CH640000A5 - Verfahren zur herstellung eines gemisches neuer derivate von 3-alkyl-1,9-dihydroxy- und 1-hydroxy-9-keto-dibenzo(b,d)pyranen. - Google Patents
Verfahren zur herstellung eines gemisches neuer derivate von 3-alkyl-1,9-dihydroxy- und 1-hydroxy-9-keto-dibenzo(b,d)pyranen. Download PDFInfo
- Publication number
- CH640000A5 CH640000A5 CH702477A CH702477A CH640000A5 CH 640000 A5 CH640000 A5 CH 640000A5 CH 702477 A CH702477 A CH 702477A CH 702477 A CH702477 A CH 702477A CH 640000 A5 CH640000 A5 CH 640000A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- dibenzo
- hydroxy
- radicals
- alkyl
- thc
- Prior art date
Links
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 title claims 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 claims description 10
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 10
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- -1 Delta8-THC Chemical compound 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims 4
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims 2
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 claims 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 claims 1
- VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N Cannabinol Chemical compound C1=C(C)C=C2C3=C(O)C=C(CCCCC)C=C3OC(C)(C)C2=C1 VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000010216 Cunninghamella blakesleeana Species 0.000 claims 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 claims 1
- 241000364057 Peoria Species 0.000 claims 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 claims 1
- 241000187389 Streptomyces lavendulae Species 0.000 claims 1
- 241000736854 Syncephalastrum Species 0.000 claims 1
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims 1
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 claims 1
- 229960003453 cannabinol Drugs 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 1
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- ROWKJAVDOGWPAT-UHFFFAOYSA-N Acetoin Chemical compound CC(O)C(C)=O ROWKJAVDOGWPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDTQBESFYGHFDV-UHFFFAOYSA-N 4aH-benzo[c]chromene Chemical group C1=CC=CC2OC=C(C=CC=C3)C3=C21 KDTQBESFYGHFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194107 Bacillus megaterium Species 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 1
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101100229939 Mus musculus Gpsm1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DKXNBNKWCZZMJT-UHFFFAOYSA-N O4-alpha-D-Mannopyranosyl-D-mannose Natural products O=CC(O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O DKXNBNKWCZZMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/832—Bacillus
- Y10S435/834—Bacillus cereus
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/886—Streptomyces
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
- Y10S435/931—Mucor
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von Verbindungen der allgemeinen Formel I
/9\
r r \?\ /\ " Î 2
- O 1
CH3——»6
CHs
ÇHs R2 R3
-i—ch-(CH2)\4h3 X I (1)
worin bedeuten:
X und Y entweder beide Wasserstoffatome oder einer dieser Reste Wasserstoff und der andere eine Methylgruppe,
einer der Reste des Paars R und R1 und einer der Reste des Paars R2 und R3 Wasserstoff
3
640 000
und der jeweils andere dieser Reste eine Hydroxylgruppe oder das Paar R und R1 und das Paar R2 und R3 jeweils zusammen das Sauerstoffatom einer Ketogruppe und den Wert 1,2,3 oder 4,
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II /\
I r
)iaa r ^!v v it<cte)n^h:
worin X und Y entweder beide Wasserstoffatome oder einer dieser Reste Wasserstoff und der andere eine Methylgruppe bedeuten,
n den Wert 1,2,3 oder 4 hat und einer der Rest R und R1 Wasserstoff und der andere dieser Reste eine Hydroxylgruppe oder beide Reste R und R1 zusammen das Sauerstoffatom einer Ketogruppe bedeuten,
mit Hilfe eines Stammes des Mikroorganismus Bacillus cereus oxidiert wird.
Die oxidierende Wirkung der Species Bacillus cereus auf Dibenzopyran-l-ol-9-on- oder Dibenzopyran-l,9-diol-Sub-strate kann unter den üblichen Bedingungen der submersen Kulturfermentation erfolgen, oder die Zellen des wachsenden Mikroorganismus können gewonnen und erneut suspendiert und die erhaltene Suspension mit dem Substrat versetzt werden.
