DK144971B - Fremgangsmaade til fremstilling af 3-(oxygeneret alkyl)-1,9-dihydroxy-dibenzo (b,d)pyraner og eller 3-(oxygeneret alkyl)-1-hydroxy-9-keto-dibenzo (b,d) pyraner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 3-(oxygeneret alkyl)-1,9-dihydroxy-dibenzo (b,d)pyraner og eller 3-(oxygeneret alkyl)-1-hydroxy-9-keto-dibenzo (b,d) pyraner Download PDFInfo
- Publication number
- DK144971B DK144971B DK247077AA DK247077A DK144971B DK 144971 B DK144971 B DK 144971B DK 247077A A DK247077A A DK 247077AA DK 247077 A DK247077 A DK 247077A DK 144971 B DK144971 B DK 144971B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dibenzo
- alkyl
- hydroxy
- oxygenered
- dihydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 claims description 8
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 9
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- ROWKJAVDOGWPAT-UHFFFAOYSA-N Acetoin Chemical compound CC(O)C(C)=O ROWKJAVDOGWPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 3
- -1 1,2-dimethylheptyl Chemical group 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001706 oxygenating effect Effects 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 241000194107 Bacillus megaterium Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N Cannabinol Chemical compound C1=C(C)C=C2C3=C(O)C=C(CCCCC)C=C3OC(C)(C)C2=C1 VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 229910021580 Cobalt(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000235555 Cunninghamella Species 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910004861 K2 HPO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910004809 Na2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910004619 Na2MoO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- DKXNBNKWCZZMJT-UHFFFAOYSA-N O4-alpha-D-Mannopyranosyl-D-mannose Natural products O=CC(O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O DKXNBNKWCZZMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000187389 Streptomyces lavendulae Species 0.000 description 1
- 241000736854 Syncephalastrum Species 0.000 description 1
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 description 1
- 229960003453 cannabinol Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical class O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011684 sodium molybdate Substances 0.000 description 1
- 235000015393 sodium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N sodium molybdate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/832—Bacillus
- Y10S435/834—Bacillus cereus
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/886—Streptomyces
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
- Y10S435/931—Mucor
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(19) DANMARK (w) . \Ra/
^ (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (11) 1((((971 B
DIREKTORATET FOR PATENT- 06 VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 2470/77 (51) IntCJ.3 C 07 D 311/80 (22) Indleveringsdag 5· jun. 1977 (24) Løbedag jun. 1977 (41) Aim. tilgængelig 10. dec. 1977 (44) Fremlagt 19· Jul. 1982 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 9. Jun. 1976, 694512, US
(71) Ansøger ELI LILLY AND COMPANY, Indianapolis, US.
(72) Opfinder David Shuichi Pukuda, US: Bernard John Abbott, US:
Robert Allen Archer, US.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af 5-(oxygeneret alkyl)-1,9-dihydroxy-dibenzo(b,d)pyraner og/eller 5-(oxygeneret alkyl)- 1-hydroxy-9-keto-dibenzo(b,d) pyraner.
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-(oxygeneret alkyl)-1,9-dihydroxy-og/eller -l-hydroxy-9-keto-dibenzo[b,d ]pyraner med den i krav l's indledning anførte almene formel I ved oxygenering af 1-hydroxy- 9-keto-3-alkyl-dibenzo[b,d]pyraner eller 1,9-dihydroxy-3-alkyl-® dibenzo[b,d]pyraner på det næstsidste carbonatom i alkylside- s kæden. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres ved fermen- ^ tering med en stamme af mikroorganismen Bacillus cereus.
d·
Fra U.S.A. patentskrifterne nr. 3.822.188, 3.808,234 og 3.864.492 ^ (Fager et al.) kendes fermentering af Δ9 -THC (l-hydroxy-3-n-pentyl- 3 6,6,9-trimethyl-6a,7,10,1Oa-tetrahydrodibenzo [b,d ]pyran) med så danne mikroorganismer som Cunninghamella blakeselleeana, Strepto- 2 14«*71 myces viridoilavus, Mucor parasiticus, Aspergillus fonsecaeus, etc. til fremstilling af de tilsvarende 4’-hydroxy-derivater; dvs; forbindelser, hvori n-pentyl-sidekæden er oxideret på det næstsidste carbonatom ved hjælp af mikroorganismen. De således fremstillede forbindelser anføres at være antidepressionsmidler. Vidic et al, rapporterer i U.S.A. patentskrift nr. 3.897.306 oxidationen af g en isomer (4 -THC) ved hjælp af Streptomyces lavendulae eller Peliculiaria filamentosa til fremstilling af en tilsvarende forbindelse, hvori C-7 carbonatomet hydroxyleres til opnåelse af en 7-hydroxy-4®-THC-forbindelse.
Robertson et al. Biomedical Mass Spectrometry, 1975(2) 266-271 har fundet, at hvis man udsætter Δ^-THC, Δ®-THC, cannabinol og cannabidiol for svampen Syncephalastrum racemasum, opnås produkter, der har en hydroxylgruppe på næstsidste carbonatom.
En serie l-hydroxy-3-alkyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo-[b,d] pyran-9-oner har vist sig at være nyttige anti-depressionsmid-ler, anti-angstmidler, sedativer og analgetiske forbindelser, jfr. U.S.A. patent nr. 3 928 598. Forbindelser med denne struktur .syntetiseredes først af Fahrenholtz et al., J. Am. Chem.
Soc., 88_, 2079 (1966), 8_9, 5934 (1967), scm mellemprodukter ved frem-stillingen afΔ - ellerA -THC. (Se også U.S.A. patent nr. 3.507.885 og U.S.A. patent nr. 3.636.058). Den samme gruppe afZk8- ogÅ9-THC forbindelser er beskrevet af Petrzilka i U.S.A. patent nr. 3.873.576.
De her omhandlede forbindelser er nyttige som analgetica. Deres analgetiske virkning vises ved deres evne til at hæmme "vridning" i mus, induceret ved intraperetoneal injektion af eddikesyre.
Hæmning af analgetisk vridning er en standard laboratorietest for analgetisk virkning. Den estimerede ED^q (den dosis, der er tilstrækkelig til at hæmme 50% af vridningerne) for ovennævnte forbindelser er som følger: Forbindelse A, større end 20 mg/kg, forbindelse B, 8,0 mg/kg, forbindelse C 4,2 mg/kg og forbindelse D 2,0 mg/kg. Forbindelserne A-D er karakteriseret i det efterfølgende eksempel.
Ved at anvende de her omhandlede forbindelser som analgetica kan'det aktive middel blandes med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel og blandingen kan fyldes i tomme teleskop-gelatine-kapsler, således at hver kapsel indeholder en analgetisk dosis af den omhandlede aktive forbindelse. En person, der har behov 3 t44971 for analgesia kan herefter indtage fra en til fire af disse kapsler, indtil fire gange daglig som foreskrevet af lægen.
Andre farmaceutiske formuleringer, såsom tabletter, suspensioner og lignende kan også anvendes.
Det er extremt vanskeligt at fremstille l“hydroxy-9-keto-3-alkyl-dibenzo[b,d]pyraner og 1,9-dihydroxy-3-alkyl-dibenzo[b,d]pyraner, som er oxygener et på det næstsidste carbonatom i alkylsidekæden, ved en rent kemisk proces. Det er derfor et formål med opfindelsen at udføre denne reaktion ved hjælp af en mikroorganisme, nærmere bestemt en organisme af stammen Bacillus cereus.
Opfindelsen angår således en fremgangsmåde til fremstilling af substituerede dibenzo[b,d]pyraner med den i krav l’s indledning angivne almene formel I og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l’s kendetegnmide del anførte.
Den oxygenerende virkning af Bacillus cereus på dibenzopyran-1- ol-9-onerne eller dibenzopyran-1,9-diolerne kan finde sted under standardbetingelser i en neddykket fermenteringskultur, eller de dyrkede mikroorganismeceller kan udvindes og resuspenderes, og substratet kan sættes til den fremkomne suspension.
De hidtil ukendte forbindelser med formel I, som fremstilles ved fermenteringen, kan isoleres ved standardextraktionsmetoder og oprenses ved væskechromatografi og/eller præparativ tyndtlags-chromatografi. Strukturen af forbindelserne kan bestemmes ved hjælp af NMR-spektroskop!, massespektroskopi, UV-spektroskopi og infrarød spektroskop!.
De omhandlede forbindelser med formlerne I og II indeholder de asymmetriske centre ved 6a og 10a og ved 9, når den ene af grupperne R eller er hydroxyl og den anden gruppe er hydrogen.
Desuden kan der være asymmetriske centre i sidekædealkylgruppen.
Når gruppen f.eks. er 1,2-dimethylheptyl, findes der to asymmetriske centre i sidekæden ved C-^ ’ og Cg ’. Den ovenfor omtalte syntetiske fremgangsmåde beskrevet af Pahrenholtz, hvori dobbeltbindingen isomeriseres fra stilling til δ10^10a^-stil ling, giver et racemat, hvori Cga er asymmetrisk, idet hydrogenatomet kan være beliggende over eller under planet, der dannes 4 144971 af dibenzopyran.-ringsysteme-fc. Reduktion af -dobbeltbin dingen med f.eks. et aktivt metal i flydende ammoniak giver et andet asymmetrisk centrum ved C-^, men hydrogenatomet, der. adderer til dette carbonatom under hydrogenering vil sædvanligvis indtage den mere gunstige trans-stilling i forhold til hydrogenet ved C6a, og der opnås kun en mindre mængde af forbindelse med cis-konfiguration. Reduktion af ketongruppen ved Cg giver en blanding af isomere, hvori hydroxylgruppen er i aksial (9a) eller ækvatorial (9β) konfiguration. Således vil en forbindelse, hvori sidekæden ikke indeholder asymmetriske centre, som f.eks. forbindelsen 1,9-dihydroxy-3-(1',1'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,-7,8,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran, fremkomme som tre racemater eller racemiske par, hvilket ialt givet otte stereoiso-mere. Forbindelser, såsom l^-dibydroxy^-Cl’ ,2’-dimethylheptyl)- 6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran, indeholder to yderligere asymmetriske centre i sidekæden, og vil ialt have fem asymmetriske centre,.nemlig ved 6a,9,10a og og θ£1 i sidekæden, hvilket ialt giver 32 mulige isomere, der fremkommer som 16 racémater.
Forbindelser, der har en ketongruppe ved C^, vil naturligvis have et asymmetrisk centrum mindre. F.eks. ville l-hydroxy-3-(lf,1'-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6,6a, 7,8,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo-[b,d]pyran-9-on fremkomme som 4 stereoisomere i stedet for 8 ved den 9-hydroxyanaloge.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvor det næstsidste carbonatom i alkylsidekæden hydroxyleres, opnås et yderligere asymmetrisk carbonatom. Denne hydroxylering menes at være stereoselektiv, dvs. at den ene af to mulige isomere er den mest forekomne, hvis ikke den i det væsentlige er den eneste, der produceres.
Hvis slutproduktet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er en sidekædeketon, vil der ikke være nogen yderligere asymmetriske carbonatomer, og antallet af stereoisomere er uændret fra det antal, der er tilstede i substratet. Fermenteringsprocessen ifølge opfindelsen kan også give et asymmetrisk centrum ved Cg ved reduktion af Cg-ketonen, der anvendes som substrat, hvorved man forøger antallet af asymmetriske carbonatomer med 1. Igen menes denne reduktion at være stereospecifik, idet kun en af de Cg hydroxyisomere opnås, nemlig 9S hydroxyisomeren.
5 144971
De omhandlede forbindelser med formel I kan fremstilles som følger:
En lyofiliseret kultur af Bacillus cereus NRRL B-8172 dyrkes i et vegetativt medium indeholdende glucose, mineraler og gærextrakt plus andre ingredienser. Kulturen overføres herefter til en større kolbe indeholdende det samme vækstmedium som før, og organismen inkuberes igen i en periode fra 1 til 2 dage. Det valgte substrat kan sættes til kulturen på dette tidspunkt, eller en cellesuspension kan fremstilles ved at udvinde celler fra vækstmediet, og disse kan resuspenderes i en steril puffer. Substratet tilsættes sædvanligvis som en ethanolisk opløsning, og fermenteringen foregår i 4-8 dage. Omdannelsesprodukter plus tHoversblevent udgangsmateriale udvindes ved extraktion af kulturmediet før og efter filtrering af cellerne med et med vand ublandbart opløsningsmiddel, såsom ethylacetat. De organiske extrakter, der således opnås, blandes, vaskes med puffer, tørres, filtreres og koncentreres herefter til tørhed i vacuum. Produkterne fra fermenteringen isoleres i denne remanens og adskilles ved kolonne-chromatografi.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved følgende eksempel.
EKSEMPEL
Et jordbundsisolat betegnet som Bacillus cereus NRRL B-8172 (A36359) dyrkedes i 48-96 timer på en skråkultur ved en temperatur på 25-30°C, idet der anvendes følgende medium: okseextrakt 1,5 g, peptcn6 g, gærextrakt 3 g» agar 20 g, ionbyttet vand 1 liter. Mediet autoklaveredes i 15 minutter ved 121°C (1,05 kg/cm2) før anvendelsen. Kulturen blev holdt på disse skråkulturer ved 4°C. Celler fra 48-96 timer gamle skråkulturer lyofiliseredes og køledes ved 4°C. De lyofiliserede celler anvendtes til podning af en kolbe med følgende medium:
Glucose 30 g Gærextrakt 1,0 g (nh4)2so4 10 g
Na2S04 0,5 g K2HP04 5,0 g 6 144971
MgS04 · 7 H20 0,4 g
PeS04 · 7 H20 0,02 g
MnS04 · H20 0,02 g
NaCl 0,02 g H^BO^ 0,5 mg
CuS04 · 5 H20 0,04 mg
Na2Mo04 , 2h2o 0,2 mg
ZaS04 · 7 H20 8,0 mg
CaCl2 0,05 mg
CoCl2 · 6 H20 0,2 mg
Ionbyttet HgO 1,0 . 1
Mediets pH blev indstillet til 7,0 med koncentreret saltsyre, og dispergeredes i 50 eller 100 ml portioner i 250 eller 500 ml Erlenmeyer-kolber, og kolberne lukkedes med en vat-prop. Hver Erlenmeyer-kolbe indeholdende medium autoklaveredes som før nævnt. De autoklaverede kolber podedes herefter. Efter podning med en lyofiliseret kultur af NRRL B-7172 inkuberedes kulturkolben ved 50°C på et roterende rysteapparat (250 omdrj./min, slaglængde 62,5 mm) i 24-48 timer.
Cellerne udvandtes fra ovennævnte fermenteringer ved centrifugering ved 25 omdrj./min. i 20-50 min. ved 4°C. Den ovenstående væske separeredes fra ved dekantering og de pakkede celler vaskedes med 0,1 M phosphatpuffer ved pH 6-7. De vaskede celler opslæm-medes i et lille volumen puffer ved pH 7,0 eller en lignende puffer indeholdende 5% glucose. Den fremkomne suspension deltes i 100-125 ml portioner i sterile 500 ml Erlenmeyer-kolber. Forbindelsen dl-trans-l-hydroxy-3-(1',1'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on i den nedenfor angivne mængde opløst i 1,5 ml ethanol sattes til hver kolbe cellesuspension. Efter tilsætningen inkuberedes kulturen yderligere i 4-8 dage. De inkuberede kolber blandedes, og de blandede celler og medier extraheredes fire gange, hver gang med 1/2 volumen ethylacetat. Ethylacetatextrakteme blandedes, vaskedes to gange med 1/10 volumen vand og tørredes, og ethylacetatet fjernedes herefter ved inddampning i vacuum. Den fremkomne remanens indeholdt umodificeret udgangsketon plus en blanding af fem fer-, menteringsinducerede oxidationsprodukter af udgangsketonen. Remanensen underkastedes højtryksvæskechromatografi, idet der anvendtes en kolonne forpakket med Merck silicagel og bragt i ligevægt 7 144971 med chloroform under 0,14-0,42 kg/cin2 nitrogentryk. Remanensen opløstes i en lille mængde chloroform og injiceredes i denne kolonne, der chromatograferedes portionsvis med opløsningsmiddelblandin-gen indeholdende stigende mængder ethylacetat. Kolonnefraktionerne, der viste sig at indeholde det samme omdannelsesprodukt af ketonsubstratet på TLC, blandedes sammen. Omdannelsesproduktet i denne sammenblanding oprensedes yderligere ved præparativ tyndt-lagschromatografi som følger. Remanensen opnået ved inddampning af de samlede fraktioner til tørhed genopløstes i ethylacetat. Ethylacetat-opløsningen blev anbragt som en plet på en chromato-grafisk silicagelplade, idet der anvendtes en prøve på 15-20 mg pr. plade. Pladerne udvikledes i en 1:1 benzen:ethylacetat-op-løsningsmiddelblanding, lufttørredes og undersøgtes under ultraviolet lys for at markere de områder, hvor omdannelsesproduktet befandt sig. Disse områder elueredes med chloroform og ethylacetat til opnåelse af det oprensede produkt.
Følgende forsøg er typiske forsøg udført på ovennævnte måde.
FORSØG I
Substrat: dl-trans-l-hydroxy-3-(l',1’-dimethylheptyl)-6,6- dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on.
Mængde: 160 mg
Inkubationstid: 5 dage
Separering: Chromatografi over silicagel
Omdannelsesprodukter:
Eluerings-
Produkt Rf middel Vægt A 0,500 CHC13 5,5 mg C 0,232 CHC1,, 2% EtOAc- 10,1 mg 98% ^CHCl^ D 0,179 10% EtOAc—90% 17,1 mg CHC1, 5
Substratet og dl-trans-l,9-dihydroxy-3-(l’,Ι'-dimethylheptyl)- 6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,djpyran (6aR,10aR,9R isomer-reduksionsprodukt af 9-keto-gruppen til en α-hydroxyl) isoleredes også. Forbindelserne A, C og D isoleredes som gule olier.
8 144971
FORSØG II
Substrat: Samme som I
Mængde: · 320 mg
Inkubationstid: 5 dage
Separering:.. Samme som I
Omdannelse:
Produkter
A, C, D - Se X
B, - 0,348, elueret med CHCl^, 17>5 mg
FORSØG III
Substrat: Samme som I
Mængde: 800 mg
Inkubationstid: 5 dage
Separering; Samme som I
Omdannelse:
Produkter A, B, C, D
Endvidere fandtes en mængde 1,9-dihydroxyderivat, hvilket er et reduktionsprodukt af substratet.
FORBINDELSE A
(-)-trans-3-(1',11-Dimethylheptyl)-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro- l-hydroxv-6,e-dimethyl-9H-dibenzo Γb«dlnvran-6'.9-dion_ UV(EtOH):Ymax 208, 230 (skulder) og 280 nm (£ = 38000, 10000, og 200); IR (CHC13) 3,04 (OH) og 5,88 μ (C=0): XH NMR (CDC13) S 6,77 (s, IH, udbyttes med D20), 6,34, 6,30 (2d, IH hver, J=2Hz), H2 og H4), 4,08 (bred d, IH, J=l4Hz, H10a), 3,03-1,02 (3 OH), især 2,35 (t, 2H, J=7Hz, H5'), 2,07 (s, 3H, CH3C=0), 1,47 (s, 3H, 6β-0Η3), 1,20 (s, 6H, M gem di-CH^s), og 1,11 ppm (s, 3H, 9 144971 6a-CH^); en eksakt massebestemmelse gav m/e 386,2461 (beregnet for C24H3404, 386,2457).
FORBINDELSE B
(+)-trans-3-(11,1*-Dimethylheptyl)-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro- 1.6'-dlhydroxv-6.6-dlmethvl-9H-dlbenzo fb,dlpyran-9-on_ UV(EtOH):Amax 207, 225 (skulder), og 280 nm (£=16800, 4200 og 80): IR (CHC13):3,03 (OH) og 5,90pm(C=0); -½ NMR (CDClj) 6,34 (s, 2H, H2 og H4), 4,08 (bred d, IH, J=l4Hz, H10a), 3,74 (m, IH,
Hg»), 3,02-1,02 (32H), især 1,47 (s, 3H, δβ-ΟΗ^), 1,20 (s, 6H, gem di-CH^’s), 1,15 (d, 3H, J=6Hz, CH^-OH), og 1,11 ppm (s, 3H, 6a-CH3) ; M25D + 46,3'° (C^, CHCl^); og exakt massebestemmelse gav m/e 388,2614 (beregnet for C24H36°4> 388,2613).
FORBINDELSE C
trans-3-(11,1 *-Dimethylheptyl)-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-l,9-dihydroxv-6.6-dimethyl-9H-dibenzo [~b.dlpyran-6»-on__ UV(EtOH):^max 208, 227 (skulder), og 280 nm (t =19000 , 4600, og 80); IR (CHC13):2,98 (OH) og 5,88^(0=0)^½ NMR (CDCl^) 6,34, 6,28 (2d, IH hver, J=2Hz, H2 og H4); 4,29 (bred s, IH, Hg ækva-torial), 3,27 (bred d, IH, J=15Hz, H1Q ækvatorial), 3,0-1,02 (32H) især 2,96 (bred s, IH, H10a) 2,37 (t, 3H, CH2-C=0), 2,08 (s, 3H, OT3C=0), 1,39 (s, 3H, 6β-0Η3), 1,19 (s, 6H, gem dl-CH3»s), og 1,06 ppm (s, 3H, 6a-CH3); en eksakt massebestemmelse gav m/e 388,2614 (beregnet for C24H36°4> 388,2613).
FORBINDELSE D
trans-3-(1’,1’-Dimethylheptyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-l,6*,9— trihvdroxy-6,6-dlmethvl-9H-dlbenzo Tb, d Ipyran__ UV(EtOH): k m '208, 225 (skulder), og 275 nm (6=32000, 7300 og ΠΙαΧ u 130); IR: (CHC13): 2,98 pm (OH); XH NMR (CDC13): 6,34, 6,31 (2d, IH hver, J=2Hz, H£ og H4), 4,28 (bred s, IH, Hg ækvatorial), 3,74 (m, IH, Hg»), 3,25 (bred d, IH, J=15Hz, H10 ækvatorial), 3,02-1,02 (33H) især 2,96 (bred s, 10 IH, H1(Qa)* 1,37 (s jr 3H, 6β-0Η3), 1,19 (s, 6H, gem di-CH3«s), 1,15 (d, 3H, J=6Hz, CH3CH-OH), og 1,06 ppm (s, 3H, 6a-CH3); og eksakt massebestemmelse gav m/e 390,2769 (beregnet for C24H38°4' 390,2770).
Karakterisering af Bacillus cereus NRRL B-8172
Denne bakterie klassificeredes som en stamme af Bacillus cereus Frankland og Frankland. Den er en stor sporeformende stav, gennemsnitlig 4,7/um x 1,6/um, og findes i korte kæder. Den er Grampositiv til Gramvariabel og synes ikke at være motil. En-dosporer er ellipsoids og forekommer væsentligt centralt til paracentralt. Sporer fremstilles let indenfor 18-24 timer på næringsagar. Sporerne er 0,95yum. Sporangia er ikke opkvældede.
Kolonierne er en smule ru, irregulære, hvidlige og uigennemsigtige med bølgeformet periferi. Kolonioverfladen er mat og mangler en klar glans.
Den optimale temperatur for væksten er 30°C. Vækst sker mellem 8 og 37°C. Ingen vækst finder sted ved 43°C.
I et.ammoniumsalt-medium produceres syrer men ikke gasser fra D-glucose og D-maltose. Hverken syrer eller gasser frembringes med L-arabinose, D-mannitol og D-xylose. Forbindelsen frembringer hverken indol eller H^S. Gelatine bliver hurtigt flydende inden for 24 timer, stivelse hydrolyseres, og peptonisering af mælk og syreproduktion er langsom (6 dage). Kulturen er katalase-posi-tiv og producerer acetylmethylcarbinol.
Kulturen adskiller sig fra Bacillus megaterium, idet den produ-serer acetylmethylcarbinol og ikke syre fra mannitol.
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 3-(oxygeneret alkyl)-l,9-dihydroxy-dibenzo[b,d]pyraner og/eller 3-(oxygeneret alkyl)-l-hydroxy-9-keto-dibenzo[b,d]pyraner med den almene formel I S*/ Χγ a
2 CH^ R2 R3 J CH-£5 C-CH-(CH2)^ciH3 » ^ 0 X Ϋ ch3 hvori X og Y enten begge er hydrogen, eller den ene er hydrogen, og den anden er methyl, og hvori, når de tages hver for sig, den ene af parret R1 og R o og den ene af parret R og R er hydrogen, og den anden er hydro- 1 2 xyl, eller når de tages sammen, parret R og R og parret R og r3 danner oxygenatomet i en ketongruppe, og hvori n er 1, 2, 3 eller 4, kendetegnet ved, at man underkaster en forbindelse med formel II X OH υ<Λ Yi CH3 II CH--k - 0 ---- X Y CH3 hvori X, Y, n, R og R^ har samme betydning som defineret ovenfor, indvirkning af en stamme af mikroorganismen Bacillus cereus til dannelse af en 3-(oxygeneret alkyl)-forbindelse med den almene formel I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/694,512 US4064009A (en) | 1976-06-09 | 1976-06-09 | Novel 3-(oxygenated alkyl)-1,9-dihydroxy and 1-hydroxy-9-keto dibenzo[b,d]py |
| US69451276 | 1976-06-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK247077A DK247077A (da) | 1977-12-10 |
| DK144971B true DK144971B (da) | 1982-07-19 |
| DK144971C DK144971C (da) | 1982-12-13 |
Family
ID=24789127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK247077A DK144971C (da) | 1976-06-09 | 1977-06-03 | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-(oxygeneret alkyl)-1,9-dihydroxy-dibenzo(b,d)pyraner og/eller 3-(oxygeneret alkyl)-1-hydroxy-9-keto-dibenzo(b,d)pyraner |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4064009A (da) |
| JP (1) | JPS52151173A (da) |
| AR (1) | AR214636A1 (da) |
| AT (1) | AT356049B (da) |
| AU (1) | AU508677B2 (da) |
| BE (1) | BE855347A (da) |
| BG (1) | BG30773A3 (da) |
| CA (1) | CA1097237A (da) |
| CH (1) | CH640000A5 (da) |
| CS (1) | CS189599B2 (da) |
| DD (1) | DD131020A5 (da) |
| DE (1) | DE2725713A1 (da) |
| DK (1) | DK144971C (da) |
| ES (1) | ES459644A1 (da) |
| FR (1) | FR2354326A1 (da) |
| GB (1) | GB1583062A (da) |
| GR (1) | GR66428B (da) |
| HU (1) | HU174139B (da) |
| IE (1) | IE44992B1 (da) |
| IL (1) | IL52248A (da) |
| NL (1) | NL7706276A (da) |
| NZ (1) | NZ184332A (da) |
| PH (1) | PH12513A (da) |
| PL (1) | PL106942B1 (da) |
| PT (1) | PT66627B (da) |
| RO (1) | RO73175A (da) |
| SE (1) | SE413779B (da) |
| ZA (1) | ZA773467B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4948732A (en) * | 1989-02-10 | 1990-08-14 | Schering Corporation | Microbiological chiral reduction of carbonyl groups |
| DE4034218A1 (de) * | 1990-10-27 | 1992-04-30 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von carebastin |
| BR0009200A (pt) | 1999-03-22 | 2001-12-26 | Immugen Pharmaceuticals Inc | Compostos e composições para o tratamento dedoenças associada com disfunção imune |
| US6566560B2 (en) | 1999-03-22 | 2003-05-20 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Resorcinolic compounds |
| AU2001296402A1 (en) * | 2000-09-28 | 2002-04-08 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation |
| WO2002026728A2 (en) * | 2000-09-28 | 2002-04-04 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral methods and compounds |
| AU2003214226A1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-10-08 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Topical formulations of resorcinols and cannibinoids and methods of use |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3822188A (en) * | 1972-10-19 | 1974-07-02 | Abbott Lab | Method of producing 1,4'-dihydroxy-3-n-pentyl-6,6,9-trimethyl-6a,7,10,10a-tetra-hydrodibenzo(b,d)pyran |
| DE2335136A1 (de) * | 1973-07-06 | 1975-01-16 | Schering Ag | 7-hydroxy-delta hoch 8-tetrahydrocannabinole |
-
1976
- 1976-06-09 US US05/694,512 patent/US4064009A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-06-01 JP JP6527077A patent/JPS52151173A/ja active Pending
- 1977-06-01 GB GB23302/77A patent/GB1583062A/en not_active Expired
- 1977-06-02 CA CA279,748A patent/CA1097237A/en not_active Expired
- 1977-06-02 PT PT66627A patent/PT66627B/pt unknown
- 1977-06-03 BG BG036495A patent/BG30773A3/xx unknown
- 1977-06-03 DK DK247077A patent/DK144971C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-06-03 HU HU77EI744A patent/HU174139B/hu unknown
- 1977-06-03 BE BE1008173A patent/BE855347A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-03 FR FR7717116A patent/FR2354326A1/fr active Granted
- 1977-06-05 IL IL52248A patent/IL52248A/xx unknown
- 1977-06-06 AR AR267955A patent/AR214636A1/es active
- 1977-06-06 PH PH19850A patent/PH12513A/en unknown
- 1977-06-07 NL NL7706276A patent/NL7706276A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-06-07 DE DE19772725713 patent/DE2725713A1/de not_active Withdrawn
- 1977-06-07 GR GR53647A patent/GR66428B/el unknown
- 1977-06-07 CH CH702477A patent/CH640000A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-07 IE IE1161/77A patent/IE44992B1/en unknown
- 1977-06-07 RO RO7790605A patent/RO73175A/ro unknown
- 1977-06-07 AT AT402377A patent/AT356049B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-08 ES ES459644A patent/ES459644A1/es not_active Expired
- 1977-06-08 NZ NZ184332A patent/NZ184332A/xx unknown
- 1977-06-08 AU AU25935/77A patent/AU508677B2/en not_active Expired
- 1977-06-08 CS CS773788A patent/CS189599B2/cs unknown
- 1977-06-08 PL PL1977198731A patent/PL106942B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-06-08 ZA ZA00773467A patent/ZA773467B/xx unknown
- 1977-06-08 SE SE7706692A patent/SE413779B/xx unknown
- 1977-06-09 DD DD7700199391A patent/DD131020A5/xx unknown
- 1977-08-08 US US05/822,467 patent/US4104282A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1258818A (en) | Process for producing diol and furan and microorganism capable of same | |
| DK144971B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-(oxygeneret alkyl)-1,9-dihydroxy-dibenzo (b,d)pyraner og eller 3-(oxygeneret alkyl)-1-hydroxy-9-keto-dibenzo (b,d) pyraner | |
| US7202063B1 (en) | Processes for the production of rhamnolipids | |
| US4798799A (en) | Process for producing diol and furan and microorganism capable of same | |
| US7241601B2 (en) | Process for the preparation of Fexofenadine | |
| Venkata Dasu et al. | Studies on production of griseofulvin | |
| US5100921A (en) | Angucyclinones from streptomycetes, a process for the preparation thereof, and the use thereof | |
| US4992570A (en) | UCN-1028A and UCN-1028C and process for the production thereof | |
| KR810000419B1 (ko) | 3-(산화된 알킬)-디벤조[b.d]피란유도체의 제조방법 | |
| US4870185A (en) | Hapalindoles | |
| JP4380913B2 (ja) | 新規ｆｔ−０５５４物質及びその製造法 | |
| KR820000295B1 (ko) | 코엔자임 q의 제조방법 | |
| US3772151A (en) | Preparation of 2-chloro-7-hydroxy-11-(4-methyl-1-piperazinyl)- di benz(b,f)-oxazepine | |
| EP0989187B1 (en) | Microbial biotransformation using microorganisms of the genus Monosporium or Thamostylum | |
| US5223637A (en) | KS-506 compounds | |
| WO2003050104A1 (en) | Novel substance fki-1083 and process for producing the same | |
| US3986928A (en) | Antibiotic a-32390 and process for preparation thereof | |
| US5922582A (en) | Indole alkaloid type compound 0089-D | |
| KR100383215B1 (ko) | 신균주 ｍｔ90049(ｋｃｔｃ 18043ｐ)와 이 균주로부터생산된 신규 화합물과 신규 화합물의 용도 | |
| JPH0771501B2 (ja) | ジオールおよびフランの製造方法 | |
| JPH0479639B2 (da) | ||
| JPH05255184A (ja) | 新規化合物イリシコリン酸ａまたはｂ | |
| JPS5945360B2 (ja) | 生理活性物質ｍｌ−２３６ｂの製造法 | |
| JPS5832877B2 (ja) | 発酵法による補酵素ｑ↓１↓０の製法 | |
| WO2003048373A1 (en) | Novel substance fki-0550 and process for producing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |