro-lH- imi da- 138-4-ile zol-2-ile

5 1 ;<c >?.4 5-cloro-2 , 1 , 3-benzotiadiazol? )N-iBu 4,5-diidro-lH-?mida- b 154

* 4-ile zol-2-ile

?

Es. Come

esempio ?.?. No.

16 1. e 4 5-cloro-7-metil-2 ,l,3-benzotladia- ^<?>allile 4,5-diidro-lH- 153-157? zol-4-ile imidazol-2-ile

17 1 ei? 4 4-metil-211,3-benzotiadiazol-5- ^N-allile 4.5-diidro-lH- 122-124? ile imidazol-2-ile

18 1 e 4 5-cloro-2,1,3-benzotiadiazol-4- )N- al li le 4.5-diidro-lH-l- 108-110? ile me ti limi d az o 1- 2 -?.

ile

19 1 e 4 5-cloro-2,1,3-benzotiadiazol-4- 4.5-diidro-lH- 165-167? ile imidazol-2-ile

20 1 e 4 4-bromo-2,1,3-benzotiadiazol-5- fallile 4 ,5-diidro-lH- 143-147? ile imidazol-2-xle

21 1 e <4 >7-cloro-5-metil-2,1,3-benzotia- allile 4,5-diidro-lH- 162-165? zol-4-ile imidazol-2-ile

22 1 e 45-meti1-2,1,3-benzotiadiazol-4- JN- allile 4.5-diidro-lH- 127-130? ile insidazol-2-ile

23 1 e 45-meti1-2,1^3-benzotiadiazol-4- )N-,allile 125-127?

4.5-diidro-lH-ile , imidazol-2-ile

24 1 e 45,7-dimetil-2,1,3-benzotiadiazol- }N- allile 161-164?

4.5-diidro-lH-4-ile imidazol-2-ile

25 1*. e ?? 5-cloro-2,1,3-benzotiadiazol-4- ;K-(CH2)3CO-@ -T 4,5-diidro-lH- <ta >201-203? \ ile imidazol-2-ile

26 1 e: 45-cloro-2,1,3-benzotiadiazol-4- )N-CH2CH2-0-Phe 4,5-diidro-lH- Kfu 175-178? ile imidazol-2-ile

Es. ' Come

P,F.

No. esempio

27 ? <? >4 5-cloro-2 , 1 , 3-benzotiadiazol? ^J-CH2CH2-O-^)-OH 4,5-diidro-lH- fu 276-278?

4-ile imidazol-2-ile

?

28 1 e 4 5-cloro-2 , 1 , 3-benzotiadiazol- )N-CH CH

/ 2 2 -0CHr@K) Me 4 ,5-diidro-lH- hfu 161-163?

? <' >4-ile imidazol-2-ile

?

j

29 <?>1 e A 5-cloro-21 1 , 3-benzotiadiazol? )N~CH?CH -Fhe 4,5-diidro-lH- hfu 217-218?

4-ile ' 2 2

in?dazol-2-ile

30 !l <e >4 5-cloro-2 , 1 , 3-benzotiadiazol? ;N-CH2CH2-^)-Me 4.5-diidro-lH- br 262-264?

4-ile imidazol-2-ile

31 1. e 4 5-cloro-2 , 1 , 3-benzotiadiazol? )N-CH2CH2-<gH3H 4.5-diidro~lH- hfu 221-223?

4-ile imidazol-2-ile

/ \

32 1 - e 4 5- cloro-2 , 1 , 3-benzotiadiazol- ;N-CH2CH

2 "K_y o 4.5-diidro-lH?' j fu 185-187?

4-ile J

imidazol-2-ile to o 33 1 e 4 5-cloro-2 , 1 , 3-benzotiadiazol? ;N-CH C?CH 4.5-diidro-lH- hfu 210-211?

4-ile <1 >Me Me

yx imidazol-2-ile

34 l e 4 5-cloro-2 , 1 , 3-benzotiadiazol? >N-CH CH -N > 4,5-diidro-lH- fu 255-257?

4-ile Me'^Me imidazol-2-ite

II), legame N-0

35 2 3 5-cloro-2 , 1 , 3-benzotiadiazol- )N-0- allile ,5-diidro-lH- b <? >136-138'

4-ile imidazol-2-ile

36 2 3 5-cloro-2 ,l,3-benzotiadiazol- >N-0-Me

4,5-diidro-lH- ll127-129?:

& 4-ile imidazol-2-ile

37 2 3 5-cloro-2f 1,3-benzotiadiazol" ;N-O~CH ;b 118-120

4,5-diidro-lH-t 4-ile

t imidazol-2-ile

li

il

Es. Come '

No. P.F.

esempio.

38 <? >2 3 J 5-cloro-2 , 1,3-benzotiadiazol- ;N-O-CH2C=CH 4,5-diidro-lH- eh 183? (dee.)

! ! 4~ile imidezol-2-ile

.39 . 2 3 5-cloro-2,l,3-benzotiadiazol- )?-0-0?_0=0? 146-147?

' 21 2 4,5-diidro-lH- hfu

4-ile Me imidazol-2-ile

40 .2 3 5-cloro-2,l,3-benzotiadiazol- ;N-0'CH2CH?CHCH3 hfu 155-156?

4,5-diidro-lH-4-ile

imidazol-2-ile

41 2 3 <? >5?cloro-2,1,3-benzotiadiazol- JN-OrCHjCU-CH-Phe 4,5-diidro-lH- hfu 178-179?

4-ile imidazo1-2-ile

42 ? 2 3 5-cloro-2 , 1 , 3-benzotiadiazol- )N-O-CH2CH20H 4 ,5-diidro-lH- hfu 144-146?

4-ile imidazol-2-ile

*La reazione di sostituzione della 5-cloro-N-(4,5-diidro-lH-imidazol-2-il)-2,l,3-benzotiadiazol-4-ammina pu? ugualmente venire effettuata con il 4-cloro-p-fluorobutirrofenone sotto forma protetta,

per esempio in cui il gruppo cheto ? protetto sotto forma di resto l,3-diossolan-2-ile, e il compoN> sto risultante pu? in seguito venire deprotetto mediante una soluzione acquosa diluita di acido cloridrico.

**La reazione di ciclizzazione pu? anche venire effettuata con il prodotto di partenza in cui il gruppo cheto del resto p-fluorobutirrofenone ? protetto sotto forma di resto 1,3-diossolan-2-ile e il

prodotto risultante pu? in seguito venire deprotetto mediante una soluzione acquosa diluita di acido cloridrico.

b = base libera iBu ? isobutile

br ? sale con l'acido bromidrico Bz ? benzile

eh = sale con l'acido cloridrico 8

Et ? etile

fu <? >fumarato Me - metile

hfu <a >idrogenofumarato Phe ? fenile

ta <3 >tartrato iPr ? isopropile

I composti dell'invenzione e i loro sali di addizione con acidi non sono stati descritti finora nella letteratura. Nelle prove effettuate su animali da laboratorio, essi si distinguono per interessanti propriet? farmacodinamiche e possono dunque venire impiegati come medicamenti.

>1 composti dell'invenzione inducono in particolare una bradicardia, come risulta dalle prove standard. Per esempio nella prova effettuata secondo il metodo descritto da A.K. Dixon e collaboratori in Arzneim. F. (1977)<'>27, 1968-1979, si osserva un abbassamento del ritmo cardiaco del ventricolo destro della cavia battente spontaneamente quando si aggiungono i composti dell'invenzione ad una concentrazione del bagno compresa tra circa 1 jiM e circa 100yjM.

Nel ratto decerebrato secondo il metodo di H. Kleinlogel e collaboratori descritto in Europ. J. Pharmacol. (1975) 33, 159-163, i composti dell?invenzione esercitano un'attivit? bradicardiaca quando vengono somministrati per via endovenosa ad una dose compresa tra circa 0,3 e circa 10 mg/kg.

I composti sono privi di attivit? ?-mimetica periferica come risulta dall'osservazione dell?attivit? bradicardiaca che non ? accompagnata da una vasocostrizione o un aumento della pressione sanguigna significativi.

Grazie a questa propriet?, i composti dell'invenzione possono venire impiegati in terapeutica come agenti bradicardizzanti,per esempio per la profilassi e il trattamento di disturbi cardiaci come l'angina pectoris o i disturbi del ritmo cardiaco come la tachicardia sinusale,

I composti preferiti per questa indicazione sono i composti degli esempi 1, 3, 10t 15, 19, 23, 28, 30 e 41, in particolare degli esempi 1, 3 e 10, specialmente dell'esempio 1.

Inoltre, alcuni dei composti, in particolare i composti di formula la in cui Y significa l'ossigeno, esercitano un grado pronunziato di attivit? stabilizzante della membrana grazie alla quale questi composti sono particolarmente appropriati per il trattamento dei disturbi del ritmo cardiaco che non sono necessariamente legati ad una tachicardia sinusale.

I composti verranno prescritti ad una dose giornaliera compresa tra circa 5 mg e circa 100 mg, vantaggiosamente somministrata in dosi frazionate 2-4 volte al giorno sotto forma di dosi unitarie contenenti ciascuna tra circa 1,25 mg e circa 50 mg di sostanza attiva, oppure sotto forma ad azione protratta.

I composti dell'invenzione esercitano ugualmente una attivit? antitremore, come risulta dalle prove standard. Cos?, essi inibiscono nel topo gli effetti delle sostanze provocanti dei tremori, quando vengono somministrati per via orale ad una dose compresa tra circa 10 e circa 100 mg/kg nella prova seguente:

La vigilia della prova, i topi (50% di.t?pi maschi, 50% di topi femmine) vengono privati del-cibo. Si impiegano dei gruppi di 10 animali per la prova, uno dei gruppi servendo da gruppo di controllo. Si somministra la sostanza da esaminare agli animali di ogni gruppo, a dosi crescenti di gruppo in gruppo, e una soluzione salina fisiologica agli animali di controllo. 30 minuti dopo somministrazione della sostanza da esaminare, si somministrano per via orale a tutti i topi 100 mg/kg d'un composto provocante dei tremori (2,6-diclorofenil-acetiramidoilureide). 5, 10, 15 e 20 minuti dopo somministrazione del composto provocante i tremori, si valuta l'intensit? dei tremori nei topi secondo la scala seguente:

2 <e >forte tremore*, 1 = debole tremore; 0 = nessun tremore.

Si procede in seguito alla valutazione: si determina il comportamento-di ogni topo per le tre prime misure (5, 10 e 15 minuti dopo somministrazione) e si ordinano i valori medi per gruppo nel modo seguente:

gruppo presentante un forte tremore = media 1,5 - 2,0 gruppo presentante un debole tremore - media 0,5 - 1,5 gruppo presentante un tremore = media 0-0,5 Grazie a questa propriet?, i composti dell'invenzione possono venire impiegati in terapeutica come agenti antitremore.

I composti dell'invenzione esercitano ugualmente una azione anti-rigidit?, come risulta dalle prove standard. Questa propriet? ? stata messa in evidenza mediante soppressione della rigidit? provocata nel ratto, dopo somministrazione dei composti ad una dose compresa tra circa 0,001 e circa 10 mg/kg nella prova seguente:

La somministrazione per via intraperitoneale di 7,5 mg/kg di thalamonal a dei ratti, provoca negli animali una rigidit? che si pu? registrare con l'ausilio d?un elettromiografo.' Si determina in seguito la dose di sostanza attiva necessaria per inibire la rigidit? nell?animale.

Grazie a questa propriet?, i composti dell'invenzione possono venire impiegati in terapeutica come agenti anti-rigidit?.

1 composti dell'invenzione esercitano ugualmente un'attivit? miotonolitica, come risulta dalle prove standard.

Cos?,nella prova effettuata secondo il metodo descritto da Teechendorf e collaboratori in Arch. Exp. Pharmacol. (1970) 266, 467-468, si osserva una netta azione di rilassamento muscolare nei conigli ai quali si ? somministrato, per via endovenosa, da 0,001 a 0,1 mg/kg di composto dell'invenzione.

Grazie a questa propriet?, i composti dell'invenzione possono venire impiegati in terapeutica come miotonolitici, per esempio per il trattamento di condizioni spastiche di diverse eziologie (neurologica, infiammatoria, o proveniente da reumatismo) e come rilassanti muscolari.

I composti dell'invenzione esercitano ugualmente un'azione tranquillante e sedativa, messa in evidenza in prove standard. Cos?, i composti inibiscono la motilit? nel topo. In una delle prove, si somministrano a due gruppi di topi, comprendente ciascuno 4 topi (un gruppo servendo da gruppo di controllo), da 0,01 mg/kg a 1,0 mg/kg di composto da esaminare per via orale. Si mettono gli animali in una gabbia illuminata da una luce rossa (Electronic Motility Testing disponibile presso Motron-Producter, Stoccolma, Svezia). Per un periodo di 60 minuti, si registra ogni 15 minuti il numero di volte nel corso delle quali i topi interrompono il fascio luminoso. Inoltre, i nuovi composti riducono il comportamento difensivo ambivalente (una forma di comportamento conflittuale) e aumentano il contatto sociale nelle prove standard di introduzione degli animali. In ima delle prove, si somministrano per via orale ad un topo maschio da 0,1 a 1 mg/kg del composto da esaminare e lo si mette per 6 minuti nella gabbia di un topo maschio aggressivo, isolato. Si analizza statisticamente il comportamento del topo introdotto, secondo il metodo di ?.K. Dixon e collaboratori descritto in Anim. Behav, (1971) 19, 138-140, basandosi sulle categorie comportamentali descritte da A.K. Dixon in "Rodent Social Behaviour in Relation to Biomedicai Research" in "Das Tier im Experiment",Ed. W. Veihe,Hans Huber Verlag, Berna, 1978, per esempio attivit? non sociale, investigazione sociale e accettazione, aggressione, ambivalenza difensiva, fuga o ritirata e ricerca di cibo. Inoltre, dopo somministrazione dei composti per via orale a dei ratti, si osserva un aumento della sonnolenza nel ciclo veglia/sonno nella prova effettuata secondo il metodo descritto da H. Kleinlogel e collaboratori in European J. Pharmacol. (1975) 33.? 159-163.

Grazie a questa propriet?, i composti dell'invenzione possono venire impiegati in terapeutica come tranquillanti e come sedativi.

I composti dell'invenzione esercitano ugualmente un'azione antidepressiva messa in evidenza nelle prove standard. Cos?, si osserva un'inibizione della catalessi e della ptosi provocate dalla tetrabenazina nei ratti dopo somministrazione dei composti per via intraperitoneale ad una dose compresa tra 5 e 20 mg/kg, nella prova effettuata secondo il metodo descritto da Stille in Arzneimittel-Forsch, (1964) 14, 534. Dopo somministrazione dei composti dell'invenzione ad una dose compresa tra 1 e 30 mg/kg a dei topi per via intraperitoneale, si osserva una riduzione dell'immobilit? indotta dall'immersione nell'acqua, secondo il metodo descritto da R.D. Porsolt e collaboratori in Arch. Int. Pharmacodyn. (1977) 229, 327-336.

Grazie a questa propriet?, i composti dell'invenzione possono venire impiegati in terapeutica come antidepressivi, per esempio per il trattamento di depressioni somatogene, endogene e psicogene.

Come agenti antitremore, agenti anti-rigidit?,miotonolitici, rilassanti muscolari, tranquillanti, sedativi e antidepressivi, i composti dell'invenzione possono venire somministrati ad una dose giornaliera compresa tra circa 0,2 mg e circa 200 mg, vantaggiosamente in dosi frazionate 2-4 volte al giorno sotto forma di dosi unitarie contenenti circa da 0,05 mg a circa 100 mg di sostanza attiva, oppure sotto forma ad azione protratta.

I composti dell'invenzione sotto forma libera o sotto forma di sali accettabili dal punto di vista farmaceutico possono venire somministrati da soli o sotto una forma farmaceutica appropriata.

L'invenzione comprende ugualmente una composizione farmaceutica contenente un composto dell'invenzione sotto forma libera o sotto forma di sale, preferibilmente sotto forma d'un sale di addizione con acidi, in associazione con un eccipiente o un diluente farmaceutico. Tali composizioni, per esempio soluzioni o compresse, possono venire preparate secondo metodi noti.

Rivendicazioni

1) Derivati del 2,1,3-benzotiadiazolo e del 2,1,3-benzossadiazolo, caratterizzati dal fatto che-.corrispondono alla formula I

A

I

B (I)

l

c

in cui

B significa un gruppo animino trisostituito, e

C significa un resto 4,5-diidro-lH-imidazol-2-ile eventualmente sostituito in posizione 1 o un resto 3,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ile eventualmente sostituito in posizione 3.

2) Derivati del 2,1,3-benzotiadiazolo e del 2,li3-benzossadiazolo, caratterizzati dal fatto che corrispondono alla formula la

(la)

H . N-R,

in. cui

n significa 2 o 3,

X significa l' ossigeno o lo zolfo,

Y significa un legame o un atomo d' ossigeno,

R^, R^ e R^ significano ciascuno, indipendentemente l'uno dall' altra, l'idrogeno o un alogeno avente un numero atomico _

da ' 9 a 53, un gruppo ciano, idrossi, alchile in C -C . , alcossi 1 H

in C ~C, o alchiltio in C,-C,,

1 4 1 4

R^ significa

i) un gruppo alchile in C -C, eventualmente monosostituito con 1 b

un gruppo idrossi o con un alogeno avente un numero atomico da 9 a 53, il sostituente idrossi o alogeno essendo separato da Y mediante almeno 2 atomi di carbonio; un gruppo alchenile in eventualmente monosostituito con un alogeno avente un numero atomico da 9 a 53, il doppio legame e il sostituente alogeno essendo separati da Y mediante almeno 2 atomi di carbonio; un gruppo alchinile in C -C, nel quale il triplice le-

3 6

game ? separato da Y mediante almeno 2 atomi di carbonio; un gruppo cicloalchile in C^-C^; un gruppo cicloalchilalchile il cui resto cicloalchile ? in C -C_ e il resto alchile in C -C.:

3 7

ii) un gruppo 2,2,5,5-tetraalchilpirrolidin~l-ilalchile o 2,2,6,6-tetraalchilpiperidin-l-ilalchile i cui resti alchile situati sul nucleo pirrolidina o piperidina sono, indipendentemente gli uni dagli altri, in Cj-c e i resti alchile legati a Y sono in ^2~^5? l<,atomo >d'azoto del nucleo pirrolidina o piperidina essendo separato da Y mediante almeno due atomi di carbonio; un gruppo furanilalchile, tienilalchile o piridilalchile i cui resti alchile sono in C^-C^; un gruppo morfolinoalchile il cui resto alchile ? in C^-C,. e nel quale l?atomo d'azoto del nucleo morfolina ? separato da Y mediante almeno 2 atomi di carbonio;

iii) un gruppo fenilalchile in C -C , fenossialchile in C -C

/ Il o 12 in cui l'atomo d'ossigeno ? separato da Y mediante almeno due atomi di carbonio, fenilcarbonilalchile in C -C , fenilo 12 alcossialchile il cui resto alcossi ? in C,-C. e il resto al-1 4

chile in C^-C^ <e >*-<n cu>i l'atomo d'ossigeno ? separatao da Y mediante almeno 2 atomi di carbonio, fenilalchenile in C^-C^ in cui il doppio legame ? separato da Y mediante almeno 2 atomi di carbonio, fenilalchinile in C^-C^ in cui il triplice legame ? separato da Y mediante almeno 2 atomi di carbonio, i nuclei fenilici dei 6 gruppi summenzionati essendo eventualmente monosostituiti o disostituiti in modo identico o diffi*

ferente con gruppi alchile o alcossi in C^-C^ ? con atomi d?alogeno aventi un numero atomico da 9 a 53 o, quando Y rappresenta un legame, alternativamente o in aggiunta, ugualmente con un gruppo idrossi; oppure

iv) quando Y significa l'ossigeno, ugualmente l?idrogeno, e R^ significa l'idrogeno o un gruppo alchile in C^-C^.

3) Un composto secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che X significa lo zolfo.

4) Un composto secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che Y significa un legame.

5) Un composto secondo la rivendicazione 2f caratterizzato dal fatto che R^ e significano l?idrogeno.

6) Un composto secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che R^ significa un alogeno.

7) Un composto secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che corrisponde alla formula Ipa

(Ipa)

nP

/ RII

in cui

R^ e R^ hanno i significati indicati nella rivendicazione 2t IN.

ha il significato indicato per nella rivendicazione 2, e R^ significa

i) un gruppo alchile in C -C,, un gruppo alchenile in C -C l o 3 6 dove il doppio legame ? separato dall'atomo d'azoto mediante almeno due atomi di carbonio;

un gruppo 2-cloro-2-prcpenile; alchinil? in C -C, dove 3 6 il triplice legame ? separato dall'atomo d'azoto mediante almeno 2 atomi di carbonio; cicloalchile in C^-C^; cicloalchilalchile il cui resto cicloalchile ? in C -C,

3 6 e il resto alchile in C^-C^f il numero totale degli atomi di carbonio non dovendo oltrepassare 7;

ii) un gruppo tienilmetile, furan-2-ilmetile o piridilmetile;

oppure

iii) un gruppo benzile o cinnamile.

8) Un composto secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che corrisponde alla formula Ipb

(Ipb)

OR

in cui R^ e R^ hanno i significati indicati nella rivendicazione 2, e R^ e -hanno i significati indicati nella rivendicazione 7.

\* /

9) Un composto secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che A significa un gruppo 5-cloro-2 ,l ,3-benzotiadiazol-4-ile , C significa un gruppo 4 ,5-diidro-lH-imidazol-2-ile e B significa

>N~Me

-N-CH2CU2-OCH2

^N-Et

>N-CH2CH2-Phe

bN-Bz

K-CH2CH2-^^-Me

^N-crotile

>N-CH2CH2

N<_>CH_C=CH

<2 >l ^N-CH2CH2-N^O Me

^N-CH C=CH

>N-CH0OCH, <1 >Me Me ' <2 >l <2>

CI

>N-CH CH--N ?

Me Me >N~CH2CH=CMe ''N-O-allile

^N-CU2CH=CH-Phe

>N-0-Me

N-iPr ;K-O-CH2-<J

>N-iBu K-O-CU2C?CH

K-CH z4 ^N-0-CH2C=CH2

Me

>N-(CU2) 3CO-^)-F >N-O-CH2CH=CHCH3

>N-0-CH2CH=CH-Phe >K- O-Phe

2 2

>N-CH2 -C^>OB >N-O-CH2CH 2 CH2OH.

7^^ 10) Un composto seondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che B significa un resto^N-allile, C un gruppo / 4,5-diidro-lH-imidazol-2-ile e A un gruppo 5-cloro-7-metil-2,l,3-benzotiadiazol-4-ile, 4-metil-2,1,3-benzotiadiazol-5-ile, 4-bromo-2,1,3-benzotiadiazol-5-ile, 7-cloro-5-metil-2,1,3-benzotiadiazol-4-ile, 5-metil-2,l,3-benzotiadiazol-4-ile, 5-metil-2,1,3-benzossadiazol-4-ile o 5,7-dimetil-2f1,3-benzossadiazol-4-ile.

11) Un composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che A significa un gruppo 5-cloro-2,1,3-benzotiadiazol-4-ile, B un resto^N-CH^ e C un gruppo 4,5-diidro-lH-lm?tiiimdazol-2-ile.

12) Un composto secondo la rivendicazione 1, caratteriazzato dal fatto che A significa un gruppo 5-cloro-2,1,3-benzotiadiazol-4-ile, B un resto^N-allile e C un gruppo 4,5-diidrolH-l-metilimidazol-2-ile.

13) La 5-cloro-N-(4f5-diidro-lH-imidazol-2-il)-N~(2-fenossietossi)-2 , 1, 3-benzotiadiazol-4-ammina.

14) La N-allil-5-cloro-N-(4,5-diidro-lH-imidazol-2-il) -2 , 1 , 3-benzotiadiazol-4-amiiiina.

15) La 5-cloro-N-idrossi-N-(4,5-diidro-lH-imidazol-2-il) -2,1, 3-benzotiadiazol-4-ammina.

16) Un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 15, caratterizzato dal fatto che si presenta sotto forma libera o sotto forma d'un sale.

17) Un procedimento per la preparazione dei composti di formula I specificati nella rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che

a) si sostituisce in modo appropriato un composto di formula II A I

?' (II)

I

c

in cui A e C hanno i significati indicati nella rivendicazione 1 e B' significa un gruppo animino secondario,.oppure b) si fa reagire un composto corrispondente di formule III

A I

B (III)

I

Q

in cui A e B hanno i significati indicati nella rivendicazione 1 e Q rappresenta un gruppo suscettibile di essere ciclizzato con una diammina,

con una etilendiammina o propilendiammina corrispondenti eventualmente sostituite in posizione 1.

18) Un procedimento per la preparazione dei composti di formula la specificati nella rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che

/ (Ha)

3 NH

N-R

(C1L? 2)n

in cui n, X, R^, R2> R^ e R^ hanno i significati indicati nel? la rivendicazione 2, oppure

b) per preparare un composto di formula laa

(Iaa)

3 K

?

N-K

(CH

2 n

in cui n, X e Rj a R^ hanno i significati indicati nella rivendicazione 2,

si fa reagire un composto corrispondente di formula Illa

(Illa)

N-R.

<in cui X e R^ 4

a R^ hanno i significati indicati nella rivendicazione 2, e Q ha il significato indicato nella rivendicane 17, con un composto corrispondente di formula IV

H_N-(CH ) -NHR (IV) z z n 5

in cui n e R hanno i significati indicati nella rivendicazione 2.

19) L' applicazione in terapeutica, a titolo di principi attivi di medicamenti, dei derivati del 2 ,1,3-benzotiadiazolo e del 2,1,3-benzossadiazolc specificati in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 15 , sotto forma libera o sotto forma d'un sale accettabile dal punto di vista farmaceutico.

20) Un medicamento, caratterizzato dal fatto che contiene, a titolo di principio attivo, un derivato del 2,1,3-benzotiadiazolo o 2,1,3-benzossadiazolo specificato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 15, sotto forma libera o sotto forma d'un sale accettabile dal punto di vista farmaceutico.

21) Una composizione farmaceutica, caratterizzata dal fatto che contiene un derivato del 2,1,3-benzotiadiazolo o 2 ,1,3-benzossadiazolo specificato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 15 , sotto forma libera o sotto forma d'un sale accettabile dal punto di vista farmaceutico, in associazione con diluenti o eccipienti accettabili dal punto di vista farmaceutico.

SANDOZ A. G. - BASILEA Dr. TurJilo MANAS?A

<?>?*11

?&.??.

V Ufficiai

? ^oo - Ss &?

Confederazione SvizzerA / h

ATTESTAZIONE

Gli uniti documenti, cono conformi agli atti tecnici originali della c|pmanda di brevetto per la Svizzera e il Liechtenstein * specificata nella pagina seguente.

Berna, 13 gennaio 1982

Ufficio Federarne della propriet? intellettuale

Il capo di sezione: (firma illeggibile) Blaser

* La Svizzera e il Principato di Liechtenstein formano un unico territorio di?;prote?ione. La protezione pu? dunque essere rivendicata solamente per 1* insieme dei due Stati .

Classe presumibile; C07D/A61K Domanda di brevetto Nr.l 110/81?2 Depositante: Sandoz AG , 4002 Basilea, Svizzera

Titolo dell 'invenzione; Nuovi composti organici , loro pr?duzione e impiego.

Data di deposito: 19.2.81

Priorit?: -Referenza: 500-5563

Esemplare immutatile

Bando z AG - Basilea Caso 500-5563

Nuovi composti organici , loro produzione e impiego

Rivendicazioni

1. Composti organici della formula I

/

R

r V R,

V-NH

nella quale

R-L,R2 e R^ stanno, indipendentemente l 'uno dall 'altro, per idrogeno, alogeno, ciano, idrossi , C^^-alchile, C^^ -alcossi o C-j^-alchiltio, e

R4 sta per C-j^galchile, C^^-alchenile, C^g -al chi ni 1 e, C^..^ cicloalchile, C^^? cicloalchilalcMle, benzile, furfurile, tienilmetile, pi ri di Ime ti le, cinnamile o

2-cloro-2 propenile,

e i loro sali di addizione acidi .

2. Procedimento di produzione di composti della formula I, caratterizzato dal fatto che composti della formula II,

II

N

N=C R

nella quale R^ -R^ hanno il significato suddetto, si tratta^ no con etilendiamina ossia con i suoi sali di addizione monoacidi ?

3. Farmaci daratterizzati dal fatto che contengono composti della formula I.

Nuovi composti organici , loro produzione e impiego

ULnvenzi?ne riguarda nuovi comp?sti organici della formula ?,

R

/

I

\ ^NH

nella quale

R-^jRg e R^ stanno, indipendentemente l'uno dall 'altro, per idrogeno, alogeno, ciano, idrossi , -alchile, alcossi o C-^^-alchiltio , e

R^ sta per C-j_g ?alchile, C^g -<a>l<c>kenile, ^3-6 -alchinile, C^__^-cicloalchile, C^^-cicloalchilalchile, benzile, furfurile, tienilmetile, pi ri di Ime ti le, cinnamile? o

S-cloro-2-propenile,

i loro sali di addizione acidi nonch? un pr? ce di rasento per la loro produzione.

Per alogeno si intende il fluoro, il cloro o il bromo.

Ogni alchile, alcossi o alchiltio contenente 1-4 atomi di carbonio presenta pref eri bi Irniente 1-3 atomi di carbonio, in particolare 1 e 2 atomi d? carbonio . Ogni alchile contenente 1-6 atomi di carbonio presenta preferibilmente 1-4

atomi di carbonio. L'alchenile o l'alchinile presenta preferibilmente 3-5 atomi di carbonio. Il legame multiplo nella parte aichenili ca o alchinilica non si trova in posizione alfa, beta. L'alchenile sta opportunamente per

2- propenile o 2-metil-2-propenile. Alchinile significa opportunamente 2-propinile. Il cicloalchile 0<' >la patte cicloalchili ca del cicloalchilalchile significano opportunamente c?clopentile e in particolare ciclopropile. La parte alchilica del cicloalchilalchile sta opportunamente per metile.

Cofiformemente all invenzione, i composti della formula I si ottengono trattando composti della formula II,

II

/

N=C

nella quale R-^? R ^ hanno il significato suddetto, con etilendiamina ossia con i suoi sali di addizione monoacidi *

I composti della formula II si trattano con etilendiamina ossia con i suoi monosali di preferenza in un solvente organico inerto, per esempio in un alcool con 3?8 atomi di carbonio come n-pentanolo, o con un idrocarburo, come xilolo, a temperature fra 50 e 200? C, preferibilmente a 110-150? C. La reazione ha luogo p r ef e ri bi lamen t e in presenza di un eccesso di monosali dellteti lendiamina. Se si adopera come reagente 1* etilendiamina basica, l*ecceseo di questa pu? sosti tui re il solvente.

I composti della formula II si possono ottenere secondo il metodo noto, per esempio per reazione dei rispettici

4-cianamino-2,l,3-benzotiadiazoli con composti della formula R^-Hal, dove R^ ha il significato suddetto e Hai sta per alogeno, ?n un alcool in presenza di alcoolatc di sodio.

I composti della formula I si possono trasformare nel modo gi? noto nei ?oro sali di addizione acidi e viceversa.

Come acido sono adatiii a questo scopofper esempio, l'acido maleico, l'acido fumari co, l'acido metansulfonico, il cloridrato e il bromi drato.

I composti della formula I, ottenuti conformemente all'invenzione, presentano propriet? farmacologiche preziose. In particolare, questi composti provocano la riduzione delti frequenza cardiaca, come dimostrano i risultati di esperimenti nei quali si misura la frequenza cardiaca di un gatto anestetizzato dopo somministrazione della sostanza attiva in dosi da 0, 5?5 mg/kg per via endovena. I composti della formula I sono pertanto indicati nel trattamento, per esempio, dell'angina pectoris.

Per l'uso suddetto la posologia dipende dal composto somministrato, dalla forma di somministrazione e dalle modalit? terapeutiche. In generale si ottengono risultati soddisfacenti con una posologia giornaliera di circa 4 - 40 mg/kg di peso corporeo di un animale ; ? opportuno somministrare tale posologia in porzioni parziali 2-4 voi tea al giorno o in forma ritardo.

Per i mammiferi grossi sono indicate dosi giornaliere di circa 150 - 750 mg. La forma aflatta per la somministrazione orale deve contenere da circa 40 mg a circa 375 mg

di principio attive assieme ad eccipienti adatti, farina? cologLmente inerti.

I composti della formula I si possono somministrare anche sotto forma dei loro sali di addizione acidi, farmacologi? carnente tollerabili, che presentano lo stesso grado di atUvit? delle basi libere.

La somministrazione dei composti della formula I ossia dei loro sali si pu? attuare per os sotto forma di compresse, granuli, confetti o capsule o per via parenterale sotto forma di soluzioni iniettabili.

Nei seguenti esempi le temperature sono riportate in gradi Celsius e non sono corrette.

Esempio n.l: 5?cloro*?4?/N?allil?N?(2?imidazolinil?2)?

amino/-2 ,1,3-benzoti adiazolo

9,5 g di acido toluolsulfonico monoidrato e 3 g di eiilendiamin? si sciolgono in 3 mi di acqua e si trattano con una soluzione di 2,5 g di 4-(N-a?lil-N?cianamino)-5-cloro-3,l?3*?benzotiadiazolo in 10 mi di xilolo. La miscela si tiscalda per 4 ore con refrigerante a ricadere; dopo raffreddamento si tratta con 100 mi di acido cloridrico 2N e si estrae due v?lte con 60 mi di cloniro di metilene alla volta. La fase acquosa si tratta con carbone attivo, si basifica con soluzione acquosa concentrata di ammoniaca e si estrae con cloruro di metilene. La fase organica si essicca e si evapora. Il residuo d?, dopo ri cristallizzazione da estere acetico, il composto indicato nel titolo con plinto di fusione a 142-144? .

Il 4-(N)allil-N-cianamino)-5-cloro-2,l,3-benzotiadiazolo , impiegato nel suddetto esempio, si ottiene come segue:

5 g di doloro? 4~cianamino*?2 ,1,3-benzctiadiazolo si introducono in una soluzione di 0, 55 g di sosio in 60 mi di etanolo e la miscela si tratta con 3 g di bromuro di allile. La miscelA si riscalda per tre or e , agitando , con refrigerante a ricadere, quindi si evapora nel vuoto. Il residuo si estrae con cloruro di metilene e 1* estratto si evapora a secchezza. Dopo rieri stalli zz azione da cicloesano si ottine il 4- ( N?alli 1-B-ci an amino )-5-cloro? 2 , 1 , 3-b enzo ti adi azo lo Con punto di fusione a 62-63? .

Analogamente all?esempio n.l e impi egando i rispettivi composti di partenza si possono ottenere i seguenti composti dellA formula I-j

R

Esempio P;f.?C

2 H H ci CH3 128-131 3 H H ci CH2CH3 132-135 4 H H ci CH(CH3)2 138-141 5 H H CI CH2-CH(CH3)2 150-154 6 H H Cl CH2-CH=CH-CH3 151-154 7 H H CI CH_-C=CH~ 131-134

8 H H Cl CH -C-CH, 139-141,5

Cl

CH.

9 H H Cl CH2-CH=C 112-114 ?H-10 H H Cl CH2-C6H5 132-134 11 H H Cl CH2-CH=CH-C6H5 136-140 12 CH3 H Cl CH2-CH=CH2 153-157 13 H H CH3 CH2-CH=CH2 127-130 14 Cl H CH3 CH2-CH=CH2 162-165 15 H H cl CH2< 3 165-167 Esemplare immutabile

Sandoz AG ?Basilea Caso 500?5564

Nuovi composti organici, loro produzione e impiego

Ri vendi cazi oni

1. Composti della formula I

R

\ OR

nell vY

a quale

<R>l'?<e R>3* indipendentemente l<,>uno dall'altro, stanno per idrogeno, alogeno, ciano, idrossi , C^^-alchile, C-j^-alcossi o C^^-alchiltio e

sta per C^g-?lcfcile, C^^g -alchenilej C^g -alchinile, cicloalcbile, C^Y-cicloalchilalchile, b anzi le, furfurile, ti enilmetile, pi ri di Ime ti le, cinnamile o 2-cloro-2-propenile

e i loro sali di addizione acidi.

2. Procedimento per la produzione dei composti della formula I, caratterizzato dal fatto che i composti della formula

II

N II

OH

NH

nella quale R^, R2e R^ hanno il significato suddetto, si trattano con composti della formula III

R.-X III

4

nella quale R^ ha il significato suddetto e X significa un radicale scindibile.

3. Farmaci caratterizzati dal fatto che contengono composti della formula I.

Nuovi composti organici , loro produzione e impiego

L'invenzione riguarda nyovi composti organici della formula I

\

u N

3

Nv N

OR.

nella quale

R^jl^e R^ stanilo, indipendentemente 1* ano dall'altro, per idrogeno, alogeno, ciano, idrossi , C^_^-alchile, C^^-alcossi o C-j^-alchi Iti o - e

R^ sta per C-j_g-alchile, -alchenile, C^_g -alchinile, C^_rj -cicloalchile, G -cicloalchilalchile, benzile, furfurile, tieni Ime ti le, pi ri di Ime ti le, cinnamile o

2-cloro-2 -propeni le ,

? loro salii di addizione acidi nonch? un procedimento per la loro produzione.

Alogeno significa fluoro , cloro o bromo. Ogni alchile, alcossi o alchiltio contenente 1-4 atomi di carbonio presenta pref eri bi Irniente 1-3 atomi di carboni oj in particolare 1 e

2 atomi di carbonio. Ogni alchile contenente 1-6 atomi di carbonio presenta preferibilmente 1-4 atomi di carbonio.

Alchenile e alchinile presentano pref eri biT irniente 3-5

atomi di carbonio. Il legame multiplo n?ia parte alchenilica o alchinilica non si trova in posizione alfaybeta.

L'alchenile sta opportunamente per 2-propenile o 2-metil-2-propenile. Alchinile significa opportunamente 2-propinile. Cicloalchile o la parte cicloalchilica del cicloalchilalchile significano ppportunamente ciclopentile e in particolare ciclopropile. La parte alchilica di cicloalchilalchile

sta opportunamente per metile.

Coni ormemente all *invenzione si ottengono composti della formula I trattando composti della formula II

\

II

N

OH

NH

nella quale RlfR2 <e >R^ Ranno il significato suddetto, con composti della formula III

R4-X III

nella quale ha il significato suddetto e X significa un radicale scindibile.

La reazione si pu? eseguire nel modo gi? noto. Il procedimento si esegue opportunamente in un solvente come acqua, etanolo, dimetilf ormami de o diossano a temperature fra 0? e 120? , di preferenza a 20 e 80? C. E* opportuno lavorare in presenza di un legante^ISidi , come idrato sodico etilato di sodio. X significa opportunamente alogeno, come cloro, bromo o iodio, o tosilossi .

I composti della , formula II si possono ottenere nel modo gi? noto, per esempio mediante ossidazione dei iispettivi derivati del 4-( 2-imidazolini 1-2- ) amin?? 2,1,3-benzotiadiarolo, per. , esempio con l*acido m^cjLoroperbenzoico.

I composti ddla formula I si possono trasformare nel modo gi? noto nei l?ro sali di addizione acidi e viceversa. Come acidi sono indicati ,per esempio , l'acido maleico, l'acido fumarico, l'acido metansulf onico, i cloridrati e i bromi dra ti .

I composti della formula I , ottenuti conformemente

all 'invenzione, presentano propri et? farmacologi cbe preziose. In particolare puesti composti provocano una riduzione della frequenza cardiaca, come dimostrano i risultati di esperimenti , in base ai quali si misurava la frequenza cardiaca di un gatto anestetizzato dopo somministrazione della sostanza attiva in dosi di 0, 5- 5 mg/kg per via endovena. Perci? i composti della formula I

sono adatti per curare ,per esempio, l'angina pectoris.

Nbll'uso suddetto la dose da somministrare dipende dal composto adoperato , dalla forma di somministrazione e dalle modalit? terapeuti cbe. In generale si ottengono risultati soddisfacenti con una posologia giornaliera di circa 4 - 40 mg/kg di peso corporeo, opportunamente somministrati in dosi parziali 2-4 volte al giorno 0 sotto forma ri tardo ,

Per i mammiferi grossi sono indicate dosi giornali ere di circa 150?750 mg. La forma adatta per somministrazione orale deve contenere da circa 40 mg a circa 375 mg di principio attivo con eccipeinti adatti , farmacologi?mente inerti

I composti della formula I si possono ugualmente s omini ni s trarre sotto forma dei loro sali di addizione acidi , farmacologicamente tollerabili, che possiedono lo stesso grado

di attivi t? delle basi libere.

La somministrazione dei composti della formula I o dei: loro sali pu? avvenire per os sotto forma di compresse, granuli , confetti o capsule oppure ,per via parenterale sotto forma di soluzioni iniettabili.

Esempio n.l: 5-Clorp-4-/N-(2-imidazolin-2-il)-N-metossiamino/?-2Tlt3-benzotiadiazolo

In una soluzione di 0.7 g di sodio in mi di etanolo si introducono 4?9 g di 5? cloro? 4?/N? i drossi? N? ( 2? imi dazolin? il? 2 )? amino/? 2,1, 3-benzo ti adiazol-feloridrato. La miscela si trata con 2 ,6 g di ioduro di metile e si agi ta per due ore a temperatura ambiente. Il precipitato formatosi si filtra e si getta via, il filtrato di colore giallo scuso si evapora nel vuoto. Il residuo si separa fra 70 mi di soluzione acquosa di acido cloridrico IN e 70 mi di cloruro di metilene.

La fase acquosa si tratta con un po ' di carbone attivo, si filtra, si basifica con ammoniaca acquosa conc. e si estrae con cloruro di metilene. Gli estratti ri uni ti

si essiccano e si evaporano. Il residuo jdopo ri cristallizzazione da esano, d? il composto del titolo con punto di

fusione 127-1290.

Il 5? cloro? 4? (/N? idrossi? N? (2? imidazolinil? 2 )? amino/? 2 ,1,3 benzoriadiazolo-cloridrato si ottiene come segue:

Una sospensione costituita da 7 , 5 g di 5-eloro-4-(2-imidazolinil-2 )-amin$-2,l,3-benzotiadiazolo in 600 mi di cloruro di metilene si raffredda agitando ? 5? e si tratta nel corso di

20 minuti a porzioni con 7,5 g di acido m-cloroperbenzoico.

Si ottiene una soluzione limpida, un p? * scura. Questa

si agita quindi senza raffreddamento per altri 100 minuti ;

in tal modo la soluzione si riscalda a temperatura ambiente.

Poi si estrae successivamente con 60 mi di idrato sodico

e due colte con 30 mi alla volta. Gli estratti riimiti

si acidificano con acido cloridrico IN. L'acido m? clorobenzoico precipitato si filtra, il filtrato si evapora.

Il residuo si riprende in 500 mi di etanolo, si filtra il cloruro di sodio e il filtrato si tratta con carbone

attivo e si evapora. Il residuo si ri cri stalli zza da isopropanolo e in questo modo si ottiene il 5? <1 >cloro-4**/N?

i dro s si-N- ( 2-imi dazolini 1-2 ) -ami no/-2 , 1 , 3-benzo ti adi azolcloridrato con punto di fusione a 222-225? (con decomposizione) .

Analogamente all?esempio n.l e impiegando i rispettivi composti di partenza si possono ottenere i seguenti composti della formula I:

Esempio P.f ,? C

<R>1 ^2 **3 <R>4

2 H H CI CH2-CH=CH2 136-138

3 H H CI CH 118-120

<

Riasnunto

L'invenzione riguarda nuovi composti organici della formula I

R

\

/

\ OR

V^Y<NH>

nella quale

R-^,R2 ? R^ e hanno il significato specificato nella ri-vendicazione 1, i loro sali di addizione acidi nonch? un procedimento per la loro produzione.

I composti della formugt?a I riducono la frequenza cardiaca.

, P.P. SANDOZ A. G. - BASILEA

<' ? >Dr. 1 urtilo IVI?NASIA

<C>?At

& ?>

ta Vi.

SP

pO

Esemplare immutabile

Sandoz AG- Basilea Caso 500-5587

Nuovi composti organici , loro produzione e impiego

Rivendicazioni

1. Composti organici d?la formula I

I

nella quale

e R^ stanno, indipendentemente l'uno dall'altro, per idrogeno, per un alogeno, per ciano, idrossi , C-j^-alchile, C^^-alc?ssi o C-j^-?lchlltio, e

R^ sta per C1_galchile, C^^g-alchenile, C^g-alchinile, C^^-cicloalchile, C^^-cicloalchilalehile, benzile, furfurile, tieni Ime ti le, pi ri di Ime ti le, cinnamile o i2-cloro-2~propenile,

e i loro sali di addizione acidi.

2, Procedimento per la produzione di composti della formula I, caratterizzato dal fatto che i compostL dela formula II

II

nella quale R^- R^ hanno il significato suddetto, si trattano con etilendiamina ossia con i suoi sali di addizione mcnoacidi.

3? Farmaci caratterizzati dal fatto che contengono composti della formula I.

Nuovi composti organici, loro produzione e impiego

L'invenzione riguarda nuovi composti organici della formula I R,

R,

nella quale

?,? e R^ stanno, indipendentemente l 'uno dall'altro, per idrogeno, per un alogeno, ciano, idrossi, ^-alchile, C-, .-alcossi o 0? .-alchiltio e

1-4 1-4

R^ sta per C^g-alchile, C^_g-alchenile, C^g -alchinile,

C^rj ? cicloalchile,C^_^ ? cicloalchilalchile, benzile, furfurile, tienilmetile, pi ri di Ime ti le, cinnamile o 2-cloro-2-prop?ni le ,

i loro salii di addizione acidi nonch? un procedimento per la loro produzione.

Alogeno significa fluoro, cloro o bromo. Ogni aloMlg^-i. ale os si a aloidi Iti o- contenente 1-4 atomi di carbonio, presente preferibilmente 1-3 atomi di carbonio, in particolare 1 e 2 atomi di carbonio. Ogni alchile contenente 1-6 atomi di carbonio presenta preferibilmente 1-4 atomi di carbonio, l'alchenile o 1 'alchinile presentano di preferenza 3?5 atomi di carbonio. Nella parte alchenilica o alchinilica il legame multiplo non si trova in posizione alfa, beta, l'alchenile sta adeguatamente per2 -propeni le o 2-metil-2-propeni?e. Alchinile significa 2-propinile. Cicloalchile 0 la parte cicloalchilica del ciclo-alchilalchile significano opportunamente ciclopentile e in particolare ciclopropile. La parte alchiliea di cicloalchilalchile sta opportunamente, per metile.

Conformemente all ?invenzione si ottengono composti della formula I trattando i composti della formula II

II

N?C

nella ^quale R-j ? R^ hanno il significato suddetto, con etilendiamina ossia con i suoi sali di addizione monoacidi .

I composti della formula II si trattano con etilendiamina ossia con i suoi monosali preferibilmente in un solvente organico inerte, per esempio in un alcool con 3-8 atomi d? carbonio come n-pentanolo, o in un idrocarburo come xilolo, a temperature fra 50 a 200? C, preferibilmente a 110-150? C? La reazione avviene di preferenza in presenza di un eccesso d? monosali dell ?etilendiamina. Se come reattivo si impiega 1 'etilendiamina basica, 1 ?eccesso di questa pu? sostituire il solvente.

I composti della formula II si possono ottenere nel modo gi ? noto, per esempio trattando i rispettivi 4-cianamino-2 ,1,3-benzotiadiazoleni con composti della formula

R^-Hal, nella quale R^ presenta il significato suddetto, e Hai sta per alogeno, in un alcool in presenza di alcoolato di sodio.

I composti della formula I si possono trasformare nel modo gi? noto nei loro sali di addizione acidi e viceversa.

Come acidi sono adatti , per esempio, l 'acido maleico, l 'acido fumarico, l 'acido metansulfonico , i cloridrati e i bromi dra ti .

I composti della formula I, ottenuti conformemente all'invenzione, presentano propriet? f armacologicbe preziose. In particolare, questi composti riducono la frequenza cardiaca, come ri sulta da esperimenti stendardi ger esempio, da un test in cui la frequenza cardiaca di un gatto anestetizzato Bi^aisurava dopo la somministrazione della sostanza attiva in dosi di 0,1 - 3 >7 mg/kg per via endovena. /Metodo Schol&ysik et al. , Arzneim.Forsch. 25, 10, 1483-1491 (1975)/.

Cosi il composto dell'esempio 1 abbassa la frequenza cardiaca in questo test partendo da dosi di circa 0,72 mg/kg per via endovena.

Inoltre la diminuzione della frequenza cardiaca ? stata rilevata sy <n>pith.ed rats", in cui la sostanza sperimentata si somministrava con una posologia crescente (0,3, 1 , 3 e 10 mg/kg per via endovena) a intervalli di 15 minuti (metodo di ftleinlogel et al. , Europea n J.Pharraacol. 33.

159-163 (1975)/? In questo test ,per esempio , il composto dell?esempio n.l esplica la seguente azione:

Composto Abbassamento della frequenza cardiaca Dose eff. 25$

Esempio ?.1 1,4 mg/kg endov.

In base ai suddetti risultati i composti della formula I si possono usare come brad?cardiaci,per esempio nel trattamento dell?angina pectoris.

Nell?impiego suddetto la dose da somministrare dipende dal composto usato, dal modo di somministrazione nonch? dal metodo terapeutico? In generale si attengono risultati soddisfacenti con? una posologia giornaliera di circa 4? 40 mg/kg di peso corporeo di un animale, opportunamente somministrati in quantit? parziali 2-4 volte al giorno o sotto forma ritardo.

Per i grossi mammiferi sono indicate posologie giornaliere di circa 20 - 750 mg. La forma adatta per la somministrazione orale deve contenere circa 5 - 375 mg di principio attivo assieme ad eccipienti adatti, farmacologicamente inerti .

Per il composto dell?esempio n.l la posologia giornaliera per i grossi mammiferi ? di circa 20 ? 120 rag per os.

I composti della formula I si possono ugualmente somministrare sotto forma dei loro aali di addizione acidi , tollerabili dal punto di vista farmaceutico, che presentano lo stesso grado di attivit? delle basi libere.

I composti della formula I ossia i loro sali si possono somministrare per os' .sotto forma di compresse, granuli , confetti o capsule o per via parenterale sotto forma di soluzioni iniettabili .

Esempio n.l : 5-cloro-4-/N-alli 1? N- ( 2 -imi dazolini 1-2 )-ami no/-2 , 1 , 3-b enzo ti a di azo lo

9? 5 g di acido toluolsulfonico monoidrato e 3 g di etilene di amina si sciolgono in 3 ?1 di acqua e si trattano con una soluzione di 2 , 5 g di 4-(N-allil-N-ciano-amino )-5-cloro-2 ,1,3-benzotiadiazolo in 10 mi di xilolo. La miscela si riscalda per 4 ore ? ricadere, dopo raffreddamento si tratta con 100 mi di acido cloridrico 2N e si estrae due volte con 60 mi di cloruro di metilene alla volta. La fase a?quosa si tratta con carbone attivo , si rende basica con soluzione acquosa di ammoniaca concentraya e si

estrae con cloruro di metilene. La fase organica si essiccA e si evapora. Il residuo , dopo ri cristallizzazione da estere acetico, d? il composto del titolo con punto di fusione a 142-144? ?

Il 4- ( N-alii l-N-ci ano-amino )-5-cloro-2 , 1 , 3-benzo ti a di azo lo impiegato in questo esempio si ottiene come segue:

5 g di 5-cloro-4-cianamino-2 , 1, 3-benzo ti adi azo lo si introducono in unA soluzione di 0, 55 g di sodio in 60 mi di etanolo e la miscela si tratta con 3 g di bromuro di allile. la miscela si riscalda agitando per 3 ore con refrigerante a ricadere, quindi si evapora nel vuoto. Il residuo si estrae con cloruro di metilene e l 'estratto si evapora a secchezza. Dopo ri cristallizzazione da cicloesano si otti ene il 4-(N-allil-N-cianamino)-5-cloro-2,l, 3-benzo tiadiazolo con punto di fusione a 62-63? .

Analogamente all 'esempio n.l e impiegando i rispettivi composti di partenza, si possono ottenere - i seguenti composti d?lLa formula I:

Claims

Esempio <R>i <R>2 P-f .?c
2 H H CI CH3 128-131
3 H H CI CH2CH3 132-135
4 H H CI CH(CH3)2 138-141
5 H H CI CH2-CH(CH3) 2 150-154
6 H H CI CH?-CH=CH-CH. 151T154
7 H H CI CH_-C=CH0 131-134

4-,
8 H H CI CH02-C,=CH2, 139-141,5

CI

CH.
9 H H CI CH2-CH*=C 112-114 CH.
10 H H ci CH2-C6H5 132-134 11 H H CI CH2-CH=CH-CgH5 136-140 12 CH3 H CI CH2-CH=CH2 153-157 13 H H CH3 CH2-CH=CH2 127-130 14 CI H CH3 CH2-CH=CH2 162-165 15 H H CI CH2-<3 165-167