Die bei der Fermentation gebildeten neuen Gemische von Produkten der obigen Formel I werden im allgemeinen durch übliche Extraktionsmassnahmen isoliert und durch Hochlei-stungs-Flüssigchromatographie und/oder präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt. Die Strukturen werden beispielsweise durch NMR-, Massen-, UV- und Infrarotspektroskopie bestimmt. Zu auf diese Weise herstellbaren Verbindungen gehören beispielsweise die folgenden:
Aus trans-l-Hydroxy-3-(l', 2'-dimethylheptyl)-6,6-dime-thyl-6,6a, 7, 8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] pyran-9-on a) trans-1,6', 9-Trihydroxy-3-(l', 2'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a, 7, 8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran;
b) trans-l,9-Dihydroxy-3-(l', 2'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a, 7, 8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-6'-on;
c) trans-l,6'-Dihydroxy-3-(l', 2'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a, 7, 8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-on;
d) (±)-trans-l-Hydroxy-3-(l', 2'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl)-6,6a, 7, 8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-6', 9-dion.
Aus trans-l-Hydroxy-3-(l', l'-dimethyIoctyl)-6,6-dimet-hyl-6,6a, 7, 8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-on a) trans-1,7', 9-Trihydroxy-3-(l', l'-dimethyloctyl/-6,6-dimethyl-6,6a, 7, 8,10,10a-hexyhydro-9H-dibenzo [b, d] pyran;
b) trans-l,9-Dihydroxy-3-(l', l'-dimethyloctyl)-6,6-dimet-hyl-6,6a, 7, 8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-7'-on;
c) trans-l,7'-Dihydroxy-3-(l', l'-dimethyloctyl)-6,6-dimet-
hyl-6,6a, 7,8,10,10a-hexyhydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-on;
d) (±)-trans-l-Hydroxy-3-(l', l'-dimethyloctyl)-6,6-dimet-hyl-6,6a, 7, 8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-7', 9-dion.
Aus cis-l-Hydroxy-3-(l', l'-dimethylheptyl)-6,6-dimet-hyl-6,6a, 7, 8,10, 10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-on a) cis-1,6', 9-Trihydroxy-3-(l', l'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6, 6a, 7, 8, 10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran;
b) cis-l,6'-Dihydroxy-3-(l', l'-dimethylheptyl)-6,6-dimet-hyl-6,6a, 7, 8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-on;
c) cis-l,9-Dihydroxy-3-(l', l'-dimethylheptyl)-6,6-dimet-hyl-6, 6a, 7, 8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-6'-on;
d) (±)-cis-l-Hydroxy-3-(l', l'-dimethylheptyl)-6,6-dimet-hyl-6,6a, 7, 8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-6'-dion.
Aus trans-l-Hydroxy-3-(l', l'-dimethylpentyl)-6,6-dimet-hyl-6,6a, 7, 8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-on a) trans-1,4', 9-Trihydroxy-3-(l', l'-dimethylpentyl)-6,6-dimethyl-6, 6a, 7, 8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d]-pyran;
b) trans-l,9-Dihydroxy-3-(l', l'-dimethylpentyl)-6,6-dimethyl-6,6a, 7, 8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d]-pyran-4'-on;
c) trans-l,4'-Dihydroxy-3-(l', l'-dimethylpentyl)-6,6-dimethyl-6,6a, 7, 8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-on;
d) (±)-trans-l-Hydroxy-3-(r, l'-dimethylpentyl)-6,6-dimethyl-6,6a, 7, 8,10, 10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-4', 9-dion.
Zu weiteren Verbindungen der oben angegebenen Formel I gehören beispielsweise folgende:
cis-1', 2', 6,6-Tetramethyl-3-hexyl-6, 6a, 7, 8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-1,5', 9-triol;
cis-1', 2', 6,6-Tetramethyl-3-pentyl-6, 6a, 7, 8, 10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-1,4', 9-triol;
cis-1', 2', 6,6-Tetramethyl-3-pentyl-6, 6a, 7, 8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d]pyran-l,4'-diol-9-on.
Verbindungen der obigen Formeln I und II enthalten Asymmetriezentren bei 6a und 10a, und wenn einer der Reste R und R1 eine Hydroxylgruppe und der andere Wasserstoff bedeutet, auch bei 9. Ausserdem können Asymmetriezentren in der Alkylseitenkette vorhanden sein; beispielsweise liegen, wenn diese Gruppe eine 1,2-Dimethylheptylgruppe ist, zwei Asymmetriezentren an Ci' und C2' in der Seitenkette vor.
Nach der in J. Am. Chem. Soc., loc. cit. beschriebenen Arbeitsweise, wobei eine Isomerisierung der Doppelbindung aus der Delta6a(I0a'-Stellung in die DeltaIO('0a)-Stellung stattfindet, wird ein Racemat gebildet, worin C6a asymmetrisch ist, wobei sich der Wasserstoff oberhalb oder unterhalb der Ebene des Dibenzopyranringsystems befindet. Durch Hydrierung der Delta'°(|0a)-Doppelbindung mit beispielsweise einem aktiven Metall in flüssigem Ammoniak wird ein zweites Asymmetriezentrum an C10a erzeugt, aber der Wasserstoff, der unter den Hydrierungs- oder Reduktionsbedingungen an diesen Kohlenstoff angelagert wird, geht gewöhnlich in die stärker begünstigte trans-Konfiguration zu dem Wasserstoff an C6a, wobei eine geringere Menge der Verbindung mit cis-Konfiguration gebildet wird. Reduktion der Ketogruppe an Cs ergibt gewöhnlich eine Mischung von Isomeren, worin die Hydroxylgruppe in axialer (9alpha) oder äquatorialer (9ß) Konfiguration vorliegt. Eine Verbindung, deren Seitenkette kein Asymmetriezentrum enthält, zum Beispiel 1,9-Dihydro-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
640 000
4
xy-3-(l', r-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a, 7, 8, 10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran, liegt somit in vier Race-maten oder racemischen Paaren vor, was insgesamt acht Stereoisomere ergibt. Verbindungen, wie beispielsweise 1,9-Dihydroxy-3-(l', 2'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a, 7, 8, 10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran, die zwei weitere Asymmetriezentren in der Seitenkette enthalten, haben insgesamt fünf Asymmetriezentren, nämlich bei 6a, 9, 10a und bei Ci' und C2' in der Seitenkette, woraus sich 32 mögliche Isomere und 16 verschiedene Racemate ergeben.
Verbindungen mit einer Ketogruppe an C« haben selbstverständlich ein Asymmetriezentrum weniger. So kommt beispielsweise l-Hydroxy-3-(l\ l'-dimethylheptyl)-6,6-dimet-hyl-6,6a, 7, 8,10, 10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-on in Form von 4 Stereo'isomeren statt 8 im Fall der analogen 9-Hydroxyverbindungen vor.
Ausserdem wird bei dem erfmdungsgemässen Verfahren, wenn das vorletzte Kohlenstoffatom der Alkylseitenkette hydroxyliert wird, ein weiteres asymmetrisches Kohlenstoffatom gebildet. Es wird im allgemeinen angenommen, dass diese Hydroxylierung stereoselektiv verläuft, d.h. eines der beiden möglichen Isomeren wird in überwiegender Menge, wenn nicht praktisch ausschliesslich, gebildet.
Ist im erfindungsgmässen hergestellten Gemisch ein Sei-tenkettenketon vorhanden, dann liegt in diesem Sektor kein weiteres asymmetrisches Kohlenstoffatom vor, und die Zahl der Stereoisomeren ist die gleiche wie die der Stereoisomeren im Substrat. Die erfmdungsgemässen Fermentationsverfahren können auch zur Ausbildung eines Asymmetriezentrums an C9 durch Reduktion eines Cs-Ketons führen, das als Substrat verwendet worden ist, wodurch die Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome um eines erhöht wird. Auch hier wird im allgemeinen angenommen, dass diese Reduktion hauptsächlich stereospezifisch verläuft und dass nur eines der Co-Hydroxyisomeren gebildet wird, nämlich das 9S-Hydro-xyisomere.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird zweckmässig fol-gendermassen durchgeführt:
Eine lyophilisierte Kultur von Bacillus cereus NRRL B-8172 wird in einem vegetativen Medium gezüchtet, das Glucose, Mineralien und Hefeextrakt neben anderen Bestandteilen enthält. Die Kultur wird dann in einen grossen Kolben überführt, der das eben erwähnte Medium enthält, und der Organismus wird wiederum ein bis zwei Tage inkubiert. Das ausgewählte Substrat kann der Kultur zu diesem Zeitpunkt zugesetzt werden. Man kann aber auch durch Gewinnen der Zellen aus dem Züchtungsmedium und Suspendieren dieser Zellen in sterilem Puffer eine Zellsuspension herstellen. Das Substrat wird gewöhnlich als äthanolische Lösung zugegeben, und die Fermentation wird dann 4 bis 8 Tage geführt. Die Umwandlungsprodukte und noch verbliebenes Ausgangsmaterial werden durch Extraktion des Kulturmediums vor oder nach Abfiltrieren der Zellen mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthylacetat, gewonnen. Die so erhaltenen organischen Extrakte werden vereinigt, mit Puffer geschwaschen, getrocknet, filtriert und dann im Vakuum zur Trockne eingeengt. Die mit diesem Rückstand isolierten Fermentationsprodukte werden dann durch Säulenchromatographie getrennt.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel weiter erläutert.
Beispiel
Ein als Bacillus cereus NRRL B-8172 (A36659) bezeichnetes Bodenisolat wird 48 bis 96 Stunden auf einer Schrägkultur bei einer Temperatur von 25 bis 30 °C unter Verwendung des folgenden Mediums gezüchtet: 1,5 g Rindfleischextrakt, 6,0 g Pepton, 3,0 g Hefeextrakt, 20 g Agar, 1 Liter entionisiertes
Wasser. Das Medium wird vor der Verwendung 15 Minuten in einem Autoklaven auf 121 °C erwärmt (Anfangsdruck 1 kg/cm2). Die Schrägagarkulturen werden bei 4°C aufbewahrt. Die Zellen von 48 bis 96 Stunden alten Schrägkulturen werden lyophilisiert und bei 4°C gelagert. Die lyophilisierten Zellen werden zum Inokulieren eines Kolbens mit folgendem Medium verwendet:
Glucose 30,00 g
Hefeextrakt 1,00 g
(NH4>S04 10,00 g
Na2SÛ4 0,50 g
K2HPO4 5,00 g
MgS04-7 H2O 0,40 g
FeS04-7 H2O 0,02 g
MnS04-4 H2O 0,02 g
NaCl 0,02 g
H3BO3 0,50 mg
Q1SO4 • 5 H2O 0,04 mg
Na2MoÛ4- 2 H2O 0,20 mg
ZnS04- 7 H2O 8,00 mg
CaCh 0,05 mg
CoC 12 • 6 H2O 0,20 mg deionisiertes H2O 1,00 1
Der pH-Wert des Mediums wird mit konzentrierter Salzsäure auf 7,0 eingestellt, worauf das Medium in Anteilen von 50 oder 100 ml auf 250 oder 500 ml Erlenmeyer-Kolben verteilt und jeder Kolben mit einem Wattebausch verschlossen wird. Die mediumhaltigen Erlenmeyer-Kolben werden, wie oben beschrieben, im Autoklaven behandelt, worauf die Beimpfung erfolgt. Nach dem Beimpfen mit einer lyophilisierten Kultur von NRRL-8172 werden die Kolben 24 bis 48 Stunden auf einer Rundschüttelvorrichtung (250 Umdrehungen pro Minute, 6,35 cm Hubhöhe, 2,5 inch stroke) bei 30 °C inkubiert.
Aus diesen Fermentationsansätzen werden die Zellen durch Zentrifugieren bei 2300 Umdrehungen je Minute bei 4°C während 20 bis 30 Minuten und Abgiessen der überstehenden Flüssigkeit abgetrennt. Die Zellenpressmasse wird mit 0,1 m Phosphatpuffer von pH 6 bis 7 gewaschen. Die gewaschenen Zellen werden dann in einem kleinen Volumen Puffer von pH 7,0 der gegebenenfalls auch 3% Glucose enthalten kann, wieder suspendiert. Die so erhaltene Suspension wird in Anteilen von 100 bis 125 ml auf sterile 500 ml Erlenmeyer-Kolben verteilt. Dann wird jeder Kolben mit Zellsuspension mit einer Lösung von 80 mg dl-trans-l-Hydro-xy-3-(l', l'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a, 7, 8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-on in 1,5 ml Äthanol versetzt. Anschliessend wird die Kultur 4 bis 8 Tage weiter inkubiert. Die inkubierten Kolbeninhalte werden vereinigt und viermal mit je einem halben Volumen Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, zweimal mit je 1/10 Volumen Wasser gewaschen, getrocknet und durch Eindampfen im Vakuum vom Äthylacetat befreit. Der erhaltene Rückstand enthält unverändertes Ausgangsketon und eine Mischung von fünf, durch die Fermentation gebildeten Oxidationsprodukten des Ausgangsketons.
Im folgenden werden weitere Versuche beschrieben, die nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise durchgeführt wurden.
Versuch I
Substrat: dl-trans-1 -Hydroxy-3-(l', l'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a, 7, 8, 10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-on Menge: 160 mg Inkubationsdauer: 5 Tage
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
640 000
Versuch II Substrat: wie in I Menge: 320 mg Inkubationsdauer: 5 Tage
Versuch-HI Substrat: wie in I Menge: 800 mg Inkubationsdauer: 5 Tage
Charakterisierung von Bacillus cereus NRR B 8172
Dieses Bakterium wird als ein Stamm von Bacillus cereus Frankland und Frankland klassifiziert. Es ist ein grosser sporenbildender Stab mit der durchschnittlichen Abmessung 4,7 x 1,6 jj. und tritt in kurzen Ketten auf. Es ist grampositiv bis gramvariabel und anscheinend nicht motil. Die Endospo-ren sind elipsoid und treten grundsätzlich zentral bis parazentral auf. Sporen werden auf Nähragar leicht innerhalb von 18 bis 24 Stunden gebildet. Ihre Abmessungen sind 0,95 x 1,7 ji. Sporangien sind nicht geschwollen.
Kolonien sind schwach gerauht, unregelmässig weisslich-opak mit gewellten Rändern. Die Kolonieoberfläche ist matt ohne einen deutlichen Schein.
Die für das Wachstum optimale Temperatur liegt bei 30 °C. Wachstum erfolgt zwischen 8 und 37 °C. Kein Wachstum erfolgt bei 43 °C.
In einem Ammoniumsalzmedium wird aus D-Glucose und D-Maltose Säure aber kein Gas gebildet. Weder Säure noch Gas wird mit L-Arabinose, D-Mannit und D-Xylose gebildet. Das Bakterium bildet weder Indol noch H2S. Gelatine wird innerhalb von 24 Stunden den rasch verflüssigt, Stärke wird hydrolysiert, Peptonisierung von Milch und Säurebildung sind langsam (6 Tage). Die Kultur ist catalase-positiv und bildet Acetylmethylcarbinol.
Diese Kultur unterscheidet sich von Bacillus megaterium dadurch, das sie Acetylmethylcarbinol bildet, und dadurch, dass sie aus Mannit keine Säure bildet.
Wenn anstelle von (±)-trans-l-Hydroxy-3-(l', l'-dime-5 thylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a, 7, 8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-on andere Substrate der Formel II, zum Beispiel (±)-trans-3-(l', l'-Dimethylheptyl)-6,6-dimet-hyl-6,6a, 7, 8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d]-l,9-diol bei der oben beschriebenen Fermentation eingesetzt werden, 10 werden die analogen vier Produkte gebildet: Produkte mit einer Keto- oder Hydroxylgruppe am vorletzten Kohlenstoffatom der Seitenkette und einer Keto- oder Hydroxylgruppe in Stellung 9 des Dibenzo [b, d] pyranrings.
Die im erfmdungsgemässen hergestellten Verbindungen 15 sind beispielsweise wertvolle Analgetika. Ihre analgetische Wirksamkeit ergibt sich beispielsweise aus ihrer Fähigkeit, das Krümmen von Mäusen zu verhindern, das durch die intraperetoneale Injektion von Essigsäure induziert ist. Die Krümmungsinhibition ist ein allgemein üblicher Laboratori-20 umstest auf analgetische Wirksamkeit.
Zur Verwendung der im erfindungsgemäss hergestellten Gemisch enthaltenen Verbindungen als Analgetika kann der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger vermischt und die Mischung in leere 23 ineinanderschiebbare Gelatinekapseln abgefüllt werden, so dass jede Kapsel eine analgetisch wirksame Dosis des jeweiligen Wirkstoffs enthält. Eine Analgesie benötigende Person kann dann eine bis vier dieser Kapseln 1 bis 4 Mal täglich je nach ärztlicher Verordnung einnehmen. Andere pharmazeuti-30 sehe Formulierungen, zum Beispiel Tabletten und Suspensionen , können gleichfalls hergestellt werden.
Claims (4)
- 640 000
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass als oxidierender Mikroorganismus Bacillus cereus NRR1 B-8172 verwendet wird.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von Verbindungen der allgemeinen Formel ICHs\//*\r ,o\s V\T\/\4 ( l q:vVtî:hsR\/H-(CHa) -C-CHs nCHa worin bedeuten:X und Y entweder beide Wasserstoffatome oder einer die- 20 ser Reste Wasserstoff und der andere eine Methylgruppe,einer der Reste des Paars R und R1 und einer der Reste des Paars R2 und R3 Wasserstoff und der jeweils andere dieser Reste eine Hydroxylgruppe oder das Paar R und R1 und das Paar R2 und R3 jeweils 25 zusammen das Sauerstoffatom einer Ketogruppe und den Wert 1,2,3 oder 4,dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel II30:hsCH .VV t ÏH-(CHs) -CH2-CH3 n4045worin X und Y entweder beide Wasserstoffatome oder einer dieser Reste Wasserstoff und der andere eine Methylgruppe bedeuten,n den Wert 1,2,3 oder 4 hat und einer der Reste R und R1 Wasserstoff 50und der andere dieser Reste eine Hydroxylgruppe oder beide Reste R und R1 zusammen das Sauerstoffatom einer Ketogruppe bedeuten,mit Hilfe eines Stammes des Mikroorganismus Bacillus cereus oxidiert wird. 55
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass als Substrat (±)-trans-l-Hydroxy-3-(l',l'-dimethylhep- 60 tyl)-6,6-dimethyl-6,6a, 7, 8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b, d]pyran-9-on verwendet wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass als Substrat (±)-trans-3-(l ',1 '-Dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a, 7, 8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b, d]py- 65 ran-l,9-diol verwendet wird.l-Hydroxy-9-keto-3-(C6-Cio-alkyl)-dibenzo[b, d] pyrane oder l,9-Dihydroxy-3-(C6-Cio-alkyl)-dibenzo [b, d] pyrane werden durch Fermentation mit dem Mikroorganismus Bacillus cereus am vorletzten Kohlenstoffatom der Alkylseiten-kette oxidiert, wodurch neue Verbindungen gebildet werden.Die US-PS 3 822188,3 808234 und 3 864492 zeigen die Fermentation von Delta9-THC (l-Hydroxy-3-n-pentyI-6,6,9-trimethyl-6a, 7,10,10a-tetrahydrodibenzo [b,d ]pyran) mit Mikroorganismen, wie Cunninghamella blakesleeana, Strep-tomyces viridoilavus, Mucor parasiticus, Aspergillus fonse-caeus, wobei die entsprechenden 4'-Hydroxyderivate erzeugt werden, d.h. Verbindungen, deren n-Pentylseitenkette durch die Wirkung des Mikroorganismus an ihrem vorletzten Kohlenstoffatom oxidiert wird. Die so erzeugten Verbindungen werden als antidepressiv wirksam bezeichnet. In der US-PS 3897306 wird über die Oxidation eines Isomeren (Delta8-THC) durch Streptomyces lavendulae oder Peliculiaria filamentosa berichtet, bei der eine völlig andere Verbindung gebildet wird, nämlich ein 7-Hydroxy-Delta8-THC-derivat durch Hydroxylierung des C7-Kohlenstoffatoms. Robertson, et al. (Biomedicai Mass Spektrometry, 1975 (2) 266-271) haben gefunden, dass die Einwirkung des Pilzes Syncephala-strum racemasum auf Delta9-THC, Delta8-THC, Cannabinol und Cannabidiol zu Produkten führt, die am vorletzten Kohlenstoffatom eine Hydroxylgruppe tragen.Eine Reihe von l-Hydroxy-3-alkyl-6,6a, 7, 8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-onen haben sich als wertvolle antidepressive, Angstzustände verhütende oder lindernde, sedative und analgetische Wirkstoffe erwiesen (vergi. US-PS 3928598). Verbindungen dieser Struktur wurden zuerst als Zwischenprodukte für die Herstellung von Delta8-oder Delta9-THC synthetisiert [J. Am. Chem. Soc., 88,2078 (1966), 89,5934 (1967); vergleiche auch US-PS 3507885 und 3636058]. Über die gleiche Gruppe von Delta8- und Delta9-THC-Verbindungen wird auch in der US-PS 3 873 576 berichtet.l-Hydroxy-9-keto-3-(C6-Cio-alkyl-) dibenzo [b, d] pyrane oder l,9-Dihydroxy-3-(C6-Cio-alkyl) dibenzo [b, d] pyrane durch chemische Verfahren zu oxidieren, würde äusserst schwierig sein. Gegenstand dieser Erfindung ist die Durchführung dieser Reaktion unter Verwendung eines Mikroorganismus, Bacillus cereus. Ein geeigneter Stamm dieses Organismus wurde am 3. Mai 1976 im ARS Culture Collection, U.S. Dept. of Agriculture, 1815 North University Street, Peo-ria, Illinois 61604 unter der Bezeichnung NRRL B -8172 hinterlegt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/694,512 US4064009A (en) | 1976-06-09 | 1976-06-09 | Novel 3-(oxygenated alkyl)-1,9-dihydroxy and 1-hydroxy-9-keto dibenzo[b,d]py |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH640000A5 true CH640000A5 (de) | 1983-12-15 |
Family
ID=24789127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH702477A CH640000A5 (de) | 1976-06-09 | 1977-06-07 | Verfahren zur herstellung eines gemisches neuer derivate von 3-alkyl-1,9-dihydroxy- und 1-hydroxy-9-keto-dibenzo(b,d)pyranen. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4064009A (de) |
| JP (1) | JPS52151173A (de) |
| AR (1) | AR214636A1 (de) |
| AT (1) | AT356049B (de) |
| AU (1) | AU508677B2 (de) |
| BE (1) | BE855347A (de) |
| BG (1) | BG30773A3 (de) |
| CA (1) | CA1097237A (de) |
| CH (1) | CH640000A5 (de) |
| CS (1) | CS189599B2 (de) |
| DD (1) | DD131020A5 (de) |
| DE (1) | DE2725713A1 (de) |
| DK (1) | DK144971C (de) |
| ES (1) | ES459644A1 (de) |
| FR (1) | FR2354326A1 (de) |
| GB (1) | GB1583062A (de) |
| GR (1) | GR66428B (de) |
| HU (1) | HU174139B (de) |
| IE (1) | IE44992B1 (de) |
| IL (1) | IL52248A (de) |
| NL (1) | NL7706276A (de) |
| NZ (1) | NZ184332A (de) |
| PH (1) | PH12513A (de) |
| PL (1) | PL106942B1 (de) |
| PT (1) | PT66627B (de) |
| RO (1) | RO73175A (de) |
| SE (1) | SE413779B (de) |
| ZA (1) | ZA773467B (de) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4948732A (en) * | 1989-02-10 | 1990-08-14 | Schering Corporation | Microbiological chiral reduction of carbonyl groups |
| DE4034218A1 (de) * | 1990-10-27 | 1992-04-30 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von carebastin |
| AU3910700A (en) | 1999-03-22 | 2000-10-09 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of immune diseases |
| US6566560B2 (en) | 1999-03-22 | 2003-05-20 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Resorcinolic compounds |
| WO2002026224A2 (en) * | 2000-09-28 | 2002-04-04 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation |
| US6541510B2 (en) * | 2000-09-28 | 2003-04-01 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral methods and compounds |
| WO2003080043A1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-10-02 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Topical formulations of resorcinols and cannibinoids and methods of use |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3822188A (en) * | 1972-10-19 | 1974-07-02 | Abbott Lab | Method of producing 1,4'-dihydroxy-3-n-pentyl-6,6,9-trimethyl-6a,7,10,10a-tetra-hydrodibenzo(b,d)pyran |
| DE2335136A1 (de) * | 1973-07-06 | 1975-01-16 | Schering Ag | 7-hydroxy-delta hoch 8-tetrahydrocannabinole |
-
1976
- 1976-06-09 US US05/694,512 patent/US4064009A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-06-01 JP JP6527077A patent/JPS52151173A/ja active Pending
- 1977-06-01 GB GB23302/77A patent/GB1583062A/en not_active Expired
- 1977-06-02 CA CA279,748A patent/CA1097237A/en not_active Expired
- 1977-06-02 PT PT66627A patent/PT66627B/pt unknown
- 1977-06-03 DK DK247077A patent/DK144971C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-06-03 FR FR7717116A patent/FR2354326A1/fr active Granted
- 1977-06-03 BE BE1008173A patent/BE855347A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-03 HU HU77EI744A patent/HU174139B/hu unknown
- 1977-06-03 BG BG036495A patent/BG30773A3/xx unknown
- 1977-06-05 IL IL52248A patent/IL52248A/xx unknown
- 1977-06-06 AR AR267955A patent/AR214636A1/es active
- 1977-06-06 PH PH19850A patent/PH12513A/en unknown
- 1977-06-07 CH CH702477A patent/CH640000A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-07 NL NL7706276A patent/NL7706276A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-06-07 IE IE1161/77A patent/IE44992B1/en unknown
- 1977-06-07 DE DE19772725713 patent/DE2725713A1/de not_active Withdrawn
- 1977-06-07 RO RO7790605A patent/RO73175A/ro unknown
- 1977-06-07 GR GR53647A patent/GR66428B/el unknown
- 1977-06-07 AT AT402377A patent/AT356049B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-08 SE SE7706692A patent/SE413779B/xx unknown
- 1977-06-08 AU AU25935/77A patent/AU508677B2/en not_active Expired
- 1977-06-08 CS CS773788A patent/CS189599B2/cs unknown
- 1977-06-08 NZ NZ184332A patent/NZ184332A/xx unknown
- 1977-06-08 ZA ZA00773467A patent/ZA773467B/xx unknown
- 1977-06-08 ES ES459644A patent/ES459644A1/es not_active Expired
- 1977-06-08 PL PL1977198731A patent/PL106942B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-06-09 DD DD7700199391A patent/DD131020A5/de unknown
- 1977-08-08 US US05/822,467 patent/US4104282A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3006216C2 (de) | Monacolin K, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| US3983140A (en) | Physiologically active substances | |
| DE68910213T2 (de) | Antibiotikum R106. | |
| DE3122499A1 (de) | Neue derivate von ml-236b, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittelzubereitungen | |
| DE2816608A1 (de) | Antibiotisches n-acetyl-dehydro- thienamycin | |
| DE3026214C2 (de) | ||
| CH640000A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines gemisches neuer derivate von 3-alkyl-1,9-dihydroxy- und 1-hydroxy-9-keto-dibenzo(b,d)pyranen. | |
| DE69908569T2 (de) | Verfahren zur herstellung von fexofenadin | |
| US4070244A (en) | Method for producing ubiquinone-10 | |
| DD252116A5 (de) | Verfahren zur bekaempfung von pflanzennematoden | |
| DE3243924C2 (de) | ||
| US4166764A (en) | Production of monorden | |
| DE2316429A1 (de) | Verfahren zur herstellung eines neuen metaboliten | |
| US5151529A (en) | Platelet activating factor antagonists, named "the phomactins" their preparation and use | |
| EP0546474A1 (de) | Pseurotin F1/F2, neue Metabolite aus Aspergillus fumigatus, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Apomorphin Antagonisten | |
| DE2054310C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von (-)-(cis-1 ^-EpoxypropyO-phosphonsaure | |
| DE3881566T2 (de) | Antitumor-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten. | |
| EP0546475A1 (de) | Biologisch aktives Pseurotin A und D, neue Metabolite aus Aspergillus fumigatus, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Apomorphin Antagonisten | |
| KR810000419B1 (ko) | 3-(산화된 알킬)-디벤조[b.d]피란유도체의 제조방법 | |
| DE69002337T2 (de) | Antibiotikum NK130119, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung. | |
| DE69902537T2 (de) | Eine verbindung, wf002, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DE2916155A1 (de) | Verbindung dc-11, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zubereitung und mikroorganismenstamm zur durchfuehrung des herstellungsverfahrens | |
| DE1070176B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Steroidverbindungen der 1, 4 - Pregnadienreihe | |
| DE2938993A1 (de) | Herbicolin, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende mittel | |
| AT330959B (de) | Verfahren zur herstellung von deacetoxycephalosporin c |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |